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PT1945631E - Derivados de 4-(3-aminopirazole)pirimidina para utilização como inibidores da tirosina-cinase no tratamento do cancro - Google Patents

Derivados de 4-(3-aminopirazole)pirimidina para utilização como inibidores da tirosina-cinase no tratamento do cancro Download PDF

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PT1945631E
PT1945631E PT06794902T PT06794902T PT1945631E PT 1945631 E PT1945631 E PT 1945631E PT 06794902 T PT06794902 T PT 06794902T PT 06794902 T PT06794902 T PT 06794902T PT 1945631 E PT1945631 E PT 1945631E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
cancer
pyrazol
formula
compound
fluoropyrimidin
Prior art date
Application number
PT06794902T
Other languages
English (en)
Inventor
Tao Wang
Xiaomei Feng
Huiping Guan
Ying Kan
Stephanos Ioannidis
Bo Peng
Mei Su
Bin Wang
Hai-Jun Zhang
Original Assignee
Astrazeneca Ab
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Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 4-(3-AMINOPIRAZOLE)PIRIMIDINA PARA UTILIZAÇÃO COMO INIBIDORES DA TIROSINA-CINASE NO TRATAMENTO DO CANCRO"
Campo da invenção A presente invenção refere-se a novos derivados de pirazole, às suas composições farmacêuticas e à utilização destes derivados de pirazole no fabrico de medicamentos para utilização no tratamento e prevenção de cancros.
Antecedentes da invenção
As tirosina-cinases receptores (RTK) são uma subfamília de proteina-cinases que desempenham um papel crítico na sinalização celular e estão envolvidos numa variedade de processos relacionados com cancro, incluindo proliferação celular, sobrevivência, angiogénese e metástases. Actualmente foram identificadas até 100 diferentes RTK incluindo cinases relacionadas com tropomiosina (Trk).
As Trk são receptores de elevada afinidade activados por um grupo de factores de crescimento solúveis denominados neurotrofinas (NT). A família do receptor de Trk tem três membros - TrkA, TrkB e TrkC. Entre as NT existem (i) o factor de crescimento do nervo (NGF) que activa TrkA, (ii) o factor de crescimento derivado do cérebro (BDNF) e NT-4/5 que activam TrkB e (iii) NT3 que activa TrkC. Cada receptor de Trk contém um 1 domínio extracelular (ligação ao ligando), uma região transmembrananar e um domínio intracelular (incluindo o domínio de cinase). Após ligação do ligando, a cinase catalisa a auto-fosforilação e desencadeia as vias de transdução de sinal a jusante. A Trk é extensamente expressa em tecido neuronal durante o seu desenvolvimento, onde as Trk são críticas para a manutenção e sobrevivência destas células. Um papel pós-embrionário para o eixo Trk/neurotrofina (ou via), contudo, permanece em questão. Existem relatórios que mostram que a Trk desempenha um papel importante no desenvolvimento e na função do sistema nervoso (Patappoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280) .
Na década passada, foi publicado um número considerável de documentos da literatura que ligam a sinalização de Trk com o cancro. Por exemplo, embora a Trk sejam expressos em baixos níveis fora do sistema nervoso no adulto, a expressão da Trk é aumentada em cancros da próstata de fase tardia. O tecido normal da próstata e tumores da próstata dependentes de androgénio expressam baixos níveis de Trk A e níveis indetectáveis de Trk B e C. Contudo, todas as isoformas de receptores de Trk, assim como os seus ligandos aparentados são regulados positivamente no cancro da próstata independente de androgénio, de fase tardia. Existe evidência adicional que estas células de cancro da próstata de fase tardia se tornam dependentes do eixo Trk/neurotrofina para a sua sobrevivência. Deste modo, os inibidores de Trk podem produzir uma classe de agentes indutores de apoptose específicos para o cancro da próstata independente de androgénio (Weeraratna, A. T. et al., The Prostate, 2000, 45, 140-14 8) . 2
Além disso, literatura muito recente mostra também que a sobreexpressão, activação, amplificação e/ou mutação de Trk estão associados com carcinoma secretor da mama (Câncer Cell, 2002, 2, 367-376), cancro colorrectal (Bardelli et al., Science 2003, 300, 949-949) e cancro do ovário (Davidson, B. et al.,
Clinicai Câncer Research, 2003, 9, 2248-2259).
Existem alguns relatórios de inibidores selectivos da tirosina-cinase de Trk. Cephalon descreveu CEP-751, CEP-701 (George, D. et al., Câncer Research, 1999, 59, 2395-2341) e outros análogos de indolocarbazole (documento W00114380) como inibidores de Trk. Foi mostrado que CEP-701 e/ou CEP751, quando combinados com ablação de androgénio induzida cirurgicamente ou quimicamente, ofereceu melhor eficácia comparativamente com a monoterapia isoladamente. A GlaxoSmitKline divulgou determinados compostos de oxindole como inibidores de Trk A nos documentos WO0220479 e W00220513. Recentemente, Japan Tobacco descreveu compostos cíclicos condensados de pirazolilo como inibidores de Trk (documento JP2003231687A). A Pfizer também publicou recentemente determinados inibidores de Trk A de isotiazole (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3444-3448).
Além do acima, a Vertex Pharmaceuticals descreveu compostos de pirazole como inibidores de GSK3; Aurora, etc. nos documentos W00250065, WO0262789, WO03027111 e WO200437814; e a AstraZeneca descreveu compostos de pirazole como inibidores contra IGF-1 receptor-cinase (documento WO0348133). AstraZeneca também descreveu inibidores de Trk nos Pedidos Internacionais WO 2005/049033, WO 2005/103010, WO 2006/082392, WO 2006/087530 e WO 2006/087538.
Um outro tal grupo é a família JAK. A via de sinalização de JAK (cinase associada a Janus)/STAT (transdutores de sinal e 3 activadores de transcrição) está envolvida numa variedade de processos hiperproliferativos e relacionados com o cancro, incluindo progressão do ciclo celular, apoptose, angiogénese, invasão, metástases e evasão do sistema imune (Haura et ai., Nature Clinicai Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Vema et al.r Câncer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434).
A familia JAK consiste de quatro tirosina-cinases não receptores Tik2, JAK1, JAK2 e JAK3, as quais desempenham um papel critico na transdução de sinal mediada por citocina e factor de crescimento. A ligação de citocina e/ou factor de crescimento a um ou mais receptores de superfície celular, promove a dimerização do receptor e facilita a activação de JAK associado ao receptor por autofosforilação. O JAK activado fosforila o receptor, criando locais de ancoragem para as proteínas de sinalização contendo domínios SH2, em particular a família STAT de proteínas (STAT1, 2, 3, 4, 5a, 5b e 6) . As STAT ligadas ao receptor são elas próprias fosforiladas por JAK, promovendo a sua dissociação do receptor, subsequente dimerização e translocação para o núcleo. Uma vez no núcleo, as STAT ligam-se a ADN e cooperam com outros factores de transcrição para regular a expressão de uma variedade de genes incluindo, mas não limitado a genes que codificam inibidores de apoptose (e. g., Bcl-XL, Mcl-1) e reguladores do ciclo celular (e. g., ciclina D1/D2, c-myc) (Haura et ai., Nature Clinicai
Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et ai., Câncer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434).
Ao longo da última década, foi publicada uma quantidade considerável de literatura científica que liga a sinalização constitutiva de JAK e/ou STAT com distúrbios hiperproliferativos e cancro. A activação constitutiva da família STAT, em particular STAT3 e STAT5, foi detectada numa vasta gama de 4 cancros e de distúrbios hiperproliferativos (Haura et al., Nature Clinicai Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324). Além disso, a activação aberrante da via de JAK/STAT proporciona uma força proliferativa e/ou antiapoptótica importante a jusante de muitas cinases (e. g., Flt3, EGFR), cuja activação constitutiva foi implicada como forças chave numa variedade de cancros e distúrbios hiperproliferativos (Tibes et al., Annu Rev Farmacol Toxicol 2550, 45, 357-384; Choudhari et al., International
Journal of hematology 2005, 82(2), 93-99; Sordella et al., Science 2004, 305, 1163-1167). Além disso, a deterioração de proteínas reguladores negativas, tal como os supressores de proteínas sinalizadoras de citocina (SOCS), pode influenciar também o estado de activação da via de sinalização de JAK/STAT em doença (JC Tan e Rabkin R, Pediatric Nephrology 2005, 20, 567-575) .
Diversas formas mutadas de JAK2 foram identificadas numa variedade de cenários de doença. Por exemplo, as translocações resultantes na fusão do domínio de cinase de JAK2 com um domínio de oligomerização, TEL-JAK2, Bcr-JAK2 e PCM1-JAK2, foram implicados na patogénese de várias malignidades hematológicas (SD Turner e Alesander DR, Leukemia, 2006, 20, 572-582). Mais recentemente, uma mutação adquirida única que codifica uma substituição de valina-para-fenilalanina (V617F) em JAK2 foi detectada num número significativo de doentes de policitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose idiopática e nem tanto em diversas outras doenças. A proteína JAK2 mutante é capaz de activar a sinalização a jusante na ausência de estimulação de citocina, resultando em crescimento autónomo e/ou hipersensibilidade a citocinas e crê-se que desempenha um papel crítico na condução destas doenças (MJ Percy e McMullin MF, Hematological Oncology 2005, 23(3-4), 91-93). 5
As JAK (em particular JAK3) desempenham um importante papel biológico no campo imunossupressor e existem relatórios da utilização de inibidores de cinase de JAK como ferramentas para prevenir rejeições de transplante de órgãos (Changelian, P.S. et al., Science, 2003, 302, 875-878). Merck (Tompson, J. E. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1219-1223) e Incyte (documento WO2005/105814) descreveu inibidores JAK2/3 baseados em imidazole com potência enzimática em níveis nM. Recentemente a Vertex descreveu azaindoles como inibidores de JAK (documento W02005/95400) . A AstraZeneca publicou quinolina-3-carboxamidas como inibidores de JAK3 (documento WO2002/92571).
Além do acima, a Vertex Pharmaceuticals descreveu compostos de pirazole como inibidores de GSK3, Aurora, etc. nos documentos W02002/50065, WO2002/62789, WO2003/027111 e WO2004/37814; e a AstraZeneca descreveu compostos de pirazole como inibidores contra a cinase do receptor IGF-1 - documento WO2003/48133 - e Trk nos documentos W02005/049033 e W02005/103010.
Sumário da invenção
De acordo com a presente invenção, a requerente desenvolveu aqui novos compostos de pirazole, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que possuem actividade inibidora da cinase de Trk e são, desta forma, úteis pela sua actividade antiproliferativa e/ou proapoptótica (como anticancerosa) e em métodos de tratamento do corpo humano ou animal. A invenção também se refere a processos para o fabrico dos referidos compostos de pirazole, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização no fabrico de medicamentos para utilização na 6 produção de um efeito antiproliferativo e/ou pró-apoptótico em animais de sangue quente, tal como o homem.
Também de acordo com a presente invenção, a requerente proporciona tais compostos de pirazole, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para utilização no tratamento do cancro.
Espera-se que as propriedades dos compostos reivindicados nesta invenção sejam de valor no tratamento de estados de doença associados com a proliferação celular, tais como cancros (tumores sólidos e leucemia), distúrbios fibroproliferativos e diferenciativos, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças auto-imunes, inflamação aguda e crónica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação de vasos da retina.
Além disso, espera-se que os compostos, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, da invenção sejam de valor no tratamento ou profilaxia de cancros seleccionados de fibrossarcoma congénito, nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocitica aguda, mieloma múltiplo, melanoma, cancro esofágico, mieloma, cancro hepatocelular, pancreático, colo do útero, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cancro do ovário, cancro da mama incluindo o cancro secretor da mama, cancro colorrectal, cancro da próstata incluindo cancro da próstata refractário a tratamento hormonal, cancro da bexiga, melanoma, cancro do pulmão - cancro de células não pequenas do pulmão (NSCLC) e cancro de células pequenas do pulmão (SCLC), cancro gástrico, cancro da cabeça e garganta, cancro renal, linfoma, cancro da tiróide incluindo cancro da tiróide papilar, mesotelioma e 7 cancro da mama, leucemia; particularmente cancro do ovário, cancro colorrectal, cancro da próstata e cancro do pulmão - NSCLC e SCLC; mais particularmente cancro da próstata; e mais particularmente, cancro da próstata refractário a tratamento hormonal.
De acordo com a presente invenção, a requerente desenvolveu ainda aqui novos compostos, e os seus sais f armaceuticamente aceitáveis, que possuem actividade inibidora da cinase de JAK e, desta forma, úteis pela sua actividade antiproliferativa e/ou pró-apoptótica e em métodos de tratamento do corpo humano ou animal. A invenção também se refere a processos para o fabrico dos referidos compostos, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização no fabrico de medicamentos para utilização na produção de um efeito antiproliferativo e/ou pró-apoptótico em animais de sangue quente, tal como o homem. Também de acordo com a presente invenção, a requerente proporciona o referido composto, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para utilização no tratamento de distúrbios mieloproliferativos, síndrome mielodisplásica e cancro.
Espera-se que as propriedades dos compostos reivindicados nesta invenção sejam de valor no tratamento de distúrbios mieloproliferativos, síndrome mielodisplásica e cancro, por inibição das tirosina-cinases, particularmente a família JAK e, mais particularmente, JAK2. Os métodos de tratamento têm como alvo a actividade da tirosina-cinase, particularmente a actividade da família JAK e, mais particularmente, a actividade de JAK2, a qual está envolvida numa variedade de distúrbios mieloproliferativos, síndrome mielodisplásica e processos relacionados com o cancro. Assim, espera-se que os inibidores da tirosina-cinase, particularmente da família JAK e, mais particularmente, JAK2, sejam activos contra distúrbios mieloproliferativos, tais como leucemia mielóide crónica, policitemia vera, trombocitemia essencial, metaplasia mielóide com mielofibrose, mielofibrose idiopática, leucemia mielomonocítica crónica e sindrome hipereosinofilica, sindromes mielodisplásicas e doença neoplásica, tais como carcinoma da mama, ovário, pulmão, cólon, próstata ou outros tecidos, assim como leucemias, mielomas e linfomas, tumores do sistema nervoso central e periférico, e outros tipos de tumores, tais como melanoma, fibrossarcoma e osteossarcoma. Espera-se que os inibidores da tirosina-cinase, particularmente os inibidores da família JAK e, mais particularmente, inibidores de JAK2, sejam também úteis para o tratamento de outras doenças proliferativas incluindo, mas não limitadas a doenças auto-imunes, inflamatórias, neurológicas e cardiovasculares.
Além disso, espera-se que o composto, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, da invenção sejam de valor no tratamento ou profilaxia contra distúrbios mieloproliferativos seleccionados de leucemia mielóide crónica, policitemia vera, trombocitemia essencial, metaplasia mielóide com mielofibrose, mielofibrose idiopáticado leucemia mielomonocítica crónica e sindrome hipereosinofilica, sindromes mielodisplásicas e cancros seleccionados de cancro esofágico, mieloma, cancro hepatocelular, pancreático, colo do útero, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cancro do ovário, cancro da mama, cancro colorrectal, cancro da próstata, cancro da bexiga, melanoma, cancro do pulmão - cancro de células não pequenas do pulmão (NSCLC) e cancro de células pequenas do pulmão (SCLC), cancro gástrico, cancro da cabeça e garganta, mesotelioma, cancro renal, linfoma e leucemia; particularmente mieloma, leucemia, cancro do ovário, cancro da mama e cancro da próstata. 9
Descrição detalhada da invenção
Desta forma, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I):
(RS)n (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é seleccionado do grupo consistindo de alquiloCi-6, alcoxiloCi-6, carbociclilo com 3 a 5 membros e N,N-(alquilCi_6) 2amino, em que R1 pode ser substituído opcionalmente no carbono com um ou mais R6; R2 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, halo, nitro e alquiloCi_6f em que R2 pode ser substituído 8 opcionalmente no carbono com um ou mais R ; R3 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, IV-metil-IV-mesilamino e morfolino; R4 é alquiloCi-6; R5 é halo; R6 é halo; R8 é halo; e n = 1. 10
Os valores particulares dos grupos variáveis contidos na fórmula (I) são como se segue. Tais valores podem ser utilizados, sempre que apropriado, com quaisquer das definições, reivindicações ou formas de realização aqui definidas anteriormente ou adiante. R1 é seleccionado de alquiloCi-6, alcoxiloCi-6, carbociclilo com 3 a 5 membros e N,N-( alquilCi-6) 2amino, em que R1 pode ser substituído opcionalmente no carbono com um ou mais R6; e em que R6 é halo. R1 é alcoxiloCi_6 ou carbociclilo com 3 a 5 membros. R1 é seleccionado de alquiloCi-6, alcoxiloCi_6 ou carbociclilo com 3 a 5 membros. R1 é alquiloCi-6 ou alcoxiloCi^6 · R1 é carbociclilo com 3 a 5 membros. R1 é N, N- (alquilCi-6) 2amino . R1 é alquiloCi-6. R1 é alquiloCi-4. R1 é alcoxiloCi-6. R1 é seleccionado de metilo, metoxilo, trifluoroetoxilo, isopropoxilo, ciclopropilo e IV, IV-dimet ilamino; R1 é isopropoxilo ou ciclopropilo. R1 é metilo, metoxilo, isopropoxilo ou ciclopropilo. R1 é seleccionado de metilo, metoxilo, isopropoxilo, N,N-dimetilamino e ciclopropilo. R1 é isopropoxilo. R1 é metilo. R1 é etilo. R1 é seleccionado de metilo, etilo, propilo e butilo. R1 é seleccionado de alquiloCi_4, alcoxiloCi_4 e ciclopropilo. R1 é metoxilo. 11 R1 é ciclopropilo. R1 é N,N-dimetilamino. R2 é seleccionado de hidrogénio, halo, nitro e alquiloCi-6, em que R2 pode ser substituído opcionalmente no carbono com um ou mais R ; e em que R e halo. R2 é seleccionado de hidrogénio, cloro, fluoro, bromo, nitro e trifluorometilo. R2 é halo. R2 é alquiloCi-6, em que R2 pode ser substituído opcionalmente no carbono com um ou mais R8, e em que R8 é halo. R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio e halo. R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio e cloro. R3 é seleccionado de hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, IV-metil-iV-mesilamino e morfolino. R2 é halo e R3 é hidrogénio. R2 é cloro e R3 é hidrogénio. R2 é cloro ou fluoro e R3 é hidrogénio. R3 é hidrogénio. R3 é halo. R3 é seleccionado de hidrogénio, cloro, ciano, trif luorometilo, iV-metil-iV-mesilamino e morfolino. R3 é AT-metil-N-mesilamino, R3 é morfolino. R4 é alquiloCh-6 · R4 é metilo. R5 é halo. R5 é fluoro. n = 1.
Assim, num aspecto adicional da invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) (como aqui representado acima) em que: 12 R1 é alcoxiloCi-6; R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio e halo; R4 é alquiloCi-6; R5 é halo; n = 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Assim, num aspecto adicional da invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) (como aqui representado acima) em que: R1 é seleccionado de metilo, metoxilo, trifluoroetoxilo, isopropoxilo, ciclopropilo e N,N-dimetilamino; R2 é seleccionado de hidrogénio, cloro, fluoro, bromo, nitro e trifluorometilo; R3 é seleccionado de hidrogénio, cloro, ciano, trif luorometilo, N-met il-iV-mesilamino e morfolino; R4 é metilo; R5 é fluoro; e n é 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Assim, num aspecto adicional da invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) (como aqui representado acima) em que: R1 é seleccionado de alcoxiloCi^r em que R1 pode ser substituído opcionalmente no carbono com um ou mais R6; R2 é seleccionado de hidrogénio e halo; R3 é seleccionado de hidrogénio e halo; R4 é alquiloCi-6; R5 é halo; 13 R6 é halo; n é 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Assim, num aspecto adicional da invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) (como aqui representado acima) em que: R1 é seleccionado de alquiloCi-4, alcoxiloCi-4 e ciclopropilo; R2 é seleccionado de hidrogénio, halo, nitro e alquiloCi_6, em que R2 pode ser substituído opcionalmente no carbono com um ou ma is R8; R3 é seleccionado de hidrogénio, halo e ciano; R4 é alquiloCi-6; R5 é halo; R6 é halo; R8 é halo; e n = 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspecto da invenção, os compostos preferidos da invenção são quaisquer um dos Exemplos ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspecto da invenção, os compostos preferidos da invenção são quaisquer de: N-{5-fluoro-2-{[(15)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]amino}-6- [ (5-metil-lH-pirazol-3-il) amino ] pirimidin-4-il}-iV-metilmetanossulfonamida; 5-Fluoro-iV2- [ (15)-1- (5-f luoropirimidin-2-il) etil] -A/4- (5-metil-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina; 14 5-cloro-iV2- [ (1S) -1- (5-f luoropirimidin-2-il) etil] -AJ4- (5-metoxi-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina; AJ2- (IS) -1- (5-Fluoropirimidin-2-il) etil] -iV4- (5-metil-lH-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirimidina-2,4-diamina; 5-cloro-AJ4-(5-cipropil-lH-pirazol-3-il)-N2- [(15)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]pirimidina-2,4-diamina; 5-Fluoro-N2- [ (15) -1- (5-f luoropirimidin-2-il) etil] -A/4- (5-metil-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina; 5-bromo-AJ2- [ (15) -1- (5-f luoropirimidin-2-il) etil ] -AJ4- (5-metoxi-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina; AJ4- (5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il) - 5-f luoro-N2- [(15)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]pirimidina-2,4-diamina; AJ2- [ (15) -1- (5-f luoropirimidin-2-il) metil ] - 5-metil-AJ4- (5-metil-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina; AJ-{5-cloro-2-{ [ (15)-1- (5-fluoropirimidin-2-il) etil] amino}- 6-[ (5-met oxi-lH-pir az ol-3-il) amino ] pirimidin-4-il} - Afine ti lmet anos sul fonamida; AJ-{5-cloro-2-{ [ (15)-1- (5-fluoropirimidin-2-il) etil] amino}- 6-[ (5-met il-lH-pirazol-3-il) amino ] pirimidin-4-il} -AJ-metilmetanossulfonamida; AJ2- [ (15) -1- (5-f luoropir imidin-2-il) etil ] -AJ4- (5-metoxi-lH-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirimidina-2,4-diamina; 5-cloro-N2- [ (1S) -1- (5-f luoropir imidin-2-il) etil ] -AJ4- (5-metoxi-lH-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirimidina-2,4-diamina; 5-f luoro-AJ2- [ (15) -1- (5-f luoropir imidin-2-il) etil ] -AJ4- (5-metil-lH-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirimidina-2,4-diamina; e 5-f luoro-AJ2- [ (15) -1- (5-f luoropir imidin-2-il) etil ] -AJ4- (5-metoxi-lH-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirimidina-2,4-diamina; 15 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização proporciona um composto de farmaceuticamente aceitável, medicamento. Numa forma de realização proporciona um composto de farmaceuticamente aceitável, p medicamento para utilização na adicional, a presente invenção fórmula (I), ou um seu sal para utilização como um adicional, a presente invenção fórmula (I), ou um seu sal .ra utilização no fabrico de um nibição da actividade de Trk. presente invenção ou um seu sal no fabrico de um ou profilaxia do presente invenção ou um seu sal no fabrico de um cancro num animal
Numa forma de realização adicional, a proporciona um composto de fórmula (I), farmaceuticamente aceitável, para utilização medicamento para utilização no tratamento cancro.
Numa forma de realização adicional, a proporciona um composto de fórmula (I), farmaceuticamente aceitável, para utilização medicamento para utilização no tratamento do de sangue quente, tal como o homem.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento ou profilaxia de cancros (tumores sólidos e leucemia), distúrbios fibroproliferativos e diferenciativos, psoriase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças auto-imunes, inflamação aguda e crónica, doenças ósseas e 16 doenças oculares com proliferação de vasos da retina num animal de sangue quente, tal como o homem.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no fabrico de um medicamento para utilização na produção de um efeito antiproliferativo.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para utilização na produção de um efeito antiproliferativo num animal de sangue quente, tal como o homem.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para utilização na produção de um efeito pró-apoptótico num animal de sangue quente, tal como o homem.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de distúrbios mieloproliferativos, sindrome mielodisplásica e cancro num animal de sangue quente, tal como o homem.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento do leucemia mielóide crónica, policitemia vera, trombocitemia essencial, metaplasia 17 mielóide com mielofibrose, mielofibrose idiopática, leucemia mielomonocítica crónica e síndrome hipereosinofílica, síndromes mielodisplásicas e cancros seleccionados de cancro esofágico, mieloma, cancro hepatocelular, pancreático, colo do útero, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cancro do ovário, cancro da mama, cancro colorrectal, cancro da próstata, cancro da bexiga, melanoma, cancro do pulmão-cancro de células não pequenas do pulmão (NSCLC) e cancro de células pequenas do pulmão (SCLC), cancro gástrico, cancro da cabeça e garganta, mesotelioma, cancro renal, linfoma e leucemia.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento do cancro, em que o referido cancro é seleccionado de cancro esofágico, mieloma, cancro hepatocelular, pancreático, colo do útero, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cancro do ovário, cancro da mama, cancro colorrectal, cancro da próstata, cancro da bexiga, melanoma, cancro do pulmão-cancro de células não pequenas do pulmão (NSCLC) e cancro de células pequenas do pulmão (SCLC), cancro gástrico, cancro da cabeça e garganta, mesotelioma, cancro renal, linfoma e leucemia.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com, pelo menos, um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) , ou um seu sal f armaceut icamente 18 aceitável, em conjunto com, pelo menos, um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável para utilização na inibição da actividade de Trk.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com, pelo menos, um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento do cancro.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com, pelo menos, um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento ou profilaxia do cancro.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com, pelo menos, um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento ou profilaxia de cancros (tumores sólidos e leucemia), distúrbios fibroproliferativos e diferenciativos, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças auto-imunes, inflamação aguda e crónica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação de vasos da retina.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um 19 composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com, pelo menos, um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável para utilização na produção de um efeito antiproliferativo num animal de sangue quente, tal como o homem.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, para utilização na produção de um efeito pró-apoptótico num animal de sangue quente, tal como o homem.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de distúrbios mieloproliferativos, sindrome mielodisplásica e cancro num animal de sangue quente, tal como o homem.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de leucemia mielóide crónica, policitemia vera, trombocitemia essencial, metaplasia mielóide com mielofibrose, mielofibrose idiopática, leucemia mielomonocítica crónica e sindrome hipereosinofílica, síndromes mielodisplásicas e cancros seleccionados de cancro esofágico, mieloma, cancro hepatocelular, pancreático, colo do útero, sarcoma de Ewings, 20 neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cancro do ovário, cancro da mama, cancro colorrectal, cancro da próstata, cancro da bexiga, melanoma, cancro do pulmão-cancro de células não pequenas do pulmão (NSCLC) e cancro de células pequenas do pulmão (SCLC), cancro gástrico, cancro da cabeça e garganta, mesotelioma, cancro renal, linfoma e leucemia num animal de sangue quente, tal como o homem.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e pelo menos um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de mieloma, leucemia, cancro do ovário, cancro da mama e cancro da próstata num animal de sangue quente, tal como o homem.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento do cancro, em que o referido cancro é seleccionado de cancro esofágico, mieloma, cancro hepatocelular, pancreático, colo do útero, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cancro do ovário, cancro da mama, cancro colorrectal, cancro da próstata, cancro da bexiga, melanoma, cancro do pulmão-cancro de células não pequenas do pulmão (NSCLC) e cancro de células pequenas do pulmão (SCLC), cancro gástrico, cancro da cabeça e garganta, mesotelioma, cancro renal, linfoma e leucemia num animal de sangue quente, tal como o homem.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um 21 composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, para utilização na produção de um efeito inibidor de JAK num animal de sangue quente, tal como o homem.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na inibição da actividade de Trk. presente invenção ou um seu sal no tratamento ou
Numa forma de realização adicional, a proporciona um composto de fórmula (I), farmaceuticamente aceitável, para utilização profilaxia do cancro.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento do cancro num animal de sangue quente, tal como o homem.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento ou profilaxia de cancros (tumores e leucemia do sólido), distúrbios fibroproliferativos e diferenciativos, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças auto-imunes, inflamação aguda e crónica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação de vasos da retina num animal de sangue quente, tal como o homem. 22
Numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização na produção de um efeito antiproliferativo.
Numa forma de realização onde é referida a inibição da actividade de Trk, esta refere-se particularmente à inibição da actividade de Trk A.
Noutra forma de realização onde é referida a inibição da actividade de Trk, esta refere-se particularmente à inibição da actividade de Trk B.
Onde seja referido o tratamento (ou profilaxia) do cancro, este refere-se, particularmente, ao tratamento (ou profilaxia) do nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocitica aguda, mieloma múltiplo, cancro esofágico, mieloma, cancro hepatocelular, pancreático, colo do útero, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, Sarcoma de Kaposi, cancro do ovário, cancro da mama incluindo cancro secretor da mama, cancro colorrectal, cancro da próstata incluindo cancro da próstata refractário a tratamento hormonal, cancro da bexiga, melanoma, cancro do pulmão-cancro de células não pequenas do pulmão (NSCLC) e cancro de células pequenas do pulmão (SCLC), cancro gástrico, cancro da cabeça e garganta, cancro renal, linfoma, cancro da tiróide incluindo cancro da tiróide papilar, mesotelioma, leucemia, tumores do sistema nervoso central e periférico, melanoma, fibrossarcoma incluindo fibrossarcoma congénito e osteossarcoma. Mais particularmente, este refere-se a cancro da próstata. Além disso, este refere-se, mais particularmente, a SCLC, NSCLC, cancro colorrectal, cancro do ovário e/ou cancro da mama. Num aspecto adicional, este refere-se a cancro da próstata refractário a tratamento hormonal. 23
Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona um processo para preparar um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, cujo processo (em que os grupos variáveis são, salvo especificação em contrário, como definidos na fórmula (I)) compreende: Processo a) reacção de uma pirimidina de fórmula (II) :
(Π) em que L é um grupo deslocável; com uma pirazole-amina de fórmula (III):
ou
Processo b) fazer reagir uma pirimidina de fórmula (IV):
(IV) em que L é um grupo deslocável; com um composto de fórmula (V): 24
Processo c) fazer reagir um composto de fórmula (VI)
HjN HN^^R4
N^N (R5)„ (VI) com um composto de fórmula (VII)
R
em que X é um átomo de oxigénio e q é 1; ou X é um átomo de p Λ azoto e q e 2; e em que cada R representa mdependentemente um grupo alquiloCi-6; ou 25
Processo d) fazer reagir um composto de fórmula (VIII):
com hidrazina; ou e posteriormente se necessário: i) converter um composto de fórmula (I) noutro composto de fórmula (I); ii) remover alguns grupos protectores; iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável. L é um grupo deslocável e valores adequados para L são, por exemplo, um grupo halo ou sulfoniloxilo, por exemplo, um cloro, bromo, um grupo metanossulfoniloxilo ou tolueno-4-sulfoniloxilo.
As condições reaccionais especificas para as reacções acima são como se seguem.
Processo a) Pirimidinas de fórmula (II) e pirazole-amina de fórmula (III) podem ser feitos reagir em conjunto: a) na presença de um solvente adequado, por exemplo, uma cetona, tal como acetona, ou um álcool, tais como etanol ou 26 butanol, ou um hidrocarboneto aromático, tais como tolueno ou iV-metil-pirrolid-2-ona, opcionalmente na presença de um ácido adequado, por exemplo, um ácido inorgânico, tais como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou um ácido orgânico, tal como ácido acético ou ácido fórmico (ou um ácido de Lewis adequado) e a uma temperatura na gama desde 0 °C até ao refluxo, particularmente ao refluxo; ou b) sob a condições convencionais de Buchwald (ver, por exemplo, J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 e 6066), por exemplo, na presença de acetato de paládio, num solvente adequado, por exemplo, um solvente aromático, tais como tolueno, benzeno ou xileno, com uma base adequada, por exemplo, uma base inorgânica, tal como carbonato de césio, ou uma base orgânica, tal como t-butóxido de potássio, na presença de um ligando adequado, tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)- 1,1'-binaftilo e a uma temperatura na gama desde 25 a 80 °C.
As pirimidinas de fórmula (II) podem ser preparadas de acordo com o Esquema 1: R' 2
(V) L
(H) (lia)
Esquema 1 em que L é um grupo deslocável como aqui definido acima. 27
As pirazole-aminas de fórmula (III) e os compostos de fórmula (Ha) sao compostos comercialmente disponíveis ou são conhecidos na literatura ou são preparados através de processos convencionais conhecidos na técnica.
Processo b) Os compostos de fórmula (IV) e fórmula (V) podem ser feitos reagir em conjunto sob as mesmas condições como delineadas no Processo a) .
Os compostos da fórmula (IV) podem ser preparados de acordo com o Esquema 2:
Et,N, THF ou EtOH <Ha)+ (ΠΙ) -- (IV)
Esquema 2
Os compostos da fórmula (V) são compostos comercialmente disponíveis ou são conhecidos na literatura ou são preparados através de processos convencionais conhecidos na técnica.
Processo c) pode ser convenientemente realizado num solvente adequado, tal como iV-metilpirrolidinona ou butanol, a uma temperatura na gama desde 100-200 °C, em particular, na gama desde 150-170 °C. A reacção é conduzida, de um modo preferido, na presença de uma base adequada como, por exemplo, metóxido de sódio ou carbonato de potássio. 28
Os compostos da fórmula (VI) podem ser preparados de acordo com o Esquema 3:
(Via)
NaH,DMF -- (VI)
80°C
Os compostos da fórmula (VII) podem ser preparados de acordo com o Esquema 4:
nBuLi, THF (Vllb) (VII)
Esquema 4 em que Pg é um grupo protector de azoto adequado. Os valores adequados para Pg são definidos abaixo.
Os compostos da fórmula (Via), (VIb), (Vila) e (Vllb) são compostos comercialmente disponíveis ou são conhecidos na literatura ou são preparados através de processos convencionais conhecidos na técnica.
Processo d) pode ser realizado num solvente adequado, por exemplo, um álcool, tal como etanol ou butanol, a uma temperatura na gama desde 50-120 °C, em particular, na gama desde 70-100 °C. 29
Os compostos da fórmula (VIII) podem ser preparados de acordo com o Esquema 5:
tiocianato de amónio
V1 O NaH (VlIIa)
(ViiD
Esquema 5
Deve ser entendido que alguns dos vários substituintes de anel nos compostos da presente invenção podem ser introduzidos por reacções de substituição aromática convencionais ou produzidos por modificações convencionais do grupo funcional, antes ou imediatamente após os seguintes processos mencionados acima e, como tal, são incluídos no aspecto de processo da invenção. Tais reacções e modificações incluem, por exemplo, a introdução de um substituinte por meio de uma reacção de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e condições reaccionais para tais processos são bem conhecidos na técnica química. Os exemplos particulares de reacções de substituição aromática incluem a introdução de um grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, introdução de um grupo acilo utilizando, por exemplo, um halogeneto de acilo e um ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições de
Friedel-Crafts; a introdução de um grupo alquilo utilizando um halogeneto de alquilo e um ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel-Crafts; e a introdução de um grupo halogeno. Os exemplos particulares de modificações 30 incluem a redução de um grupo nitro a um grupo amino através, por exemplo, de hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença de ácido clorídrico com aquecimento; oxidação de alquiltio a alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo.
Será também entendido que em algumas das reacções aqui mencionadas, pode ser necessário/desejável proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. Os casos onde a protecção é necessária ou desejável, os métodos adequados para a protecção são conhecidos dos especialistas na técnica. Os grupos protectores convencionais podem ser utilizados de acordo com a prática convencional (a título ilustrativo, ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Assim, se os reagentes incluírem grupos, tais como amino, carboxilo ou hidroxilo, pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reacções aqui mencionadas.
Um grupo protector adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoílo, tais como um grupo acetilo, alcoxicarbonilo, por exemplo, um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo, um grupo arilmetoxicarbonilo, por exemplo, benziloxicarbonilo, ou um grupo aroílo, por exemplo, benzoílo. As condições de desprotecção para os grupos protectores acima, variam necessariamente com a escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, um grupo acilo, tais como um grupo alcanoílo ou alcoxicarbonilo, ou um grupo aroílo, pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lít io ou sódio. Alternativamente, um grupo acilo, tal como um grupo t-butoxicarbonilo, pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, 31 sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonilo, tal como um grupo benziloxicarbonilo, pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio-sobre-carbono, ou por tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo protector alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloilo que pode ser removido por tratamento com uma alquilamina, por exemplo, dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.
Um grupo protector adequado para um grupo hidroxilo é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoilo, tal como acetilo, um grupo aroilo, por exemplo, benzoilo, ou um grupo arilmetilo, por exemplo, benzilo. As condições de desprotecção para os grupos protectores acima variarao necessariamente com a escolha do grupo protector. Assim, por exemplo, um grupo acilo, tal como um alcanoilo, ou um grupo aroilo podem ser removidos, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de litio ou sódio. Alternativamente, um grupo arilmetilo, tal como um grupo benzilo, pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio-sobre-carbono.
Um grupo protector adequado para um grupo carboxilo é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo, um grupo metilo ou etilo que pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base, tal como hidróxido de sódio, ou, por exemplo, um grupo t-butilo que pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido orgânico, tal como ácido trifluoroacético, ou, por exemplo, um grupo benzilo que pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio-sobre-carbono. 32
Os grupos protectores podem ser removidos, em qualquer fase conveniente na sintese, utilizando técnicas convencionais bem conhecidas na técnica química.
Definições
Nesta descrição, o termo "alquilo" inclui grupos alquilo de cadeia linear e ramificada, mas referências a grupos alquilo individuais, tal como "propilo", são específicas apenas para a versão de cadeia linear. Por exemplo, "alquiloCi-6" e "alquiloCi-4" incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo e t-butilo. Contudo, referências a grupos alquilo individuais, tal como "propilo", são específicas apenas para a versão de cadeia linear e referências a grupos alquilo de cadeia ramificada individuais, tal como "isopropilo", são específicas apenas para a versão de cadeia ramificada. Uma convenção semelhante aplica-se a outros radicais. 0 termo "halo" refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo.
Nos casos em que são escolhidos substituintes opcionais de "um ou mais" grupos, é para ser entendido que esta definição inclui todos os substituintes escolhidos de um dos grupos especificados ou os substituintes escolhidos de dois ou mais dos grupos especificados.
Um "heterociclilo" é um anel mono ou bicíclico, saturado, parcialmente saturado ou insaturado contendo 4-12 átomos, dos quais, pelo menos, um átomo que é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio, que pode, salvo especificação em contrário, estar ligado a carbono ou azoto, em que um grupo -CH2- pode opcionalmente estar substituído com um -C(0)- e um átomo de enxofre do anel pode estar opcionalmente oxidado para formar os 33 S-óxidos. Os exemplos e valores adequados do termo "heterociclilo" são morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, tetra-hidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, IV-metilpirrolilo, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, piridina-iV-óxido e quinolina-N-óxido. Exemplos adicionais e valores adequados do termo "heterociclilo" são morfolino, piperazinilo e pirrolidinilo. Num aspecto da invenção, um "heterociclilo" é um anel mono ou biciclico, saturado, parcialmente saturado ou insaturado, contendo 5 ou 6 átomos, dos quais, pelo menos, um átomo é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio, que pode, salvo especificação em contrário, estar ligado a carbono ou azoto, em que um grupo -CH2- pode estar opcionalmente substituído com -C(0)- e um átomo de enxofre do anel pode estar opcionalmente oxidado para formar S-óxidos.
Um "heterociclilo com 3 a 5 membros" é um anel monociclico, saturado, parcialmente saturado ou insaturado, contendo 3, 4 ou 5 átomos, dos quais, pelo menos, um átomo é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio, que pode, salvo especificação em contrário, estar ligado a carbono ou azoto, em que um grupo -CH2- pode estar opcionalmente substituído com -C(0)- e um átomo de enxofre do anel pode estar opcionalmente oxidado para formar S-óxidos. Os exemplos e valores adequados do termo "heterociclilo com 3 a 5 membros" são pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, tiazolilo e furanilo.
Um "carbociclilo" é um anel mono ou biciclico, saturado, parcialmente saturado ou insaturado, que contém 3-12 átomos de carbono; em que um grupo —CH2o pode estar opcionalmente 34 substituído com -C(0)-. Particularmente, o "carbociclilo" é um anel monocíclico contendo 5 ou 6 átomos ou um anel bicíclico contendo 9 ou 10 átomos. Os valores adequados para "carbociclilo" incluem ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo ou 1-oxoindanilo.
Um "carbociclilo com 3 a 5 membros" é um anel monocíclico de carbono, saturado, parcialmente saturado ou insaturado, que contém 3, 4 ou 5 átomos; em que um grupo -CH2- pode estar opcionalmente substituído com -C(0)-. Os valores adequados para "carbociclilo com 3 a 5 membros" incluem ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo ou ciclopentenilo. 0 termo "Cm_n" ou "grupo Cm_n" utilizado isoladamente ou como um prefixo, refere-se a qualquer grupo que tem m a n átomos de carbono. A expressão "opcionalmente substituído" refere-se a grupos, estruturas ou moléculas que são substituídas e àquelas que não são substituídas.
Um exemplo de "alcanoiloxiloCi-6" é acetoxilo. Os exemplos de "alcoxicarboniloCi-g" incluem alcoxicarboniloCi_4, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- e t-butoxicarbonilo. Os exemplos de "alcoxiloCi^" incluem alcoxiloC4_4, alcoxiloC4_3, metoxilo, etoxilo e propoxilo. Os exemplos de "alcoxiiminoCi-6" incluem alcoxiiminoCi-4, alcoxiiminoCi_3, metoxiimino, etoxiimino e propoxiimino. Os exemplos de "alcanoilaminoCi-6" incluem formamido, acetamido e propionilamino. Os exemplos de "alquilCi-eS (O) a em que a é 0 a 2" incluem alquilsulf oniloCi_4, 35 metilsulfinilo metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo e etilsulfonilo. Exemplos de "alquiltioCi-6" incluem metiltio e etiltio. Os exemplos de "alquilsulfonilaminoCi-6" incluem metilsulfonilamino e etilsulfonilamino. Os exemplos de "alcanoí I0C1-6" incluem alcanoílo, propionilo e acetiloCi-4. Os exemplos de “N- (alquilCi-6)amino" incluem metilamino e etilamino. Os exemplos de “N, N- (alquilCi_6) 2amino" incluem di-IV-metilamino, di-(IV-etil) amino e N-etil-IV-metilamino. Os exemplos de "alceniloC2-6" são vinilo, alilo e 1-propenilo. Os exemplos de "alciniloC2-6" são etinilo, 1-propinilo e 2-propinilo. Os exemplos de /JN- (alquilCi-6) sulf amoilo" são N- (metil) sulf amoílo e N-(etil)sulfamoilo. Os exemplos de "N-(alquilCi-6)2sulfamoilo" são N,N-(dimetil)sulfamoílo e N-(metil)-N-(etil)sulfamoílo . Os exemplos de "N- (alquilCi-6) carbamoí lo" são N- (alquilCi-4) - carbamoílo, metilaminocarbonilo e etilaminocarbonilo. Os exemplos de “N, N- (alquilCi-6) 2carbamoí lo" são N, N- (alquilCi_4) 2-carbamoílo, dimetilaminocarbonilo e metiletilaminocarbonilo. Os exemplos de "N- (alquilCi-6) -N- (alquilsulf onilCi-6) amino" são N-met il-N-mesilamino e iV-etil-IV-mesilamino. Os exemplos de (alquilCi-6) 2N-S (0) 2-NH incluem (CH3) 2N-S (0) 2-NH- e (CH3) (C2H5)N-S (0) 2-NH-. Os exemplos de (alquilCi-6)NH-S (0) 2-NH-incluem (CH3) NH-S (0) 2-NH- e (C3H7) NH-S (0) 2-NH-. Os exemplos de (alquilCi-6) 2N-S (0) 2-N(alquilCi_6) - incluem (CH3) 2N-S (0) 2- N (alquilCb-6) e (CH3) (C3H5) N-S (0) 2-N (C2H5) - . Os exemplos de (alquilCi-6)NH-S (0) 2-N(alquilCi_6) - incluem (CH3)NH-S (0) 2-N (CH3) - e (CH3)NH-S (0) 2-N(C2H5) . Exemplos de NH2-S (0) 2-N (alquilC^g) - incluem NH2-S (0) 2-N(CH3) - e NH2-S (0) 2-N(C3H7) . "T.A." ou "t.a." significam temperatura ambiente.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção é, por exemplo, um sal da adição de ácido de um composto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, 36 um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maleico. Além disso um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção que é suficientemente acídico é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal alcalino-terroso, por exemplo, um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amónio ou um sal com uma base orgânica que produz um catião fisiologicamente aceitável, por exemplo, um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.
Deve ser assinalado que os compostos reivindicados nesta invenção são capazes de existir em diferentes estruturas de ressonância e, assim, os compostos aqui reivindicados incluem todas as estruturas possíveis de ressonância, por exemplo, isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos e todas as formas tautoméricas dos compostos de fórmula (I). É também para ser entendido que determinados compostos de fórmula (I) podem existir em formas solvatadas, assim como não solvatadas, tais como, por exemplo, formas hidratadas. É para ser entendido que a invenção abrange todas essas formas solvatadas.
Formulações
Os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente, parentericamente; bucalmente, vaginalmente, rectalmente, por inalação, insuflação, sublingualmente, intramuscularmente, subcutaneamente, topicamente, intranasalmente, intraperitonealmente, intratoracicamente, 37 intratecalmente intravenosamente, epiduralmente, intracerebroventricularmente e por injecção nas articulações. A dosagem dependerá da via de administração, da gravidade da doença, idade e peso do doente e de outros factores considerados normalmente pelo médico assistente, quando determina o regime individual e o nivel de dosagem mais apropriados para um doente particular.
Uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção para utilização em terapia do cancro é uma quantidade suficiente para aliviar sintomaticamente num animal de sangue quente, particularmente um humano, os sintomas de cancro, para retardar a progressão do cancro ou para reduzir o risco de piorar em doentes com sintomas de cancro.
Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos desta invenção, os veiculos farmaceuticamente aceitáveis, inertes, podem ser sólidos ou líquidos. As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, hóstias e supositórios.
Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias, as quais podem também actuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes ou agentes de desintegração de comprimido; também podem ser um material encapsulante.
Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido, o qual está misturado com o componente activo finamente dividido. Em comprimidos, o componente activo é misturado com o veículo que tem as propriedades de ligação necessárias, em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejado. 38
Para preparar composições de supositório, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicéridos de ácidos gordos e manteiga de cacau, é derretida primeiro e o ingrediente activo é ai disperso, por exemplo, por agitação. A mistura homogénea derretida é depois vertida em moldes convenientemente dimensionados e deixada a arrefecer para solidificar.
Os veículos adeguados incluem carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e semelhantes.
Alguns dos compostos da presente invenção são capazes de formar sais com vários ácidos e bases inorgânicas e orgânicas e tais sais estão também no âmbito desta invenção. Os exemplos de tais sais de adição de ácido incluem acetato, adipato, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bicarbonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, colina, citrato, sulfamato ciclo-hexilo, dietilenodiamina, etanossulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemissulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanossulfonato, meglumina, 2-naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato; picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartarato, tosilato (p-toluenossulfonato), trifluoroacetato e undecanoato. Os sais de bases incluem sais de amónio, sais de metal alcalino, tais como sais de sódio, lítio e potássio, sais alcalino-terrosos, tais como sais de alumínio, cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas, tais como sais de diciclo-hexilamina, N-metil-D-glucamina e sais com aminoácidos, tais como arginina, lisina, 39 ornitina e assim por diante. Além disso, os grupos básicos contendo azoto podem ser quaternizados com tais agentes como: halogenetos de alquilo inferior, tais como halogenetos de metilo, etilo, propilo e butilo; dialquilsulfatos como dimetilo, dietilo, dibutilo; diamilsulfatos; halogenetos de cadeia longa, tais como halogenetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo; halogenetos do aralquilo como brometo de benzilo e semelhantes. Os sais fisiologicamente aceitáveis não tóxicos são preferidos, embora outros sais sejam também úteis, tal como no isolamento ou purificação do produto.
Os sais podem ser formados por meios convencionais, tal como por reacção da forma de base livre do produto com um ou mais equivalentes do ácido apropriado, num solvente ou meio em que o sal é insolúvel, ou num solvente, tal como água, que é removido in vacuo ou por liofilização ou por permuta dos aniões de um sal existente por outro anião, numa resina de permuta iónica adequada.
De modo a utilizar um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento terapêutico (incluindo tratamento profiláctico) de mamíferos incluindo humanos, este é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica convencional, como uma composição farmacêutica.
Além dos compostos da presente invenção, a composição farmacêutica desta invenção pode também conter, ou ser co-administrada (simultaneamente ou sequencialmente), com um ou mais agentes farmacológicos de valor no tratamento de um ou mais estados de doença aqui referidos. 40 0 termo composição pretende incluir a formulação do componente activo ou um sal farmaceuticamente aceitável com um veiculo farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, esta invenção pode ser formulada por meios conhecidos na técnica, na forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, soluções aquosas ou oleosas, suspensões, emulsões, cremes, unguentos, géis, sprays nasais, supositórios, pós finamente divididos ou aerossóis ou nebulizadores para inalação, e para utilização parentérica (incluindo intravenosa, intramuscular ou infusão) soluções ou suspensões aquosas ou oleosas estéreis ou emulsões estéreis.
As composições de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Podem ser mencionadas soluções estéreis de água ou água-propilenoglicol dos compostos activos, como um exemplo das preparações líquidas adequadas para administração parentérica. As composições líquidas podem também ser formuladas em solução, em solução aquosa de polietilenoglicol. As soluções aquosas para administração oral podem ser preparadas por dissolução do componente activo em água e adição de corantes, agentes aromatizantes, estabilizadores e agentes espessantes adequados, como desejado. As suspensões aquosas para utilização oral podem ser preparadas por dispersão do componente activo finamente dividido em água, em conjunto com um material viscoso, tais como gomas sintéticas e naturais, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e outros agentes de suspensão conhecidos na técnica de formulação farmacêutica.
As composições farmacêuticas podem ser em forma de dosagem unitária. Em tal forma, a composição é dividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, cuja embalagem contém quantidades discretas das preparações, por exemplo, comprimidos, cápsulas embaladas e pós em frasquinhos ou 41 ampolas. A forma de dosagem unitária pode também ser uma cápsula, hóstia ou o próprio comprimido, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma destas formas embaladas.
Combinações 0 tratamento anticanceroso aqui definido pode ser aplicado como uma monoterapia ou pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia ou radioterapia ou quimioterapia convencional. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumorais: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e as suas combinações, como utilizados em oncologia clinica, tais como agentes alquilantes (por exemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de azoto, melfalano, clorambucilo, busulfano e nitrossoureias); antimetabolitos (por exemplo, antifolatos, tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo e tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiureia); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas, tais como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides de vinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina, e taxóides como taxol e taxotere); e inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas como etopósido e tenipósido, amsacrina, topotecano e camptotecina); e inibidores de proteossoma (por exemplo, bortezomib [Velcade]); e o agente anegrilide [Agrylin]; e o agente alfa-interferão; 42 (ii) agentes citostáticos, tais como antiestrogénios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), reguladores negativos do receptor de estrogénio (por exemplo, fulvestrant), antiandrogénios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorelina e buserelina), progestogénios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores da aromatase (por exemplo, como anastrozole, letrozole, vorazole e exemestano) e inibidores de 5a-redutase, tal como finasterida; (iii) agentes gue inibem a invasão da célula cancerosa (por exemplo, inibidores de metaloproteinase como marimastat e inibidores da função do activador do receptor de plasminogénio da urocinase); (iv) inibidores da função do factor de crescimento, por exemplo, tais inibidores incluem anticorpos para factores de crescimento, anticorpos para receptores de factores de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin] e o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inibidores da farnesilo transferase, inibidores de tirosina-cinase e inibidores de serina/treonina-cinase, por exemplo, inibidores da família do factor de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores de tirosina-cinase da família EGFR, tal como IV-(3-cloro-4-f luorof enil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N- (3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, Osi-774) e 6-acrilamido-IV- (3-cloro-4- fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por exemplo, inibidores da família do factor de crescimento derivado de plaquetas e, por exemplo, inibidores da família do factor de crescimento do hepatócito, por exemplo, inibidores da fosfotidilinositol-3-cinase (PI3K) e, 43 por exemplo, inibidores da cinase da proteína-cinase activada por mitogénio (MEK1/2) e, por exemplo, inibidores da proteína-cinase B (PKB/Akt), por exemplo, inibidores da família tirosina-cinase de Src e/ou família da tirosina-cinase de Abelson (Abl), tais como AZD0530 e dasatinib (BMS-354825) e mesilato de imatinib (Gleevec); e quaisquer agentes que modificam a sinalização de STAT; (v) agentes antiangiogénicos tal como aqueles que inibem os efeitos do factor de crescimento endotelial vascular, (por exemplo, o anticorpo anti-factor de crescimento da célula endotelial vascular bevacizumab [Avastin] , compostos como aqueles divulgados nos Pedidos de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e os compostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função da integrina ανβ3 e angiostatina); (vi) agentes de lesão vascular, tais como Combretastatina A4 e compostos divulgados nos Pedidos de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213; (vii) terapias anti-sentido, por exemplo, aquelas que são dirigidas aos alvos acima listados, tais como ISIS 2503, um anti-sentido anti-ras; (viii) abordagens de terapia génica, incluindo abordagens para substituir, por exemplo, genes aberrantes, tais como p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrantes, abordagens de GDEPT (terapia de profármaco enzimático dirigido a gene) tais como aquelas utilizando citosina desaminase, timidina cinase ou uma enzima nitro-redutase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância do doente à quimioterapia ou radioterapia, tal como terapia génica de resistência a multi-fármacos; 44 (ix) abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo, abordagens ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade de célula tumorais do doente, tal como transfecção com citocinas, tais como interleucina 2, interleucina 4 ou factor estimulador de colónias de granulócito-macrófago, abordagens para diminuir a anergia das células T, abordagens utilizando células imunes transfectadas, tais como células dendríticas transfectadas com citocina, abordagens utilizando linhas celulares tumorais transfectadas com citocinas e abordagens utilizando anticorpos anti-idiotipicos e abordagens utilizando os fármacos imunomoduladores talidomida e lenalidomida [Revlimid]; e (x) outros regimes de tratamento incluindo: dexametasona, inibidores do proteassoma (incluindo bortezomib), isotretinoina (ácido 13-cis retinóico), talidomida, revemid, Rituxamab, ALIMTA, inibidores de cinase da Cefalon CEP-701 e CEP-2563, anticorpos monoclonais anti-Trk ou anti-NGF, terapia de radiação dirigida com 131I-metaiodobenzilguanidina (131I-MIBG), terapia de anticorpo monoclonal anti-G(D2) com ou sem factor estimulador de colónias de granulócito-macrófago (GM-CSF), após quimioterapia.
Tal tratamento conjunto pode ser realizado por meio de dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de combinação empregam os compostos desta invenção, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, dentro da gama de dosagem aqui descrita anteriormente e o outro agente farmaceuticamente activo dentro da sua gama de dosagem aprovada. 45 Síntese
Os compostos, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, da presente invenção podem ser preparados de uma variedade de formas bem conhecidas de um especialista na técnica da síntese orgânica. Os compostos, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, da presente invenção podem ser sintetizados utilizando os métodos descritos abaixo, em conjunto com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica de síntese, ou as suas variações, como entendido pelos especialistas na técnica. Tais métodos incluem, mas não estão limitados, àqueles descritos abaixo. Todas as referências aqui citadas são incorporadas aqui na sua totalidade por referência.
Os novos compostos, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, desta invenção podem ser preparados utilizando as reacções e técnicas aqui descritas. As reacções são realizadas em solventes apropriados para os reagentes e materiais utilizados e são adequados para as transformações a serem efectuadas. Além disso, na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, é para ser entendido que todas as condições reaccionais propostas, incluindo a escolha de solvente, atmosfera reaccional, temperatura de reacção, duração da experiência e processos de processamento, são escolhidos como sendo as condições convencionais para essa reacção, as quais devem ser prontamente reconhecidas por um especialista na técnica. É entendido por um especialista na técnica da síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e reacções propostos. Tais restrições aos substituintes, as quais são compatíveis com as condições reaccionais, serão prontamente evidentes a uma especialista na técnica e deverão então ser utilizados métodos alternativos. 46
Exemplos A invenção será agora adicionalmente descrita com referência aos seguintes exemplos ilustrativos em que, salvo referência em contrário: (i) as temperaturas são apresentadas em graus Celsius (°C); as operações são realizadas à temperatura laboratorial ou temperatura ambiente, isto é, numa gama de 18-25 °C; (ii) as soluções orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro; a evaporação do solvente orgânico foi realizada utilizando um evaporador rotativo sob pressão reduzida (4,5-30 mmHg) com uma temperatura de banho até 6 0 °C; (iii) cromatografia significa cromatografia flash em sílica gel; a cromatograf ia em camada fina (TLC) foi realizada em placas de sílica gel; (iv) em geral, o decurso das reacções foi seguido por TLC ou cromatografia líquida/espectroscopia de massa (LC/MS) e os tempos reaccionais são apresentados apenas para fins ilustrativos; (v) os produtos finais apresentam dados satisfatórios de espectros de ressonância magnética nuclear de protão (RMN) e/ou de espectros de massa; (vi) os rendimentos são apresentados apenas a título ilustrativo e não são necessariamente aqueles que podem ser obtidos pelo desenvolvimento de processos diligentes; se 47 mais material fosse requerido, as preparações eram repetidas; (vii) quando apresentados, os dados de RMN estão na forma de valores delta para os principais protões de diagnóstico, dados em partes por milhão (ppm) relativamente ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno, determinados a 300 MHz em DMSO-d6, salvo referência em contrário; (viii) os símbolos químicos têm os seus significados habituais; (ix) a razão de solventes foi apresentada em termos de volume :volume (v/v). (x) as seguintes abreviaturas foram utilizadas: DMF N,N- dimetilformamida; THF tetra-hidrofurano; DCM diclorornetano; DMAP 4-dimetilaminopiridina; DMSO dimetilsulfóxido; DIPEA N, IV-diisopropiletilamina; e EtOAc acetato de etilo; (xi) ISCO Combiflash refere-se a cromatografia flash em sílica gel utilizando o sistema de separaçao Isco Combiflash®: Coluna flash RediSep de fase normal, caudal, 30-40 mL/min. 48
Exemplo 1 5-Cloro-iV4- (5-isopropoxi-ltf-pirazol-3-il) -N2- [1- (5-fluoro-pirimimidin-2-il)etil]pirimidina-2,4-diamina
Um vaso reaccional de microondas foi carregado com 1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 1, 0,25 g, 1,77 mmol) , 2,5-di cl oro-N- (5-isopropoxi-17í-pirasol-3-il) pirimidin-4- amina (Método 2, 0,50 g, 1,77 mmol) e DIPEA (0,30 g, 2,34 mmol). Foi adicionado n-BuOH anidro (2 mL) e o tubo foi selado e aquecido num reactor de microondas a 160 °C durante 10 horas. A mistura de reacção foi purificada por cromatografia em silica gel duas vezes (por ISCO Combiflash com gradiente de EtOAc e DCM) para produzir o composto do titulo como um sólido branco (0,19 g, 27%). LC-MS, 393 (M+l). RMN de ΤΗ (CDC13) δ 8,50 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 5,50 (s, 1H) , 5,20 (m, 1H) , 4,68 (m, 1H) , 1,55 (d, 3 H), 1,20 (d, 6H) .
Exemplo 2 5-Cloro-iV2- [ (IS) -1- (5-f luoropirimidin-2-il) etil] -Aí4- (5-isopropoxi-lif-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina 49
Exemplo 3 5-Cloro-iV2- [ (IR) -1- (5-f luoropirimidin-2-il) etil ] -AT4- (5-isopropoxi-i jj-pirazol-3- il) pirimidina-2,4-diamina
Os compostos do título foram separados do Exemplo 1 utilizando o sistema HPLC quiral. Condições da coluna e solvente: Coluna: Chiralpak AD, 250 x 20mm, 10 μ; Condições: 80% de hexano, 20% de isopropanol, 0,1% de dietilamina; Caudal: 20 mL/min.
Verificação da pureza após purificação. A pureza da amostra foi verificada utilizando as seguintes condições: HPLC quiral utilizando sistema de díodos
Coluna: Chiralpak AD, 250 x 20 mm, 10 μ; Condições: 80% de hexano, 20% de isopropanol, 0,1% de dietilamina; Caudal: 1 mL/min. 0 primeiro pico (tempo de retenção: 9,21 min, com leitura de rotação óptica (-) ) é o isómero S. 0 segundo pico (tempo de retenção: 13,54 min, com leitura de rotação óptica (+)) é o isómero R. 0 excesso enantiomérico para cada enantiómero individual (e.e.): > 99% calculado utilizando a percentagem de área a 254 nm. 50
Exemplo 2: LC-MS, 393 (M+l). RMN de ΤΗ (CDC13) δ 8,50 (s, 2H) , 7,75 (s, 1H), 5,50 (s, 1H) , 5,20 (m, 1H) , 4,68 (m, 1H) , 1,55 (d, 3H), 1,20 (d, 6H) .
Exemplo 3: LC-MS, 393 (M+l). RMN de ΤΗ (CDC13) δ 8,50 (s, 2H) , 7,75 (s, 1H), 5,50 (s, 1H) , 5,20 (m, 1H) , 4,68 (m, 1H) , 1,55 (d, 3H), 1,20 (d, 6H) .
Exemplo 4 5-Fluoro-N2- [ (15) -1- (5-f luoropirimidin-2-il) etil] -iV4- (5-metil-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura de cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 95 mg), 2-cloro-5-f luoro-IV- (5-metil-lH-
pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 8, 114 mg) e DIPEA (0,13 mL) em n-BuOH (2,5 mL) foi carregada num vaso reaccional de microondas. O vaso foi selado e aquecido num reactor de microondas a 180 °C durante 6 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Gilson (10-50% de MeCN/fRO, 15 min) para produzir o composto do título como um sólido (40,7 mg). RMN 11,26 (s, 1H), 8,67-9,18 (m, 3H) , 8,22 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4, 86-5, 40 (m, 1H) , 2,25 (s, 3H) , 1,57 (d, 3H); m/z 333 . 51
Exemplo 5 5-Cloro-iV2- [ (15) -1- (5-f luoropirimidin-2-il) etil ] -N4- (5-metil-lif-pirazol-3-il) pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura de cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 80 mg), 2,5-dicloro-iV- (5-metil-lfí-
pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 9, 122 mg) e DIPEA (0,134 mL) em n-BuOH (2,5 mL) foi carregada num vaso reaccional de microondas. 0 vaso foi selado e aquecido num reactor de microondas a 180 °C durante 6 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por Gilson (10-50% de MeCN/tbO, 15 min) para produzir o composto do titulo como um sólido (90 mg). RMN 10,34 (s, 1H) , 8,91 (s, 3H) , 8,30 (s, 1H) , 5,94 (s, 1H), 4,96-5,34 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,56 (d, 3H); m/z 350 .
Exemplo 6 5-Bromo-N2- [(IS) -1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-isopropoxi-l.H-pirazol-3-il) pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura de 5-bromo-2-cloro-IV-(5-isopropoxi-l.fí-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 13, 150 mg, 0,45 mmol), cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 88 mg, 0,5 mmol) e DIPEA (0,12 mL) em n-BuOH (2 mL) foi carregada num vaso reaccional de microondas. O vaso foi selado e aquecido num reactor de microondas a 165 °C durante 4 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (20-60% de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do titulo como um sólido (118 mg, 60%). 52 RMN: 11,98 (s , 1H) , 9 ,36 (s, ih; i, 8,82 (s, 2H) , 8,10 (s, 1H) 7,96 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 5, 13 (s, 1H), 4,66 (m, 1H), 1, 48 (m 3H) , 1,26 (m, 6H) ; m/z 437 .
Exemplo 7 5-Cloro-N2- [ (15) -1- (5-f luoropirimidin-2-il) etil] -AJ4- (5-metox-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina 2,5-Dicloro-N-(5-metoxi-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 14, 0,25 mmol, 64 mg) e cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 0,25 mmol, 44,4 mg) foram dissolvidos em n-BuOH (0,8 mL) e foi adicionada DIPEA (0,13mL). A reacção foi depois agitada a 110 °C, de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o material restante foi separado entre EtOAc e água, o extracto orgânico combinado foi lavado com solução salina e seco. A evaporação do solvente produziu um óleo castanho (59 mg) . A purificação por Gilson (10-50% de MeCN/H20, 15 min) produziu o composto do título como um sólido branco (14,3 mg). RMN: 9,6 4 (s, 1H) , 8, 78 (d, 2H) , 8,18 (s, 1H), 7,86 (s, 1H) , 5,52 (s, 1H) , 4, 99 -5, 15 (m, 1H) , 3,65 (s, 3H), 1,43 (d, 3H); m/z 366.
Exemplo 8 5-Cloro-N4-(5-ciclo-propil-lH-pirazol-3-il)-N2-[(IS)-1-(5-fluoropirimidin-2-i)etil]pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura de cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il) etanamina (Método 7, 93 mg), 2,5-dicloro-IV-(5-ciclopropil-li7- 53
pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 15, 135 mg) e DIPEA (0,26 mL) em n-BuOH (2,5 mL) foi carregada num vaso reaccional de microondas. o vaso foi selado e aquecido num reactor de microondas a 180 °C durante 6 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Gilson (10-50% de MeCN/H20, 15 min) para produzir o composto do título como um sólido (435 mg). RMN: 10,64 (s, 1H) , 8,91 (s, 3H) , 8,30 (s, 1H) , 5,97 (s, 1H), 5,17 (s, 1H) , 1,83-1, 97 (m, 1H) , 1,56 (d, 3H) , 0, 93-1, 09 (m, 2H) , 0,63-0, 77 (m, 2H) . m/z 413.
Exemplo 9 N4- (5-Ciclopropil-lff-pirazol-3-il) -5-f luoro-iV2- [ (15) -1- (5-fluoropirimidin-2-il)etil]pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura de cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 93 mg), 2-cloro-N-(5-ciclopropil-líí- pirazol-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amina (Método 16, 127 mg) e DIPEA (0,22 mL) em n-BuOH (2,5 mL) foi carregada num vaso reaccional de microondas. O vaso foi selado e aquecido num reactor de microondas a 180 °C durante 6 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Gilson (10-50% de MeCN/H20, 15 min) para produzir o composto do título como um sólido (435 mg), . RMN 11,28 (s, 1H), 8,92 (s, 3H) , 8,24 (s, 1H), 6, 04 (s, 1H), 4, 92- 5,54 (m, 1H), 1,82-1,98 (m, 1H), 1,56 (d, 3 H) , 0,94-1,06 (m, 2H) , 0,64-0,80 (m, 2H). m/z 395. 54
Exemplo 10 N- [5-Cloro-2-[(15)-1-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-etilamino]-6-(5-isopropoxi-lH-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-N-metil-metanossulfonamida A uma solução de N-[2,5-dicloro-6-(5-isopropoxi-lH-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-N-metil-metanossulfonamida (Método 18, 191 mg, 0,5 mmol) em n-BuOH (2 mL) foi adicionado
cloridrato de S-l-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-etilamina (Método 7, 172 mg, 1,2 mmol) e etil-diisopropil-amina (157 mg). A mistura foi aquecida a 180 °C em microondas durante 2 horas. LC/MS mostrou a conclusão da reacção. O solvente foi evaporado e o residuo foi dissolvido em DCM, que foi depois lavado com NaHCCh, seco e concentrado. A cromatografia flash foi realizada com
EtOAc/Hex (75%) como o eluente. Um sólido incolor (134 mg) foi obtido com rendimento de 56%. RMN (CDCI3) 8,64 (s, 2H) , 7,61 (s, 1H), 5,74 (s, 0,6H), 5,42 (s, 0,9H), 5,25 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,18 (s, 3H) , 1,63 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,40 (m, 6H) .MS (ES ") m/z 498,19, 500, 14 [M] .
Exemplo 11 N-[5-Fluoro-2_[ (IS)-1-(5-fluoro-pirimidin-2-il-etilamino]-6-(5-isopropoxi-lH-pirazol-3-vlamino)-pirimidin-4-il]-N-metil-metanossulfonamida A uma solução de N-[2-cloro-5-fluoro-6-(5-isopropoxi-lH-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-N-metil-metanossulfonamida (Método 20, 210 mg, 0,5 mmol) em n-BuOH (2 mL) foi adicionado cloridrato de S-l-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-etilamina (Método 7, 55 197 mg, 1,1 mmol) e etil-diisopropil-amina (142 mg). A mistura foi aquecida a 180 °C em microondas durante 2 horas. LC/MS mostrou a conclusão da reacção. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM, que foi depois lavado com NaHC03, seco e concentrado. A cromatografia flash foi realizada com EtOAc/Hex (75%) como o eluente. Um sólido incolor (147 mg) foi obtido com rendimento de 55%. RMN (CDCI3) 8,62 (m, 2H) , 7,57 (s, 0,8H), 5,38 (s, 0, 8H) , 5,18 (m, 1H) , 4,81 (s, 0,9H), 3,23 (s, 3H), 3,20 (s, 3H) , 1,61 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,39 (m, 6H) . MS (ES +) m/z 484,32 [MH+] . m/z 482, 18 do MS (ES“) [M] .
Exemplo 12 6-Cloro-iV2- [ (15) -1- (5-f luoropirimidin-2-il) etil] -N4- (5-metil-lff-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina
Seguindo um processo semelhante àquele do Exemplo 9, o composto do título foi sintetizado a partir de 2,6-dicloro-IV- (5-metil-lfí-pirazol-3-il) pirimidin-4-amina (Método 17) e cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7). m/z 348.
Exemplo 13 N2- [ (15) -1- (5-Fluoropirimidin-2-il) etil ] -N4- (5-metil-l-H-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirimidina-2,4-diamina
Uma mistura de 6-cloro-IV2-[ (15)-1-(5-f luoropirimidin-2-il) etil ] -N2- (5-metil-lií-pirazol-3-il) pirimidina-2, 4-diamina (Exemplo 12, 175 mg), morfolina (0,09 mL) e DIPEA (0,13 mL) em n-BuOH (2,5 mL) foi aquecida a 110 °C durante 48 horas. O 56 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Gilson (5-35% de MeCN/H20, 15 min) para produzir o composto do título como um sólido (99 mg) RMN de 2Η: 11, 19 (s, 1H) 9,28 (s, 1H) 8,74-9,03 (m, 3H) 5,81-5,83 (m, 1H) 5, 73 (s, 1H) 4, 98- -5,24 (m, 2H) 3,58- -4,12 (m, 6H) 2,39 (s, 3H) 1,54 (d, 3H) ; m/z 436.
Exemplo 14 N2-[(IS)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etil]-5-metil-N4- (5-metil-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina
Um vaso reaccional de microondas foi carregado com (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 111 mg, 0,63 mmol), 2-cloro-5-metil-IV-(5-metil-líí-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 22, 0,50 g, 1,77 mmol) e DIPEA (0,225 mL, 1,26 mmol). Foi adicionado n-BuOH anidro (2,1 mL) e o tubo foi selado e aquecido num reactor de microondas a 180 °C durante 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Gilson (5-95% de MeCN/H20, 15 min) para produzir o composto do título como um sólido (75 mg) RMN de 1H (300 MHz, DMS0-d6) δ 10,08 (s, 1H) 8,93 (s, 2H) 8,70 (s, 1H) 7,74 (s, 1H) 5,98 (s, 1H) 4, 79-5, 44 (m, 1H) 2,23 (s, 3H) 2,10 (s, 3H) 1,57 (d, 3H); m/z 330. 57
Exemplo 15 iV4- [ (15) -1- (5-f luoropirimidin-2-il) etil] -iV4- (5-metil-lH-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina
Um vaso reaccional de microondas foi carregado com (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 111 mg, 0,63 mmol), 2-cloro-IV-(5-met il-lfí-pirazol-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidin-4-amina (Método 23, 0,50 g, 1,77 mmol) e DIPEA (0,225 mL, 1,26 mmol). Foi adicionado n-BuOH anidro (2,1 mL) e o tubo foi selado e aquecido num reactor de microondas a 180 °C durante 4 horas.) O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Gilson (5-95% de MeCN/H20, 15 min) para produzir o composto do título como um sólido (50 mg) RMN de 4H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 2H) 8,16 (s, 1H) 8,08 (s, 1H) 5,77 (s, 1H) 5,13 (m, 1H) 2,12 (s, 3H) 1,43 (d, 3H); m/z 383.
Exemplo 16 5-Cloro-iV2- [ (IR) -1- (5-f luoropirimidin-2-il) etil ] -iV4- (5-metil-l-H-pirazol-3-il) pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura de cloridrato de rac-1-(5-fluoropirimidin-2-il) etanamina (Método 1,100 mg), 2,5-dicloro-IV- (5-metil-l.ff-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 9, 200 mg) e DIPEA (0,150 mL) em n-BuOH (2,5 mL) foi carregada num vaso reaccional de microondas. O vaso foi selado e aquecido num reactor de microondas a 180 °C durante 6 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Gilson (10-50% de Μθ0Ν/Η20, 15 min) para produzir 5-cloro-iV2-[ 1-(5- 58 f luoropirimidin-2-il) etil ] -Λ/4- (5-metil-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina como um sólido (55 mg). 0 composto do título foi obtido após purificação quiral utilizando condições SFC (Chiralpak AD-H, 20% de i-PrOH/80% de CO2/0,l% de Dimetiletilamina) . RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (s, 1H) 8,83 (s, 2H) 7,88 (s, 1H) 7,44 (s, 1H) 5,93 (s, 1H) 4,92-5,29 (m, 1H) 2,20 (s, 3H) 1,49 (d, 3H); m/z 350.
Exemplo de Referência 17 N-{5-Cloro-2-{[(15)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]amino}-6-[(5-metil-lH-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il}-N, Ν', N'-trimetilsulfamida
Um vaso reaccional de microondas foi carregado com N-{2,5-dicloro-6-[(5-metil-lií-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il}-N, Ν', N'-trimetilsulfamida (Método 24, 83,9 mg, 0,221 mmol), cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 78,4 mg, 0,443 mmol) e DIPEA (0,120 mL, 0,682 mmol). Foi adicionado n-BuOH anidro (1 mL) e o tubo foi selado e aquecido num reactor de microondas a 160 °C durante 2 horas. A mistura de reacção foi purificada por cromatografia em sílica gel (por ISCO Combiflash com gradiente de EtOAc e hexano) para produzir o composto do título como um sólido branco (95,8 mg, 89,6%). LC-MS, 485 (M+l) . RMN de 2Η (DMSO-d6, 400 MHz, 80 °C) δ 11, 48-12,40 (Br, 1H) , 8,77 (s, 1H), 7, 85-8,66 (br, 1H), 6,98-7,61 (br, 1H) , 6,23 (s, 1H) , 5,14-5,11 (m, 1H) , 2,93 (s, 3H), 2,83 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 1,53 (d, 3H). 59
Exemplo de Referência 18 N-{5-Cloro-2-{[(15)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]amino}-6-[(5-metoxi-lff-pirazol-3-il)aminol]pirimidin-4-il}-N, N', Nr -trimetilsulfamida
Um vaso reaccional de microondas foi carregado com N-{ 2,5-di cl oro-6- [ (5-metoxi-lfí-pirazol-3-il) amino] pirimidin-4-il}-N, Ν',N'-trimetilsulfamida (Método 29, 44, 1 mg, 0,112 mmol), cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 39,5 mg, 0,223 mmol) e DIPEA (0,062 mL, 0,352 mmol). Foi adicionado n-BuOH anidro (1 mL) e o tubo foi selado e aquecido num reactor de microondas a 160 °C durante 2 horas. A mistura de reacção foi purificada por cromatografia em sílica gel (por ISCO Combiflash com gradiente de EtOAc e hexano) para produzir o composto do título como um sólido branco (48,6 mg, 87%) . LC-MS, 501 (M+l). RMN de ΤΗ (DMSO- -d6, 400 MHz ) δ 12,01 (s, 1H) , 9, 76 (s, 1H) , 8,83 (s, 2H) , 8,21 (s, 1H) , 5, 60 (s, 1H), 5, 04- -5, 06 (m, 1H) , 3, 76 (s, 3H) , co o 00 CM , 3H) , 2, , 70 (s, 6H), 1,59 (d, 3H) .
Exemplo 19 N—{ 5-Cloro-2-{(15)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]amino}-6-[ (5-metoxi-lif-pirazol-3-il) amino] pirimidin-4-il} -N-metilmetanossulfonamida
Um vaso reaccional de microondas foi carregado com N-{ 2,5-dicloro-6-[ (5-metoxi-li7-pirazol-3-il) amino] pirimidin-4-il}-iV-metilmetanossulf onamida (Método 25, 63,8 mg, 0,174 mmol), cloridrato de ( S) -1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 61,7 mg, 0,348 mmol) e DIPEA (0,122 mL, 0,693 mmol). Foi 60 adicionado n-BuOH anidro (1 mL) e o tubo foi selado e aquecido num reactor de microondas a 160 °C durante 2 horas. A mistura de reacção foi purificada por cromatografia em sílica gel (por ISCO Combiflash com gradiente de EtOAc e hexano) para produzir o composto do título como um sólido branco (63,1 mg, 77%) . LC- -MS: 472 (M+l). RMN de 1 H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11, 71 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,77 (s, 2 H), r 7,91 (s, 1H) , 5,65 (S, 1H ), 5,07-5,10 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,01 (s, 6h; >, 1, 54 (d, 3H) .
Exemplo de Referência 20 N- {2-{ (15)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]amino}-6-[(5-metil-lH-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il}-N, N' ,N'- trimetilsulfamida
Um vaso reaccional de microondas foi carregado com N-{2-cloro-6-[(5-metil-lH-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il}-N, Ν', N'-trimetilsulfamida (Método 30, 51,9 mg, 0,150 mmol), cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 53,3 mg, 0,301 mmol) e DIPEA (0,079 mL, 0,449 mmol). Foi adicionado n-BuOH anidro (1 mL) e o tubo foi selado e aquecido num reactor de microondas a 180 °C durante 4 horas. A mistura de reacção foi purificada por cromatografia em sílica gel (por ISCO Combiflash com gradiente de EtOAc e hexanos) para produzir o composto do título como um sólido branco (47,4 mg, 70%) . LC-MS, 451 (M+l) . RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 400 MHz, co o o C) δ 11,61 (s, 8,95 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 5,84-6,89 (m, 3H) , 5,17-5,23 \—1 3,17 (s, 3H), 2, 74 (s, 6H), 2,18(s, 3H) , 1,54 (d, 3H). 61
Exemplo 21 N-{5-Fluoro-2-{[(15)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]amino}-6-[(5-metil-lH-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il}-N-metilmetanossulfonamida
Um vaso reaccional de microondas foi carregado com N-{ 2-cloro-5-f luoro-6- [ (5-metil-lií-pirazol-3-il) amino] pirimidin-4-il}-iV-metilmetanossulf onamida (Método 32, 111 mg, 0,332 mmol) , cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 143 mg, 0,668 mmol) e DIEPA (0,250 mL, 1,44 mmol). Foi adicionado n-BuOH anidro (1 mL) e o tubo foi selado e aquecido num reactor de microondas a 160 °C durante 2 horas. A mistura de reacção foi purificada por cromatografia em sílica gel (por ISCO Combiflash com gradiente de 0-5% de MeOH em DCM com 1% de NH4OH) para produzir o composto do título como um sólido branco (90 mg, 62%). RMN de 1R (DMSO, 400 MHz, 80 °C) δ 11,51 (br, 1H ), 10,00 (br, 1H), 8,79 (s, 2H) , 6,25 (s, 1H) , 5,11 (m, 1H) , 3,14 (s, 3H) , 3,0 8 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,53 (d, 3H); m/z 441.
Exemplo 22 A/4- [ 5- (Dimetilaminol-lff-pirazol-3-il] - 5-f luoro-iV2- [(15)-1-(5 — fluoropirimidin-2-il)etil]pirimidina-2,4-diamina
Um vaso reaccional de microondas foi carregado com N3- (2-cloro-5-f luoropirimidin-4-il) -N5, iV5-dimetil-lfí-pirazole-3,5-diamina (Método 35, 50 mg, 0,2 mmol), cloridrato de (5)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 50 mg,
0,23 mmol) e DIPEA (0,15 mL, 0,86 mmol) em n-BuOH (1 mL) foi aquecido num reactor de microondas a 160 °C durante 2 horas. O 62 solvente foi removido. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (por ISCO Combiflash com gradiente de 0-5% de Metanol em cloreto de metileno com 1% de NH4OH) para produzir o composto do título como um sólido branco (49 mg, 67%). RMN de ΤΗ (CD3OD, 400 MHz) δ 8,77 (s, 2H) , 8,23 (s, 1H) , 5,32 (br, 1H), 3,92 (q, 1H), 3,13 (s, 6H), 1,71 (d, 3H); m/z 362
Exemplo 23 5-Cloro-N4-[5-(dimetilamino)-lH-pirazol-3-il]-N2-[(15)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]pirimidina-2,4-diamina
Um vaso reaccional de microondas foi carregado com IV3-(2,5-dicloropirimidin-4-il) -N5, IV5~dimetil-lií-pirazole-3,5-diamina (Método 36, 50 mg, 0,2 mmol), cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 50 mg, 0,23 mmol) e DIPEA (0,15 mL, 0,86 mmol) em n-BuOH (1 mL) foi aquecido num reactor de microondas a 160 °C durante 2 horas. O solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (por ISCO Combiflash com gradiente 0-5% de metanol em DCM com 1% de NH4OH) para produzir o composto do título como um sólido branco. RMN de 3Η (CD3OD, 400 MHz) δ 8,77 (s, 2H), 8,26 (br, 1H) , 5,35 (br, 1H) , 3,49 (q, 1H) , 3,11 (s, 6H), 1,72 (d, 3H); m/z 378. 63
Exemplo 24 5-Nitro-iV4- (5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il) -N2- [(15)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]pirimidina-2,4-diamina
Um balão de fundo redondo de 20 mL foi carregado com cloridrato de (5)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 0,25 g, 1,77 mmol), 2-cloro-N-(5-ciclopropil-lfí-pirazol-3-il)-5-nitropirimidin-4-amina (Método 37, 0,3 g, mmol 1,0) e DIEA (0,30 g, 2,34 mmol) . Foi adicionado n-BuOH anidro (5 mL) e o balão foi aquecido a 60 °C durante 4 horas. A mistura de reacção foi lavada com solução salina (5 mL X3) e a camada orgânica foi seca e concentrada. O residuo resultante foi separado por coluna de sílica gel para produzir o produto desejado (0,3 g, 75%). LC-MS, 386 (M+l). RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ 12,3 (S, 1H), 10,5 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,80 (s, 2H) , 6,1 (s, 1H) , 5,2 (dd, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,7 (d, 3H), 1,0 (m, 2H), 0,8 (m, 2H).
Exemplo 25 5-Bromo-iV2- [ (15) -1- (5-f luoropirimidin-2-il) etil 1 -AT4- (5-metil-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina A um frasquinho de microondas foi adicionado cloridrato de (5)-1-(S-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 369 mg, 2,08 mmol), 5-bromo-2-cloro-IV-(5-metil-lH-pirazol-3-
il) pirimidin-4-amina (Método 38, 500 mg, 1,73 mmol) e DIEA (468 mg, 3,8 mmol) . Foi adicionado n-BuOH anidro (5 mL) e o frasquinho foi aquecido num forno de microondas a 165 °C durante 5 horas. A mistura de reacção foi concentrada. O resíduo resultante foi separado por coluna de sílica gel para produzir o produto dese j ado (320 mg, 47% ) . LC- -MS, 393 (M+l) . RMN de 2H δ 12,02 (s , 1H) , 8 , 82 (s, 2H) , 7, 94 (s, 1H) , 7, 48 (s, 0,55 H) , 5,90 (s, 0, 41 H) , 5, 09 (s, 1H) , 2,19 (m, 3H) , 1, 49 (m, 3H).
Exemplo 2 6 5-Bromo-iV2- [ (15) -1- (5-f luoropirimidin-2-il) etil] -iV4- (5-metoxi-l-H-pirazol-3-il) pirimidina-2, 4-diamina A um frasquinho de microondas foi adicionado cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 155 mg, 0,77 mmol), 5-bromo-2-cloro-IV- (5-metoxi-li7-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 39, 180 mg, 0,59 mmol) e DIEA (181 mg, 1,48 mmol) . Foi adicionado n-BuOH anidro (2,5 mL) e o frasquinho foi aquecido num forno de microondas a 165 °C durante 5 horas. A mistura de reacção foi concentrada. O resíduo resultante foi separado por coluna de sílica gel para produzir o produto desejado (80 mg, 33% ) . LC-MS, 409 (M+l) . RMN de 2H δ 12,03 (s, 1H), 9, 38 (s, 1H) , 8,82 (s, 2H) , 7,97-8,12 (m, 2H) , 5,60 (s, 1H), 5,13 (s , 1H) 3, 75 (m, 3H) , 1, 49 (m, 3H) .
Exemplo 27 5-Cloro-iV2- [ (15) -1- (5-f luoronpirimidin-2-il) etil] -iV4- [5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-lff-pirazol-3-il ]pirimidina-2, 4-diamina
A um frasquinho de microondas foi adicionado cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 81 mg, 0,46 mmol), 2,5-dicloro-IV- [ 5- (2,2,2-trif luoroetoxi)-lA-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina (Método 40, 100 mg, 0,31 mmol) e DIEA 65 (110 mg, 0,9 mmol). Foi adicionado n-BuOH anidro (2,5 mL) e o frasquinho foi aquecido num forno de microondas a 165 °C durante 5 horas. A mistura de reacção foi concentrada. O resíduo resultante foi separado por coluna de sílica gel para produzir o produto desejado (80 mg, 62%) . LC-MS, 433 (M+l) . RMN de ΧΗ δ 12,19 (s, 1H), 9,76 (s, 1H) , 8,83 (s, 2H) , 7,92-8,10 (m, 2H) , 5,67 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,75 (m, 2H), 1,49 (m, 3H).
Exemplo 28 6-Cloro-iV2- [ (15) -1- (5-f luoropirimidin-2-il) etil ] -A/4- (5-metoxi-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura de cloridrato de (5)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 512 mg), 2,6-dicloro-N-(5-metoxil-lií-
pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 42, 682 mg) e DIPEA (1,16 mL) em n-BuOH (13 mL) foi aquecida a 105 °C, de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Gilson (10-50% de MeCN/H20, 15 min) para produzir o composto do título como um sólido (500 mg) . RMN de XH δ 8,92 (s, 2H) 5,95 (s, 1H), 5,18 (s, 1H) 3,77 (s, 3H) 1,49 (d, 3H); m/z 366.
Exemplo 29 iV2- [ (15) -1- (5-Fluoropirimidin-2-il) etil ] -iV4- (5-metoxi-lff-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirimidina-2,4-diamina
Uma mistura da 6-cloro-N2-[(15)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metoxi-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina 66 (Exemplo 28, 300 mg), morfolina (0,086 mL) e DIPEA (0,218 mL) em n-BuOH (4 mL) foi aquecida a 120 °C, de um dia para o outro, num tubo de microondas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Gilson (10-50% de MeCN/H20, 15 min) para produzir o composto do título como um sólido (174 mg). RMN de ΧΗ δ 11,97 (s, 1H) 9,49 (s, 1H) 8,80 (s, 2H) 7,58 (s, 1H) 4, 98-5,20 (m, 3H) 3,72 (s, 3H) 3,53 (bs, 4H) 3,18 (bs, 4H) 1,49 (d, 3H); m/z 416.
Exemplo 30 5, 6-Dicloro-iV2- [ (15) -1- (5-f luoropirimidin-2-il) etil] -iV4- (5-metoxi-l-H-pirazol-3-il) pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura de cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 500 mg), 2,5,6-tricloro-IV-(5-metoxi-lií-
pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 43, 756 mg) e DIPEA
(1,14 mL) em n-BuOH (13 mL) foi aquecida a 105 °C durante 6 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Gilson (10-50% de MeCN/H20, 35 min) para produzir o composto do título como um sólido (210 mg) . RMN de ΧΗ δ 9, 87 (s, 1H) 8,88 (s, 2H) 8,78 (s, 1H) 8,38 (d, 1H) 5,62 (s, 1H) 5, 06- -5,17 (m, 1H) 3,77 (s, 3H) 1,49 (d, 3H); m/z 399. 67
Exemplo 31 5-Cloro-iV2- [ (15) -1-5-f luoropirimidin-2-il) etil] -A^-metoxi-lff-pirazol-3-il) -6-morf olin-4-ilpirimidina-2, 4-diamina
Uma mistura de 5,6-dicloro-iV2- [ (1S)-1-(5-f luoropirimidin-2-il)etil]-N4- (5-met oxi-lff-pirazol-3-il) pirimidina-2, 4-diamina (Exemplo 30, 100 mg), morfolina (0,026 mL) e DIPEA (0,066 mL) em n-BuOH (2,0 mL) foi carregada num vaso reaccional de microondas. O vaso foi selado e aquecido a 150 °C durante 24 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por Gilson (2% — 40% de MeCN/H20, 15 min) para produzir o composto do titulo como um sólido (21,8 mg). RMN de 2H δ 11,99 (s, 1H) 9,30 (s, 1H) 8,82 (s, 2H) 7,89 (d, 1H) 5,49 (s, 1H) 4,93-5,14 (m, 1H) 3,75 (s, 3H) 3,44-3,62 (m, 4 H) 3,09-3,27 (m, 4 H) 1,47 (d, 3H) m/z 450.
Exemplo 32 5-Fluoro-iV2- [ (IS) -1- (5-fluoropirimidin-2-il) etil] -N4- (5-metil-lH-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirimidina-2,4-diamina
Uma mistura de cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 141 mg), 2-cloro-5-f luoro-IV- (5-metil-lJí- pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-amina (Método 44, 313 mg) e DIPEA (0,266 mL) em n-BuOH (5,0 mL) foi carregada num vaso reaccional de microondas. O vaso foi selado e aquecido num reactor de microondas a 180 °C durante 9 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por Gilson (2-40% de MeCN/H20, 15 min) para produzir o composto do titulo como um sólido (38,4 mg) . RMN de 4Η δ 8,84 (s, 2H) 68 4, 90-5, 02 (m, 1H) 3,38-3, 72 (m, 8 H) 2,16 (s, 3H) 1,44 (d, 3H) ; m/ z 418 .
Exemplo de Referência 33 5-Cloro-2-{[(15)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]amino}-6-[ (5-metoxi-lff-pirazol-3-il) amino] pirimidina-4-carbonitrilo
Uma mistura da 5,6-dicloro-N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metoxi-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 30, 100 mg), zinco (17 mg), cianeto de zinco (31 mg), DPPF (7 mg) e Pd2(DBA)3 (12 mg) em DMA (2,0 mL) foi desgaseifiçada e aquecida a 100 °C durante 2 horas. A solução foi separada entre acetato de etilo e água. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Gilson (10-50% de MeCN/H20, 15 min) para produzir o composto do título como um sólido (42,5 mg). RMN de 4Η δ 10,20 (s, 1H) 8,89 (s, 2H) 8,56 (bs, 1H) 5,63(s, 1H) 5,03-5,29 (m, 1H) 3,75 (s, 3H) 1,47 (d, 3H); m/z 390.
Exemplo de Referência 34 N2- [ (15) -1- (5-f luoropirimidin-2-il) etil] -iV4- (5-metoxi-lH-pirazol-3-il)-6-(tifluorometil)piimidina-2,4-diamina
Uma mistura de cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 139 mg), N-(5-metoxi-lH-pirazol-3-il)-2- (metilsulfonil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (Método 45, 265 mg) e DIPEA (0,35 mL) em n-BuOH (5,0 mL) foi aquecida a 90 °C durante 6 horas. O solvente foi removido sob pressão 69 reduzida e o resíduo foi purificado por Gilson (10 -50% de MeCN/H20, 15 min) i para produzir o composto do título como um sólido (16,3 mg) . RMN de ΤΗ δ 12,11 (s, 1H) 10,47 (s, 1H) 8 , 86 (s, 2H) 8,29 (s, 1H) 6,27 (s, 1H) 5,30 (s, 1H ) 5,13-5,25 (m, 1H) 3,77 (s, 3H) 1,51 (d, 3H); m/z 39 9.
Exemplo 35 5-Fluoro-N2- [ (15) -1- (5-f luoropirimidin-2-il) etil] -iV4- (5-metoxi-lH-3-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirimidina-2,4-diamina
Uma mistura de cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 232 mg), 2-cloro-5-f luoro-IV-(5-metoxi- lB-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-amina (Método 46, 361 mg) e DIPEA (0,46 mL) em n-BuOH (2,5 mL) foi carregada num vaso reaccional de microondas. O vaso foi selado e aquecido a 170 °C durante 24 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Gilson (2-40% de MeCN/H20, 15 min) para produzir o composto do título como um sólido (74,2 mg). RMN de ΤΗ δ 10,07 (s, 1H) 8,86 (s, 2H) 5,48 (s, 1H) 5,00 (m, 1H) 3,86 (s, 3H) 3,38-3,62 (m, 8H) 1,48 (d, 3H) ; m/z 434. 70
Exemplo 36 N-{5-Cloro-2-{[(15)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]amino}-6-[(5-metil-lH-pirazol-3-il)amino}pirimidin-4-il}-N-metilmetanossulfonamida
Seguindo um processo semelhante àquele do Exemplo 21, o composto do título foi produzido a partir de N- {2,5-dicloro-6-[ (5-metil-lií-pirazol-3-il) amino] pirimidin-4-il} -iV-metilmetano-sulfonamida (Método 47) e cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7). RMN de XH (DMS0-d6, 400 MHz, 80 °C) δ 10,38 (br, 1H), 9,48 (br, 1H), 8,82 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,94 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H), 1,53 (d, 3H).
Exemplo de Referência 37 N-{5-Cloro-2{(15)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]amino}-6-[ (5-isoproxi-lff-pirazol-3-il) amino ] pirimidin-4-il} -N, Ν', N' -trimetilsulfamida
Seguindo um processo semelhante àquele do Exemplo 18, o composto do título foi produzido a partir de N-{2,5-dicloro-6-[ (5-isopropoxi-lH-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il}-N, Ν', N'-trimetilsulfamida (Método 49) e cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7). LC-MS, 529 (M+l) . RMN de XH (CD2C12, 400 MHz) δ 11,47 (br, 1H) , \—1 kO oo (s 2H) , 7, 80 (s, 1H) O hO 1 O (br, 1H) , 5, 44 (s, 1H) , 5,23 (m 1H) , 4, 75 (s, 1H) , 2,02 (s, 3H) , 2,92 (s, 6H) , 1,62 (s, 3H) 1,35 (s, 6H). 71
Preparação dos Materiais Iniciais Método 1 1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etanamina
Um balão de fundo redondo contendo 2-(1-azidoetil)-5-fluoropirimidina (Método 3, 0,60 g, 3,59 mmol) foi carregado com 10% de Pd/C (0,191 g) e foi evacuado e cheio de novo com H2 através de um balão cheio. Foi adicionado MeOH (10 mL) e a mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi filtrada através de um bloco de terra de diatomáceas que, foi subsequentemente, bem lavado com MeOH. Os filtrados foram concentrados para produzir o composto do titulo como um óleo amarelo pálido (0,50 g, 99%) . RMN de XH (CDCI3) δ 8,60 (s, 2H), 4,65 (br s 2H), 4,10 (m, 1H), 1,20 (d, 3H). Método 2 2,5-Di cl oro-N- (5-isopropoxi-lff-pirazol-3-il) pirimidin-4- amina
Uma solução de 2, 4,5-tricloropirimidina (533 mg, 2,93 mmol), 5-isopropoxi-li7-pirazol-3-amina (413 mg, 2,93 mmol) e trietilamina (0,49 mL) em THF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 horas. 0 solvente foi removido e foi adicionado EtOAc. A solução foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio anidro e foi concentrada para produzir o composto do título como um sólido branco (582 mg, 69%) . LC-MS, 72 246 (Μ-42); RMN de (CDC13) δ 8,19 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 1,30 (d, 6H). Método 3 2-(l-Azidoetil-5-fluoropirimidina
Um balão de fundo redondo contendo 1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanol (Método 4, 0,79 g, 5,55 mmol) foi carregado com trietilamina (0,67 g, 6,66 mmol) e DCM anidro (10 mL). A solução foi arrefecida até 0 °C e foi adicionado, gota a gota, cloreto de metanossulfonilo (0,70 g, 4,1 mmol). A mistura resultante foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, a cujo ponto os componentes voláteis foram removidos utilizando um evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido em DMF (15 mL) e tratado com azida de sódio (0,72 g, 11,1 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 60 horas. Foi depois submetida a partição entre EtOAc e solução salina. A camada orgânica foi obtida, seca (Na2S04) e evaporada à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (por ISCO Combiflash com gradiente de EtOAc e hexanos) para produzir o composto do título como um óleo incolor (0,60 g, rendimento de 65% ao longo de dois passos). GC-MS, 167 (m) , 138 (M-N2), 125 (M-N3); RMN de XH (CDCI3) δ 8,60 (s, 2H) , 4,60 (m, 1H), 1,65 (d, 3H). 73 Método 4 1- (5-Fluoropirimiciin-2-il) etanol
Foi dissolvida 1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanona (Método 5, 0,77 g) em MeOH (15 mL) e a solução foi arrefecida até 0 °C. Foi adicionado NaBH4 (0,210 g, 5,55 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois submetida a partição entre EtOAc e H2O. 0 extracto orgânico foi lavado com solução salina, seco (Na3S04) , filtrado e concentrado para produzir o composto do título como um óleo amarelado (0,79 g, 99%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ 8,65 (s, 2H) , 5,20 (m, 1H) , 4,00 (br s, 1H) , 1,80 (d, 3H) . Método 5 1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etanona
Um balão de fundo redondo contendo 5-fluoropirimidina-2-carbonitrilo (Método 6, 1,50 g, 12,19 mmol) foi carregado com THF anidro (30 mL) sob N2. A solução foi arrefecida até 0 °C e foi adicionada, gota a gota, uma solução de MeMgBr (4,90 mL de uma solução a 3,0 M em éter, 14,62 mmol). Após 2 horas a 0 °C, a mistura de reacção foi terminada com água gelada e extraída com EtOAc. 0 extracto orgânico foi lavado com solução salina, seco sobre Na2S04 e evaporado à secura para produzir o composto do título como um óleo (0, 778 g, rendimento 46%). GC-MS, 140 (m) ; RMN de ΧΗ (CDC13) δ 8,65 (s, 2H), 2,65 (s, 2H). 74 Método 6 5-Fluoropiriinidina-2-carbonitrilo
Um frasquinho de microondas de 10 mL foi carregado com 2-cloro-5-fluoropirimidina (2,0 g, 15,09 mmol), Pd2(DBA)3 (0,549 g, 0,6 mmol), DPPF (0,67 g, 1,21 mmol), cianeto de zinco (1,15 g, 9,81 mmol) e pó de zinco (0,237 mg, 3,62 mmol). O balão foi evacuado e cheio de novo com N2 e dimet ilacetamida anidra. O frasquinho foi montado num reactor de microondas Personal Chemistry e aquecido a 100 °C durante 10 horas. A mistura de reacção foi diluída com EtOAc e depois lavada com solução salina três vezes. A camada orgânica foi obtida e evaporada à secura. O resíduo seco foi purificado por cromatografia em sílica gel (Através ISCO Combiflash com
gradiente de EtOAc e hexanos) para produzir o composto do título como um sólido cremoso (1,50 g, 80%). GC-MS: 123 (m); RMN de 1H (CDCI3) 5 8,80 (s, 2H) . Método 7
Cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina A uma solução de (s)-terc-butil-1-(5-fluoropirimidin-2- il) etilcarbamato (Método 10, 0,21 g, 0,87 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado HC1 (1,3 mL, 5,2 mmol) em dioxano. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi a removido para produzir o composto do título como um sólido branco (quantitativo). MS: Calcd.: 141; Encontrado: [M+H]+ 142. 75
Um processo alternativo para sintetizar cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina é apresentado nos métodos 50 a 53. Método 8 2-Cloro-5-fluoro-iV- (5-metil-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina A uma solução de 5-metil-lH-pirazol-3-amina (612 mg, 6.0 mmol) em EtOH absoluto (10 mL) foram adicionadas trietilamina (1,1 mL) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (1,0 g, 6.0 mmol) e a solução resultante foi envelhecida à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi submetida a partição entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com solução salina e seca. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para produzir o composto do titulo como um sólido (679 mg). m/z: 228 . Método 9 2,5-Dicloro-N- (5-metil-lH-pirazo1-3-il)pirimidin-4-amina A uma solução de 5-met il-lfí-pirazol-3-amina (2,78 g, 27.3 mmol) em EtOH absoluto (30 mL) foram adicionadas trietilamina (5 mL) e 2,4,5-tricloropirimidina (5,0 g, 27.3 mmol) e a solução resultante foi envelhecida à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi submetida a partição entre EtOAc e H2O, a camada orgânica foi lavada com solução 76 salina e seca. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para produzir o composto do título (4,1 g). m/z; 245. Método 10 (S)- rerc-butil-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etilcarbamato (S)-N-(1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etil)acetamida (Método 11, 0,20 g, 1,09 mmol), DMAP (0,027 g, 0,22 mmol) e di-terc-butil-dicarbonato (0,60 g, 2,73 mmol) em THF (10 mL) foram agitados a 50 °C durante 40 horas. Após arrefecer até à temperatura ambiente, foram adicionados hidróxido de lítio mono-hidratado (0, 094 g, 2,24 mmol) e água (10 mL) . A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 9 horas. Foi adicionado éter (30 mL), a camada orgânica foi separada, lavada com solução salina (20 mL) e seca sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (Hex-EtOAc= 5:1) para produzir o composto do título como um óleo amarelo pálido (0,21 g, 80%). RMN (400 MHz) 8,84 (s, 2H), 7,24 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 4,74 (m, 1H) , 1,35 (s, 12H) . MS: Calcd.: 241; Encontrado: [M+H]+ 242. Método 11 (S)-N- (1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etil)acetamida A N-(1-(5-Fluoropirimidin-2-il)vinil)acetamida (Método 12, 0,10 g, 0,55 mmol) em MeOH (5 mL) sob N2 foi adicionado (ciclooctadieno)ródio(I)trifluorometanossulfonato de (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benzeno (0,04 g, 77 0, 0055 mmol) . A solução foi transferida para uma bomba de alta pressão e carregada com 150 psi de H2. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc) para produzir o composto do título como um sólido branco (0, 096 g, 95%). RMN de 1R (400 MHz) 8,84 (d, J= 0,8 Hz, 2H) , 8,34 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H) , 1,84 (s, 3H) , 1,37 (d,
J = 6,8 Hz, 3H). MS: Calcd.: 183; Encontrado: [M+H]+ 184. O excesso enantiomérico foi determinado por HPLC (Chiralpak IA; 95:5 de C02/Me0H), > 99% de ee. Método 12 N-(1-(5-Fluoropirimidin-2-il)vinil)acetamida
Foi adicionado, gota a gota, 5-fluoropirimidina-2-carbonitrilo (Método 6, 1,0 g, 8,1 mmol) em THF (10 mL) a uma solução de MeMgBr (3,3 mL, 9,75 mmol) em éter a 0 °C. Após a adição, a reacção foi aquecida até à temperatura ambiente, agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois diluída com DCM (10 mL). Foi adicionado anidrido acético (1,23 mL, 13,0 mmol) numa porção. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e 40 °C durante 1 hora. Foi adicionada uma solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e extraída com EtOAc (2x20 mL). O orgânico combinado foi seco sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (hexano-EtOAc = 2,5:1) para produzir o composto do título como um sólido branco (0,38 g, 26%) . RMN de ΧΗ (40 0 MHz) 9,3 4 (s, \—1 8,95 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 6, 03 (s, 1H) , 2,11 (s, 3H) . MS : Calcd.: 181;
Encontrado: [M+H]+ 182. 78 Método 13 5-Bromo-2-cloro-iV- (5-isopropoxi-lff-pirazol-3-il)pirimidin-4- amina A uma solução de 5-isopropoxi-lfí-pirazol-3-amina (11,6 g, 82,1 mmol) em THF (85 mL) foram adicionadas DIPEA (16 mL) e 2,4-dicloro-5-bromopirimidina (17 g, 74,6 mmol) e a solução resultante foi envelhecida a 40 °C durante 16 horas. A mistura foi submetida a partição entre EtOAc e H20, a camada orgânica foi lavada com solução salina e seca. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e a cromatografia em coluna produziu o composto do titulo como um sólido, m/z: 332. Método 14 2,5-Dicloro-N- (5-metoxi-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina A uma solução de 5-metoxi-lfí-pirazol-3-amina (890 mg, 7,8 mmol) em EtOH absoluto (20 mL) foram adicionadas trietilamina (3,3 mL, 23,6 mmol) e 2,4,5-tricloropirimidina (1,4 g, 7,8 mmol) e a solução resultante foi envelhecida à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi submetida a partição entre EtOAc e H20, a camada orgânica foi lavada com solução salina e seca. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um óleo que cristalizou quando deixado em repouso (1,8 g). m/z: 261. 79 Método 15-17
Os seguintes compostos foram preparados pelo processo do Método 14, utilizando o material inicial apropriado. Mét. Composto m/z SM 15 2, 5-Dicloro-iV- (5-ciclopropil-lfí-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina 271 5-ciclopropil-lfí-pirazol-3-amina e 2,4,5-tricloropirimidina 16 2-cloro-IV- (5-ciclopropil-lií-pirazol-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amina 254 5-ciclopropil-lfí-pirazol-3-amina e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina 17 2, 6-Dicloro-W- (5-metil-lfí-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina 245 5-metil-líí-pirazol-3-amina e 2,4,6-tricloropirimidina Método 18 N- [2,5-Dicloro-6- (5-isopropoxi-lH-pirazol-3-ilamino) -pirimidin-4-il]-N-metilmetanossulfonamida A uma solução de N-metil-N-(2,5,6-tricloro-pirimidin-4-il)-metanossulfonamida (Método 19, 1,236 g, 4,3 mmol) em n-BuOH (8 mL) foram adicionadas 5-isopropoxi-lH-pirazol-3-ilamina (601 mg, 4,3 mmol) e etil-diisopropil-amina (556 mg). A mistura foi aquecida a 70 °C, de um dia para o outro. LC/MS mostrou a conclusão da reacção. O solvente foi evaporado e o residuo foi dissolvido em DCM, que foi depois lavado com NaHC03, seco e concentrado. A cromatografia flash foi realizada com EtOAc/Hex (50%) como o eluente. Um sólido incolor (669 mg) foi obtido com 80 rendimento de 39%. RMN (CDCI3) 8,06 (s, 1H) , 5,78 (s, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,21 (s, 3H) , 3,16 (s, 3H) , 1,32 (d, J= 6,0 Hz, 6H) . MS (ES+) m/z 395,2, 397,1 [MH+]. MS (ES~) m/z 393,1, 395,0 [M]. Método 19 N-Metil-N-(2,5,6-tricloro-pirimidin-4-il)-metanossulfonamida A metanossulfonato de N-Metilo (954 mg, 8,7 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado NaH (367 mg, 9,2 mmol, 60% em óleo mineral). Isto foi agitado durante 10 min à temperatura ambiente e depois adicionado à solução de 2,4,5,6-tetracloro-pirimidina (1, 904 g, 8,7 mol) em THF (10 mL) a 0 °C. A mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 3 horas. LC/MS mostrou a conclusão da reacção. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM, que foi depois lavado com NaHC03, seco e concentrado. A cromatografia flash foi realizada com EtOAc/Hex (25%) como o eluente. Um sólido incolor (1,236 g) foi obtido com rendimento de 49%. RMN (400 MHz, CDC13) 3,30 (s, 3H) , 3,32 (s, 3H) . RMN de 13C (400 MHz, CDCI3) 162,2, 161,2, 156,0, 124, 7, 39,5, 37, 1. MS (ES+) m/z 289,83, 291,82 [MH+]. Método 20 N-(2-Cloro-5-fluoro-6-(5-isopropoxi-lff-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-N-metilmetanossulfonamida A uma solução de N-(2,6-dicloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-N-metilmetanossulfonamida (Método 21, 440 mg, 1,6 mmol) em n-BuOH (3 mL) foram adicionadas 5-isopropoxi-lfí-pirazol-3-ilamina 81 (227 mg, 1,6 mmol) e DIPEA (207 mg). A mistura foi aquecida a 70 °C, de um dia para o outro. LC/MS mostrou a conclusão da reacção. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM, que foi depois lavado com NaHCC>3, seco e concentrado. A cromatografia flash foi realizada com EtOAc/Hex (50%) como o eluente. Um sólido incolor (280 mg) foi obtido com rendimento de a 46%. RMN de ΤΗ (300 MHz, CD3OD) 5,84 (s, 0,8H), 4,61 (m, 1H) , 3,32 (s, 3H), 3,27 (s, 3H) , 1,36 (d, J = 6,0; 6H) . MS (ES +) m/z 378, 86, 380,86 [MH+] . MS (ES“) m/z 376,88, 378,87 [M“] . Método 21 N-(2,6-Dicloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-N-metil-metano-sulfonamida
A metanossulfonato de N-metilo (546 mg, mmol 5) em THF (20 mL) foi adicionado NaH (220 mg, 5,5 mmol, 60% em óleo mineral). Isto foi agitado durante 10 min à temperatura ambiente e depois adicionado à solução de 2,4,6-tricloro-5-fluoro-pirimidina (1, 007 g, 5 mol) em THF (5 mL) a 0 °C. A mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 3 horas. LC/MS mostrou a conclusão da reacção. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM, que foi depois lavado com NaHC03, seco e concentrado. A cromatografia flash foi realizada com EtOAc/Hex (25%) como o eluente. Um sólido incolor (986 mg) foi obtido com rendimento de 72%. RMN (CDCI3) 3,45 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 3,37 (s, 3H) . MS (ES“) m/z 274, 0, 276, 0 [M“] . 82 Método 22 2-Cloro-5-metil-iV-(5-metil-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina A uma solução de 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (1,25 g, 7,8 mmol) em EtOH (30 mL) foram adicionadas 5-metil-lH-pirazol-3-ilamina (756 mg, 7,8 mmol) e DIPEA (2,8 mL) . A mistura foi aquecida a 70 °C, de um dia para o outro. LC/MS mostrou a conclusão da reacção. O composto do titulo foi obtido a filtração sob vácuo como um sólido branco (700 mg), m/z 224. Método 23 2-Cloro-iV- (5-met il-lff-pirazol-3-il) -5 - (trif luorometil) -pirimidin-4-amina A uma solução de 2,4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina (1,27 g, 5,8 mmol) em MeCN (20 mL) foram adicionadas 5-metil-lfí-pirazol-3-ilamina (568 mg, 5,8 mmol) e Et3N (1,6 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. LC/MS mostrou a conclusão da reacção. A evaporação do solvente produziu um óleo amarelo que foi purificado por Gilson (5-95% de MeCN/H20, 15 min) para produzir o composto do titulo como um sólido (300 mg). m/z 278. 83 Método 24 N— {2,5-Dicloro-6-[(5-metil-lff-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il}-N, Ν', N' -trimetilsulfamida A uma solução de N, N, N' -trimetil-iV, - (2,5, 6- tricloropirimidin-4-il)sulfamida (Método 26,0,505 g, 1,59 mmol) em n-BuOH (3 mL) foram adicionadas 5-metil-lií-pirazol-3-amina (159 mg, 1,59 mmol, 97% de pureza) e DIPEA (0,419 mL, 2,38 mmol) . A mistura foi aquecida a 50 °C, de um dia para o outro. LC/MS mostrou a conclusão da reacção. O solvente foi evaporado e o residuo foi submetido a partição entre DCM e H20.
Depois a camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada para remover o sólido, depois concentrada in vacuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia em silica gel (por ISCO Combiflash com gradiente de EtOAc e hexano) para produzir o composto do título e como um sólido amarelo claro (453 mg, 75%) . LC-MS, 380 (M+l) . RMN (DMSO, 400 MHz) δ 12,33 (s, 1H) , 9,82 (s, 1H) , 6,24 (s, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,91 (s, 6H), 2,25 (s, 3H). Método 25 0 seguinte composto foi preparado pelo processo do Método 24, utilizando o material inicial apropriado. 84 Mét. Composto m/z SM RMN 25 N-{2,5-dicloro- 367 5-metoxi-lH- "H (DMSO-d6, 6-[(5-metoxi-lH- pirazol-3-amina e 400 MHz) 11,26 pirazol-3- N-metil-IV-(2,5,6- (s, 1H), 9,91 il)amino]pirimid tricloropirimidin- (s, 1H), 5,81(s, in-4-il}-N- 4—il)metano- 1H), 3,81 (s, metilmetano- sulfonamida 3H), 3,28 (s, sulfonamida 3H), 3,19(s, 3H) . Método 26 N, N, iV-Trimetil-iV-(2,5,6-tricloropirimidin-4-il)sulfamida A uma solução de NaH (343 mg, 8,58 mmol, 0% em óleo mineral) em DMF anidro (2mL), foram adicionadas Ν,Ν,Ν-trimetilsulfamida (Método 28, 492 mg, 3,56 mmol) em DMF (2 mL) . Esta mistura de reacção foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente e depois adicionada à solução de 2, 4,5,6-tetracloro-pirimidina (726 mg, 3,26 mmol) em THF (30 mL) a 0 °C. A mistura de reacção foi agitada desde 0 °C até à temperatura ambiente, de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM, o qual foi depois lavado com NH4C1 aquoso, seco e concentrado. A cromatografia flash foi realizada com EtOAc/Hex (10%) como o eluente. Um sólido branco (553 mg) foi obtido com rendimento de 53%. RMN (400 MHz, DMSO) δ 3,18 (s, 3H), 2,93 (s, 6H). 85 Método 27 0 seguinte composto foi preparado pelo processo do Método 26, utilizando o material inicial apropriado. Mét. Composto m/z SM RMN 27 N- (2,6- 367 N, N, iV-trimetil-sulfamida e 2,4,6-tricloropirimidina (400 MHz, DMSO) 3,43 (s, 3H), 2,90 (s, 6H) . dicloropirimidin -4-il )-N,N' ,N'~ trimetilsulfamid a Método 28 N, N, AM-Trimetilsulf amida A uma solução de cloreto de dimetilsulfamoilo (1,49 mL, 13,8 mmo1) em DCM (2, 0 mL) e K2C03 (1,24 g, 8,9 mmol) , foi adicionada metilamina (16 mL, 32 mmol, 2 M em THF) a O O O lentamente. A mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 1 h, depois aquecida até à temperatura ambiente durante mais 1 h. 0 solvente foi removido in vacuo, depois foi adicionado DCM anidro (30 mL), filtrado para remover o sólido e depois o produto liquido amarelo (l,84g, rendimento de 97%) foi obtido por remoção do solvente. RMN (400 MHz, CDC13) δ 4,40 (s, 1H) , 2,74 (s, 6H), 1,70 (s, 3H) . 86 Método 29 N-{2,5-Dicloro-6-[(5-metoxi-lH-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il}-N, N', iV^-trimetil sulf amida A uma solução de N, N, IV-trimetil-IV' - (2,5, 6-tricloropirimidin-4-il) sulfamida (Método 26, 318 mg, 1,0 mmol) em n-BuOH (1 mL) fora adicionadas 5-metoxi-lfí-pirazol-3-amina (102 mg) e DIPEA (0,240 mL, 1,36 mmol). A mistura foi aquecida a 50 °C, de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o residuo foi submetido a partição entre DCM e H2O. Depois a camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada para remover o sólido, depois concentrada in vacuo. O residuo foi purificado por cromatografia em sílica gel (por ISCO Combiflash com gradiente de EtOAc e hexano) para produzir o composto do título como um filme seco (123 mg, 34%). LC-MS, 396 (M+l) . (DMSO, 400 MHz) δ 9,74 RMN (s, 1H) , 5,81 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,93 (s, 6H). Método 30 iV-{2-Cloro-6-[(5-metil-lH-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il}-N, Ν', N'-trimetilsulfamida
A uma solução de N-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-N, N',N'-trimetilsulfamida (Método 27, 1,72 g, 6,05 mmol) em n-BuOH (6 mL) foram adicionadas 5-metil-lfí-pirazol-3-amina (0,605 g, 6,05 mmol) e DIPEA (1,6 mL, 9,09 mmol). A mistura foi aquecida a 70 °C, de um dia para o outro. A mistura de reacção foi filtrada; o sólido foi lavado três vezes com MeOH para produzir um sólido branco puro. (0,205 g, rendimento de 9,7%). LC-MS, 346 (M+l). RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 80 °C) δ 11,89 (s, 1H) , 9,82 (s, 87 1Η), 7,22 (s, 1H), 5,97 (s, 1H) , 3,32 (s, 3H) , 2,87 (s, 6H) , 2,21 (s, 3H). Método 31 N- (2,6-Dicloro-5-fluoropirimidin-4-il)-metilmetano-sulfonamida A uma solução de NaH (60% em óleo mineral, 176 mg, 8,58 mmol) em DMF anidro (2 mL) , foi adicionada iV-metilmetanossulfonamida (436 mg, 4,0 mmol) em DMF (2 mL) . Esta mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e depois adicionada, gota a gota, a uma solução de 2,4,6-tricloro-5-fluoropirimidina (804 mg, 4,0 mmol) em THF (30 mL) a 0 °C. A mistura de reacção foi agitada desde 0 °C até à temperatura ambiente, de um dia para o outro. 0 solvente foi evaporado e o residuo foi purificado por cromatografia em sílica gel (por ISCO Combiflash com gradiente 0-30% de acetato de etilo em Hexano com 1% de TEA. Um sólido branco ( 700 mg) foi obtido com rendimento de 64%. RMN (400 MHz, DMSO) δ 3,38 (s, 3H) , 3,31 (s, 3H) . Método 32 N-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(5-metil-lH-pirazol-3-il)amino]-pirimidin-4-il} -iV-metilmetanossulf onamida A uma solução de N- (2,6-dicloro-5-fluoropirimidin-4-il)-N-metilmetanossulfonamida (Método 31, 914 mg, 3,35 mmol) em n-BuOH (3 mL) foram adicionadas 5-metil-lH-pirazol-3-amina 88 (351 mg, 3,62 mmol, 97% de pureza) e DIPEA (1,2 mL, 6,9 mmol). A mistura foi aquecida a 50 °C, de um dia para o outro. LC/MS mostrou a conclusão da reacção. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (por ISCO Combiflash com gradiente 0-5% de metanol em DCM com 1% de NH4OH) para produzir o composto do título como um sólido amarelo claro (1,06 g, 95%). LC-MS, 335 (M+l). RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,27 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 6,32 (s, 1H) , 3,27 (s, 3H) , 3,20 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). Método 33 (2E ou Z)-3-(Dimetilamino)-3-(metiltio)acrilonitrilo O acetonitrilo (12 mL, 228 mmol) em THF (100 mL) foi arrefecido até -78 °C e foi adicionado, gota a gota, butil-lítio (2,5 M em Hexano, 92 mL, 230 mmol) através de um funil de adição. A reacção foi agitada durante mais 30 min. Foi adicionado dimetilditiocarbamato de metilo (Método 41, 14,09 g, 104 mmol) numa porção, como sólido, sob fluxo de azoto. Foi agitado a -78 °C durante 30 min e à temperatura ambiente 6 horas. A reacção foi depois arrefecida num banho de gelo. Foi adicionado iodeto de metilo (10 mL, 125 mmol) à reacção através de uma seringa. A reacção foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foi adicionado acetato de etilo (200 mL) à reacção e a reacção foi lavada com água (2x100 mL) . A fase orgânica foi combinada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (por ISCO Combiflash com gradiente 0-20% de acetato de etilo em hexano) para produzir o
composto do título como um sólido branco (10,5 g, 71%) como uma mistura de isómeros EZ na forma de um líquido acastanhado. RMN 89 (principal isómero) (CDCI3, 400 MHz) δ 4,08 (s, 1H) , 3,00 (s 6H), 2,39 (s, 3H). Método 34 N5, N5 Dimet il-lff-pirazole-3,5-diamina
Uma mistura de (2E ou Z)-3-(dimetilamino)-3-(metiltio)- acrilonitrilo (Método 33, 9,525 g, 67 mmol) e hidrato de hidrazina (10,06 g, 201 mmol) em etanol (70 mL) foi aquecida a 80 °C, de um dia para o outro. O solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (por ISCO Combiflash com um gradiente 0-10% de metanol em cloreto de metileno com 1% de NH4OH) . Foram obtidos 5,8 g (69%) de produto como um óleo grosso acastanhado. LC-MS, 127 (M+l). RMN (DMSO, 400 MHz) δ 9,51 (br, 1H), 4,67 (s, 1H), 2,62 (s, 6H). Método 35 N3- (2-Cloro-5-f luoropirimidin-4-il) -N5, iV5-dimetil-l-H-pirazole-3,5-diamina 2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina (166 mg, 1 mmol), IV5, iV5-dimetil-lií-pirazole-3,5-diamina (Método 34, 150 mg,
1,2 mmol) e DIEA (0,35 mL, 2 mmol) em etanol (3 mL) foram aquecidos a 55 °C, de um dia para o outro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (por ISCO Combiflash com um gradiente 0-5% de metanol em cloreto de metileno com 1% de NH4OH) . Foram obtidos 100 mg do produto como um sólido branco (40%). MS: 257 (M+l); RMN 90 (DMS0-d6, 400 MHz, 80 °C) δ 11,60 (br, 1H) , 10,26 (br, 1H) , 8,23(s, 1H), 5,73 (s, 1H), 2,76 (s, 6H). Método 36 0 seguinte composto foi preparado pelo processo do Método 26, utilizando o material inicial apropriado. Mét. Composto m/ z SM RMN 36 Nó- (2,5- 273 Nb, I^-dimetil-l-ff-pirazole-3,5-diamina e 2,4,5-tricloro-pirimidina ΧΗ (DMSO, 400 MHz, 80 °C) 811,67 (br, 1H), 9,51 (br, 1H), 8,34 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 2,76 (s, 6H) . dicloropirimidin -4-il) -N5, N5- dimetil-1H-pirazole-3,5-diamina Método 37 2-Cloro-iV- (5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-5-nitropirimidin-4-amina A uma solução de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (3,0 g, 15 mmol) e DIEA (2,4 g, 18,5 mmol) em n-BuOH (30 mL) foi adicionada lentamente 5-ciclopropil-lH-pirazol-3-amina (2,0 g, 16,2 mmol) a 25 °C. A solução resultante foi agitada a 25 °C durante 5 min e concentrada à secura para produzir o composto do titulo (3,1 g) . RMN (CDC13) 0,80 (m, 2H) , 1,05 (m, 2H) , 6,60 (s, 1H), 9,20 (s,1 H), 9,70 (br s, 1H), 10,40 (br s, 1H). 91 Método 38 5-Bromo-2-cloro-iV- (5-metil-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina A uma solução de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (1,29 g, 5.66 mmol) em EtOH (15 mL) à temperatura ambiente foram adicionadas uma solução de 5-metil-lfí-pirazol-3-amina (549 mg, 5.66 mmol) em EtOH (3 mL) e trietilamina (628 mg, 6,22 mmol) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A suspensão foi filtrada e lavada com água e seca para produzir o produto desejado como um sólido branco (1,27 g, 78%). RMN (CDC13) 2,24 (s, 3H) , 6,24 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H), 9,29 (s,1 H), 12,32 (s, 1H). Método 39 5-Bromo-2-cloro-iV- (5-metoxi-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina A uma solução de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (1,20 g, 5,26 mmol) em THF (10 mL) à temperatura ambiente foram adicionadas 5-metoxi-li7-pirazol-3-amina (594 mg, 5,26 mmol) e trietilamina (685 mg, 6,3 mmol) e a mistura de reacção foi agitada a 40 °C, de um dia para o outro. A suspensão foi filtrada e lavada com água e seca para produzir o produto desejado como um sólido branco. MS: 305 (M+l). 92 Método 40 2,5-Dicloro-N-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-lff-pirazol-3-il]-pirimidin-4-amina A uma solução de 2, 4,5-tricloropirimidina (1,00 g, 5,45 mmol) em THF (10 mL) à temperatura ambiente foram adicionadas 5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-lA-pirazol-3-amina (986 mg, 5,45 mmol) e trietilamina (606 mg, 6,0 mmol) e a mistura de reacção foi agitada a 40 °C, de um dia para o outro. A suspensão foi filtrada e lavada com água e seca para produzir o produto desejado como um sólido branco. MS: 328 (M+l). Método 41
Dimetilditiocarbamato de metilo A dimetilamina (2 M em THF, 60 mL, 120 mmol) foi arrefecida num banho gelado. Foi adicionado dióxido de carbono (6 mL, 100 mmol) em fracções, seguida pela adição de NaOH (4,8 g)/H2O (40 mL) . A reacção foi agitada num banho de gelo durante 30 min e à temperatura ambiente durante 2 horas. A reacção foi depois arrefecida num banho gelado e foi adicionado iodeto de metilo (7,5 mL, 120 mmol) lentamente através de uma seringa. A reacção foi agitada num banho gelado durante 1 h e à temperatura ambiente de um dia para o outro. Foi adicionado éter etílico (100 mL) para extrair o produto. A fase orgânica foi combinada e seca sobre MgS04. Foram obtidos 14,32 g de produto como um sólido
branco (rendimento de 100%) por remoção do solvente. RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,52(s 3H) , 3,35 (s, 3H), 2,61 (s, 3H) . 93 Método 42 2,6-Dicloro-iV- (5-metoxi-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina A uma solução de 2,4,6-tricloro-pirimidina (1,7 g) em etanol absoluto (100 mL) foram adicionados DIEPA (4,lmL) e sal de cloreto de hidrogénio de 5-metoxi-lH-pirazol-3-amina (1,46 g) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O composto em bruto foi purificado por Gilson (10-60% de MeCN/H20, 15 min) para produzir o composto do título como um sólido (1,23 g) . RMN de ΧΗ δ 12,19 (s, 1H) 10,68 (s, 1H) 6,76 (s, 1H) 5,40 (s, 1H) 3,82 (s, 3H); m/z 260. Método 43 2,5,6-Tricloro-N-(5-metoxi-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina A uma solução de 2,4,5,6-tetracloro-pirimidina (2,18 g) em etanol absoluto (10 OmL) foram adicionados DIEPA (4,4 mL) e sal de cloreto de hidrogénio de 5-metoxi-li7-pirazol-3-amina (1,50 g) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 composto em bruto foi purificado por Gilson (10-60% de MeCN/H20, 15 min) para produzir o composto do título como um sólido (0,76g) . m/z 294. 94 Método 44 2-Cloro-5-fluoro-N-(5-metil-lff-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-amina A uma solução de 2,4,6-tricloro-5-fluoropirimidina (4,03 g) em etanol absoluto (100 mL) foram adicionadas DIEPA (5,3 mL) e 5-metil-l.ff-pirazol-3-amina (2,03 g) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. O precipitado foi filtrado e lavado com etanol frio. O composto foi seco em estufa de vácuo para produzir 2,6-dicloro-5-fluoro-IV-(5-metil-lH-pirazol-3-il) pirimidin-4-amina como um sólido (3,7 g) . m/z 262.
Uma mistura de morfolina (0,181 mL) , 2,6-dicloro-5-f luoro-IV-(5-metil-lfí-pirazol-3-il) pirimidin-4-amina (500 mg) e DIPEA (0,505 mL) em etanol absoluto (10,0 mL) foi aquecida a 80 °C durante 5 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Gilson (10-50% de MeCN/H20, 15 min) para produzir o composto do título como um sólido (236mg) . RMN de ΧΗ δ 12,05 (bs, 1H) 9,57 (s, 1H) 6,21 (s, 1H) 3,67 (t, 4 H) 3,57 (t, 4 H) 2,22 (s, 3H); m/z 313. Método 45 N-(5-Metoxi-lH-pirazol-3-il)-2-(metilsulonil)-6-(trifluoro-metil)pirimidin-4-amina A uma solução de 4-cloro-2-(metiltio)-6-(trifluorometil)-pirimidina (2,29 g) em etanol absoluto (50 mL) foram adicionados DIEPA (4,4 mL) e sal de cloreto de hidrogénio de 5-metoxi-lfí- 95 pirazol-3-amina (1,46 g). A solução resultante foi aquecida 90 °C, de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O composto em bruto foi purificado por Gilson (10-60% de MeCN/H20, 15 min) para produzir N- (3-metoxi-lH-pirazol-5-il)-2-(metiltio)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-amina como um sólido (0,64 g) . m/z 306. N-(3-metoxi-lH-pirazol-5-il)-2-(metiltio)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (240 mg) foi dissolvida em cloreto de metileno (5 mL) e foi adicionada MCPBA (529 mg) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h e separada entre cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A camada orgânica foi seca e o solvente foi removido sob pressão reduzida e baixa temperatura. 0 produto em bruto (270 mg) foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional, m/z 338. Método 46 2-Cloro-5-f luoro-N- [ 5-metoxi-lff-pirazol-3-il) -6-morfolin-4-ilpirimidin-4-amina A uma solução de 2,4,6-tricloro-5-fluoropirimidina (2,01 g) em etanol absoluto (50 mL) foram adicionadas DIEPA (4,4 mL ) e 5-metoxi- -lfí-pirazol-3-amina (2,24 g). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. . 0 solvente foi removido por pressão reduzida e o resíduo foi
purificado por Gilson (10-50% de MeCN/H20, 15 min) para produzir o composto do titulo 2,6-dicloro-5-f luoro-N- (5-metoxi-lfí-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina como um sólido (0,776 g). m/z 278. Uma mistura de morfolina (0,256 mL) , 2,6-dicloro-5-f luoro-N-(5-metoxi-lfí-pirazol-3-il) pirimidin-4-amina (776 mg) e DIPEA (0, 742 mL) em n-butanol (14,0 mL) foi aquecida a 90 °C 96 durante 5 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Gilson (10-50% de MeCN/H20, 15 min) para produzir o composto do título como um sólido (310 mg) . RMN de ΤΗ 9,80 (s, 1H) 5,66 (s, 1H) 3,77 (s, 3H) 3,64-3,71 (m, 4 H) 3,53-3,64 (m, 4 H); m/z 329. Método 47 N—{2,5-Dicloro-6-[(5-metil-lH-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il} -iV-metilmetanossulf onamida
Seguindo um processo semelhante àquele do Método 32, o composto do título foi preparado a partir de N-(2,5,6-tricloro-pirimidin-4-il)-N-metilmetanossulfonamida (Método 48). MS: 351 (M+l). Método 48 N— (2,5,6-Tricloro-pirimidin-4-il)-iV-metilmetanossulfonamida
Seguindo um processo composto do título IV-met ilmetanossulf onamida MS: 290 (M+l). semelhante àquele do Método 32, o foi preparado a partir de e 2,4,5,6-tetracloropirimidina. 97 Método 49 N-{ 2,5-Dicloro-6-[ (5-isopropoxi-l j7-pirazol-3-il) amino ] -pirimidin-4-il}-N,Ν', N' -trimetilsulfamida
Seguindo um processo semelhante àquele do Método 29, o composto do título foi preparado a partir de N,N,N'-trimetil-N'-(2,5,6-tricloropirimidin-4-il)sulfamida (Método 26). MS: 424 (M+l). Método 50 5-Fluoropirimidina-2-carbaldeído A uma solução de 5-fluoropirimidina-2-carbonitrilo (Método 6, 1,0 g, 8,1 mmol) em THF anidro a -78 °C, foi adicionada uma solução de DIBAL-H (8,1 mL) durante um período de 20 min. A mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 2 horas, após as quais foi adicionado MeOH. A solução foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente, após o que foi adicionada uma solução de HC1 conc. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e a camada aquosa foi lavada com EtOAc (3x) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina e secos (MgS04) . A evaporação do solvente produziu o composto do título (780 mg, 76%). MS: [M+H]+ 127. 98 Método 51 N-[(5-Fluoropirimidin-2-il)metileno]-2-(R)-metilpropano-2-sulfinamida A uma solução de 5-fluoropirimidina-2-carbaldeído (Método 50, 1,55 g, 12,3 mmol) em DCM anidro à temperatura ambiente foram adicionados 2-(R)-metilpropano-2-sulfinamida (1,79 g, 14,7 mmol) e sulfato de cobre(II) anidro (1,96 g, 12,28 mmol). A mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 24 horas, o sólido foi filtrado sob vácuo, lavado com DCM (3x) e a evaporação dos solventes produziu um óleo amarelo. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (Hex-EtOAc= 3:1) para produzir o composto do titulo (1,94 g, 69%). RMN de (300 MHz, DMSO-D6) ppm 9,13 (s, 2H) 8,47 (s, 1H) 0,99 (s, 9 H). MS:[M+H]+ 232. 0 processo descrito no Método 51 pode ser utilizado para obter N- [(5-fluoropirimidin-2-il)metileno]-2-(S)-metilpropano-2-sulfinamida por substituição de 2-(R)-metilpropano-2-sulfinamida com 2-(S)-metilpropano-2-sulfinamida como um material inicial. Método 52 N- [ (IS) -1- (5-Fluoropirimidin-2-il) etil ] - (2.R) -met ilpropano-2-sulfinamida A uma solução de N- [(5-fluoropiridin-2-il)metileno]-2-(R)-metilpropano-2-sulfinamida (Método 51, 1,94 g, 8,5 mmol) em THF anidro a -20 °C, foi adicionada lentamente uma solução de MeMgBr (9,3 mL g, 9,3 mmol) . A mistura resultante foi agitada a esta 99 temperatura durante 3 horas, após as quais foi submetida a partição entre H20 e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x), lavada com solução salina e seca (MgSCq) . A evaporação dos solventes sob pressão reduzida sob vácuo produziu um óleo amarelo. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc 100%) para produzir o composto do título (660 mg, 50%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-D6) ppm 8,89 (s, 2H) 5,53 (d, 1H) 4, 43-4, 65 (m, 1H) 1,46 (d, 3H) 1,11 (s, 9 H) . MS : [M+H] + 246 O processo descrito no Método 52 pode ser utilizado para obter N-[(15)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil-(25)-metilpropano- 2-sulfinamida por substituição de Λ7-[ (5-f luoropirimidin-2- il)metileno]-2-(R)-metilpropano-2-sulfinamida com IV-[ (5-f luoro-pirimidin-2-il)metileno]-2-(5)-metilpropano-2-sulfinamida como um material inicial. Método 53
Cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina A uma solução de IV-[ (15)-1-(5-f luoropirimidin-2-il) etil ] -(2R)-metilpropano-2-sulfinamida (Método 52, 655 mg, 2,67 mmol) em dioxano seco (20 mL), foi adicionado HC1 (3,4 mL, 13,3 mmol) em dioxano. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. 0 solvente foi removido para produzir o composto do título como um sólido branco (quantitativo). MS: Calcd.: 141; Encontrado: [M+H]+ 142. O cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina pode também ser obtido utilizando o processo descrito no Método 53 100 por substituição de N-[(15)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-(2R-metilpropano-2-sulfinamida com N-[(IS)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-(2S)-metilpropano-2-sulfinamida como um material inicial.
Utilidade
Os compostos da presente invenção tem utilidade para o tratamento do cancro por inibição das tirosina-cinases, particularmente Trk e, mais particularmente, Trk A e B. Os métodos de tratamento são direccionados para a actividade da tirosina-cinase, particularmente a actividade de Trk e, mais em particular, a actividade de Trk A e B, que estão envolvidos numa variedade de processos relacionados com o cancro. Assim, espera-se que os inibidores da tirosina-cinase, particularmente Trk e, mais particularmente, Trk A e B, sejam activos contra doença neoplásica, tais como carcinoma da mama, ovário, pulmão, cólon, próstata ou outros tecidos, assim como leucemias e linfomas, tumores do sistema nervoso central e periférico e outros tipos de tumores, tais como melanoma, fibrossarcoma e osteossarcoma. Também se espera que os inibidores da tirosina-cinase, particularmente os inibidores de Trk e, mais particularmente, os inibidores de Trk A e B sejam úteis para o tratamento de outras doenças proliferativas incluindo, mas não limitadas a doenças auto-imunes, inflamatórias, neurológicas e cardiovasculares.
Além disso, espera-se que compostos da invenção sejam de valor no tratamento ou profilaxia de cancros seleccionados com regulação positiva de cinases Trk activadas constitutivamente incluindo, mas não limitados a rearranjos oncogénicos que conduzem a fusões ETV6-TrkC, proteínas de fusões TRP-TrkA, AML-ETO (t8;21), sinalização autócrina ou parácrina que conduz a 101 níveis séricos elevados de NGF, BDNF, neurotrofinas ou tumores com Trk constitutivamente activo associado com agressividade patológica, crescimento tumoral e proliferação ou sinalização de sobrevivência.
Foi demonstrado que os compostos da presente invenção inibem tirosina-cinases, particularmente Trk e, mais particularmente,
Trk A e B, como determinado pelo Ensaio de Trk A aqui descrito.
Os compostos proporcionados por esta invenção devem também ser úteis como padrões e reagentes na determinação da capacidade de um potencial fármaco para inibir tirosina-cinases, particularmente Trk e, mais particularmente, Trk A e B. Estes seriam proporcionados em kits comerciais compreendendo um composto desta invenção.
Formato de Ensaio Trk A A actividade da cinase Trk A foi medida pela sua capacidade de fosforilar resíduos de tirosina sintéticos dentro de um substrato polipeptídico genérico, utilizando uma tecnologia de Ensaio de proximidade Luminescente Amplificada (Alfascreen) (PerkinElmer, Albany Street, Boston, MA).
Para medir a actividade da cinase Trk A, o domínio intracelular de uma cinase Trk A humana marcada com His (aminoácidos 442-796 de Trk A, Número de Acesso Primário P04629 da Swiss-Prot) foi expresso em células SF9 e purificados utilizando cromatografia convencional de coluna de níquel. Após incubação da cinase com um substrato biotinilado e trifosfato de adenosina (ATP) durante 20 min à temperatura ambiente, a reacção da cinase foi parada por adição de 30 mM de ácido 102 etilenodiaminatetraacético (EDTA). A reacção foi realizada em placas de titulação de 384 poços e os produtos de reacção foram detectados com a adição de esferas dadoras revestidas com estrepavidina e esferas aceitadoras revestidas com anticorpos específicos para fosfotirosina, utilizando o leitor de placas enVision Multilabel após uma incubação, de um dia para o outro, à temperatura ambiente.
Substrato peptídico PolyEY-biotina (PGT-bio.) ATP Km 7 0 μΜ Condições de ensaio 0,838 ng/mL de Trk A, 9 mM de HEPES, 45 μg/mL de BSA, 10 mM de MnCl2, 5 nM de PGT-bio, 0,01% de Triton® X-100, 70 μΜ de ATP Incubação 20 minutos, temperatura ambiente Condições de Terminação/detecção 6,3 mM de HEPES, 30 mM de EDTA, 525 pg/mL de BSA, 40 mM de NaCl, 0,007% de Triton® X-100, 12 ng/mL de esferas dadoras, 12 ng/mL de esferas aceitadoras Incubação de detecção de um dia para o outro, temperatura ambiente Parâmetros do Fluorómetro Excitação = 680 nm Emissão = 570 nm Tempo de excitação = 180 ms Tempo Total de Medição = 550 ms
Embora as propriedades farmacológicas dos compostos da fórmula (I) variem com a alteração estrutural, em geral a actividade possuída pelos compostos da fórmula (I) pode ser demonstrada a concentrações IC5o (concentrações para atingir 50% de inibição) ou a doses na gama de (0,01 μΜ a 10 μΜ). 103
Quando testada no ensaio in vitro acima, a actividade inibidora de Trk do seguinte exemplo foi medida na seguinte IC50.
Ex IC50 (μΜ) 1 0,033
Os compostos da presente invenção têm utilidade para o tratamento de distúrbios mieloproliferativos, sindrome mielodisplásica e cancro por inibição das tirosina-cinases, particularmente da família JAK e, mais particularmente, JAK2. Os métodos de tratamento são direccionados para a actividade da tirosina-cinase, particularmente a actividade da família JAK e, mais particularmente, a actividade de JAK2, que está envolvida numa variedade de distúrbios mieloproliferativos, sindrome mielodisplásica e processos relacionados com cancro. Assim, espera-se que os inibidores da tirosina-cinase, particularmente da família JAK e, mais particularmente, JAK2, sejam activos contra distúrbios mieloproliferativos, tais como leucemia mielóide crónica, policitemia vera, trombocitemia essencial, metaplasia mielóide com mielofibrose, mielofibrose idiopática, leucemia mielomonocítica crónica e sindrome hipereosinofílica, síndromes mielodisplásicas e doença neoplásica, tais como carcinoma da mama, ovário, pulmão, cólon, próstata ou outros tecidos, assim como leucemias, mielomas e linfomas, tumores do sistema nervoso central e periférico e outros tipos de tumores, tais como melanoma, fibrossarcoma e osteossarcoma. Espera-se que os inibidores da tirosina-cinase, particularmente os inibidores da família JAK e, mais particularmente, os inibidores de JAK2 sejam também úteis para o tratamento de outras doenças proliferativas incluindo, mas não limitadas a, doenças auto-imunes, inflamatórias, neurológicas e cardiovasculares. 104
Foi demonstrado que os compostos da presente invenção inibem tirosina-cinases, particularmente da família JAK e, mais particularmente, JAK2, como determinado pelo Ensaio de JAK2 aqui descrito.
Os compostos proporcionados por esta invenção devem também ser úteis como padrões e reaqentes na determinação da capacidade de um potencial fármaco para inibir tirosina-cinases, particularmente da família JAK e, mais particularmente, JAK2. Estes seriam proporcionados em kits comerciais compreendendo um composto desta invenção.
Ensaio JAK2 A actividade da cinase JAK2 foi medida pela sua capacidade de fosforilar resíduos de tirosina sintéticos dentro de um substrato polipeptídico genérico, utilizando uma tecnologia de Ensaio de proximidade Luminescente Amplificada (Alfascreen) (PerkinElmer, Albany Street, Boston, MA).
Para medir a actividade da cinase JAK2, foi utilizada enzima purificada comercialmente disponível, marcada no C-terminal com His6, JAK2 recombinante humana, aminoácidos 808-final, (Número de Acesso Genbank NM 004972) expressa por baculovírus em células Sf21 da Upstate Biotechnology N° 14-640. Após incubação da cinase com um substrato biotinilado e trifosfato de adenosina (ATP) durante 60 min à temperatura ambiente, a reacção da cinase foi parada por adição de 30 mM de ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA). A reacção foi realizada em placas de titulação de 384 poços e os produtos de reacção foram detectados com a adição de esferas dadoras revestidas com estrepavidina e esferas aceitadoras revestidas com anticorpos 105 específicos para fosfotirosina, utilizando o leitor de placas enVision Multilabel após uma incubação, de um dia para o outro, à temperatura ambiente.
Substrato peptídico TYK2 (péptido biotinilado Tyr 1054/1055) Cell Signalling Technology N° 2200B. Stock de 402 μΜ. ATP Km 3 0 μΜ Condições de ensaio 150 μΜ de enzima JAK2, 30 μΜ de ATP, 80 nM de Tyk2, 10 mM de MgCl2, tampão Hepes 50 mM pH 7,5, 1 mM de DTT, 0,025% de DTT. Incubação 60 minutos, temperatura ambiente Condições de 6,3 mM de HEPES, 30 mM de EDTA, 525 pg/mL Terminação/detecção de BSA, 40 mM de NaCl, 0,007% de Triton® X-100, 12 ng/mL de esferas dadoras, 12 ng/mL de esferas aceitadoras Incubação de de um dia para o outro, temperatura detecção ambiente Parâmetros do Excitação = 680 nm Emissão = 570 nm Fluorómetro Tempo de excitação = 180 ms Tempo Total de Medição = 550 ms
Quando testada no ensaio in vitro acima, a actividade inibidora de JAK do seguinte exemplo foi medida na seguinte IC5o.
Ex IC5o (nM) 7 3,9
Lisboa, 8 de Outubro de 2012 106

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I):
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é seleccionado do grupo consistindo de alquiloCi-6, alcoxiloCi-6, carbociclilo com 3 a 5 membros e N,N-( alquilCi-6) 2amino, em que R1 pode ser substituído opcionalmente no carbono com um ou mais R6; R2 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, halo, nitro e alquiloCi^, em que R2 pode ser substituído opcionalmente no carbono com um ou mais R8; R3 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, iV-metil-IV-mesilamino e morfolino; R4 é alquiloCi-6; R5 é halo; R6 é halo; R8 é halo; e η = 1. 1 2. Composto de fórmula (I)
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado na Reivindicação 1, em que R1 é seleccionado do grupo consistindo de metilo, metoxilo, trifluoroetoxilo, isopropoxilo, ciclopropilo e N,N-dimetilamino; R2 é cloro; R3 é hidrogénio; R4 é metilo; R5 é fluoro; e n é 1.
  2. 3. Composto de fórmula (I), como reivindicado na Reivindicação 1, seleccionado do grupo consistindo de: N-{5-fluoro-2-{[(IS)—1—(5-fluoropirimidin-2- il)etil]amino}-6-[(5-metil-lS-pirazol-3- il) amino ] pirimidin-4-il} -IV-met ilmet anos sul f onamida;
  3. 5-Fluoro-N2-[(IS)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metil-lS-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina; 2 5-cloro-N2-[(15)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metoxi-lff-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina; N2-[(IS)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metil-lfí-pirazol-3-il) -6-morfolin-4-ilpirimidina-2, 4-diamina; 5-cloro-IV4- (5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il) -N2- [ (IS) -1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]pirimidina-2,4-diamina; 5-bromo-IV2- [ (15) -1- (5-f luoropirimidin-2-il) etil ] -N4- (5-metoxi-lfí-pirazol-3-il) pirimidina-2, 4-diamina; N4-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-5-f luoro-IV2-[(15)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]pirimidina-2,4-diamina; N2-[(15)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-5-metil-N4- (5-metil-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina; N {5-cloro-2-{[(15)-1-(5-fluoropirimidin-2- il)etil]amino}-6-[(5-metoxi-lH-pirazol-3- il) amino ] pirimidin-4-il} -IV-met ilmet anos sul f onamida; IV-{5-cloro-2-{ [ (15)-1- (5-fluoropirimidin-2- il)etil]amino}-6-[(5-metil-lH-pirazol-3- il) amino ] pirimidin-4-il} -IV-met ilmet anos sul f onamida; N2-[(15) -1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metoxi-lH-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirimidina-2,4-diamina; 5-cloro-IV2- [ (15) -1- (5-f luoropirimidin-2-il) etil ] -N4- (5-metoxi-lfí-pirazol-3-il) -6-morf olin-4-ilpirimidina-2, 4-diamina; e 5-fluoro-N2-[(15)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metoxi-lH-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirimidina-2,4-diamina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composto de fórmula (I), como reivindicado na reivindicação 1, em que o composto é 5-Cloro-N2- [(IS )-1-(5- 3 fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metil-lH-pirazol-3- il)pirimidina-2,4-diamina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Processo para preparar um composto de qualquer uma das reivindicações 1-4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que os qrupos variáveis são, salvo especificação em contrário, como definidos na reivindicação 1, o referido processo compreende: Processo a) reacção de uma pirimidina de Fórmula (II):
    (Π) em que L é um qrupo deslocável; com uma pirazol-amina de Fórmula (III):
    m ou Processo b) fazer reaqir uma pirimidina de Fórmula (IV): 4
    em que L é um grupo deslocável; com um composto de Fórmula (V):
    Processo c) fazer reagir um composto de Fórmula (VI): HjN
    (VI) com um composto de Fórmula (VII): 5
    (VΠ) em que X é um átomo de oxigénio e q é 1; ou X é um atomo de azoto e q é 2; e em que cada R representa independentemente um grupo alquiloCi-6; ou Processo d) fazer reagir um composto de Fórmula (VIII):
    com hidrazina; ou e, posteriormente, se necessário: i) converter um composto de fórmula (I) noutro composto de fórmula (I); ii) remover quaisquer grupos protectores; iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Composição farmacêutica compreendendo: 6 a. um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-4; e b. pelo menos um veiculo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  7. 7. Composto de fórmula (I), ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-4, para utilização como um medicamento.
  8. 8. Utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-4, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de distúrbios mieloproliferativos, sindrome mielodisplásica e cancro, num animal de sangue quente, tal como o homem.
  9. 9. Utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-4, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de leucemia mielóide crónica, policitemia vera, trombocitemia essencial, metaplasia mielóide com mielofibrose, mielofibrose idiopática, leucemia mielomonocitica crónica e sindrome hipereosinofilica, sindromes mielodisplásicas e cancros seleccionados de cancro esofágico, mieloma, cancro hepatocelular, pancreático, colo do útero, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cancro do ovário, cancro da mama, cancro colorrectal, cancro da próstata, cancro da bexiga, melanoma, cancro do pulmão - cancro de células não pequenas do pulmão (NSCLC) e cancro de células pequenas do pulmão (SCLC), cancro gástrico, cancro da cabeça e garganta, mesotelioma, cancro renal, linfoma e leucemia. 7
  10. 10. Utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-4, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento do cancro.
  11. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, em que o referido cancro é seleccionado do qrupo consistindo de cancro esofágico, mieloma, cancro hepatocelular, pancreático, colo do útero, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cancro do ovário, cancro da mama, cancro colorrectal, cancro da próstata, cancro da bexiga, melanoma, cancro do pulmão - cancro de células não pequenas do pulmão (NSCLC) e cancro de células pequenas do pulmão (SCLC), cancro gástrico, cancro da cabeça e garganta, mesotelioma, cancro renal, linfoma e leucemia.
  12. 12. Composição farmacêutica compreendendo: a. um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-4; e b. pelo menos um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de distúrbios mieloproliferativos, sindrome mielodisplásica e cancro, num animal de sangue quente, tal como o homem.
  13. 13. Composição farmacêutica compreendendo: a. um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-4; e 8 b. pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de leucemia mielóide crónica, policitemia vera, trombocitemia essencial, metaplasia mielóide com mielofibrose, mielofibrose idiopática, leucemia mielomonocítica crónica e síndrome hipereosinofílica, síndromes mielodisplásicas e cancros seleccionados de cancro esofágico, mieloma, cancro hepatocelular, pancreático, colo do útero, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cancro do ovário, cancro da mama, cancro colorrectal, cancro da próstata, cancro da bexiga, melanoma, cancro do pulmão - cancro de células não pequenas do pulmão (NSCLC) e cancro de células pequenas do pulmão (SCLC), cancro gástrico, cancro da cabeça e garganta, mesotelioma, cancro renal, linfoma e leucemia, num animal de sangue quente, tal como o homem.
  14. 14. Composição farmacêutica compreendendo a. um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-4; e b. pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento do cancro num animal de sangue quente, tal como o homem.
  15. 15. Composição farmacêutica da reivindicação 14, em que o referido cancro é seleccionado do grupo consistindo de cancro esofágico, mieloma, cancro hepatocelular, pancreático, colo do útero, sarcoma de Ewings, 9 cancro neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cancro do ovário, da mama, cancro colorrectal, cancro da próstata, cancro da bexiga, melanoma, cancro do pulmão - cancro de células não pequenas do pulmão (NSCLC) e cancro de células pequenas do pulmão (SCLC), cancro gástrico, cancro da cabeça e garganta, mesotelioma, cancro renal, linfoma e leucemia. Lisboa, 8 de Outubro de 2012 10
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