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PT1828148E - Compostos de amino benzofenona substituídos por triazol - Google Patents

Compostos de amino benzofenona substituídos por triazol

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Publication number
PT1828148E
PT1828148E PT05804019T PT05804019T PT1828148E PT 1828148 E PT1828148 E PT 1828148E PT 05804019 T PT05804019 T PT 05804019T PT 05804019 T PT05804019 T PT 05804019T PT 1828148 E PT1828148 E PT 1828148E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
phenyl
compound
methyl
chloro
triazol
Prior art date
Application number
PT05804019T
Other languages
English (en)
Inventor
Erik Rytter Ottosen
Original Assignee
Leo Pharma As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharma As filed Critical Leo Pharma As
Publication of PT1828148E publication Critical patent/PT1828148E/pt

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Description

1
DESCRIÇÃO
COMPOSTOS DE AMINO BENZOFENONA SUBSTITUÍDOS POR TRIAZOL
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um novo tipo de aminobenzofenona substituída por triazol e seu uso em terapia.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
As aminobenzofenona são conhecidas tanto na literatura cientifica quando na literatura de patente. Por exemplo, WO 98/32730, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/05744 e WO 01/05745 todos divulgam compostos com estrutura do núcleo comum
X
em que o anel fenilo C é substituído por derivados de amina. Além disso, WO 01/42189 e WO 02/076447 divulgam compostos com estrutura semelhante, mas sem nenhum azoto substituinte em anel de fenilo C. Finalmente, WO 01/90074 e WO 02/083622 compostos divulgados onde os anéis de fenilo A e C respectivamente são substituídos por heterociclos. Os compostos divulgados nestes pedidos de patente são indicados a ser inibidores de interleucina 1β (IL-Ιβ) e secreção in vitro de factor de necrose de tumor α (TNF-α) , o que torna o composto potencialmente útil no tratamento de doenças inflamatórias onde a produção de citosina está envolvida na patogênese. Alegadamente, aminobenzofenona exerce seu efeito ao inibir a quinase p38 MAP, que por sua vez inibe a produção de IL-Ιβ e TNF-a. 2 A preparação de aminobenzofenona relacionada estruturalmente útil como corante para têxteis divulgado Man-Made Text. índia (1987), 30(6), 275-6, Man-Made Text. índia (1986), 29(5), 224-30, e Man-Made Text. índia (1985), 28(11), 425, 427-9, 431.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Surpreendentemente foi descoberto que estes novos derivados de aminobenzofenona substituída por triazol são inibidores potentes de interleucina 1β (IL-Ιβ) e secreção in vitro e in vivo de factor de necrose de tumor cx (TNF-oí) , que sugere sua utilidade no tratamento e/ou prevenção das doenças inflamatórias e outras condições onde a secreção e a modulação das citosinas proinflamatórias estão envolvidas na patogênese. Foi constatado que os derivados de aminobenzofenona substituída por triazol da presente invenção exercem o seu efeito antiinflamatório pela inibição ou pela regulação descendente da quinase MAP, mais especificamente, a quinase MAP p38, uma proteína ativada por estresse, que é ativada um elemento importante da via de transdução de sinal que conduz a produção de citosinas pró-inflamatórias.
Os derivados de aminobenzofenona substituída por triazol da presente invenção podem ainda ser úteis no tratamento de câncer ou doenças ou condições oftálmicas.
Consequentemente, a presente invenção se refere a um composto de fórmula geral Ia ou Ib 3
onde
Ri é metilo, cloro, bromo ou metóxi; R2 é cloro ou metilo; R3 representa C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquilo, Ci_6 hidroxialquilo, C1-6 haloalquilo, Ci_6 alcóxi, C1-6 alcoxicarbonilo, Ci_s amina, ureído, tioureído, Ci_6 alquilcarbonilóxi, Ci_6 alquilo, Ci_6 alcoxicarbonilóxi, C1-6 alcoxisulfonilóxi, Ci_6 alcoxicarbonilo, ou C1-6 aminocarbonilo, cada um é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo composto por halogénio, hidróxi, mercapto, trifluormetilo, ciano, carbóxi, CONH2, nitro, oxo, -S(0)2NH2, C1-4 alquilo, C2_4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C4-4 hidroxialquilo, C1-6 haloalquilo, Ci_4 alcóxi, Ci_4 alcoxicarbonilo, ureido, tioureido, Ci_4 alquilcarbonilóxi, Ci-4 alcoxicarbonilóxi, Ci-4 alcoxisulfonilóxi, Ci_4 alcoxicarbonilo, C1-6 aminocarbonilo, C1-4 alquitio, C3-6 cicloalquilo, C3-6 cicloalquenilo, amina, imina, C4-4 aminosulf onila, Ci_4 aminocarbonilóxi, Ci_4 alquilsulf onilamina, C4-4 alcoxiimina, C4-4 alquilcarbonilamina, Ci_4 alquilsulf onila, Ci-ç heteroarilo, Cl-6 heterocicloalquilo, ou C2-6 heterocicloalquenilo, onde Ci_4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquilo, Ci_4 hidroxialquilo, Ci_6 haloalquilo, Ci_4 alcóxi, Ci_4 alcoxicarbonilo, ureido, 4 tioureído, C4_4 alquilcarbonilóxi, C1-4 alcoxicarbonilóxi, C1-4 alcoxisulf onilóxi, C4-4 alcoxicarbonilo, C1-4 aminocarbonilo, C1-4 alquitio, C3-6 cicloalquilo, C3-6 cicloalquenilo, amina, imina, Ci-4 aminosulf onila, Ci_4aminocarbonilóxi, Ci_4 alquilsulf onilamina, Ci-4 alcoxiimina, Ci_4 alquilcarbonilamina, C4-4 alquilsulf onila, C4-6 heteroarilo, C1-6 heterocicloalquilo, ou C2-6 heterocicloalquenilo, são ainda opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo composto por halogénio, hidróxi, -NH2, mercapto, trifluormetilo, ciano, carbóxi, CONH2, nitro, oxo, -S (0) 2NH2, Ci-4 alquilo, ou Ci-4 hidroxialquilo, ou R3 representa hidrogénio, hidróxi, ou carbóxi; R4, R5, Rô, R7 e Rg independentemente entre si representam hidrogénio, halogénio, -NH2, hidróxi, trifluormetilo, metóxi, etóxi, ciano, acetil, acetamida, metilo, ou etilo; contanto que o composto não seja [ 4 — (2 — aminofenilo)amina)-2-clorofenilo]-[2-metilo-5-[1-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il))oxi]etilo]-lH-l,2,3-triazol-4-il)]-fenilo]-metanona ou [4-[(2-aminofenilo)amina]-2- clorofenilo]-[5-[1-(2-hidróxietil)-1H- l,2,3-triazol-4-il)]- 2-metilfenilo]-metanona; ou um sal farmaceuticamente aceitáveis, solvente ou éster do mesmo.
Em outro aspecto, a invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula Ia ou Ib ou um sal farmaceuticamente aceitáveis, solvente ou éster do mesmo junto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável .
Em ainda outro aspecto, a invenção se refere a um método de prevenção, tratamento ou melhora doenças ou condições inflamatórias, ou doenças ou condições oftálmicas, o método que compreende administrar a um paciente que precisa do mesmo uma quantidade efetiva de um composto da fórmula Ia ou Ib. 5
Em ainda outro aspecto, a invenção se refere a um método de tratamento ou melhora de câncer, o método que compreende administrar a um paciente que precisa do mesmo uma quantidade efetiva de um composto da fórmula Ia ou Ib.
Em ainda outro aspecto, a invenção se refere ao uso de um composto da fórmula Ia ou Ib para a fabricação de um medicamento para a profilaxia, tratamento ou melhora de doenças ou condições inflamatórias, ou doenças ou condições oftálmicas.
Em ainda outro aspecto, a invenção se refere ao uso de um composto da fórmula Ia ou Ib para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou melhora do câncer.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições
No presente contexto, o termo "alquilo" se destina a indicar o radical obtido quando um átomo de hidroqénio é removido de um hidrocarbono. Esta alquilo compreende 1 a 6, preferivelmente 1-4, tal como 2 a 3, átomos de carbono. 0 termo inclui as subclasses normal alquilo (n-alquilo), secundária e terciária alquilo, tal como metilo, etilo, n-propil, isopropil, π-butil, isobutil, sec. -butil, terc. butil, pentil, isopentil, hexil e isohexil. 0 termo "cicloalquilo" se destina a indicar um cilcoalcano radical saturado, que compreende 3 a 6 átomos de carbono, tal como 4 a 5 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, e ciclohexil. 0 termo "cicloalquenilo" se destina a indicar hidrocarbonos radicais mono-, ou di-insaturado não-aromático cíclico, que compreendem 3 a 6 átomos de carbono, tal como 4 a 5 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ou ciclohexenila. 0 termo "heteroarilo" se destina a incluir radicais de anéis aromáticos heterocíclicos, que compreendem 1 a 4 6 heteroátomos (selecionados a partir de 0, S e N) e 1 a 6 átomos de carbono, tal como 1 a 3 heteroátomos e 1 a 6 átomos de carbono, tal como 1 a 2 heteroátomos e 1 a 5 átomos de carbono, tal como 1 a 2 heteroátomos e 2 a 4 átomos de carbono, em particular anéis de 5 ou 6 membros com 1 a 4 heteroátomos ou 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de 0, S e N, por exemplo, piridil, tetrazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, oxazolil, oxadiazolil, tiofenilo, 1,2,4- triazolil, isoxazolil, pirrolidinil, tienila, pirazinil, pirimidinil, [1,2,3]triazolil, ou isotiazolil. 0 termo "heterocicloalquilo" se destina a indicar um radical cicloalquilo como definido acima, em particular anéis de 5 ou 6 membros, incluindo radicais policiclicos, que compreende 1 a 4 heteroátomos, preferivelmente 1 a 3 heteroátomos, selecionados a partir de 0, N, ou S, por exemplo, tetrahidropiranil, morfolina, imidazolidinil, dioxolanil ou piperidinil. 0 termo "heterocicloalquenilo" se destina a indicar um radical cicloalquenilo como definido acima, incluindo radicais policiclicos, que compreendem 1 a 4 heteroátomos, preferivelmente 1 a 3 heteroátomos, selecionados a partir de 0, N, ou S, por exemplo, 1,6-dihidropiridinil, 4,5-dihidro-1H-[1,2,4]-triazolil, 4,5-dihidro-oxazolil, 1-H-pirazolil, ou 4,5-dihidro-isoxazolil. 0 termo "alquenilo" se destina a indicar um radical de hidrocarbono mono-, di-, ou tri-insaturado que compreende 2 a 6 átomos de carbono, em particular 2 a 4 átomos de carbono, tal como 2 a 3 átomos de carbono, por exemplo, etenila, alila, propenila, butenila, pentenila, ou hexenila. 0 termo "alquinilo" se destina a indicar um radical de hidrocarbono que compreende 1 a 5 C-C ligações triplas, por exemplo, 2 ou 3 ligações triplas, e 2 a 6 átomos de carbono, a cadeia de alcano que compreende geralmente 2 a 5 átomos de 7 carbono, em particular 2 a 4 átomos de carbono, tal como 2 a 3 átomos de carbono, por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, ou hexinila. 0 termo "halogénio" se destina a indicar uma forma substituinte di 7th grupo principal da tabela periódica, preferivelmente flúor, cloro e bromo. 0 termo "hidroxialquilo" se destina a indicar um radical alquilo como definido acima, em que um ou mais átomos de hidrogénio são substituídos por hidróxi. 0 termo "haloalquilo" se destina a indicar um radical alquilo como definido acima, em que um ou mais átomos de hidrogénio são substituídos por halogénio, iguais ou diferentes, tal como bromo, iodo, cloro e/ou flúor. 0 termo "amina" se destina a indicar um radical da fórmula -NR2, em que cada R representa independentemente hidrogénio, alquilo, alquenilo, ou cicloalquilo, como indicado acima, por exemplo, -NH2, metilomina, dietilomina, ciclohexilamina, terc-butilomina, ou etilomina. 0 termo "imina" se destina a indicar um radical da fórmula =N-R, em que R representa hidrogénio ou alquilo como indicado acima. 0 termo "alcóxi" se destina a indicar um radical da fórmula -0R, em que R é alquilo ou alquenilo como indicado acima, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, butóxi, etc.. 0 termo "alquitio" se destina a indicar um radical da fórmula -S-R, em que R é alquilo como indicado acima. 0 termo "alcoxicarbonilo" se destina a indicar um radical da fórmula -C(0)-0-R, em que R é alquilo como indicado acima, por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, n- propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, etc.. 0 termo "alquilcarbonilóxi" se destina a indicar um radical da fórmula -0-C(O)-R, em que R é alquilo como 8 indicado acima, por exemplo, metilcarbonilóxi, ou etilcarbonilóxi. 0 termo "alcoxicarbonilóxi" se destina a indicar um radical da fórmula -0-C (0) - 0-R, em que R é alquilo como indicado acima. 0 termo "alquilcarbonila" se destina a indicar um radical da fórmula "-C(0)-R, em que R é alquilo como indicado acima, por exemplo, acetil. 0 termo "uerído" se destina a indicar um radical da fórmula "-NR'-C(0)-NH-R, em que R' é hidrogénio ou alquilo como indicado acima, e R é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, ou cicloalquilo como indicado acima, por exemplo, -NH-C(0)-NH2, metiluerido, etiluerido, terc-butiluerido, ciclohexiluerido, metiltiouerido, isopropiluerido, ou n-propiluerído. 0 termo "tiouerido" se destina a indicar um radical da fórmula "-NR1-C(S)-NH-R, em que R' é hidrogénio ou alquilo como indicado acima, e R é hidrogénio, alquilo, ou cicloalquilo como indicado acima, por exemplo, -NH-C(S)-NH2. 0 termo "alcoxisulfonilóxi" se destina a representa um radical da fórmula -0- S(0)2-0-R, em que R é alquilo como indicado acima. 0 termo "aminosulfonila" se destina a indicar um radical da fórmula -S(0)2-NR2, em que cada R representa independentemente hidrogénio, ou alquilo como indicado acima. 0 termo "aminocarbonilóxi" se destina a indicar um radical da fórmula -NR'- C(0)-0-R, em que R' é hidrogénio ou alquilo como indicado acima, e R é alquilo como indicado acima, por exemplo, aminocarbonilo-terc-butóxi. 0 termo "alquisulfonilamina" se destina a indicar um radical da fórmula -NR'- S(0)2-R, em que R é alquilo como indicado acima, e R' is hidrogénio ou alquilo como indicado acima, por exemplo, metilsulfonilamina. 9 0 termo "alcoxiimina" se destina a indicar um radical da fórmula =N-0-R, em que R é hidrogénio ou alquilo como indicado acima, por exemplo, metoximina. 0 termo "alcoxicarbonilo" se destina a indicar um radical da fórmula -C(0)NR'-0- R, em que R' é hidrogénio ou alquilo como indicado acima, e R é alquilo como indicado acima. 0 termo "aminocarbonilo" se destina a indicar um radical da fórmula -C(0)-NR'2/ em que cada R' é independentemente hidrogénio, alquilo, ou alquenilo como indicado acima, por exemplo, carbonila, metilominocarbonila, etilominocarbonilo, propilaminocarbonilo, ou butilominocarbonilo. 0 termo "alquilcarbonilamina" se destina a indicar um radical da fórmula -NR'- C(0)-R, em que R' é hidrogénio ou alquilo como indicado acima, e R é alquilo como indicado acima, por exemplo, acetilomina. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" se destina a indicar sais preparados por reação de um composto da fórmula I com um ácido orgânico ou inorgânico aceitável, tal como hidrocloridrico, hidrobrômico, hidroiódico sulfúrico, nitrico, fosfórico, fórmico, acético, 2,2- dicloroacético, adipico, arcórbico, L-aspártico, L-glutâmico, galáctarico, láctico, maléico, L-málico, ftálico, citrico, propiônico, benzóico, glutárico, glucônico, D-glucurônico, metanosulfônico, salicilico, succinico, malônico, tartárico, benzenosulfônico, etano-1,2-disulfônico, ácido 2-hidróxi etanosulfônico, toluenosulfônico, sulfâmico ou ácido fumárico. Os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula I podem também ser preparados por reação com uma base adequada tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, amónia, ou aminas não-tóxicas adequadas, tal como alquilominas menores, por exemplo, trietilomina, hidróxi alquilominas 10 menores, por exemplo, 2-hidróxietilomina, bis-(2-hidróxietil)-amina, cicloalquilominas, por exemplo, diciclohexilamina, ou benzilaminas, por exemplo, N,N'-dibenziletilenediamina, e dibenzilamina, ou L-arginina ou L-lisina. O termo "solvato" se destina a indicar uma espécie formada por interação entre um composto, por exemplo, um composto da fórmula I, e um solvente, por exemplo, álcool, glicerol ou água, em que estas espécies estão uma forma sólida. Quando água é o solvente, estas espécies são referidas como um hidrato. O termo "éster farmaceuticamente aceitável" se destina a indicar ésteres facilmente hidrolisáveis tal como alcanoiloxialquilo, aralcanoiloxialquilo, aroiloxialquilo, por exemplo, acetoximetil, pivaloiloximetil, benzoiloximetil ésteres e os derivados l'-oxietil correspondentes, ou ésteres alcoxicarboniloxialquilo, por exemplo, ésteres metoxicarbonilóximetil e ésteres etoxicarbonilóximetil e os derivados l'-oxietil correspondentes, ou ésteres lactonil, por exemplo, ésteres ftalidil, ou ésteres dialquilominoalquilo, por exemplo, ésteres dimetilominoetil. Os ésteres facilmente hidrolisáveis incluem ésteres hidrolisáveis in vivo dos compostos da fórmula I. Tais ésteres podem ser preparados por métodos convencionais conhecidos aqueles versados na técnica, tal como método divulgado na patente GB 1 4 90 852 aqui incorporada por referência. O termo composto I, ou um composto da fórmula I inclui ambos os compostos Ia e Ib. "Quinase p38 MAP" é uma quinase de proteina ativada por estresse presente em diversas isoformas (ρ38α, ρ38β, ρ38β2, ρ38γ e ρ38δ) . A quinase p38 MAP é ativada por diferentes estímulos incluindo calor, químico, osmótico, pH e estresse 11 oxidativo, retirada de factor de crescimento, glicose alta ou baixa e radiação ultravioleta. p38 também é estimulada por agentes que mediam a resposta fisiológica inicial à lesão, infecção e inflamação , tal como LPS e citosinas pró-inflamatórias IL-Ιβ, TNF-α, FasL, CD40L e TGF-β. Como outras quinases MAP, p38 é fosforilada por quinases, incluindo MKK3, MEK6 e MKK6, em uma treonina e tirosina em um circuito de ativação (Thr-Xaa-Tyr) próximo a ATP e sitio de ligação de substrato. Em seguida, p38 fosforila e ativa a proteina quinase serina-treonina quinase-2MAPKAP, quinase-3 MAPKAP, quinase- 5MAPKAP, MNK-I e MSK-I. Foi estabelecido que a ativação de p38 regula a biossintese de citosina em muitos tipos de células tanto diretamente por fosforização e factores de transcrição de ativação envolvidos na expressão de citosinas quanto indiretamente, por exemplo, por fosforização MSK-I que, quando activado, ativa o factor de transcrição CREB. Também foi mostrado que certas piridinilas imidazol, por exemplo, SB203580, que inibe p38, inibe a produção de IL-Ιβ e TNF-α a partir de monócitos humanos tratados LPS. Por essa razão foi concluído que p38 constitui um alvo interessante com alto potencial de desenvolvimento de compostos antiinflamatórios (cf. JC Lee et al., Immunopharmacology 47, 2000, pp. 185-201 e referências aqui revisadas; PR Young, "Specific Inhibitors de p38 MAP kinase" in Signaling Networks e Cell Cycle Control: The Molecular Basis de Câncer and Other Diseases, JS Gutkind (Ed.), Human Press, Inc., Totowa, NJ, e referências aqui analisadas). Há muitos relatórios sobre quinase p38 MAP e citosinas inflamatórias em relação às células de crescimento e apoptose, tal como proliferação de tumor e metástase. Apesar do mecanismo exato de regulação de célula de crescimento mediada por quinase p38 MAP não seja conhecida, acredita-se que p38MAP constitui um alvo interessante com alto potencial 12 para o desenvolvimento de medicamentos anti-câncer (S Nakada et ai., Anticancer Research 21(IA), 2001, pp.167-171 e referências aqui citadas; C Denkert et al., Câncer Letters 195(1), 2003 p.p. 101-109 e referências aqui citadas). isômeros
Compostos da fórmula Ia ou Ib podem compreender átomos de carbono assimetricamente substituídos (quiral) e ligações duplas de carbono-carbono que podem aumentar a existência de formas isoméricas, por exemplo, enantiômeros, diastereoisômeros e isômeros geométricos. A presente invenção se refere a todos estes isômeros, tanto na forma pura quanto em suas misturas. Formas estereoisoméricas puras dos compostos e os intermediários desta invenção podem ser obtidos pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Diastereoisômeros podem ser separados por métodos físicos de separação tal como cristalização seletiva e técnicas cromatográficas, por exemplo, cromatografia líquida usando fase estacionária de quiral. Enantiômeros podem ser separados entre si por cristalização seletiva de seus sais diastereoisômeros com ácidos ativos opticamente. De forma alternativa, enantiômeros podem ser separados por técnicas cromatográficas usando fases estacionárias de quiral. Estas formas estereoisoméricas puras podem ser derivadas também a partir de formas estereoisoméricas puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, contanto que a reação ocorra estereoseletivamente ou estereoespecificamente. Preferivelmente, se um estereoisômero específico é desejado, este composto será sintetizado por métodos de preparação estereoseletivos ou estereospecíficos. Estes métodos empregarão materiais puros de partida de quiral de forma vantajosa. Do mesmo modo, isômeros geométricos puros podem ser obtidos a partir de isômeros geométricos puros correspondentes dos materiais apropriados de partida. Uma mistura de isômeros geométricos exibirá geralmente 13 propriedades fisicas diferentes, e esta pode então ser separada por técnicas cromatográficas padrão bem conhecidas na técnica.
Uma fração de triazol pode ser considerada como um isóstero de uma amida, mas sem ser suscetivel em relação à clivagem hidrolitica por enzimas do tipo amidase. Acredita-se que os compostos da fórmula Ia ou Ib são portanto mais estável metabolicamente que seus derivados de amido correspondentes.
Modalidades preferidas do composto da fórmula Ia e Ib
Em uma presente modalidade preferida dos compostos da fórmula Ia ou Ib, R3 representa C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, Ci_6 hidroxialquilo, C1-6 alcoxicarbonilo, C1-6 alquilcarbonila, uerido, ou C1-6 aminocarbonilo, cada um dos quais são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo composto por halogénio, hidróxi, mercapto, trifluormetilo, ciano, carbóxi, CONH2, nitro, oxo, -S (0) 2NH2, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C1-4 hidroxialquilo, C1-4 alcóxi, C1-4 alcoxicarbonilo, uerido, tiouerído, Ci_4 alquilcarbonilóxi, C1-4 alcoxicarbonilóxi, C1-4 alcoxisulf onilóxi, C1-4 alcoxicarbonilo, C1-4 aminocarbonilo, Ci_4 alquitio, C3.6 cicloalquilo, C3_6 cicloalquenilo, amina, imina, Ci_4 aminosulfonila, Ci-4aminocarbonilóxi, C1-4 alquilsulfonilamina, C1-4 alcoxiimina, Ci_4 alquilcarbonilamina, Ci_4 alquilsulf onila, C1-6 heteroarilo, C1-6 heterocicloalquilo, ou C2-6 heterocicloalquenilo, os últimos 27 dos quais são ainda opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo composto por halogénio, hidróxi, -NH2, mercapto, trifluormetilo, ciano, carbóxi, C0NH2, nitro, oxo, -S (0)2NH2, Ci_4 alquilo, ou C1-4 hidroxialquilo, ou R3 representa hidrogénio, hidróxi, ou 14 carbóxi; contanto que o composto não é 4-(2-Amina-fenilomina)-2-cloro-fenilo]-(2-metilo-5-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-il)óxi)-etilo]-1H-[1,2,3]triazol-4-il)}-fenilo)-metanona, ou [4-(2-amina-fenilomina)-2-cloro-fenilo]-{5-[ 1-(2-hidróxi-etilo)-1H-[11,2,3]triazol-4-il)]-2-metilo-fenilo}-metanona.
Em ainda uma presente modalidade preferida dos compostos da fórmula Ia ou Ib, R4, R5, R6, R7, e R8 independentemente entre si representa hidrogénio, halogénio, hidróxi, trifluormetilo, metóxi, etóxi, metilo, ou etilo.
Em outra modalidade da presente invenção, R5, R6, e R7, independentemente entre si representam hidrogénio, halogénio, -NH2, hidróxi, trifluormetilo, metóxi, etóxi, ciano, acetil, acetamida, metilo, ou etilo, e R4 e Rs independentemente entre si representa hidrogénio, halogénio, hidróxi, trifluormetilo, metóxi, etóxi, ciano, acetil, acetamida, metilo, ou etilo.
Em ainda outra modalidade dos compostos da fórmula Ia ou Ib, R4, R5, Rô, R7, e Rs independentemente entre si representa hidrogénio, flúor, ou cloro.
Em ainda outra modalidade dos compostos da fórmula Ia ou Ib, pelo menos três de R4, R5, Rô, R7, ou Rs representa hidrogénio.
Em ainda uma presente modalidade preferida dos compostos da fórmula Ia ou Ib, R5, R7, e Rs representa hidrogénio.
Em ainda uma presente modalidade preferida dos compostos da fórmula Ia ou Ib, R5, R6, R7, e Rs representa hidrogénio.
Em ainda uma presente modalidade preferida dos compostos da fórmula Ia ou Ib, R4, R5, R7, e Rs representa hidrogénio.
Em ainda outra modalidade dos compostos da fórmula Ia ou Ib, R4, R7, e Rs, ou Rè, R7, e R8, ou R4, R6, R7, e R8, ou R4, R6, e R8, ou R4, R6, e R7 representa hidrogénio.
Em ainda uma presente modalidade preferida dos compostos 15 da fórmula Ia ou Ib, Ri é metilo e R2 é cloro.
Em ainda uma presente modalidade preferida dos compostos da fórmula Ia ou Ib, R3 representa C1-4 alquilo, Ci-4alquenilo, ou C1-4 hidroxialquilo, cada um dos quais são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados iguais ou diferentes a partir do grupo composto por halogénio, hidróxi, mercapto, -NH2, carbóxi, CONH2, nitro, oxo, S (0) 2NH2, C1-2 hidroxialquilo, Ci_2 alcóxi, C1-2 alcoxicarbonilo, C1-2 uerido, Ci_2 tiouerido, Ci-2 alquilcarbonilóxi, Ci-2 alcoxicarbonilóxi, Ci_2 alcoxisulf onilóxi, Ci_2 alcoxicarbonilo, Ci-2aminocarbonilo, Ci_2 alquitio, Ci_2 amina, Ci-2 imina, C1.2 aminosulf onila, Ci_2 aminocarbonilóxi, Ci_2 alquilsulf onilamina, Ci_2 alcoxiimina, Ci-2 alquilcarbonilamina, C1-2 alquilsulf onila, C2-5 heteroarilo, C2-5 heterocicloalquilo, C3-5 heterocicloalquenilo, os últimos 22 dos quais são ainda opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo composto por hidróxi, -NH2, carbóxi, C0NH2, oxo, ou C1-3 alquilo, contanto que o composto não seja [4-(2-Amina-fenilomina)-2-cloro-fenilo]-(2-metilo-5-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-il)óxi)-etilo]-1H-[1,2,3]triazol-4-il)}-fenilo)-metanona, ou [4-(2-Amina- fenilomina) -2-cloro-fenilo]-{5-[1-(2-hidróxi-etilo)-1H-[1,2,3]triazol-4-il)]-2-metilo-fenilo}-metanona.
Em outra modalidade preferida dos compostos da fórmula Ia ou Ib, R3 representa C1-3 alquilo, C1-3 alquenilo ou C1-3 hidroxialquilo, cada um dos quais são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo composto por hidróxi, -NH2, carbóxi, cloro, C0NH2, oxo, -S(0)2NH2, C1-2 hidroxialquilo, Ci_2 alcóxi, C1-2 alcoxicarbonilo, C0-2 uerido, Ci-2 aminocarbonilo, Ci-2 amina, C1-2 alquilsulf onilamina, C2-5 heterocicloalquilo, os últimos 8 dos quais são ainda opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo 16 composto por hidróxi ou Ci-2 alquilo, contanto que o composto não seja [4-(2-Amina-fenilomina)-2-cloro-fenilo]-(2-metilo-5-{1-[2 - (tetrahidro-piran-2- ilóxi)-etilo]-1H-[1,2,3]triazol-4-il)}-fenilo)-metanona, ou [4-(2-Amina-fenilomina)-2-cloro-fenilo] --(5-[1-(2-hidróxi-etilo)-1H-[1,2,3]triazol-4-il)]-2-metilo-fenilo}-metanona.
Em outra modalidade preferida dos compostos da fórmula Ia ou Ib, R3 representa metilo, etilo, propil, propenila , cada um dos quais são substituídos com um, dois, três, ou quatro, iguais ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo composto por hidróxi, CONH2, oxo, dietilomina, etilominocarbonilo, metilo, hidróximetil, pirrolidinil, morfolinil, cloro, H2N-C(0)-NH-, metoxicarbonila, metóxi, -NH2, etoxicarbonila, etóxi, metilsulfonilamina, -S(0)2NH2, tetrahidropiranil, [1,3]— dioxolanil, etilomina, piperazinil, os últimos quatro opcionalmente substituídos com um, dois, três, ou quatro, iguais ou diferentes substituintes selecionados a partir do grupo composto por metilo ou etilo.
Em outra modalidade preferida dos compostos da fórmula Ia ou Ib, R3 é 2- hidróxietil, 3-hidróxipropil, carbonilametil, 2,3-dihidroxipropil, 2- (metilsulfonilamina)etilo, sulfonilaminopropil, 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il) metilo, 2-(tetrahidro-piran-2-il)óxi)-etilo, 3-(tetrahidro-piran-2-il)óxi)-propil, etoxicarbonilametil, carboximetil, etilominocarbonilometil, (2-hidróxi-l,1- dimetil-etilo)aminocarbonilometil, 1- pirrolidin-l-il)-etanona, l-morfolin-4-il)- etanona, 2- cloroetil, 1-hidróxi-l-metilo-etilo, acetil, 1-amina-l-metilo-etilo, metoxicarbonila, carbóxi, hidróximetil, 3-hidróxi-propenila, 2-amina-etilo, metilureia, 2-morfolin-4-il)-etilo, (4-metilo-piperazin-l-il))-etilo, 2-dietilomina-etilo, 2-(2-hidróxi-etilomina)-etilo, propilaminoetil, ou 17 dietilomina.
Exemplos específicos de compostos da fórmula I podem ser selecionados a partir do grupo composto por [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-fenilo]-(2-metilo-5-{1-[2-(tetrahidro-piran- 2-il)óxi)-etilo]-1H-[1,2,3]triazol-4-il)}-fenilo)- metanona (composto 101), t2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-fenilo]-{5-[l-(2-hidróxi-etilo)-lH-[l,2,3]triazol-4-il) ] - 2-metilo-fenilo}-metanona (composto 102), [2-Cloro-4-(2,4- difluor-fenilomina)-fenilo]-(2-metilo-5-{1-[3-(tetrahidro-piran- 2-il)óxi)-propil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il)}-fenilo)-metanona (composto 103), [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)- fenilo]-{5-[1-(3-hidróxi-propil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il)]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 104), [2-Cloro-4-(2,4- difluor-fenilomina)-fenilo]-{5-[1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- ilmetil)-lH-[l,2,3]triazol-4-il)]-2-metilo-fenilo}- metanona (composto 105), [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-fenilo]-{5-[l-(2,3-dihidroxi-propil)-lH-[l,2,3]triazol-4-il)]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 106), 2— (4—{3— [2 —
Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-benzoil]-4-metilo-fenilo}-[ 1,2,3]triazol-l-il))-acetamida (composto 107), 3— (4—{3—[2 —
Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-benzoil]-4-metilo-fenilo}- [1.2.3] triazol-l-il))-propano-l-sulfônico ácido amida (composto 108), N-[2-(4-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluor- fenilomina)-benzoil]-4-metilo-fenilo}-[l,2,3]triazol-l-il))-etilo]-metanosulfonamida (composto 109), (4-{3-[2-Cloro-4- (2,4-difluor-fenilomina)-benzoil]-4-metilo-fenilo}- [1.2.3] triazol-l-il))-ácido acético etilo éster (composto 110) , (4-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-benzoil]-4-metilo-fenilo}-[1,2,3]triazol-l-il))-ácido acético (composto 111) , 2-(4-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-benzoil]-4- metilo-fenilo}-[l,2,3]triazol-l-il))-N-etilo-acetamida (composto 112), 2-(4-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)- benzoil]-4-metilo-fenilo}-[l,2,3]triazol-l-il))-N-(2-hidróxi- 18 1,1-dimetil-etilo)-acetamida (composto 113), 2— (4—{3— [2 —
Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-benzoil]-4-metilo-fenilo}- [1.2.3] triazol-l-il))-1-pirrolidin-l-il)-etanona (composto 114), 2-(4-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-benzoil]-4-metilo-fenilo}-[l,2,3]triazol-l-il))-1-morfolin-4-il)-etanona (composto 115), [2-Cloro-4-(4-trifluormetilo-fenilomina)- fenilo]-{5-[4-(2-hidróxi-etilo)- [1,2,3]triazol-l-il)]-2- metilo-fenilo}-metanona (composto 116), (2-Cloro-4-o- toliilamina-fenilo)-{5-[4-(2-hidróxi-etilo)-[1,2,3]triazol-l-il)]-2- metilo-fenilo}-metanona (composto 117), [2-Cloro-4- (2-cloro-4-flúor-fenilomina)-fenilo]-{5-[4-(2-hidróxi-etilo) - [1.2.3] triazol-l-il)]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 118), [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-fenilo]-(2-metóxi- 5-{1-[2-(tetrahidro- piran-2-il)óxi)-etilo]-1H- [1.2.3] triazol-4-il)}-fenilo)-metanona (composto 119), [2-
Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-fenilo]-{5-[1-(2-hidróxi-etilo)-lH-,[l,2,3]triazol-4-il)]-2-metóxi-fenilo}-metanona (composto 120), [2-Cloro-4-(4-flúor-fenilomina)-fenilo]-(2- metilo-5-{l-[2-(tetrahidro-piran-2-il)óxi)-etilo]-1H- [1.2.3] triazol-4-il)}-fenilo)-metanona (composto 121), [2-
Cloro-4-(4-flúor-fenilomina)-fenilo]-{5-[1-(2-hidróxi-etilo)-lH-[l,2,3]triazol-4-il)]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 122), [2-Cloro-4-(4-flúor-fenilomina)-fenilo]-{5-[1-(2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)metil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il)]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 123), [2-Cloro-4-(4-flúor- fenilomina) -fenilo]-{5-[1-(2,3-dihidroxi-propil)-1H- [1.2.3] triazol-4-il)]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 124) , 2-(4-{3-[2-Cloro-4-(4-flúor-fenilomina)-benzoil]-4-metilo-fenilo}-[l,2,3]triazol-l-il))-acetamida (composto 125) , [2-cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-fenilo]-{5-[1-(2- cloro-etilo)-lH-[l,2,3]triazol-4-il)]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 126) [2-Cloro-4-(4-flúor-fenilomina)- 19 fenilo]-{5-[4-(2-hidróxi-etilo)-[1,2,3]triazol-l-il)]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 127), [2-Cloro-4-(2,4- difluor-fenilomina)-fenilo]-{5-[4-(2-hidróxi-etilo)- [1.2.3] triazol-l-il)]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 128), [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-fenilo] - {5-[4-(1- hidróxi-l-metilo-etilo)- [1/2, 3]triazol-l-il) ] -2-metilo- fenilo}-metanona (composto 129), 1-(1-{3-[2-Cloro-4-(2,4- difluor-fenilomina)-benzoil]-4-metilo-fenilo}-1H- [1.2.3] triazol-4-il))-etanona (composto 130), {5-[4-(1-Amina- 1- metilo-etilo)-[l,2,3]triazol-'-il)]-2-metilo-fenilo}-[2- cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-fenilo]-metanona (composto 131), l-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-benzoil]-4- metilo-fenilo}-1H-[1,2,3]triazol-4-ácido carboxilico metilo éster (composto 132), l-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluor- fenilomina)-benzoil]-4-metilo-fenilo}-1H-[1,2,3]triazol-4-ácido carboxilico (composto 133), [2-Cloro-4-(2,4-difluor- fenilomina)-fenilo]-[5-(4-hidróximetil-[1,2,3]triazol-l-il) ) - 2- metilo-fenilo]-metanona (composto 134), [2-Cloro-4-(2,4- difluor-fenilomina)-fenilo]-{5-[4-(3-hidróxi-propenila)- [1.2.3] triazol-l-il)]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 135) , [5-[4-(2-Amina-etilo)-[1,2,3]triazol-l-il)]-2-metilo- fenilo}- [2-cloro-4-(2,4-difluor- fenilomina)-fenilo]-metanona (composto 136), (1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)- benzoil]-4-metilo-fenilo}-lH-[l,2,3]triazol-4-il)-metil)-ureia (composto 137) , [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-fenilo]-{2-metilo-5-[4-(2-morfolin-4-il)-etilo)-[1,2,3]triazol-l-il)]-fenilo}-metanona (composto 138), [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)- fenilo]-(2-metilo-5-{4-[2-(4-metilo-piperazin-l-il))-etilo]- [1.2.3] triazol-l-il)}-fenilo)-metanona (composto 139), [2-
Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-fenilo]-{5-[4 - (2-dietilomina-etilo)- [1,2,3]triazol-l-il)]-2-metilo-fenilo}- metanona (composto 140), [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)- 20 fenilo]- (5 —{4 —[2-(2-hidróxi-etilomina)- etilo]- [1.2.3] triazol-l-il)}-2-metilo-fenilo)-metanona (composto 141), [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-fenilo]-{2-metilo-5-[4-(2-propilamina- etilo)-[1,2,3]triazol-l-il)]-fenilo}- metanona (composto 142), [2-Cloro-4-(4 — flúor-2-metilo-fenilomina)-fenilo]-{5-[4-(2-hidróxi-etilo)- [1,2,3]triazol-l-il)]-2-metilo-fenilo}- metanona (composto 143), [2-Cloro-4-(2-metóxi-fenilomina)- fenilo]-{5-[4-(2-hidróxi-etilo)-[l,2,3]triazol-l-il)]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 144), [2-Cloro-4-(4-cloro- 2- metilo-fenilomina)-fenilo]-{5-[4-(2-hidróxi-etilo)- [1.2.3] triazol-l-il)]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 145), [2-Cloro-4-(4-metóxi-fenilomina)-fenilo]-{5-[4-(2- hidróxi-etilo)-[1,2,3]triazol-l-il)]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 146), [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)- fenilo]-{5-[4-(2-etilomina-etilo)- [l,2,3]triazol-l-il)]-2- metilo-fenilo}-metanona (composto 147), [ 4-(2,4-Difluor- fenilomina) -2-metilo-fenilo]-{5-[4-(2-hidróxi-etilo)- [1.2.3] triazol-l-il)]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 148) , [4-(3-Cloro-4-flúor-fenilomina)-2-metilo-fenilo]-{5-[4- (2-hidróxi-etilo)- [1,2,3]triazol-l-il)]-2-metilo-fenilo}- metanona (composto 149), {5-[4-(2-hidróxi-etilo)- [1.2.3] triazol-l-il)]-2-metilo-fenilo}-(2-metilo-4- fenilomina-fenilo)-metanona (composto 150), 1— [3— (4—[5 — [4 — (2 — Hidroxi-etilo)-[1,2,3]triazol-l-il)]-2-metilo-benzoil}-3-metilo- fenilomina)-fenilo]-etanona (composto 151), 3-(4-(5- [4-(2-Hidroxi-etilo)-[l,2,3]triazol-l-il)]-2-metilo-benzoil}- 3- metilo-fenilomina)-benzonitrila (composto 152), [5— [4— (2 —
Hidroxi-etilo)-[l,2,3]triazol-l-il)]-2-metilo-fenilo}—[2 — metilo-4-(3-trifluormetilo-fenilomina)-fenilo]-metanona (composto 153), [4-(3,4-Difluor-fenilomina)-2-metilo-fenilo]- (5-[4-(2-hidróxi-etilo)- [1,2,3]triazol-l-il)]-2-metilo- fenilo } -metanona (composto 154), [4-(3,4-Dimetil-fenilomina)- 21 2-metilo-fenilo]-{5-[4-(2-hidróxi-etilo)- [l,2,3]triazol-l-il)]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 155), [4-(3-Cloro-2- metilo-fenilomina)-2-metilo-fenilo]-{5-[4-(2-hidróxi-etilo) - [1.2.3] triazol-l-il)]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 156) , [4-(3, 4-Dicloro-fenilomina)-2-metilo-fenilo]-{5- [4 - (2- hidróxi-etilo)- [l,2,3]triazol-l-il)]-2-metilo-fenilo}- metanona (composto 157), N-[3-(4-{5-[4-(2-Hidroxi-etilo)- [1.2.3] triazol-l-il)]-2-metilo-benzoil}-3-metilo- fenilomina)-fenilo]-acetamida (composto 158), [2-Cloro-4- (2,4-difluor-fenilomina)-fenilo]-{2-cloro-5-[4-(2-hidróxi-etilo) -[1,2,3]triazol-l-il)]-fenilo}-metanona (composto 159), [2-Cloro-4-(3-flúor-fenilomina)-fenilo]-{5-[4-(2-hidróxi-etilo)-[l,2,3]triazol-l-il)]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 160), [2-Cloro-4-(3-cloro-fenilomina)-fenilo]-{5- [4-(2-hidróxi-etilo)-[l,2,3]triazol-l-il)]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 161), (2-Cloro-4-m-tolilamina-fenilo)-{5-[4-(2-hidróxi-etilo)- [1.2.3] triazol-l-il)]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 162), [2-Cloro-4-(3-metóxi-fenilomina)-fenilo]-{5-[4-(2- hidróxi-etilo)-[l,2,3]triazol- 1-il)]-2-metilo-fenilo}- metanona (composto 163), [2-Cloro-4-(2,3-dicloro-fenilomina)- fenilo]-{5-[4-(2-hidróxi-etilo)-[1,2,3]triazol-l-il)]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 164), [2-Cloro-4-(3,5- dimetil-fenilomina)-fenilo]-{5-[4-(2-hidróxi-etilo)- [1.2.3] triazol-l-il)]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 165), [2-Cloro-4-(2,5-difluor-fenilomina)-fenilo]-{5-[4-(2- hidróxi-etilo)- [l,2,3]triazol-l-il)]-2-metilo-fenilo}- metanona (composto 166), e [2-Cloro-4-(3,5-difluor-fenilomina)-fenilo]-{5-[4-(2-hidróxi-etilo)-[1,2,3]triazol-l-il)]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 167).
Em ainda outra modalidade da presente invenção dos compostos da fórmula Ia, pelo menos um de R5, R6/ R7, ou Rs não é hidrogénio quando R4 is -NH2, ou pelo menos um de R4, 22 R5, R-6, ou R7 não é hidrogénio quando Rs is -NH2. Métodos de preparação
Os compostos da presente invenção podem ser preparados em diversas maneiras bem conhecidas por aqueles versados na técnica de sintese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando os métodos esboçados abaixo, junto com métodos conhecidos na técnica de quimica orgânica sintética, ou suas variações conforme apreciado por aqueles versados na técnica. Métodos preferidos incluem, entre outros, aqueles descritos abaixo.
Os compostos da fórmula Ia e Ib podem ser preparados usando reações e técnicas descritas nesta seção. As reações são realizadas em solventes são apropriados em relação aos reagentes e materiais utilizados e que são adequados para as transformações realizadas. Além disso, nos métodos sintéticos descritos abaixo, deve ser entendido que todas as condições de reações propostas, incluindo escolha de solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos de desenvolvimento, são escolhidas para condições padrão para esta reação, que devem ser prontamente reconhecidas por aqueles versados na técnica. É entendido por aqueles versados na técnica de sintese orgânica, que a funcionalidade presente nas diversas posições das moléculas usadas como compostos ou intermediários de partida na sintese, devem ser compatíveis com os reagentes e reações propostas. Nem todos os compostos da fórmula I dentro de determinada classe podem ser compatíveis com algumas das condições de reação requeridas em alguns métodos descritos. Tais restrições de substituintes ou grupos funcionais que são compatíveis com as condições de reação serão facilmente aparentes para aqueles versados na técnica e podem ser usados métodos alternativos.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser 23 preparados por um processo que compreende acoplamento de um alquino terminal da fórmula lia com uma azida da fórmula Illa para resultar em um composto da fórmula Ia, como mostrado no esquema 1; ou de forma semelhante por um processo que compreende acoplamento de uma azida da fórmula Ilb com um alquino terminal da fórmula Illb para resultar em um composto da fórmula Ib , como mostrado no esquema 1; onde Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e Rg são conforme definido acima; a menos que qualquer substituinte ou grupo funcional potencialmente reativos na reação de acoplamento possam ser protegidos antes da reação de acoplamento ser realizada, e os grupos protectivos removidos posteriormente. 23
FGI: Interconversão de grupo funcional R\, R2, R'3z R'4, R'5, R'5, R16, R'7 e R's stands for Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e Rg respectivamente ou qualquer FG adequado (grupo funcional) que possa ser transformado em Ri, R2, R3, R4, Rõí R6í Ri e Rg
Esquema 1 A reação de acoplamento acima é realizada por utilização de um método para a formação de formação de 1,4 triazol disubstituidos bem conhecidos por aqueles versados na técnica de síntese orgânica (ver, por exemplo, WO 03/101972, Angew. 24
Chem Int. Ed. 2002, 41, No.14, JOC 2002, 67, 3057-3064, e referências citadas acima). Um método preferido é o método de cobre (I) catalisado que compreende acoplamento de uma azida com um alquino terminal em temperatura ambiente ou superior (por exemplo, até 80°C).
Diferentes fontes de cobre podem ser usadas no processo, exemplos não limitados de que são Cu (1)1 , Cu(I)Br, Cu(I)CI, Cu(I)OAc e Cu (O) . Uma fonte preferida atualmente é Cu(II)SC>4-5H20 na presença de um agente redutor adequado como ascorbato de sódio. A quantidade de Fonte Cu usada no processo catalítico está geralmente na faixa de 0,1 a 10 % por mole em relação à quantidade de alquino ou azida usado. A reação is geralmente realizada em temperaturas baixas (por exemplo, 25°C) em solventes tais como metanol, etanol, terc-butanol, 1,4-dioxano, acetonitrila, dimetilsulfoxida (DMSO), acetona, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidinona (NMP) ou tetrahidrofurano (THF). Quando Cu (II) SO4-SH2O na presença de um agente redutor é usado como o sistema catalítico, uma quantidade menor de água (2-40%, v/v) é geralmente adicionada a uma reação. O acoplamento acima pode também ser realizado de forma não catalítica (sem Cu) , mas de forma termal, simplesmente aquecendo. No entanto, este processo pode levar a 1,5-triazol disubstituído.
Os compostos de acordo com a presente invenção da fórmula geral lia podem ser preparados por diversos métodos conhecidos por aqueles versados na técnica de síntese orgânica. Uma sequência útil é mostrada no esquema 2. A etapa principal compreende o acoplamento de um iodeto de fórmula geral IV com etiniltrimetilsilano para resultar em um composto de fórmula geral III. O acoplamento é geralmente realizado na presença de uma quantidade catalítica de uma fonte de paládio (O), por exemplo, pd2(dba)3,· uma quantidade 25 catalítica de um sal de cobre (I) , por exemplo, iodeto de cobre (I) ; e um ligando, por exemplo, trifenilfosfina, para estabilizar o sistema catalítico. A reação é bem descrita na literatura, também chamada de reação Sonogashira (ver, por exemplo,: Sonogashira, K. In Metal- Catalyzed Reactions, Diederich, F.,Stang, PJ. , Eds.; Wiley-VCH: Nova Iork, 1998). 0 composto protegido III pode então ser desprotegido ao acetileno terminal de fórmula geral lia por tratamento com, por exemplo, K2CO3 em metanol em temperatura ambiente. 0 iodeto da fórmula geral IV pode ser preparado por uma diazotação padrão da amina com a fórmula geral V seguida por tratamento do diazônio sal formado com iodeto de potássio (ver preparação 5 como um exemplo não limitado para detalhes experimentais aplicáveis de forma geral). A amina da fórmula geral V pode ser formada por uma redução do composto de nitro de fórmula geral VI usando agentes redutores padrão. Exemplos de tais agentes redutores incluem atualmente, entre outros, dihidrato cloreto estanhoso, hidrogénio, formate de amónia ou hidrato de hidrazina e uma quantidade catalítica de paládio em carbono. A azida da fórmula geral 11b pode ser preparada a partir da amina de um fórmula geral V por tratamento de azida trifluormetanosulfonila na presença de uma quantidade catalítica de sal de cobre, por exemplo, pentahidrato de sulfacto cobre(II) como descrito na literatura, por exemplo, por Liu, Q.; Yitzhak, T.; Org. Lett. 2003, 5, 2571-2572. 26
FGI: Interconversão de grupo funcional
R'i, R'2/ R'3z FU, R'5/ R' 5 / R' 6 r R'7 e R'g representa Ri, r2í R3/ R4/ Rs* R6í R7 e Re respectivamente ou qualquer FG adequado (grupo funcional) que possa ser transformado em Ri, R2a R3a R4 r Rõa R6a R7 C Rg
Esquema 2
Os compostos de acordo com a presente invenção da fórmula geral VI podem ser preparados por diversos métodos conhecidos por aqueles versados na técnica de sintese orgânica. Um sequência útil é mostrada no esquema 3. A primeira etapa principal compreende o acoplamento de um iodeto de fórmula geral IX com um éster (um ácido activado) de fórmula geral X para resultar em benzofenona de fórmula geral VII, por exemplo, utilizando métodos descritos para a preparação de outras cetonas em J. Am. Chem. Soc. 1973, 95: 14, 4763-4765. A reação de acoplamento pode ser realizada por transformação do iodeto IX em um intermediário organometálico reativo, tal como por tratamento com cloreto de magnésio iso-propil para resultar no derivado de magnésio correspondente. 27 A mistura de derivado de magnésio reativo com o éster da fórmula geral X resulta no produto da fórmula geral VII.
De forma alternativa, o derivado de magnésio reativo pode ser transmetalizado para zinco, por tratamento com sal de zinco, por exemplo, cloreto de zinco, ou ZnBr2 ou Znl2, e então ser acoplado com o haleto ácido, tal como cloreto ácido do ácido da fórmula geral XI, na presença de uma quantidade catalítica de sistema ligando Pd (0). Exemplos destes catalisadores de paládio inclui entre outros paládio (0) tetrakis(trifenilfosfina) , paládio (0) tetrakis(trifenilorsine), paládio (II) diclorobis(trifenilfosfina), ou paládio (II) benzilclorobis(trifenilfosfina). De forma alternativa, o composto organozinco é acoplado ao haleto ácido, tal como o cloreto ácido na presença ou mediado por uma quantidade equimolar ou subestequiométrico ou catalítica de um cobre (I) ou (II) sais, tal como acetato de cobre (II) ou o complexo solúvel CuCN-2LiCI ou CuCN-2LiBr. A reação de acoplamento pode geralmente ser realizada em temperatura ambiente em solventes inertes tal como 1,4-dioxano, tolueno, benzeno, e tetrahidrofurano sob uma atmosfera inerte, por exemplo, sob argônio ou azoto. A segunda etapa principal compreende o acoplamento de um bromido da fórmula geral VII com uma amina da fórmula geral VIII para resultar em aminobenzofenona da fórmula geral VI. A reação de acoplamento é realizada utilizando um método para a formação de difenilominas bem conhecido por aqueles versados na técnica de sintese orgânica. 0 método preferido é o método de aminação de paládio catalisado que compreende o acoplamento de uma amina com um arilahalogeneto (ou arilatriflato) na presença de uma base, uma fonte de Pd adequado, e uma fonte de ligando fosfina adequada em um solvente inerte. Compostos diferentes de paládio podem ser 28 usados no processo, exemplos não limitados dos quais são paládio (II) acetato, paládio (II) cloreto, paládio (II) bromido, diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II), tetrakis(trifenilo fosfina) paládio (0), tris (dibenzilideneacetona)dipaládio (0). Os ligandos de fosfina preferidos incluem, entre outros, racêmico ou não-racêmico 2,2'-bis(difenilfosfina)-1,1'-binaftil (em seguida referido como BINAP), tri-o-tolilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1,1'- bis(difenilfosfina)-ferrocene, bis[ (2-difenilfosfina)fenilo]éter (DPEphos), 2-diciclohexilfosfanil-2'-dimetilominobifenilo, 2-(di-terc- butilfosfina)bifenilo e 9,9-dimetil-4,6-bis(difenilfosfina)xanteno (Xantphos). A quantidade de paládio e ligando usados neste processo catalítico pode ser geralmente na faixa 0,1 to 10 % por mole em relação à quantidade do haleto aromático (ou triflato) usado. Especialmente sódio-terc-butóxido (NaOt-Bu) e carbonato de césio (CS2C03) provaram ser bases preferidas neste processo, mas outras bases também podem ser usadas. A reação é geralmente realizada em temperaturas elevadas (80-120°C) em solventes inerte tais como 1,4-dioxano, tolueno, benzeno, e tetrahidrofurano sob uma atmosfera inerte, por exemplo, argônio ou azoto.
Os tioésteres da fórmula geral X podem, por exemplo, ser preparados a partir de ácido da fórmula geral XI por tratamento com 2,2'-ditiopiridina na presença de trifenilfosfina (ver, por exemplo, a preparação 1 para geralmente em detalhes experimentais aplicáveis em não liting), tal como descrito em Tetrahedron Letters Vol. 22, No.46, pp.4647-4650, 1981. Outros métodos gerais para a preparação de tioésteres de fórmula geral X podem ser, por exemplo, encontrados em Tetrahedron Letters No.31, pp.2875-2878, 1979 e Org. Letters 2003, Vol 5, No. 10, pp 1633-1635 e referências citadas acima. 29
FGI: Interconversão de grupo funcional
R'l, R'2, R13, R'4, R'5, R'5, R'6/ R'7 e R's representa Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e Rg respectivamente ou qualquer FG adequado (grupo funcional) que pode ser transformado em Ri, R2, R3 / R4/ R5/ Rõ / R7 e Re
Esquema 3
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser, em casos especiais, preparados por uma interconversão simples de grupo funcional (FGI), tendo em vista um processo padrão, conhecido por aqueles versados na técnica de síntese orgânica, onde um grupo funcional em compostos com a fórmula geral I ou I' é transformado em um grupo funcional diferente em uma ou mais etapas sintéticas, levando a um novo composto com a fórmula geral I. Exemplos de tais processos incluem, entre outros, hidrólise de um éster para resultar em um ácido sob condições básicas, desproteção de um metiléter para resultar em um fenol por tratamento com, por exemplo, borontribromido (BBrg) , e, por exemplo, hidrogenização catalítica de um olefine para resultar em um hidrocarbono saturado. Exemplos não limitantes de tais transformações são descritos em "Comprehensive Organic Transformations", por R. 30 C. Larock, VCH 1989 e referências citadas acima, em que são por estas incorporadas como referência e em procedimentos gerais. Especialmente, o uso de grupos de proteção geral em uma ou mais etapas sintéticas pode ser conveniente na síntese de compostos com a fórmula geral I. Exemplos de tais grupos de proteção geral incluem, entre outros, metilo, etilo, terc-butil ou ésteres benzila como grupos de proteção de um grupo hidróxi; éteres tetrahidropiranil- ou silil- como grupos de proteção de um grupo hidróxi ou alquino terminal.
Como mostrado no esquema 1, 2 e 3 cada composto intermediário pode ser transformado por um processo FGI como descrito acima para resultar em novos compostos com a mesma fórmula geral (por exemplo, um grupo hidróxi pode ser protegido como um éter terc-butil-dimetil-silil) . Isto somente para ilustrar a flexibilidade na síntese, e, em geral, a sequência descrita de processos é somente uma de muitas estratégias de possibilidades para a síntese de compostos da presente invenção. Ou seja, pode ser mais vantajoso, em alguns casos, alterar a sequência dos processos descritos acima. A sequência descrita de processos não é considerada como limitante da preparação de compostos da presente invenção de fórmula geral Ia ou Ib, e alteração da reação sequência pode ser uma alternativa para aqueles versados na técnica de síntese orgânica. Intermediários prontamente disponíveis podem servir como ponto inicial para a síntese de várias séries de compostos coberta pela fórmula geral Ia e Ib. A síntese de vários aminobenzofenonas e métodos gerais úteis para síntese destes intermediários e das benzofenonas da presente invenção pode, por exemplo, ser encontrada na WO 98/32730, WO 01/05744, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/05745, WO 01/42189, WO 01/90074, WO 02/083622, WO 03/018535, WO 02/076447, e WO 04/056762, e referências 31 citadas acima, todas das quais são aqui incorporadas como referências.
Compostos farmacêuticos
Em outro aspecto, a invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende, como um componente activo, um composto da fórmula Ia ou Ib junto com um excipiente transportador ou veiculo farmaceuticamente aceitável. Além disso, a invenção se refere ao uso de um composto da fórmula Ia ou Ib para a preparação de um medicamento para prevenção, tratamento ou melhora de doenças ou condições inflamatórias.
Os compostos farmacêuticos da invenção podem ser em forma de dosagem única tal como comprimidos, pilulas, cápsulas, pó, grânulos, elixires, xaropes, emulsões, ampolas, supositórios ou suspensões ou soluções parenterais; administração oral, parenteral, oftálmica, transdermal, intra-articular, tópica, pulmonar, nasal, bucal ou retal ou em qualquer outra forma apropriada para a formulação de compostos do antiinflamatórios e de acordo com as práticas aceitas tal como aquelas divulgadas in Remington: The Science e Practice de Pharmacy. 19th Ed., Mack Publishing Company, 1995. Na composição da invenção, componente activo pode estar presente em uma quantidade entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente 99%, tal como 0,1% a aproximadamente 10 % por peso da composição.
Para administração oral na forma de comprimidos ou cápsulas, um composto da fórmula I pode ser combinada adequadamente com um transportador oral, não-tóxico, farmaceuticamente aceitável tal como etanol, glicerol, água ou semelhantes. Além disso, aglutinadores, lubrificantes, agentes desintegrantes, agentes aromatizantes e corantes podem ser adicionados à mistura, conforme apropriado. Aglutinadores adequados incluem, por exemplo, lactose, glicose, amido, gelatina, goma arábica, goma alcantira, 32 alginato de sódio, carboximetilcelulose, glicol polietileno, ceras ou semelhantes. Lubrificantes incluem, por exemplo, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio ou semelhantes. Agentes desintegrantes incluem, por exemplo, amido, metilo celulose, agar, bentonita, goma xantana ou semelhantes. Excipientes adicionais para cápsulas incluem macrogols ou lipídios.
Para a preparação de composições sólidas tais como comprimidos, o composto activo da fórmula I é misturado com um ou mais excipientes, tal como os descritos acima, e outros diluentes farmacêuticos tal como água resultar em uma composição pré-formulação sólida contendo uma mistura homogénea de um composto da fórmula I. 0 termo "homogéneo" é entendido como o composto da fórmula I é disperso igualmente pela composição de modo que a composição seja prontamente subdividia em formas de dosagem iguais tal como comprimidos ou cápsulas. A composição pré-formulação pode então ser subdividida em formas de dosagem única de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1000 mg, em particular a partir de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg, do composto activo da invenção.
As formulações líquidas tanto para administração tanto oral quanto parenteral do composto da invenção incluem, por exemplo, soluções aquosas, xaropes, suspensões aquosas ou óleos e emulsão com óleos comestíveis tal como óleo de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim. Agentes de dispersão ou suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas ou naturais tal como goma de alcantira, alginato, arábica, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, gelatina, metilcelulose ou polivinilpirolidona.
Para administração parenteral, por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea ou injeção 33 intravenosa ou infusão, a composição farmacêutica preferivelmente compreende um composto da fórmula I dissolvida ou solubilizada em um solvente apropriado, farmaceuticamente aceitável. Para administração parenteral, a composição da invenção pode incluir um solvente aquoso estéril ou não-aquoso, em particular água, isotônico salino, solução de glicose isotônica, solução tampão ou outro solvente convencionalmente usado para a administração parenteral de substâncias ativas terapeuticamente. A composição pode ser esterilizada, por exemplo, filtração através de filtro retentor de bactéria, adição de um agente esterilizante à composição, irradiação da composição, ou aquecimento da composição. De forma alternativa, o composto da invenção pode ser fornecido como uma preparação estéril sólida, por exemplo, um pó congelado a vácuo, que é dissolvido em solvente estéril imediatamente anterior ao uso. 0 composição destinado para a administração parenteral podem adicionalmente compreender aditivos convencionais tal como estabilizadores, tampões ou conservantes, por exemplo, antioxidantes tal como metilhidroxibenzoato ou semelhantes.
Composições para administração retal pode ser em forma de um supositório que incorpora o ingrediente activo e um transportador tal como manteiga de cacau, ou na forma de um enema.
Composições adequadas para administração intra-articular podem ser na forma de uma preparação aquosa estéril do ingrediente que pode ser em forma microcristalina, por exemplo, na forma de uma suspensão aquosa microcristalina. Formulações lipossomais ou sistemas de polímeros biodegradáveis podem ser usados para apresentar o ingrediente activo tanto para administração intra-articular e oftálmica. oftálmico,
Composições adequadas para administração tópica, incluindo tratamento oftálmico, incluindo preparações 34 líquidas ou semi-líquidas tal como emulsões unguento, loções, géis, pomadas,óleo-em-água ou água-em-óleo tal como cremes, pomada ou pastas; ou soluções ou suspensões tal como gotas. Para administração tópica, o composto da fórmula I pode geralmente estar presente em uma quantidade de aproximadamente 0,01 a 20% por pelo da composição, tal como 0,1% a aproximadamente 10 %, mas também pode estar presente em uma quantidade de até aproximadamente 50% da composição.
Composições para tratamento oftálmico podem preferivelmente conter adicionalmente uma ciclodextrina.
Composições adequadas para administração nas cavidades nasais ou bucal ou para inalação incluem formulações em pó, autopropulsionadas e spray, tal como aerossóis e atomizadores. Tais composições podem compreender um composto da fórmula I em uma quantidade de 0,01-20%, por exemplo, 2%, por peso da composição. A composição pode adicionalmente compreender um ou mais componente ativos convencionalmente usados no tratamento de várias doenças inflamatórias e condições. Exemplos de tais componentes ativos adicionais podem ser selecionados a partir do grupo composto por glucocorticóides, vitamina D e vitamina D análogas, antihistaminas, factor de ativação de plaqueta (PAF) antagonistas, agentes anticolinérgico, metilxantinas, agentes β- adrenérgico, inibidores COX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sais de ouro, penicillamina, agentes diminuidores de colesteróis, retinóides, sais de zinco e salicilazosulfapiridina.
Em ainda outro aspecto, a invenção se refere a um método de tratamento doenças ou condições inflamatórias, ou doenças ou condições oftálmicas, ou câncer, o método que compreende administração, a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade efetiva de um composto da fórmula I.
Uma dosagem adequada do composto da invenção dependerá, 35 entre outras coisas, da idade e condição do paciente, a severidade da doença a ser tratada e outros factores bem conhecido pelos médicos. 0 composto pode ser administrado tanto oralmente, administrado parenteralmente ou topicamente de acordo com programações de dosagens diferentes, por exemplo, diariamente ou com semanas de intervalo. Em geral, uma dose única será na faixa de a partir de 0,01 a 400 mg/kg do peso corporal. O composto pode ser administrado como um bolo (por exemplo, a dose diária inteira é administrada de uma só vez) ou em doses divididas em duas ou mais vez ao dia.
Doenças ou condições inflamatórias contempladas para tratamento com os presentes compostos são doenças inflamatórias onde a modulação da expressão e secreção de citosina pode ser mediada por quinase MAP tal como a quinase p38 MAP discutida acima. Exemplos de doenças ou condições inflamatórias consideradas mediadas por quinase p38 MAP são selecionadas a partir do grupo composto por asma, artrite, incluindo artrite reumatóide e espondilartrite, gota, arteroesclerose, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, inflamação neurológica, doença inflamatória oftalmológica, distúrbios de pele proliferativo e inflamatório, tal como psoriase, dermatite atópica e acne, uveite, sepsia, choque séptico e osteoporose. O tratamento pode envolver adicionalmente administração de um ou mais componentes antiinflamatório ativos tal como glucocorticóides, vitamina D e vitamina D análogas, antihistaminas, factor de ativação de plaquetas (PAF) antagonistas, agentes anticolinérgicos, metilxantinas, agentes β-adrenérgico, inibidores de COX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadine, sais de ouro, penicillamina, agentes redutor de colesterol, retinóides, sais de zinco e salazosulfapiridina. A administração de um composto da presente invenção e outro 36 componente antiinflamatório pode ser tanto concomitantemente quanto sequencialmente.
Doenças ou condições oftálmicas contempladas para o tratamento com os presentes compostos inclui doenças ou condições oftálmicas são não-infecciosas (por exemplo, alérgica) conjuntivite, irite, ceratite, uveite, esclerite, epiesclerite, oftalmia simpática, blefarite ou ceratoconjutivite sicca. Métodos farmacológicos
Para estudar os efeitos dos compostos da presente invenção in vitro, a inibição da secreção IL- 1β e TNF-α foi determinada usando o seguinte procedimento: A produção de citosina foi medida no meio a partir células mononucleares periféricas estimuladas lipopolissacarideo (LPS). As células mononucleares isoladas a partir do fracionamento do sangue periférico humano por Lymphoprep® (Nycomed, Norway) e suspenso em RPMI 1640 (crescimento médio) com soro fetal bovino (FCS, 2%), em uma concentração de 5 x 105 células/ml. As células são incubadas em placas de cultura de tecido 24-poço em aliquotas de 1 ml. Compostos de teste foram dissolvidos em dimetilsulfoxida (DMSO, 10 mM) e foram diluídos com o meio. Os compostos foram adicionados às células por 30 minutos, então foi adicionado LPS (1 mg/ml concentração final). As placas foram incubadas por 18 horas, e a concentração de IL-Ιβ e TNF-cx no meio foi determinada por ensaios de imunosorventes de enzimas ligadas. As concentrações de inibição médias (IC50) dos compostos foram calculadas. Os resultados são mostrados na Tabela 1.
Tabela 1.
Inibição de produção de citosinas in vitro por compostos da presente invenção.
Inibição de produção de citosinas in vitro por compostos da presente invenção 37
Concentração da inibição média (IC50, nM) de Composto No. IL-1B TNF-a Composto 102 1,3 0,5 Composto 104 0, 6 0,5 Composto 105 1,4 Composto 106 0,7 0,5 Composto 107 0,8 0,5 Composto 108 1,3 0,7 Composto 109 1, 9 1,2 Composto 110 6, 3 3, 6 Composto 112 5 0,3 Composto 113 6, 3 0, 6 Composto 114 0,4 0,3 Composto 115 0,5 0,5 Composto 117 1, 6 1,1 Composto 118 1,3 0, 9 Composto 120 5 0,8 Composto 122 1,4 0, 9 Composto 124 0,8 0,5 Composto 125 1 0,5 Composto 127 0, 9 0,7 38
Composto 128 1 Composto 129 1,4 Composto 130 1,3 0, 6 Composto 131 2,5 1,8 Composto 136 1, 6 1,3 Composto 137 1 0,3 Composto 138 3,2 2 Composto 139 1, 6 0,5 Composto 140 2 0,8 Composto 141 0, 6 0, 6 Composto 142 1 0,8 Composto 143 4 1 Composto 145 5 2 Ref. Comp. a 13 7,1 Ref. Comp.b 6, 3 6, 3 Ref. Comp. C 32 6, 3 Ref. Comp. D 7, 9 3,2 Ref. Comp. E 6, 3 3,2 Ref. Comp. F 13 4 39 Ref. comp. a: (4-(2-aminofenilomina)-2-cloro-2'-metilbenzofenona, Composto 156 divulgado em WO 98/32730. Ref. comp. b: 2 ' - [3-Cloro-4-(2- metilbenzoil)fenilomina]octananilida, composto 102 divulgado em WO 01/05746. Ref. comp. c: 1-Acetoximetil N-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)fenilomina]fenilo]carbonato, composto 109 divulgado em WO 01/05749 Ref. comp. d : l-Etil-3-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)fenilomina]-5-flúor- fenilo]ureia, composto 114 divulgado em WO 01/05751. Ref. comp. e: 2,2,2-Trifluor-N-[2-[3-cloro-4-(2-metilbenzoil)fenilomina]-5- flúor-fenilo]acetamida, composto 102 divulgado em WO 01/05745. Ref. comp. f: 2-Cloro-4-(3-flúor-2-metilo-fenilomina)-2'-metilbenzofenona, Composto 131 divulgado em WO 01/42189.
Estes resultados mostram que os compostos da presente 40 invenção são inibidores altamente potentes da produção de IL-1β, TNF-oí e mostram de forma supreendente a actividade de inibição de citosina que os compostos de referência, fazendo assim que sejam potencialmente úteis no tratamento de doenças inflamatórias.
Além disso, os novos derivados de aminobenzofenona podem surpreendentemente ter propriedades farmacocinéticas favoráveis tal como absorção e estabilidade metabólica.
Ensaio de quinase P38cx MAP
Cultura de Célula Células COS-I (derivadas de célula do tipo fibroblasto do rim do macaco-verde africano contendo um antigeno T do tipo selvagem sob controlo do promotor SV40) foram obtidas a partir de ATCC (ATCC no. CRL-1650) e cresce em meio de crescimento (DMEM sem vermelho fenol, 10% FCS, 2 mM L-glutamina, 100U penicilina e 100 pg estreptomicina/ml) a 37°C com 5% CO2. As células foram passadas duas vezes por tripsinação (0,25% tripsina, 1 mM EDTA em PBS) e foram divididas 1:10. O meio foi mudado sempre no segundo e terceiro dia. A linha da célula foi testada regularmente com o conjunto Primer PCR micoplasma (Stratagene) e encontrada livre do Micoplasma. O meio de cultura de tecido, FCS, L-glutamina e penicilina e estreptomicina são de Bribco BRL, Gaithersburg, MD, USA.
Expressão transitória de células COS-1
No dia um as células COS-I foram disseminadas em 143 cm2 de placa de petri com uma densidade de 2xl04celler/cm2 em meio de crescimento. No dia 2 as células foram co-transferidas com 5 pg (total) de DNA de plasmidio experimental, expressando FLAG-p38cx e FLAG-ΜΚΚδ (EE) . Os plasmidios foram introduzidos nas células COS-I em meio livre de soro usando DOTAP™ (Boehringer-Mannheim, Mannheim, Alemanha). O DNA de plasmidio foi preparado e purificado 41 usando o kit QIAGEN EndoToxin-free Maxiprep-500 (Hilden, Alemanha). Resumidamente, DNA e DOTAP™ foram misturados exatamente por 15 min. a 37°C no incubador CO2. A mistura-transfecção foi depois transferida para um tubo falcon 15-ml e um meio de transfecção (DMEM com L-Glutamina e Pen. /Strep, mas sem soro) foi adicionado à mistura de transfecção, seguida por adição à monocamada da célula. Depois de 4 horas de incubação com DOTAP™ e plasmídios, o meio contendo quantidade dupla de soro foi adicionado às células trazendo a concentração final do soro até 10%. As células foram então incubadas por 24 horas antes da reação da quinase.
Imunoprecipitação
Depois de 24 h de incubação a reação foi parada para colocar a placa de petri em banho maria. O meio foi aspirado, e a monocamada da célula foi lavada uma vez em PBS gelado (137 mM NaCI, 1,5 mM KH2P04, 2,7 mM KCI, 8,1 mM Na2HP04-2H20) , e depois solubilizada por 10 min. em 1,5 ml de tampão de lise (50 mM HEPES, pH 7,5, 150 mM NaCI, 10 mM EDTA, 10 mM Na4P207, 100 mM NaF, 2 mM Na3V04 , 1% Triton-X-100, Pefabloc 500 μΜ, Leupeptin 10 pg/μΐ, Aprotinin 10 pg/μΐ) foi adicionado. A monocamada da célula foi arranhada por um instrumento de borracha, e transferida para um tubo Eppendorf. As células solubilizadas foram clarificadas por centrifugação a lO.OOOXg por 10 min. a 4°C. O sobrenadante foi transferido para 50 μΐ esferas de proteina G pré-lavada em tampão HNT (30 mM HEPES, pH 7,5, 30 mM NaCI, 0,1% Triton X-100) e foi incubado com 2 pg/amostra de anticorpo monoclonal anti-FLAG™ M2 (cultivado contra epitope FLAG, NHX-Asp-Tir-Lis-Asp-Asp-Asp-Asp-Lis-COOH) por 1 hora em temperatura ambiente. O anticorpo monoclonal anti-FLAG M2 foi obtido a partir de Sigma (cat. no. F-3165) . Aproximadamente. 60 pg de proteina de célula lisada clarificada foi adicionada aos anticorpos pré-absorvidos anti-FLAG™ nas esferas de sefarose da proteina G e 42
incubadas por 90 min. a 4°C em uma misturs de amostra de sangue. Depois do periodo de imunoprecipitação as esferas de sefarose foi lavado duas vezes em tampão de lise duas vezes em tampão de reação de quinase (25 mM HEPES pH 7,5, 10 mM acetato de magnésio, 50μΜ ATP).
Incubação dos compostos com quinase p38a purificada A anti-FLAG-p38 imunoprecipitada pré-lavada em esferas de sefarose de proteina G foi lavada duas vezes em tampão de quinase (25 mM HEPES pH 7,5, 10 mM acetato de magnésio, 50μΜ ATP), e o sobrenadante foi aspirado. Os compostos foram diluidos em lx tampão de quinase na concentração apropriada. Os compostos foram adicionados ao FLAG-p38 imunoprecipitados e activado lavado absorvido nas esferas de sefarose de proteina G por 30 min. a 30°C em um volume de 100 μΐ. A cada 10 min. os tubos Eppendorf foram tampados para asseguras que as esferas e os compostos estavam em solução. Depois de 30 min. de incubação, as esferas foram giradas para baixo e o sobrenadante foi aspirado.
Reação de quinase ρ38α MAP A reação de quinase foi iniciada por adição de 1 pg GST-ATF-2 de substrato (Santa Cruz, LaJoIIa, CA, USA, cat. no. q q sc-4114) junto com 2 pCr γ- P-ATP rn lx tampão de qurnase por amostra. Uma reação foi realizada por 30 min. a 30°C, e foi interrompida para adicionar 40 μΐ de tampão de amostra 2XSDS- à reação de quinase. As amostras foram fervidas, giradas para baixo, e dissolvidas em um SDS-PAGE 15%. O gel SDS-PAGE seco foi exposto a uma tela Phospho-Imager e as bandas radioativas PHAS-I foram determinadas por STORM860 Phospho-Imager (Molecular Dynamics, Sunnyvale, CA, USA) utilizando o software ImageQuaNT.
Neste ensaio, o composto 102 se mostrou um potente inibidor de quinase p38 MAP.
Modelo de triagem in vivo de resposta TNF-α induzida LPS 43 em rato
Para estudar o efeito dos compostos da presente invenção in vivo, foi estabelecido a seguir um modelo de triagem in vivo de resposta TNF-α induzida LPS em rato: Grupos de 6 ratos (C3H/HeN, fêmea, de aproximadamente 8 semanas (20 g) , Bomholtgaard) foram medicados com os compostos de teste em veiculo de suspensão 1 hora antes da administração de LPS (LPS de E. coli 055: B5, L-4005, Sigma) . Na hora 0, o rato foi medicado com 1,0 mg LPS /kg. Depois da anestesia com Hypnorm/Dormicum, 80 a 90 minutos depois da administração de LPS, foi colhido sangue do plexo venoso periorbital do rato. As amostras de sangue foram colhidas em tubos estabilizados EDTA e centrifugados a 4000 rpm por 10 minutos a 4°C. O nivel de plasma de TNF-α foi analisado por ELISA. O composto 156 de WO 98/32730 foi usado como composto de referência. O nivel de plasma de TNF-α foi determinado usando um ELISA sanduíche. As placas de microtiter foram cobertas com um anticorpo monoclonal no rato TNF-α, lavadas e bloqueadas com um tampão de caseína. As amostras de padrões recombinantes TNF-α de ratos foram adicionadas às placas de microtiter e incubadas. Todos os padrões foram testados três vezes, todas as amostras de plasma uma vez. Depois da incubação de amostra e padrão, as placas foram lavadas e incubadas com anticorpo secundário policlonal biotinilado no rato TNF-α e lavadas. A enzima conjugada foi adicionada aos poços e incubadas. Os substratos foram adicionados e a reação enzima/substrato retida depois de 15 minutos em temperatura ambiente com IM H2SO4. O desenvolvimento da cor (OD) foi medido em 450 em um leitor ELISA e o fundo OD foi subtraído a 620 nm. Experimentos foram aprovados se o grupo tratado com o composto de referência tiver mostrado uma inibição significativa (p<0,05) de resposta TNF-α em comparação com o grupo de controlo tratado com LPS. Os resultados dos compostos testados são indicados 44 como uma porcentagem de inibição em comparação ao grupo de controlo tratado com LPS. Os compostos foram testados a 1 mg/kg (p.o.)· 0 teste Mann-Whitney foi usado para comparar grupos tratados com drogas com o grupo de controlo tratado com LPS (p<0,05). Os resultados são mostrados na Tabela 3.
Tabela 3.
Inibição in vivo de produção de TNF-α induzido por LPS em %1 Composto No. 94 Composto 102 90 Composto 104 98 Composto 106 91 Composto 107 78 Composto 108 79 Composto 109 49 Composto 112 86 Composto 114 70 Composto 122 96 Composto 124 77 Composto 125 96 Composto 127 94 Composto 128 95 Composto 129 83 Composto 131 80 45 45 Ref. Comp. a 23
Ref. comp. a: (4-(2- aminofenilomina)-2-cloro-2'- metilbenzofenona, composto 156 divulgado em WO 98/32730 (testado a 10 mg/kg i.p.).
Os resultados mostraram que os compostos da presente invenção mostraram, surpreendentemente, uma actividade biológica in vivo em relação à inibição da produção de TNF-a induzido por LPS em ratos comparado ao composto de referência, tornando-os assim potencialmente úteis no tratamento de doenças inflamatórias. A invenção é descrita em detalhes adicionais nos seguintes exemplos de não-liting que não têm a intenção de limitar o escopo da invenção como reivindicada.
EXEMPLOS
Geral
Todos os pontos de fusão estão incorretos. Para ressonância magnética nuclear 3H (NMR) espectro (300 MHz) e 13C NMR (75,6 MHz) valores de deslocamento quimico (δ) (em ppm) são citados, salvo indicação em contrário; para soluções de deuterioclorofórmio relativas a tetrametilsilano interno (δ = 0,00) ou clorofórmio (δ = 7,26) ou deuterioclorofórmio (δ = 7 6,81 para 13C NMR) padrão. É dado o valor de um multipleto, tanto definidos (dubleto (d), tripleto (t), quarteto (q) quanto não definidos (m) em ponto médio aproximado, a menos que uma faixa seja citada. Todos os solventes orgânicos usados foram anidro. A cromatografia foi realizada em sílica gel usando uma técnica flash. Misturas apropriadas de acetato de etilo, diclorometano, metanol, e 46 éter de petróleo (40-60) foram usadas como eluentes salvo indicação em contrário.
As seguintes abreviações foram usadas: aq. aquoso dba Dibenzilideneacetona DCM Diclorometano DMAP 4-Dimetilominopiridina DMF N,N-Dimetilformamida DIEA Etilo diisopropil amina EDCI hidrocloreto 1-(3-dimetilominopropil)-3- etilcarbodiimida
AcOEt acetato de etilo FDPP Difenilo- ácido fosfônico pentafluorfenilo éster hora (s) HATU O-(7-Azabenzotriazol-l-il))-N/N/N' /N' _ tetrametilurânio-hexafluorfosfacto min Minutos NMP N-metilmorfolina NMR Ressonância magnética nuclear rac-BINAP Racêmico 2,2'-bis(difenilfosfina)-1,1'- binaftyl RT Temperatura ambiente TBAF Fluoreto tetra-n-butilomônia TEA Trietilomina TFA Trifluorácido acético THF Tetrahidrofurano THP Tetrahidropirano TIPSCI Cloreto triisopropilsilil V Volume 47
Tabela 4.
Compostos exemplificados de fórmula geral 1 Composto Exemplo no. Estrutura 101 1 o 0~\ °~\_ O Cl H l 102 2 p çt 103 3 D í 1 p |iJ5ívs^,“ B * 48
49
50 114 14 ο -Ν * 1 IS 15 ο '"VtVi Ογ 116 16 Η 11? 17 /*^Η 0 C! HO—J^jj 118 18 /^Ν Ο CI /.....vs 1 11 1 ΗΟ—·' ^ IL^L Jt^Jí ^ α 119 19 Ο. S Ν-^ ρ ÇJ JL tv. J>v. Jt* J f Η £ 51
120 20 rrF 121 21 O~o ^ 'λ xy** H 122 22 HO N "nVtVS f^TF H 123 23 <ν*Ί g 9 H 124 24 HO ΗΟ*~/Κ H 125 25 H,N >Λ νΊ 9 ? 'N ίΓΧιΙ H 52
53
134 34 HO Nísk, λ η \ / ¥ Γ * T 135 35 HC> ^ XatÒ-^JÇ^ 136 36 HiN~\ O Cl '—A _ i 1 Λ e H p 137 3? Hfi H H { 138 38 /~~\ \J* 139 39 140 40 _/n~\^n^ oa "T 141 41 HO 54 142 42 143 43 HO 144 44 HO K t. 145 45 H0"\_/N^ 9 9 146 46 HQ"\ o Cl ι^γ0*- Η 147 47 η~Λ /**Ν Ο Cl fYF nj 148 48 HO-v λ -λ. I JL λ H p 149 49 HO ^ ILA. ΙΙίλ^ΑΑ;., 55 ISO 50 ηο-λ ο ^ί·νν Η 151 51 ΗΟ—^ Η ο 152 52 iA 1^sAA%n 153 53 ΗΟ“\ Ν*ν η < ^Νγ"5%τ*ιίι f^\ Η ρ . 154 54 HO~\y*^N Ο I Η 155 55 HQ—^ Η 156 58 Η0~\ Ο 0 1 iA ‘La[íXjAc, 157 57 'OÒò-NXXcl Η 56
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Preparação 1 : 2-metil-5-nitro-tiobenzóico ácido S-Piridin-2-il éster (composto 401) Ácido 2-Metilo-5-nitrobenzóico (22,5 g, 124 mmol), 2,2'-ditiopiridina (27,5 g, 124 mmol) e trifenilfosfina (32,6 g, 124 mmol) foram dissolvidos em CH3CN (650 mL) . A solução foi misturada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura da reação foi filtrada e o sólido foi lavado com pequenas quantidades de CH3CN. Isto resultou no composto base como um sólido incolor.
Preparação 2: (4-Bromo-2-cloro-fenilo)-(2-metilo-5-nitro-fenilo)- metanona (composto 402) A reação foi realizada sob a atmosfera de argônio usando vidraria seca. 4-Bromo-2-cloroiodobenzeno (25,5 g, 80,9 mmol) foi dissolvido em THF seco (400 mL) e resfriado a -60°C. Cloreto isopropilmagnésio (2 M in THF, 40,4 mL, 80,9 mmol) foi adicionado sob agitação durante 30 minutos. A mistura da reação foi deixada para aquecer até -40°C e a mistura foi agitada a -40°C por 4 h. O composto 401 (22,2 g, 80,9 mmol) foi adicionado e a mistura foi uma agitada -40°C por 3h depois que foi deixado para aquecer em temperatura ambiente e agitado por 17 h. A solução saturada aquosa de NH4CI (200 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 1 h. As fases 58 foram separadas e a fase aquosa foi extraída com Et2<0 (4 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada, secas (MgS04) , filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando CH2Cl2/éter de petróleo (40-60) 2:3 como eluente para resultar no composto base como composto cristalino amarelo.
Preparação 3: [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomino)-fenil]-(2-metil-5-nitro fenil)-metanona O composto 402 (5,4 g, 15,2 mmol) foi dissolvido em 1,4- dioxano seco (150 mL) em um recipiente com tampa de rosca de 200 mL. 2,4-Difluoranilina (1,7 mL, 16,7 mmol) foi adicionado e argônio foi soprado sobre a mistura. CS2CO3 (14,9 g, 45,7 mmol), BINAP (0,38 g, 0,6 mmol) e Pd (OAc)2 (0,14 g, 0,6 mmol) foram adicionados e argônio foi soprado pela mistura e o recipiente com tampa de rosca foi fechado. A mistura foi agitada a 100°C por 7 h. A mistura da reação foi vertida em H2O (100 ml) e AcOEt (200 mL) . A fase da água foi extraída com AcOEt (x 3) e as fase orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada, secas (MgS04), filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando CH2Cl2/éter de petróleo (40-60) 2:3 -> 1:1 -> 1:0 seguido por AcOEt como eluente para resultar no composto base como composto cristalino amarelo.
Preparação 4: (5-amina-2-metilo-fenil)-[2-cloro-4-(2,4-difluor-fenilomino)-fenil]-metanona (composto 404)
Composto 403 (6, 0 g, 14,9 mmol) foi dissolvido em MeOH (350 mL) . Pó de Zinco (12,69 g, 194 mmol) e NH4CI (5,59 g, 104 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida à temperatura de refluxo por 1 h. A mistura foi filtrada e lavada com . O filtrado foi concentrado e o sólido foi 59 dissolvido em AcOEt (150 mL) e saturado aquoso Na2C03 (100 mL) . A fase da água foi extraída com AcOEt e as fase orgânicas combinadas foram secas (MgS04) , filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando /éter de petróleo (40-60) 1:2 como eluente para resultar no composto base como um composto ligeiramente cristalino amarelo.
Preparação 5: [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomino)-fenil]-(5-iodo-2-metilo-fenil) metanona (composto 405)
Composto 403 (0,62g, 1,66 mmol) foi dissolvido em acetona (14 mL). HCI concentrado (37%, 0,69 mL, 8,3 mmol) foi adicionado e a solução foi resfriada em um banho de gelo.NaNCb (0,14 g, 1,99 mmol) foi dissolvido em H2O (1 mL) e adicionado à solução acima durante 15 minutos. A temperatura interna foi mantida a 0°C -2 °C durante a adição. A suspensão foi agitada em um banho de gelo por 0,5 h, após o qual uma solução de Kl (0,41 g, 2,45 mmol) e I2 (0,31 g, 1,22 mmol) em H20 (4 mL) adicionado a gotas, durante 5 minutos. A mistura foi agitada a 0°C por 2 h. H20 (20 mL) e AcOEt (20 mL) adicionado e agitado e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com NaHS03 aquoso, depois com Na2C03 aquoso, seca (MgS04) , filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando AcOEt/éter de petróleo (40-60) 1:5 para resultar no composto base como um composto de cor levemente cristalina.
Preparação 6: [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-fenil]]-(2-metilo-5-trimetilsilaniletinil-fenil)metanona (composto 406)
Composto 405 (400 mg, 0,83 mmol) e etiniltrimetilsilano (115 pL, 0,83 mmol), foram dissolvidos em trietilomina desgaseifiçados (11 mL) . Trifenilfosfina (21,7 mg, 0,083 60 mmol) , pd2 (dba)3, (15 mg, 0,017 mmol) e iodeto de cobre (I) (3 mg, 0,017 mmol) foi então adicionado à solução. O frasco foi fechado, preenchido com argônio e depois agitado a 90°C por 18 h. A mistura da reação foi filtrada através de Decalite e concentrada no vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo utilizando AcOEt/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 25:75 como eluente para resultar no composto base como xarope.
Preparação 7: [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomino)-fenil]-(5-etinil-2-metil-fenil) metanona (composto 407)
Uma solução de composto 406 (426 mg, 0,94 mmol) e K2CO3 (195 mg, 1,41 mmol) em metanol (4,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de AcOEt/água. A fase orgânica foi lavada com água, água salgada e então seca (MgS04) , filtrada e concentrada sob vácuo para resultar no composto bruto. O produto foi utilizado sem qualquer purificação adicional. 2-(2-azido-etóxi)-tetrahidro-piran (composto 408)
Uma mistura de 2-(2-bromo-etóxi)-tetrahidro-piran (1,00 mL, 6,62 mmol), NaN3 (4,34 g, 66 mmol) e iodeto de tetrabutilomonia (245 mg, 0,66 mmol) em DMF (7,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de água/AcOEt. A fase orgânica foi lavada com água, água salgada e então seca (MgS04), filtrada e concentrada sob vácuo para resultar no composto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo utilizando AcOEt/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 20:80 como eluente para resultar no composto base como óleo incolor.
Exemplo 1: [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-fenil]-(2-metil-5-{-1-[2(tetrahidro-piran-2-il)óxi)-etil]-1H-[1, 2, 3] triazol-4- 61 il)}-fenil)-metanona (Composto 101)
Composto de 407 (300 mg, 0,79 mmol) e composto 408
(135mg, 0,79 mmol) foram dissolvidos em etanol (6,0 mL) . A solução preparada sulfacto pentahidrato de cobre (II) (7,8 mg, 0,031 mmol) e ascorbato de sódio (31 mg, 0,16 mmol) em água (0,9 mL) foi adicionado a uma mistura de reação. O frasco foi fechado e agitado por 48 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de AcOEt/ água. A fase orgânica foi lavada com água, água salgada e então seca (MgS04) , filtrada e concentrada sob vácuo para resultar no composto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo utilizando AcOEt/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 50:50 como eluente para resultar no composto base como xarope marrom claro. 13C NMR (CDCI3) δ 196, 1, 159, 1 (dd) , 155, 5 (dd), 147,8, 146, 9, 139, 8, 137,7, 135,3, 133,7, 131, 9, 129,4, 128,3, 127,9, 126,5, 124,4 (dd), 124,3 (dd), 120,8, 116,3, 112,8, 111,6 (dd) , 104,9 (dd) , 99, 1, 65, 8, 62,4, 50,5, 30,4, 25,2, 20,2, 19,4
Exemplo 2: [2-Cloro-4 - (2,4-difluor-fenilomino)-fenil] -(5-[1-(2-hidróxi-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il)]-2-metil-fenil}-metanona (Composto 102)
Uma solução de composto 101 (350 mg, 0,63 mmol) em metanol (4,0 ml.) foi adicionado ácido tolueno-4-sulfônico (60 mg, 0,32 mmol) e a mistura foi agitada por 7 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de AcOEt/ água. A fase orgânica foi lavada com NaOH (aq., 2 M), água, água salgada e então seca (MgS04) , filtrada e concentrada sob vácuo para resultar no composto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash utilizando AcOEt/éter de petróleo (40-60) 25:75 como eluente 62 para resultar no composto base como espuma amarela. 13C NMR (CDCI3) δ 196, 2, 159,2 (dd) , 155,6 (dd) , 148,1, 146, 7, 139, 9, 137, 6, 135,2, 133, 8, 131,8, 128, 9, 127,8, 126,2, 124, 6 (dd) , 124,3 (dd), 121,1, 116,2, 112,7, 111,6 (dd), 104,9 (dd) , 61,1, 52,8, 20,1
Preparação 9: 2-(3-azido-propoxi)-tetrahidro-piran (composto 409)
Uma mistura de 2-(3-cloro-propoxi)-tetrahidro-piran (6,28 g, 35,2 inmol) , NaN3 (11,4 g, 176 mmol) e iodeto de potássio (584 mg, 3,52 mmol) em DMF (50 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi vertida em uma Mistura de Et20/água. A fase orgânica foi lavada com água, água salgada e então seca (MgS04) , filtrada e concentrada sob vácuo para resultar no composto bruto. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo utilizando AcOEt/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 15:85 como eluente para resultar no composto base como óleo incolor.
Exemplo 3: [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-fenill-(2-metilo-5-{1-[3-(tetrahidro-piran-2-il)óxi)-propil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il)}-fenil)-metanona (Composto 103) A reação foi realizada de forma semelhante à descrito na preparação de composto 101, com 407 composto (0,44 mmol) e composto 409 (0,44 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo utilizando
AcOEt/éter de petróleo (40-60) 10:90 a 50:50 como eluente
para resultar em composto base de espuma incolor. 13C NMR (CDCI3) δ 196, 1, 147, 8, 146, 9, 139, 8, 137, 6, 135, 3, 133, 7 131,9, 129, 4, 128,2, 127,9, 126,4, 124,4 (dd), 124,3 (dd) 120,2, 116,3, 112,8, 111, 6 (dd) , 104,9 (dd) , 99,4, 63, 8 62, 9, 47,5, 30,7, 30,5, 25,4, 20,2, 19,9 Exemplo 4: 63 [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-fenil-{5-[1-(3-hidróxi-propil)-1H-[1,2,3]-triazol-4-il)}-fenil)-metanona (composto 104) A reação foi realizada de forma semelhante à descrito na preparação de composto 102, usando o composto 103 (0,2 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo utilizando AcOEt/éter de petróleo (40-60) 50:50 a 100:0 como eluente para resultar em composto base de espuma incolor. 13C NMR (CDCI3) δ 196, 1, 159,2 (dd) , 155,6 (dd), 148,0, 146, 9, 139, 9, 137,7, 135, 3, 133, 8, 131, 9, 129, 1, 128,0, 127, 9, 126, 4, 124,5 (dd) , 124,3 (dd) , 120,3, 116,3, 112,8, 111,6 (dd) , 104,9 (dd) , 58,8, 47,0, 32, 6, 20,2
Preparação 10 4-Azidometil-2,2-dimetil-[1,3] dioxolane (composto 410) A reação foi realizada de forma semelhante como descrito na preparação de composto 408, usando ácido tolueno-4-sulfônico 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)metil éster (37,8 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo utilizando AcOEt/éter de petróleo (40-60) 0:10 0 a 20:80 como eluente para resultar em composto base de espuma incolor.
Exemplo 5: [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-fenil-{5-[1-(2,2— dimetil-[l,3]dioxolan-4-il)metil)-lH-[l,2,3]triazol-4-il)} 2-metil-fenil)-metanona (composto 105) A reação foi realizada de forma semelhante à descrito na preparação de composto 101, usando o composto 407 (1,37 mmol) e composto 410 (1,62 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo utilizando AcOEt/éter de petróleo (40-60) 20:80 a 35:65 como eluente
para resultar em composto base de espuma amarela. 13C NMR (DMSO-de) δ 194, 9, 158,7 (dd) , 155,7 (dd) , 149, 4, 145,2, 139,8, 135,9, 133,7, 133,7, 131,7, 128,2, 127,1, 126,5, 126,5 64 (dd) , 125, 0, 124,2 (dd), 122,3, 114,8, 111,9 (dd), 111,8, 109, 0, 105, 0 (dd), 73,7, 65, 8, 52,0, 26, 4, 25, 1, 19,4
Exemplo 6: [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-fenil]-{5-[1-(2,3-dihidroxi-propil)-lH-[l,2,3]triazol-4-il)]-2-metil-fenil}-metanona (Composto 106) Uma solução de composto 105 (535 mg, 1,16 mmol) em THF (6,0 ml.) foi adicionado HCI aquoso (1M, 6 mL) e a mistura foi agitada por 24 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de AcOEt /NaHCCt saturada. A fase aquosa foi lavada com mais AcOEt. As fases orgânicas recolhidas foram lavadas com água, água salgada e então secas (MgS04) , filtradas e concentradas sob vácuo para resultar no produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo utilizando MeOH/DCM 2:98 a 10:90 como eluente para resultar em composto base de espuma amarela. 13C NMR (DMSO-de) δ 194,9, 158,7 (dd), 155,7 (dd), 149,3, 145,0, 139,8, 135,7, 133,7, 133,7, 131, 6, 128,4, 127,1, 126, 6, 126, 5 (dd) , 124, 9, 124,2 (dd) , 122,3, 114,8, 112,0 (dd), 111,8, 105,0 (dd), 70,3, 63,2, 53, 0, 19,4
Preparação 11: 2-azido-acetamida (Composto 411)
Uma mistura de 2-cloro-acetamida (2,00 g, 21,4 mmol),
NaN3 (6,95 g, 107 mmol) e iodeto tetrabutilomôonia (790 mg, 2,14 mmol) em DMF (30,0 mL) foi agitada a 50°C por 48 h. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de AcOEt/ água. As fases orgânicas recolhidas foram lavadas com água, filtradas e então secas (MgS04), filtradas e concentradas sob vácuo para resultar no produto bruto. O produto bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional. O produto bruto continha quantidade substancial de DMF (aprox. 6 eq.).
Exemplo 7: 2 - (4-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomino)-benzoil]-4- 65 metil-fenil}-[1,2,3]-triazol-l-il)-acetamida (composto 107) A reação foi realizada de forma semelhante como descrito na preparação de composto 101, usando o composto 407 (0,44 mmol) e composto 411. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando MeOH/O DCM 0:100 a 10:90 como eluente para resultar no composto base como sólido amarelo. 13C NMR (DMSO-de) δ 194, 9, 167, 1, 158,7 (dd), 155,7 (dd), 149,3, 145,2, 139,8, 135,9, 133,7, 133,7, 131,7, 128,2, 127,1, 126, 6, 126, 4 (dd), 125, 0, 124,2 (dd) , 123.0, 114,9, 112,0 (dd) , 111,8, 105,0 (dd) , 51,5, 19,4
Preparação 12: 3-azido-propano-l-ácido sulfônico amida (Composto 412) A reação foi realizada de forma semelhante como descrito na preparação de composto 411, usando o composto 3-cloro-propano-1- ácido sulfônico amida (19,0 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo utilizando AcOEt/éter de petróleo (40-60) 35:65 a 65:35 como eluente para resultar em composto base de óleo incolor.
Exemplo 8: 3 - (4-{3-[2-cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-benzoil]-4-metil-fenil}-[1,2,3]triazol-l-il)-propano-1-ácido sulfônico amida (composto 108) A reação foi realizada de forma semelhante como descrito na preparação de composto 101, usando o composto 407 (1,37 mmol) e composto 412 (2,79 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo utilizando AcOEt/éter de petróleo (40-60) 65:35 a 85:15 como eluente para resultar em composto base como quase um sólido branco.13C NMR (DMSOd6) δ 194, 9, 158,8 (dd) , 155,7 (dd) , 149, 4, 145, 5, 139, 9, 135, 9, 133, 7, 133, 7, 131,7, 128,2, 127.1, 126, 5, 126, 4 (dd) , 124, 9, 124,1 (dd) , 121,6, 114,8, 111,9 (dd), 111,8, 105,0 (dd) , 51,4, 47, 9, 24, 6, 19,4
Preparação 13: 66 N-(2-azido-etilo) metanosulfonamida (Composto 413)
Em um frasco de 100 ml foi colocado hidrocloreto 2-cloroetilomina (5,0 g, 43,1 mmol) e diclorometano (50 mL) . Para a suspensão foi adicionada N-metilmorfolina (10 mL, 91 mmol), mantendo a temperatura entre -3 e 5°C. Cloreto de metano-sulfonila (4,0 mL, 51,7 mmol) foi adicionado lentamente a uma mistura de reação. Depois de 2 h uma mistura de reação foi lavada com água, 4 N HCI, e água. A camada orgânica foi seca com Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo. 0 solfonamida bruto (3,1 g) foi dissolvido novamente em DMF (8,0 mL) . Nal (327 mg, 1,97 mmol) e NaN3 (1,92 g, 29,5 mmol) foi adicionado à solução. A mistura de reação foi agitada por 48 h, a 50°C e então vertida em uma mistura de AcOEt/ água. As fases orgânicas recolhidas foram lavadas com água, água salgada e então secas (MgSCq) , filtradas e concentradas sob vácuo para resultar no produto bruto. O produto bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional.
Exemplo 9: N-[2-(4 —{3 —[2-cloro-4-(2,4-difluor-fenilomino)-benzoill-4-metil-fenilo}-[l,2,3]-triazol-l-il))-etil]-metanosulfonamida (composto 109 ) A reação foi realizada de forma semelhante como descrito na preparação de composto 101, usando o composto 407 (0,87 mmol) e composto 413 (1,3 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo utilizando AcOEt/éter de petróleo (40-60) 65:35 a 85:15 como eluente para resultar em composto base como quase um sólido branco. 13C NMR (DMSO-d6) δ 194, 9, 158,7 (dd) , 155,7 (dd) , 149,4, 145,3, 139,8, 135,9, 133,7, 133,7, 131,7, 128,2, 127,1, 126, 5, 126, 4 (dd) , 124, 9, 124,1 (dd) , 121,9, 114,8, 111,9 (dd), 111,8, 105,0 (dd) , 49, 8, 42,2, 39, 5, 19,4 Exemplo 10: 67 (4-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomino)-benzoil]-4-metil-fenil}-[1, 2,3]ltriazol-l-il))-ácido acético etil éster (composto 110) O composto 407 (243 mg, 0,64 mmol) e um solução de ácido acético azido-etilo éster (0, 0,7 mmol) em tolueno (0,60 mL) foram dissolvidas em acetona (3,5 mL). A solução preparada de cobre (II) sulfacto pentahidrato (7,0 mg, 0,026 mmol) e ascorbato de sódio (25 mg, 0,13 mmol) em água (0,5 mL) foi adicionada a uma mistura de reação. O frasco foi fechado e agitado por 24 h em temperatura ambiente sob argônio. A fase orgânica foi lavada com água, água salgada e então secas (MgS04) , filtrado e concentrado sob vácuo para resultar em um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando AcOEt/éter de petróleo (40-60) 5:95 a 60:40 como o eluente para resultar no composto base como espuma amarela clara. 13C NMR (CDCI3) δ 196, 0, 166, 3, 159, 1 (dd) , 155,5 (dd) , 147,8, 147,5, 139, 9, 137, 9, 135,3, 133,7, 131, 9, 129, 3, 128,0, 127, 9, 126, 6, 124,4 (dd) , 124,3 (dd) , 121,0, 116,4, 112,9, 111,6 (dd) , 104,9 (dd) , 62,5, 51,0, 20,2, 14,1.
Exemplo 11: (4 —{3 —[2-Cloro-4-(2.4-difluor-fenilomina)-benzoil]-4-metilo-fenilo}-[1,2,3]triazol-l-il)-ácido acético (composto 111) A uma solução do composto 110 (236 mg, 0.46 mmol) em MeOH (3.0 mL) foi adicionado LiOH (55 mg, 2.31 mmol) e água (0.3 mL) . A mistura de reação foi agitada por 2 h sob refluxo. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de EtOAc/NaCI saturado. Aq. HCI (1 N, 0.5 mL) foi adicionado. A fase aquosa foi lavada com mais EtOAc.
As fases orgânicas foram lavadas com água, salmoura e então secas (MgS04) , filtrada e concentrada em vácuo para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por 68 cromatografia flash usando uma mistura de MeOH/DCM/ácido acético 400:2:1 como diluente para dar o composto titulo como uma espuma amarela. 13C NMR (DMSO-de) δ 194.9, 168.4, 158.7 (dd) , 155.7 (dd) , 149.3, 145.3, 139.8, 136.0, 133.7, 133.7, 131.7, 128.1, 127.1, 126.5, 126.4 (dd), 125.0, 124.2 (dd), 122.8, 114.8, 112.0 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 50.9, 19.4
Exemplo 12: 2-(4-{3-[2-Cloro-4-(2.4-difluor-fenilomina)-benzoill-4-metilo-fenilo}-[1,2,3]triazol-l-il)-N-etilo-acetamida (composto 112)
Em uma solução do composto 111 (39 mg, 0.08 mmol) em DMF (1.0 mL) foi adicionado hidrocloreto de etilomina (20 mg, 0.08 mmol), FDPP (43 mg, 0.11 mmol), e DIEA (68 pL, 0.4 mmol). O frasco foi lavado com argônio e a mistura de reação foi agitada em RT por 72 h e então vertida em uma mistura de água (4 mL), HCI (4N, 2 mL), e EtOAc. As fases foram separadas. A fase orgânica foi concentrada em silica em vácuo. O produto bruto foi purificado por eluição de cromatografia com EtOAc/éter de petróleo (40-60) 50: 50 a 100:0 como diluente para dar o composto título como uma espuma branca. 13C NMR (DMSO-de) δ 194.9, 164.8, 149.3, 145.2, 139.8, 135.9, 133.7, 133.7, 131.7, 128.2, 127.1, 126.6, 126.4 (dd) , 125.0, 124.2 (dd), 123.0, 114.8, 111.9 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 51.7, 33.6, 19.4, 14.4
Exemplo 13: 2- (4-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomino)-benzoil-4-metilo-fenilo}-[1.2,31triazol-l-il)-N-(2-hidróxi-l,1-dimetil-etilo)-acetamida (composto 113) A reação foi realizada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 112, usando o composto 111 (0.08 mmol) e 2-amina-2-metilo-l-propanol (0.08 mmol). O produto bruto 69 foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 50:50 a 100:0 como diluente para dar o composto titulo como um sólido quase amarelo. 13C NMR (DMSOd6) δ 8.74 (s,1H), 8.50 (s,1H), 7.90 (dd,1H), 7.85 (bs,1H), 7.75 (d,1H), 7.50 - 7.33 (m,4H), 7.11 (m,1H), 6.83 (m,lH) , 6.78 (m,lH), 5.07 (s,2H) , 4.80 (t r 1H) , 3.40 (d,2H), 2.33 (s,3H), 1.21 (s,6H)
Exemplo 14: 2-(4 —{3 —[2-Cloro-4-(2.4-difluor-fenilomino)-benzoil]-4-metilo-fenilo}-[1,2,3]triazol-l-il)-1-pirolidina-l-il)-etanona (composto 114) A reação foi realizada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 112, usando o composto 111 (0.12 mmol) e pirolidina (0.12 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando MeOH/AcOEt 0:100 a 5:95 como diluente para dar o composto titulo como um xarope quase amarelo. 13 C NMR (CDCI3) δ 196.0, 163.1, 159.0 (dd), 155.4 (dd) , 147.8, 147.1, 139.7, 137.9, 135.2, 133.7, 131.9, 129.3, 128.0, 127.8, 126.6, 124.5 (dd), 124.2 (dd) , 121.5, 116.4, 112.9, 111.5 (dd), 104 .9 (dd) , 51.9, 46.4, 46.4, 26.1, 24.1, 20.2
Exemplo 15: 2 - (4 —{3 —[2-Cloro-4-(2.4-difluor-fenilomina)-benzoill-4-metilo-fenilo}-[1,2,3]triazol-l-il)-1-morfolin-4-il-etanona (composto 115) A reação foi realizada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 112, usando o composto 111 (0.12 mmol) e hidrocloreto de morfolina (0.12 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando MeOH/AcOEt 0:100 a 5:95 como diluente para dar o composto titulo como um xarope quase amarelo. 70 13C NMR (CDCI3) δ 196.0, 163.5, 147.9, 147.3, 139.8, 138.0, 135.3, 133.7, 131.9, 129.2, 128.0, 127.7, 126.5, 124.4 (dd), 124.2 (dd), 121.4, 116.3, 112.8, 111.6 (dd), 104.9 (dd) , 66.6, 66.4, 50.9, 45.9, 42.6, 20.2 Preparação 14 [2-Cloro-4-(4-trifluormetilo-fenilomino)-fenil]-(2-metilo-5-nitro-fenilo)-metanona (composto 414)
Composto 402 (100 mg, 0.28 mmol) foi dissolvido em dioxano-1,4 seco (2 ml.) em um frasco de tampa rosqueada de 8mL. 4-Trifluormetilo-fenilomina (35 μ1_, 0.28 mmol), CS2CO3 (276 mg, 0.85 mmol), BINAP (7 mg, 0.011 mmol) e Pd(OAc)2 (3 mg, 0.011 mmol) foram adicionados e argônio foi soprado através da mistura e o frasco de tampa rosqueada foi fechado. A mistura foi agitada a 100°C por 18 h. A mistura de reação foi filtrada por Decalite e concentrada em silica gel. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 25:75 como diluente para dar o composto título como uma espuma amarela.
Preparação 15: (5-Amina-2-metilo-fenil-[2-Cloro-4-(4-trifluormetilo-fenilomino) -fenil ] -metanona (composto 415)
Composto 414 (134 mg, 0.31 mmol) foi dissolvido em MeOH (4 mL) . Pó de zinco (203 mg, 3.1 mmol) e NH4CI (84 mg, 1.57 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida em temperatura de refluxo por 3 h. A mistura foi filtrada por Decalite e lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado em vácuo para dar o composto título como uma espuma.
Preparação 16 (5-Azido-2-metilo-feni)-[2-cloro-4-(4-trifluormetilo-fenilomina) -fenil ] -metanona (composto 416*
Composto 415 (110 mg, 0.27 mmol) foi dissolvido em acetona (2 mL) . HC1 concentrado (37%, 0.113 mL, 1.36 mmol) 71 foi adicionado e a solução foi resfriada em banho-maria. NaN02 (22 mg, 0.32 mmol) foi dissolvido em H20 (0.18 mL) e adicionado à solução acima durante 5 minutos. A temperatura interna foi mantida em 0°C - 2°C durante a adição. A suspensão foi agitada em banho de gelo por lh, após a qual uma solução de NaN3 (27 mg, 0.41 mmol) em H20 (0.56 mL) foi adicionada gota a gota durante 5 minutos. A mistura foi agitada a 0°C por 4h. H20 (5 mL) e AcOEt (10 mL) foram adicionados e agitados, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi concentrada em vácuo para dar o composto titulo. O produto bruto foi usado sem qualquer outra purificação.
Exemplo 16: [2-Cloro-4-(4-trifluormetilo-fenilomino)-fenil]-{5-[4-(2-hidróxi-etilo)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 116)
But-3-in-l-ol (23 pL, 0.30 mmol) e o composto 416 (116 mg, 0.27 mmol) foram dissolvidos em acetona (2.6 mL) em um frasco. Um solução recém-preparada de sulfacto de cobre(II) pentahidrato (7.0 mg, 0.028 mmol) e ascorbato de sódio (27 mg, 0.14 mmol) em água (0.135 mL) foi adicionada à mistura de reação. 0 frasco foi fechado e agitado por 24 h em RT sob argônio. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de EtOAc/água. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, filtrada e concentrada em vácuo para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 20:80 a 0:100 como diluente para dar o composto título como uma espuma amarelo claro. 13C NMR (DMSO-de) δ 194.1, 147.1, 145.8, 144.6, 140.4, 136.5, 134.6, 134.0, 133.8, 132.6, 127.8, 126.7 (q) , 121.7, 120.8, 119.4, 118.2, 117.3, 114.2, 60.2, 29.2, 19.3
Preparação 17 (2-Cloro-4-o-tolilamina-fenill-(2-metilo-5-nitro-fenil- 72 metanona (composto 417) A reação foi realizada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 414, usando o composto 402 (0.28 mmol) e 2-metilo anilina (0.28 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando MeOH/EtOAc 0:100 a 25:75 como diluente para dar o composto titulo como uma espuma amarela.
Preparação 18 (5-Amina-2-metilo-fenil-(2-cloro-4-o-tolilamina-fenil)-rnetanona (composto 418) A reação foi realizada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 415, usando o composto 417 (0.39 mmol) . O produto bruto foi usado sem qualquer outra purificação.
Preparação 19 (5-Azido-2-metilo-fenil-(2-cloro-4-o-tolilamina-fenil)-metanona (composto 419) A reação foi realizada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 416, usando o composto 418 (0.39 mmol). O produto bruto foi usado sem qualquer outra purificação.
Exemplo 17: (2-Cloro-4-o-tolilamina-fenil)-{5-[4-(2-hidróxi-etil-[1,2,3]triazol-l-il]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 117) A reação foi realizada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 116, usando o composto 419 (0.40 mmol) e but-3-in-l-ol (0.40 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 20:80 a 0:100 como diluente para dar o composto titulo como uma espuma amarelo claro. 13C NMR (CDCIs) δ 194.7, 149.9, 146.2, 141.2, 138.0, 132.5, 131.4 127.1 137.7, 135.7, 134.7, 134.2, 132.8, 73 126.9, 125.8, 124.4, 122.1, 120.6, 120.0, 115.7, 112.3, 61.5, 28.7, 19.9, 17.9
Preparação 20 [2-Cloro-4- (2-cloro-4-fluor-fenilomina)-fenil]-(2-metilo-5-nitro-fenilo)-metanona (composto 420) A reação foi realizada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 414, usando o composto 402 (0.28 mmol) e 2-cloro-4-fluoranilina (0.28 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando MeOH/AcOEt 0: 100 a 25:75 como diluente para dar o composto titulo como uma espuma amarela.
Preparação 21 (5-Amina-2-metilo-fenil-[2-cloro-4-(2-cloro-4-fluor-fenilomino)-fenil]-metanona (composto 421) A reação foi realizada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 415, usando o composto 420 (0.21 mmol) . O produto bruto foi usado sem qualquer outra purificação.
Preparação 22 (5-Azido-2-metilo-fenil-[2-Cloro-4-(2-cloro-4-fluor-fenilomino)-fenil]-metanona (composto 422) A reação foi realizada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 416, usando o composto 421 (0.21 mmol) . O produto bruto foi usado sem qualquer outra purificação.
Exemplo 18: [2-Cloro-4- (2-cloro-4-fluor-fenilomina)-fenil]-{5-[4-(2-hidróxi-etilo)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 118) A reação foi realizada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 116, usando o composto 422 (0.21 mmol) e but-3-in-l-ol (0.21 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando 74
EtOAc/éter de petróleo (40-60) 30:70 a 100:0 como diluente para dar o composto título como uma espuma amarelo claro. 13C NMR (CDCI3) δ 194.8, 158.7 (d), 147.9, 146.3, 140.7, 138.4, 135.4, 134.8, 133.8, 133.3 (d), 132.6, 128.8, 127.5 (d), 123.4 (d), 122.4, 120.9, 120.0, 117.6 (d), 116.9, 114.9 (d), 113.5, 61.5, 28.7, 20.0
Preparação 23 (5-Bromo-2-metóxi-fenilo)-(2-cloro-4-nitro-fenil- rnetanona (composto 423)
Uma mistura de l-bromo-4-metóxi-benzeno (7.48 g, 40 mmol), cloreto de 2-cloro-4-nitro-benzoil (8.79 g, 40 mmol) e triflato de bismuto (1.31 g, 2.0 mmol) sob uma atmosfera de argônio foi agitada em RT por 20 min. A temperatura foi aumentada para 80°C e a agitação foi contínua por 90 min. DCM foi adicionado à mistura de reação e a fase orgânica foi lavada com HCI aquoso (1 N, 0.5 mL) e NaHCCb (aq.) . A fase orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada em vácuo para dar o produto bruto. O produto bruto foi cristalizado de uma mistura de DCM e pentano para dar o composto título como cristais amarelos.
Preparação 24 (4-Amina-2-cloro-fenilo)-(5-bromo-2-metóxi-fenil-metanona (composto 424) A reação foi realizada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 404, usando o composto 423 (16.1 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente contínuo usando EtO Ac/éter de petróleo (40-60) 20:80 a 45:55 como diluente para dar o composto titulo um sólido amarelo.
Preparação 25 (5-Bromo-2-metóxi-fenil)-[2-cloro-4-(2,4-difluor-fenilomino)-fenil-metanona (composto 425)
Composto 424 (4.39 g, 12.9 mmol) foi suspenso em tolueno seco (100 mL) em um frasco de tampa rosqueada de 200mL. 1- 75 bromo-2,4-difluorbenzeno (1.75 mL, 15.5 mmol) foi adicionado e argônio foi soprado sobre a mistura. CS2CO3 (5.88 g, 18.1 mmol), 4,5-bis-difenilfosfanil-9,9-dimetil-9H-xanteno (0.22 g, 0.39 mmol) e Pd(OAc)2 (58 mg, 0.26 mmol) foram adicionados e argônio foi soprado através da mistura e o frasco de tampa rosqueada foi fechado. A mistura foi agitada a 120°C por 72h. A mistura de reação foi filtrada por Decalite e então concentrada em silica gel em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 5:95 a 30:70 como diluente para dar o composto titulo um sólido amarelo.
Preparação 26 [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomino)-fenil]-(2-metóxi-5-trimetilsilaniletinil- fenil)-metanona (composto 426) A reação foi realizada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 406, usando o composto 425 (0.99 mmol) e etiniltrimetilsilano (0.99 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0: 100 a 10:90 como diluente para dar o composto titulo comum xarope alaranjado.
Preparação 27 [2-Cloro-4-(2.4-difluor-fenilomino)-fenil]-(5-etil-2-metóxi-fenil-metanona (composto 427) A reação foi realizada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 407, usando o composto 426 (0.44 mmol) . O produto bruto foi usado diretamente na reação seguinte sem qualquer outra purificação.
Exemplo 19: [2-Cloro-4-(2.4-difluor-fenilomino)-fenil]-(2-metóxi-5-{1-[2-tetrahidropiran-2-iloxi)-etil-lH-[l,2,3]triazol-4-i}-fenil)-metanona (composto 119) A reação foi realizada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 101, usando o composto 427 (0.42 mmol) 76 e o composto 408 (0.42 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando EtO Ac/éter de petróleo (40-60) 20:80 a 60:40 como diluente para dar o composto base como espuma laranja clara . 13C NMR (CDCI3) δ 193.2, 159.0 (dd) , 158.1, 155.4 (dd) , 147.3, 146.9, 134.8, 133.3, 130.2, 127.7, 124.8 (dd), 123.9 (dd), 123.8, 120.3, 116.2, 113.0, 112.3, 111.5 (dd) , 104.9 (dd) , 99.2, 65.8, 62.5, 56.1, 50.6, 30.5, 25.3, 19.4
Exemplo 20: [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomino)-fenil]-{5-[1-(2-hidróxi-etil-lH-[1,2,3]triazol-4-il}-2-metóxi-fenilo}-metanona (composto 120) A reação foi realizada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 101, usando o composto 119 (0.11 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 20:80 a 100:0 como diluente para dar o composto titulo como uma espuma amarela. 13C NMR (CDCI3) δ 193.3, 158.1, 147.4, 146.7, 134.8, 133.4, 130.1, 127.6, 124.6 (dd), 123.9 (m) , 123.7, 123.3, 120.5, 116.1, 112.1, 111.5 (dd), 104.9 (dd), 61.3, 56.0, 52.8
Preparação 28 [2-Cloro-4-(4-fluor-fenilomino)-fenil]-(2-metilo-5-nitro-fenil-metanona (composto 428) A reação foi realizada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 403, usando o composto 402 (22.6 mmol) e 4-fluoranilina (24.8 mmol) exceto o tempo de reação foi 16h. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:5 como diluente para dar o composto titulo um sólido amarelo.
Preparação 29 (5-Amina-2-metilo-fenil-[2-Cloro-4-(4-fluor-fenilomino)-fenil]-metanona (composto 429) 77 A reação foi realizada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 404, usando o composto 428 (19.2 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:2 seguido por 2:3 como diluente para dar o composto titulo como um sólido.
Preparação 30 [2-Cloro-4-(4-fluor-fenilomino)-fenil]-(5-iodo-2-metilo-fenil-metanona (composto 430) A reação foi realizada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 405, usando o composto 429 (8.46 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando EtO Ac/éter de petróleo (40-60) 2:8 seguido por 3:7 como diluente para dar o composto titulo como um sólido.
Preparação 31 [2-Cloro-4-(4-fluor-fenilomina)-fenill-(2-metilo-5-trimetilsilaniletinil-fenil)-metanona (composto 431) A reação foi realizada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 406, usando o composto 430 (7.17 mmol) e etiniltrimetilsilano (7.17 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:8 como diluente para dar o composto titulo um sólido amarelo.
Preparação 32 [2-Cloro-4- (4-fluor-fenilomina)-fenil]-(5-etinila-2-metilo-fenil-metanona (composto 432) A reação foi realizada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 407, usando o composto 431 (5.95 mmol). O produto bruto foi usado sem qualquer outra purificação.
Exemplo 21: [2-Cloro-4-(4-fluor-fenilomina)-fenil]-(2-metilo-5-{1-[2-(tetrahidro-piran-2- iloxi)-etill-lH-[1,2,3]triazol-4-il}-fenilo)-metanona (composto 121) 78 A reação foi realizada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 101, usando o composto 432 (2.06 mmol) e o composto 408 (2.06 mmol). 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 50:50 a 50: 50 como diluente para dar o composto titulo. 13C NMR (CDCI3) δ 196.1, 159.6 (d), 148.8, 147.0, 140.0, 137.5, 135.9 (d), 135.4, 134.0, 131.8, 128.4, 128.2, 127.8, 126.4, 124.2 (d), 120.8, 116.4 (d), 115.8, 112.3, 99.1, 65.8, 62.4, 50.6, 30.4, 25.2, 20.2, 19.4
Exemplo 22: [2-Cloro-4-(4 — fluor-fenilomina)-fenil]-{5-[1-(2-hidróxi-etilo)-lH-[l,2,3]triazol-4-il]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 122) A reação foi realizada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 102, usando o composto 121 (1.63 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 50:50 a 100:0 como diluente para dar o composto titulo como um xarope amarelo. 13C NMR (DMSOdô) δ 194.8, 158.1 (d), 149.1, 145.2, 139.9, 136.6 (d), 135.7, 134.0, 133.9, 131.6, 128.4, 127.0, 126.3, 124.8, 122.7 (d), 121.9, 116.1 (d), 114.9, 111.8, 59.7, 52.3, 19.4 Exemplo 23: [2-Cloro-4-(4-fluor-fenilomina)-fenill-{5-[1- (2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il]-2-metil-lH-[l,2,3]triazol-4-il]~ 2-metilo-fenilo}-metanona (composto 123) A reação foi realizada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 101, usando o composto 432 (2.75 mmol) e o composto 410 (2.75 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 20:80 a 65:35 como diluente para dar o composto titulo como uma espuma. 13C NMR (CDCI3) δ 79 196. 1, 159. .7 (d) , 148.9, 147.1, 140.1, 137.6, 135.9 (d) , 135. 5, 134 . 0, 131. 8, 128.4 , 128.0, . 127.8, 126.4, . 124.2 (d) , 121. 0, 116. .4 (d) , 115.8, 112.3, 110.3, 74.1, LO KD CM LO 26.7 r 25.2, 20 .2
Exemplo 24: [2-Cloro-4-(4 — fluor-fenilomino)-fenil]-{5-[1-2,3-dihidroxi-propil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 124)
Uma solução do composto 123 (1.05 g, 2.02 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado HCI (10 mL, aq., 10, IN) e a mistura foi agitada por 16 h em RT. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de EtOAc/água/NaHCCb. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura e então seca (MgSCh) , filtrada e concentrada em vácuo para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando MeOH/DCM 0:100 a 10:90 como diluente para dar o composto titulo como um sólido branco. 13C NMR (DMSCHde) 194.8, 158.1 (d), 149.1, 145.1, 139.9, 136.6 (d), 135.7 134.0, 133.9, 131, .6, 128.4, 127.0 , 126.3, 124.8, 122.7 (d) 122.3, 116.0 (d), 114.9, 111.8, 70 .3, 63.2, 53.0, 19.4
Exemplo 25: 2- (4 —{3 —[2-Cloro-4-(4 — fluor-fenilomino)-benzoil]-4-metilo-fenilo}-[1,2,3]triazol-4-il]-acetamida (composto 125) A reação foi realizada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 101, usando o composto 432 (1.04 mmol) e o composto 411 (1.5 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando EtOAc/DCM/éter de petróleo (40-60) 0:80:20, 0: 100:0 e 10:90:0 como diluente para dar o composto titulo um sólido amarelo. 13C NMR (DMSOde) δ 194.8, 167.1, 158.0 (d), 149.1, 145.2, 139.9, 136.6 (d), 135.8, 134.0, 133.9, 131.6, 128.2, 127.0, 126.3, 124.9, 123.0, 122.7 (d), 116.0 (d), 114.8, 111.8, 51.5, 19.4 80
Exemplo 26: [2-Cloro-4-(2.4-difluor-fenilomino)-fenil] -{5-[1-(2-cloro-etil-lH-[l,2,3]triazol-4-il]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 126)
Em um frasco contendo uma mistura agitada de trifenilfosfina (39 mg, 0.15 mmol) e 4,5-dicloro-3,6-dioxo-ciclohexa-1,4-dieno-l,2-dicarbonitrila (44.5 mg, 0.20 mmol) em DCM seco (3.0 mL) , foi adicionado tetra-N-butilomônia azida (56 mg, 0.20 mmol) em RT. Composto 102 (46 mg, 0.10 mmol) foi então adicionado e a reação foi agitada por lh. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia flash de gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 50:50 como diluente para dar o composto titulo como uma espuma. 13C NMR (CDCI3) δ 196.1, 159.2 (dd) , 155.6 (dd), 148 .0, 147.0, 139.9, 137.8, 135.3, 133.8, 131.9, 129.0, 127.9, 127.8, 126.4, 124.5 (dd), 124.3 (dd) , 120.8, 116.3, 112.7, 111.6 (dd), 104.9 (dd) , 51.8, 42.4, 20.2.
Preparação 33 (5-Azido-2-metilo-fenil)-[2-cloro-4-(4-fluor-fenilomina)-fenilo]-metanona (composto 433)
Uma mistura de NaN3 (3.3 g) , H2O (8 mL) e DCM (2.8 mL) foi resfriada a 0°C sob agitação. Trifluormetanosulfônico anidro (1.34 mL, 8.46 mmol) foi adicionado lentamente, mantendo a temperatura na faixa -2 a 1°C. Após 2h a mistura de reação foi separada em um funil de separação. A fase aquosa foi lavada com EtOAc. As fases orgânicas foram lavadas com NaHCCb saturado e concentradas em vácuo para dar o trifluormetanosulfônico azida bruto que foi usado para o seguinte.
Em uma suspensão do composto 429 (1.00 g, 2.82 mmol) em DCM (5.0 mL) foi adicionado uma solução de sulfacto de cobre(II) pentahidrato (35.2 mg, 0.14 mmol) em H2O (4.0 mL) , 81 e TEA (1.18 mL, 8.45 mmol) . O trifluormetanosulfônico azida bruto foi adicionado lentamente sob agitação à mistura de reação seguido por MeOH (5 mL). Após 18 h em RT a mistura de reação foi vertida em uma mistura de Et0Ac/NaHC03(aq.). A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, filtrada e concentrada em vácuo para dar o produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 25:75 como diluente para dar o composto titulo um sólido amarelo.
Exemplo 27: [2-Cloro-4-(4 — fluor-fenilomina)-fenil-{5-[4-(2-hidróxi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 127) A reação foi realizada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 101, usando o composto 433 (1.10 mmol) e 3-butino-l-ol (1.10 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente contínuo usando EtO Ac/éter de petróleo (40-60) 50: 50 a 100:0 como diluente para dar o composto título como uma espuma. 13C NMR (CDCI3) δ 194.8, 159.8 (d), 149.5, 146.3, 141.1, 138.1, 135.7 (d), 135.6, 134.8, 134.0, 132.5, 127.6, 124.5 (d), 122.2, 120.8, 119.9, 116.5 (d), 115.8, 112.4, 61.6, 28.8, 19.9
Preparação 34: (5-Azido-2-metil-fenil)-(2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilomino)-fenil]-metanona (composto 434)
Composto 404 (5.40 g, 14.5 mmol) foi dissolvido em acetona (100 mL). HC1 concentrado (37%, 6.04 mL, 72 mmol) foi adicionado e a solução foi resfriada em banho de gelo. NaNCç (1.20 g, 17.4 mmol) foi dissolvido em H20 (9 mL) e adicionado à solução acima durante 20 minutos. A temperatura interna foi mantida em 0°C - 2°C durante a adição. A suspensão foi agitada em banho de gelo por lh, após a qual uma solução de NaN3 (1.20 g, 17.4 mmol) em H20 (12 mL) foi adicionada gota a 82 gota durante 5 minutos. A mistura foi agitada em 0°C por 2h. H20 (50 mL) e EtOAc (100 mL) foram adicionados e agitados e como fases foram separadas. A fase orgânica foi concentrada em vácuo para dar o composto titulo. O produto cru foi usado sem qualquer outra purificação. O produto cru foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 50:50 como o eluente para dar o composto titulo como um sólido marrom.
Exemplo 28: [2-Cloro-4-(2.4-difluoro-fenilomino)-fenil] —{5—[4—(2 — hidroxi-etil)-[l,2,3]triazol-lil]-2-metil-fenil}-metanona (composto 128) a reação foi realizada de modo similar ao descrito na preparação do composto 110, usando o composto 434 (6.87 mmol) e 3-butino-l-ol (8.24 mmol). O produto cru foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 50:50 a 100:0 como o eluente para dar o composto titulo como uma espuma amarela. 13C NMR (CDCI3) δ 194.8, 159.4 (dd) , 155.7 (dd) , 148.4, 146.3, 140.8, 138.3, 135.5, 134.8, 133.8, 132.6, 128.4, 124.8 (dd), 124.1 (dd), 122.3, 120.9, 119.9, 116.2, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 61.6, 28.7, 20.0
Exemplo 29: [2-Cloro-4-(2.4-difluoro-fenilomino)-fenil--{5-[4-(1-hidroxi-l-metil-etil-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 129) A reação foi realizada de modo similar ao descrito na preparação do composto 116, usando o composto 434 (0.125 mmol) e 2-metil-but-3-in-2-ol (0.125 mmol). O produto cru foi purificado por cromatografia flash de gradiente contínuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 30:70 a 70:30 como o eluente para dar o composto título. 13C NMR (CDCI3) δ 194.9, 159.4 (dd) , 156.4, 155.8 (dd) , 83 148.6, 140.8, 138.2, 135.5, 134.8, 133.8, 132.6, 128.2, 125.0 (dd), 124.1 (dd), 122.4, 120.9, 117.6, 116.1, 112.7, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 68.7, 30.5, 19.9
Exemplo 30: 1- (1—{3 —[2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilominol-benzoil]-4-metil-fenil}-lH- [1,2,3]triazol-4-il)-etanona (composto 130) A reação foi realizada de modo similar ao descrito na preparação do composto 116, usando o composto 434 (0.125 mmol) e but-3-in-2-ona (0.125 mmol). O produto cru foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0: 100 a 50:50 como o eluente para dar o composto titulo. 13C NMR (DMSOde) δ 193.6, 191.2, 159.0 (dd) , 155.8 (dd) , 149.9, 147.6, 140.9, 137.3, 134.3, 134.2, 133.8, 132.5, 126.7 (dd) , 125.6, 125.5, 124.0 (dd), 122.0, 119.8, 115.0, 112.0 (dd), 111.8, 105.1 (dd), 27.3, 19.1
Exemplo 31: {5 - [4 - (1-Amino-l-metil-etil-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil)-[2-cloro-4-(2,4-difluoro-fenilomino)-fenil]-metanona (composto 131) A reação foi realizada de modo similar ao descrito na preparação do composto 116, usando o composto 434 (0.125 mmol) e 1, l-dimetil-prop-2-inilamina (0.125 mmol). O produto cru foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando MeOH/DCM 0:100 a 5:95 como o eluente para dar o composto titulo. 13C NMR (CDCI3) δ 194.9, 159.4 (dd) , 155.8 (dd) , 148.5, 140.8, 138.1, 135.4, 134.9, 133.8, 132.6, 128.3, 124.9 (dd) , 124.1 (dd) , 122.4, 120.8, 117.1, 116.1, 112.8, 111.7 (dd) , 105.0 (dd), 31.2 (bs), 20.0
Exemplo 32: 1—{3 —(2-Cloro-4-(2,4-difluoro-fenilomino)-benzoil]-4- 84 metil-fenil}-1Η-[1,2,3]triazol-4-ácido carboxilíco metil éster (composto 132) A reação foi realizada de modo similar ao descrito na preparação do composto 116, usando o composto 434 (0.50 mmol) e ácido propinôco metil éster (0.50 mmol). O produto cru foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0: 100 a 50:50 como o eluente para dar o composto titulo. 13C NMR (CDCI3) δ 194.4, 161.0, 159.5 (dd) , 155.8 (dd) , 148.6, 141.1, 140.6, 139.3, 135.5, 134.0, 133.9, 132.8, 128.1, 125.6, 124.9 (dd), 124.0 (dd), 122.6, 121.0, 116.1, 112.9, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 52.4, 20.0
Exemplo 33: 1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluorofenilomino)-benzoyl]-4-metil-fenil}-1H- [1,2,3]triazol-4-ácido carboxílico (composto 133)
Uma suspensão do composto 132 (100 mg, 0.21 mmol) em MeOH (5.0 mL) foi adicionado H20 (0.6 mL) e LiOH (25 mg, 1.0 mmol) e a mistura de reação resultante foi para refluxo por lh. EtOAc foi adicionado à reação e o pH ajustado a 1-2 com HC1 concentrado (37%, 6 gotas). A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com mais EtOAc. As fases orgânicas foram coletadas e lavadas com água, salmoura, secas (MgS04) , filtradas e concentradas em vácuo para dar o composto título como sólido branco. 13C NMR (DMSO-ds) δ 193.6, 161.3, 159.0 (dd) , 155.7 (dd) , 149.8, 140.8, 140.7, 137.1, 134.3, 134.1, 133.8, 132.4, 127.0, 126.7 (dd), 125.5, 124.0 (dd), 121.9, 119.7, 114.9, 112.0 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 19.1
Exemplo 34: [2-Cloro-4-(difluor-fenilomino)-fenil] -5-(4-hidróximetil-[1,2,3]triazol-l-il)-2-metil-fenil]]-metanona (composto 134) 85 A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 116, usando o composto 434 (0.125 mmol) e prop-2-in-l-ol (0.125 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando éter de petróleo/EtOAc (40-60) 0:100 a 60:40 como diluente para dar o composto de titulo. 13C NMR (CDCI3) δ 194.8, 159.4 (dd) , 155.8 (dd) , 148.5, 148.4, 140.8, 138.5, 135.5, 134.7, 133.8, 132.7, 128.2, 124.8 (dd) , 124.0 (dd), 121.0, 120.1, 116.1, 112.8, 111.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 56.6, 20.0
Exemplo 35: [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomino)-fenil] {5 - [4 - (3-hidróxi-propenila)-[1,2,3]triazol-l-il-2-metil-fenil}-metanona (composto 1351) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 116, usando o composto 434 (0.15 mmol) e pent-2-en-4-in-l-ol (0.30 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando éter de petróleo/EtOAc (40-60) 30:70 a 50:50 como diluente para dar o composto de titulo como um amarelo sólido. 13C NMR (DMSO-d6) δ 193.7, 158.9, 155.8, 149.8, 145.9, 140.8, 136.3, 134.3, 134.0, 133.2, 132.4, 126.6 (dd), 125.6, 124.0 (dd), 121.3, 119.3, 119.0, 116.8, 114.9, 112.0 (dd) , 111.8, 105.0 (dd), 60.9, 19.1
Preparação 35: Ácido_tolueno-4-sulfônico_2 - (1 — { 3 — [2-cloro-4 - (2,4- difluor-fenilomina)-benzoil]-4-metilo-fenilo}-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-etil éster (composto 435)
Uma solução do composto 128 (250 mg, 0.53 mmol) em piridina seca (2.0 mL) foi lavada com argônio e resfriada a 0°C. Cloreto de 4-metil-benzenosulfonila (102 mg, 0.53 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada em RT durante a noite sob agitação. 86 A mistura de reação foi vertida em uma mistura de
EtOAc/água. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, filtrada e concentrada em vácuo para dar o produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando éter de petróleo/EtOAc (40-60) 25:75 a 50:50 como diluente para dar o composto de titulo.
Preparação 36: {5-[4-(2-Azido-etil)~[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil- fenil}-[2-cloro-4-[2,4-difluor-fenilomino)-fenil_(composto 436)
Uma mistura do composto 435 (167 mg, 0.27 mmol) , NaN3
(26 mg, 0.40 mmol) e iodeto de potássio (4.4 mg, 0.027 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada a 50 °C por 18h sob argônio. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de EtOAc/água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgS04) , filtrada e concentrada em vácuo para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando éter de petróleo/EtOAc (40-60) 0:100 a 50:50 como diluente para dar o composto de titulo como um óleo amarelo.
Exemplo 36: {5-[4-(2-Amino-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-[2-cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-fenilo]-metanona (composto 136)
Em uma solução do composto 436 (96 mg, 0.20 mmol) em THF (2.5 mL) foram adicionadas 3 gotas de água e trifenilfosfina (102 mg, 0.39 mmol e então agitada por 18h em RT. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de EtOAc/água. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, filtrada e concentrada em vácuo para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando MeOH como diluente para dar o composto de título. 13C NMR (CDCI3) δ 194.8, 159.4 (dd), 155.8 (dd), 148.4, 146.8, 140.8, 138.1, 87 135.5, 134.9, 133.8, 132.6, 128.4, 124.8 (dd), 124.1 (dd) , 122.3, 120.8, 119.6, 116.2, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd) , 41.6, 29.7, 20.0
Exemplo 37 : (1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-benzoil] -4-metil-fenil}-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil-ureia (composto 137) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 116, usando o composto 434 (0.15 mmol) e prop-2-inil-ureia (0.30 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando EtOAc como diluente para dar um sólido. Titulação em MeOH deu o composto titulo como um sólido branco. 13C NMR (DMSO-de) δ 193.7, 158.9 (dd) , 158.3, 155.8 (dd), 149.7, 147.2, 140.7, 136.3, 134.3, 134.2, 134.0, 132.4, 126.6 (dd), 125.6, 124.0 (dd), 121.4, 120.7, 119.2, 114.9, 112.0 (dd), 111.8, 105.0 (dd), 34.7, 19.1
Exemplo 38: [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-fenil]-{’2-metil-5-[4-(2-morfolin-4-il-etil-[1,2,3]triazol-l-il]-fenil}-metanona (composto 138)
Composto 435 (150 mg, 0.24 mmol), K2CO3 (50 mg, 0.36 mmol) e morfolina (0.5 mL) foi posto em um frasco (8 ml). DMF (0.5 mL) foi adicionado e a reação de mistura resultante foi agitada a 50°C por 18h. Na mistura de reação foi adicionado HCI (4 mL, 0.5N) e então extraído duas vezes com EtOAc (2 mL) . A fase orgânica foi concentrada em gel de silica e purificada por cromatografia flash de gradiente contínuo usando MeOH/DCM 0:100 a 10:90 como diluente para dar o composto de título como uma espuma branca. 13C NMR (CDCI3) δ 194.8, 159.4 (dd) , 155.8 (dd), 148 .4, 146.7, 140.7, 138.1 135.4, 134.9, 133.8, 132.6, 128.4, 124.8 (dd) , 124.1 (dd) 122.3, 120.9, 119.6, 116.2, 112.8, 111.7 (dd) , 105.0 (dd) 66.8, 57.9, 53.5, 23.0, 20.0 Exemplo 39: 88 [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomino)-fenil](2-metil-5-{4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etill]-[l,2, .3]triazol-l-il}-fenil)-metanona (composto 139) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 138, usando o composto 435 (0.24 mmol) e 1-metil-piperazina (0.5 mL). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando MeOH/DCM 0:100 a 15:85 como diluente para dar o composto de titulo como uma espuma amarela. 13C NMR (CDCI3) δ 194.8, 148.4, 146.9, 140.8, 138.1, 135.5, 134.9, 133.8, 132.6, 128.4, 124.8 (dd) , 124.1 (dd), 122.3, 120.9, 119.5, 116.2, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 57.5, 55.0, 52.7, 45.8, 23.4, 20.0
Exemplo 40: [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomino)-fenil]-{5-[4-(2-dietilomina-etil-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 140) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 138, usando o composto 435 (0.24 mmol) e dietilomina (0.5 mL) . O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando MeOH/DCM 0:100 a 15:85 como diluente para dar o composto de titulo como uma espuma amarela. 13C NMR (CDCI3) δ 194.9, 159.4 (dd) , 155.8 (dd), 148.5, 147.0, 140.8, 138.0, 135.4, 134.9, 133.8, 132.5, 128.3, 124.9 (dd), 124.1 (dd), 122.3, 120.8, 119.6, 116.2, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 52.2, 46.9, 23.4, 20.0, 11.5
Exemplo 41: [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilonnino)-fenil]-(5 —{4 —[2-(2-hidróxi-etilomina)-etil]-[l,2,3]triazol-l-il}-2-metil-fenil)-metanona (composto 141) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 138, usando o composto 435 (0.24 mmol) e 2-amina-etanol (0.5 mL). O produto bruto foi purificado por 89 cromatografia flash de gradiente contínuo usando MeOH/DCM 0:100 a 15:85 como diluente para dar o composto de título como uma espuma amarela. 13C NMR (CDCI3) δ 194.8, 148.6, 146.1, 140.8, 138.2, 135.4, 134.7, 133.9, 132.6, 128.2, 124.9 (dd) , 124.1 (dd), 122.2, 120.8, 119.9, 116.1, 112.8, 111.8 (dd), 105.0 (dd), 60.0, 50.7, 48.1, 25.3, 19.9
Exemplo 42: [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-fenil]-{2-metilo-5-[4-(2-propilaminoetil)-[1,2,3]triazol-l-il]-fenil}-metanona (composto 142) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 138, usando o composto 435 (0.24 mmol) e propilamina (0.5 mL) . O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente contínuo usando MeOH/DCM 0:100 a 15:85 como diluente para dar o composto de título como uma espuma amarela. 13C NMR (CDCI3) δ 194.8, 159.4 (dd) , 155.8 (dd), 148.5, 146.3, 140.8, 138.2, 135.4, 134.8, 133.8, 132.6, 128.3, 124.8 (dd), 124.1 (dd), 122.3, 120.8, 119.8, 116.2, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 51.1, 48.3, 25.2, 22.2, 20.0, 11.6
Preparação 37: [2-Cloro-4-(4-flúor-2-metil-fenilomino)-fenil]-(2-metil-5-nitro-fenil)-metanona (composto 437) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 414, usando o composto 402 (0.56 mmol) e 4-flúor-2-metilo-fenilomina (0.56 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente contínuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 25:75 como diluente para dar o composto de título como uma espuma amarela.
Preparação 38: (5-Amino-2-metil-fenil)-[2-Cloro-4-(4-flúor-2-metil-fenilomino)-fenil)-metanona (composto 438) 90 A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 415, usando o composto 437 (0.41 mmol). O produto bruto foi usado sem qualquer outra purificação.
Preparação 39: (5-Azido-2-metil-fenil)-[2-cloro-4-(4 — flúor-2-metil-fenilomino)-fenil)-metanona (composto 439) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 416, usando o composto 438 (0.29 mmol) . O produto bruto foi usado sem qualquer outra purificação.
Exemplo 43: [2-Cloro-4-(4 — flúor-2-metil-fenilomino)-fenil]-{5-[4-(2-hidróxi-etil)~[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 143) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 116, usando o composto 439 (0.29 mmol) e but-3-in-l-ol (0.40 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando MeOH/DCM 0:100 a 5:95 como diluente para dar o composto de titulo. 13C NMR (DMSOde) δ 193.5, 159.5 (d), 151.2, 145.7, 141.1, 136.3 (d), 135.9, 134.6, 134.4, 134.2 (d), 132.3, 127.1 (d), 124.3, 121.0, 120.6, 118.8, 117.4 (d), 114.2, 113.5 (d), 111.1, 60.1, 29.1, 19.0, 17.6
Preparação 40: [2-Cloro-4-(2-metóxi-fenilomina)-fenil]-(2-metil-5-nitro-fenil)-metanona (composto 440) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 414, usando o composto 402 (0.56 mmol) e 2-metóxi-fenilomina (0.56 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 25:75 como diluente para dar o composto de titulo como uma espuma 91 amarela .
Preparação 41: (5-Amina-2-metilo-fenil-[2-cloro-4-(2-metóxi-fenilomino)-fenil)-metanona (composto 441) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 415, usando o composto 440 (0.28 mmol). O produto bruto foi usado sem qualquer outra purificação.
Preparação 42: (5-Azido-2-metilo-fenilo)-[2-cloro-4-(2-metóxi-fenilomino)-fenil]-metanona (composto 442) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 416, usando o composto 441 (0.27 mmol). O produto bruto foi usado sem qualquer outra purificação.
Exemplo 44: [2-Cloro-4-(2-metóxi-fenilomino)-fenil-{5-[4-(2-hidróxi-etil)-[1,2,3]triazol-l-il]-2-metilo-fenil}-metanona (composto 144) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 116, usando o composto 442 (0.27 mmol) e but-3-in-l-ol (0.30 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando
EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 20 co o como diluente para dar o composto de titulo. 13C NMR (DMSOde) δ 193.6, 152.4, 150.2, 145.6, 141.1, 135.9, 134 . 4, 134.2, 134.0, 132.3, 128.2, 125.3, 124.6, 123.4, 121 . 0, 120.6, 118.8, 115.1, 112.2, 111.7, 60.1, 55.4 , 29.1, 19.0
Preparação 43: [2-Cloro-4-(4-cloro-2-metilo-fenilomino')-fenil-(2-metilo-5-nitro-fenil)-metanona (composto 443) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 414, usando o composto 402 (0.56 mmol) 92 e 4-cloro-2-metilo-fenilomina (0.56 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 25:75 como diluente para dar o composto de titulo como uma espuma amarela.
Preparação 44: (5-Amina-2-metilo-fenil)-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-metilo-fenilomino)-fenil]-metanona (composto 444) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 415, usando o composto 443 (0.24 mmol) . O produto bruto foi usado sem qualquer outra purificação.
Preparação 45: (5-Azido-2-metilo-fenilo)-[2-Cloro-4-(4-cloro-2-metilo-fenilomino)-fenil]-metanona (composto 445) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 416, usando o composto 444 (0.09 mmol) . O produto bruto foi usado sem qualquer outra purificação.
Exemplo 45: [2-Cloro-4-(4-cloro-2-metilo-fenilomina)-fenil]-{5-[4-(2-hidróxi-etil)-[1,2,3]triazol-l-il]-2-metilo-fenil}-metanona (composto 145) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 116, usando o composto 445 (0.03 mmol) e but-3-in-l-ol (0.06 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 30:70 a 100:0 como diluente para dar o composto de titulo. 13C NMR (CDCI3) δ 194.7, 149.5, 146.2, 141.1, 138.2, 136.4, 135.7, 134.7, 134.1, 132.6, 131.2, 130.8, 127.4, 127.2, 125.6, 122.1, 120.7, 120.1, 115.8, 112.4, 61.5, 28.6, 19.9, 17.9
Preparação 46: 93 [2-Cloro-4-(4-metóxi-fenilomino)-fenil]-(2-metilo-5-nitro-fenilo)-metanona (composto 446) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 414, usando o composto 402 (0.56 mmol) e 4-metóxi-fenilomina (0.56 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 35:65 como diluente para dar o composto de titulo como uma espuma amarela.
Preparação 47: (5-Amina-2-metilo-fenilo)-[2-Cloro-4-(4-metóxi-fenilomina) -fenil]-metanona (composto 447) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 415, usando o composto 446 (0.31 mmol) . O produto bruto foi usado sem qualquer outra purificação.
Preparação 48: (5-Azido-2-metilo-fenilo)-[2-Cloro-4-(4-metóxi-fenilomina) -fenil]-metanona (composto 448) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 416, usando o composto 447 (0.08 mmol) . O produto bruto foi usado sem qualquer outra purificação.
Exemplo 46: [2-Cloro-4-(4-metóxi-fenilonnino)-fenil-{5-[4-(2-hidróxi-etil)[1,2,3]triazoll-il]-2-metilo-fenil}-metanona (composto 146) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 116, usando o composto 448 (0.03 mmol) e but-3-in-l-ol (0.06 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 30:70 a 100:0 como diluente 94 94 157.3, 132.5, 115.0, para dar o composto de título. 13C NMR (CDCI3) δ 194.7, 150.5, 146.2, 141.4, 138.1, 135.8, 134.6, 134.2, 132.2, 126.5, 125.3, 122.1, 120.6, 120.1, 115.2, 111.8, 61.5, 55.6, 28.6, 19.9 Exemplo 47: - (2- [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomino)-fenilo]-{5 - [4_ etilomina-etilo)-[1,2,3]triazol-l-ill-2-metilo-fenil}-metanona (composto 147) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 138, usando o composto 435 (0.24 mmol) e etilomina hidrocloreto (0.55 mg). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente contínuo usando MeOH/DCM 0:100 a 15:85 como diluente para dar o composto de título. 13C NMR (CDCI3 ) δ 194 .8, 159 .4 (dd) , 155.8 (dd), 148.6, 144.7, 140.8, 138.3, 135.4, 134.6, 133.9, 132.6, 128.2, 124.9 (dd) , 124.1 (dd) , 122.2, 120.8, 120.4, 116.1, 112.7, 111.7 (dd), 105.0 (dd), 46.5, 42.8, 23.2, 19.9, 12.1
Preparação 49: (4-Bromo-2-metilo-fenilo)-(2-metilo-5-nitro-fenilo)-metanona (composto 449) A reação ocorreu sob uma atmosfera de argônio usando vidraria seca. 4-Bromo-2-metiliodobenzeno (2.40 mL, 16.8 mmol) foi dissolvido em THF seco (15 mL) e resfriado a -60°C. Cloreto de isopropilmagnésio (2M em THF, 8.4 mL, 16.8 mmol) foi adicionado sob agitação durante 30 minutos. A mistura de reação foi deixada amornar até -40°C e a mistura foi agitada a -40°C por 4h. Composto 401 (4.62 g, 16.8 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a -40°C por 3h, após as quais foi deixada amornar a temperatura ambiente e agitada por 17h. Uma solução aquosa saturada de NH4CI (100 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por lh. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 95 salmoura, secas (MgSCU) , filtradas e concentradas em vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando CH2Cl2/éter de petróleo (40-60) 1:6, 1:4, 1:2 como diluente para dar o composto de titulo como um composto amarelo.
Preparação 50: (5-Amina-2-metilo-fenilo)-(4-bromo-2-metilo-fenil)-metanona (composto 450)
Composto 449 (1.85 g, 5.54 mmol) foi dissolvido em MeOH (75 mL) . Pó de zinco (3.62 g, 55.4 mmol) e NH4CI (1.48 g, 27.7 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a temperatura de refluxo por 2h. A mistura foi filtrada através de Decalite e lavada com MeOH. o filtrado foi concentrado em gel de silica. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 30:70 como diluente para dar o composto de titulo como um xarope amarelo.
Preparação 51: (5-Azido-2-metilo-fenil)-(4-bromo-2-metilo-fenil) -metanona (composto 451)
Composto 450 (1.91 g, 6.28 mmol) foi dissolvido em acetona (45 mL) . HCI concentrado (37%, 2.61 mL, 31 mmol) foi adicionado e a solução foi resfriada em banho de gelo. NaNC>2 (520 mg, 7.54 mmol) foi dissolvido em H20 (4.5 mL) e adicionado à solução acima durante 20 minutos. A temperatura interna foi mantida a 0°C - 2°C durante a adição. A suspensão foi agitada em banho de gelo por 30 minutos, após os quais uma solução de NaN3 (618 mg, 9.42 mmol) em H20 (13 mL) foi adicionada gota a gota durante 30 minutos. A mistura foi agitada a 0°C por 2h. H20 (50 mL) e EtOAc (2χ75 mL) foram adicionados e agitados e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura e concentrada em vácuo para dar o composto titulo. O produto bruto foi usado sem qualquer 96 outra purificação.
Preparação 52: (4-Bromo-2-metilo-fenil-{5-[4-(2-hidróxi-etilo) -[1,2,3]triazol-l-il]-2-metilo- fenil)-metanona (composto 452)
Em uma solução do composto 451 (170 mg, 0.51 mmol) em etanol (2 mL) foi adicionado but- 3-in-l-ol (39 pL, 0.51 mmol). Uma solução recém-preparada de sulfacto de cobre(II) pentahidratado (5.0 mg, 0.020 mmol) e ascorbato de sódio (20 mg, 0.10 mmol) em água (0.5 mL) foi adicionada à mistura de reação. 0 frasco foi fechado e agitado por 24h em RT sob argônio. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de EtOAc/água. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura e então seca (MgSCp) , filtrada e concentrada em vácuo para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 40 : 60 a 95:5 como diluente para dar o composto de titulo como um xarope branco.
Exemplo 48: [4-(2,4-Difluor-fenilomina)-2-metil-fenil)-{5-[4-(2-hidróxi-etil-[1,2,3]triazol-l-il]-2-metilo-fenil}-metanona (composto 148)
Composto 452 (78 mg, 0.19 mmol) foi dissolvido em 1,4- dioxan seco (1 mL) em um frasco de tampa rosqueada de 8mL. 2,4-Difluoranilina (20 pL, 0.19 mmol) foi adicionada e argônio foi soprado sobre a mistura. CS2CO3 (186 mg, 0.57 mmol), BINAP (5 mg, 0.008 mmol) e Pd(OAc)2 (2 mg, 0.008 mmol) foram adicionados e argônio foi soprado através da mistura e o frasco de tampa rosqueada foi fechado. A mistura foi agitada a 90°C por 18h. A mistura de reação foi filtrada através de Decalite e o filtrado foi concentrado em vácuo em gel de silica. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 40:60 a 100:0 como diluente para dar o 97 composto de título como uma espuma amarelo claro. 13C NMR (CDCI3) δ 197.1, 158.9 (dd), 155.4 (dd), 147.6, 146.3, 143.3, 142.3, 137.1, 135.3, 134.7, 132.2, 128.2, 124.7 (dd), 124.0 (dd) , 121.5, 120.0, 119.9, 118.0, 111.4 (dd), 111.2, 104.8 (dd), 61.6, 28.7, 22.2, 19.6
Exemplo 49: [4-(3-Cloro-4-flúor-fenilomina)-2-metilo-fenil]-{5-f4-(2-hidróxi-etilo)-[1,2,3]triazol-l-il]-2-metilo-fenil}-metanona (composto 149) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 148, usando o composto 452 (0.13 mmol) e 3-cloro-4-flúor-fenilomina (0.13 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente contínuo usando MeOH/DCM/éter de petróleo (40-60) 0:50:50, 0:100:0 e 5:95:0 como diluente para dar o composto de título como um amarelo sólido. 13C NMR (DMSO-de) δ 196.4, 152.6 (d), 147.6, 145.8, 142.3, 142.3, 138.6 (d), 135.3 (d), 134.4, 132.2, 126.9, 121.1, 120.7, 120.5, 120.0 (d), 119.9 (d), 118.4, 117.7, 117.5 (d), 111.3, 60.2, 29.2, 22.0, 18.9
Exemplo 50: {5-[4-(2-Hidroxi-etil-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-(2-metil-4- fenilomina-fenil)-metanona (composto 150) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 148, usando o composto 452 (0.13 mmol) e anilina (0.13 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando
MeOH/DCM/éter de petróleo (40-60) 0:50:50, 0:100:0 e 5:95:0 como diluente para dar o composto de titulo como um amarelo sólido. 13C NMR (CDCI3) δ 197.0, 147.9, 146.3, 143.4, 142.5, 140.4, 137.0, 135.5, 134.6, 132.2, 129.5, 127.6, 123.5, 121.4, 121.0, 119.9, 118.1, 111.4, 61.6, 28.7, 22.3, 19.5 Exemplo 51: 1-[3(4-{5-[4-(2-Hidroxi-etil-[l,2,3]triazol-l-il-2- 98 metilo-benzoil}-3-metil-fenilomino)fenil]-etanona (composto 151) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 148, usando o composto 452 (0.13 mmol) e 1-(3-amina-fenilo)-etanona (0.13 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando MeOH/DCM/éter de petróleo (40-60) 0:50 :50, 0: 100:0 e 5:95:0 como diluente para dar o composto de titulo como um amarelo sólido. 13C NMR (CDCI3) δ 197.8, 197.1, 147.1, 146.3, 143.3, 142.3, 141.2, 138.5, 137.1, 135.3, 134.7, 132.3, 129.8, 128.5, 124.8, 123.2, 121.5, 120.0, 119.9, 119.6, 118.7, 111.8, 61.6, 28. 7, 26.7, 22.2, 19.6
Exemplo 52: 3-[4-{5-[4-(2-Hidroxi-etil-[1,2,3]triazol-l-il]-2-metil-benzoil}-3-metilo-fenilomino)-benzonitrila (composto 152) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 148, usando o composto 452 (0.13 mmol) e 3-amina-benzonitrila (0.13 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando MeOH/DCM/éter de petróleo (40-60) 0: 50:50, 0:100:0 e 5:95:0 como diluente para dar o composto de titulo como um amarelo sólido. 13C NMR (DMSOdô) δ 196.5, 146.5, 145.7, 142.4, 142.1, 142.1, 135.4, 135.0, 134.5, 132.2, 130.7, 127.7, 124.9, 123.3, 121.1, 120.7, 120.6, 118.8, 118.6, 118.5, 112.2, 60.2, 29.2, 21.9, 18.9
Exemplo 53: {5-[4-(2-Hidroxi-etil-[1,2,3]triazol-l-il]-2-metilo- fenil)-[2-metilo-4-(3-_trifluormetilo-fenilomino-fenil]- metanona (composto 153) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 148, usando o composto 452 (0.13 mmol) e 3-trifluormetilo-fenilomina (0.13 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo 99 usando MeOH/DCM/éter de petróleo (40-60) 0:50:50, 0:100:0 e 5:95:0 como diluente para dar o composto de título como um amarelo sólido. 13C NMR (DMSO-de) δ 196.5, 146.8, 145.7, 142.3, 142.2, 142.1, 135.3, 135.1, 134.4, 132.2, 130.6, 130.2 (q), 127.6, 124.1 (q), 122.0, 120.7, 120.5, 118.5, 117.7 (q) , 114.9 (q) , 112.0, 60.2, 29.2, 21.9, 18.9
Exemplo 54: [4 - (3,4-Difluor-fenilomina)-2-metilo-fenil) —{5—[4—(2 — hidróxi-etilo)- n.2,3]triazol-l-il]-2-metilo-fenil}-metanona (composto 154) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 148, usando o composto 452 (0.13 mmol) e 3,4-difluor-fenilomina (0.13 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente contínuo usando MeOH/DCM/éter de petróleo (40-60) 0:50:50, 0:100:0 e 5:95:0 como diluente para dar o composto de título como um amarelo sólido. 13C NMR (DMSOde) δ 196.4, 149.6 (dd) , 147.5, 145.7, 144.7 (dd), 142.3, 142.2, 138.4 (dd), 135.3, 135.2, 134.4, 132.1, 127.0, 120.7, 120.5, 118.4, 117.9 (d), 117.7, 116.0 (dd), 111.4, 108.5 (d), 60.2, 29.2, 22.0, 18.9
Exemplo 55: [4-(3,4-Dimetil-fenilomina)-2-metilo-fenil]-{5-[4-(2-hidróxi-etilo)- [1,2,3]triazol-l-il]-2-metilo-fenil}-metanona (composto 155) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 148, usando o composto 452 (0.13 mmol) e 3,4-dimetil-fenilomina (0.13 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando MeOH/DCM/éter de petróleo (40-60) 0:50: 50, 0:100:0 e 5:95:0 como diluente para dar o composto de título como um amarelo sólido. 13C NMR (DMSOds) δ 196.0, 148.9, 145.7, 142.7, 142.3, 138.4, 137.1, 135.5, 135.1, 134.4, 132.0, 130.5, 130.2, 125.4, 121.9, 120.7, 120.2, 118.2, 118.0, 117.0, 100 110.4, 60.2, 29.2, 22.2, 19.5, 18.8, 18.7 Exemplo 56: [4 - (3-Cloro-2-metilo-fenilomina)-2-metilo-fenilo]-{5-[4-(2-hidróxi-etilo)-[1,2,3]triazol-l-ill-2-metilo-fenil}-metanona (composto 156) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 148, usando o composto 452 (0.13 mmol) e 3-cloro-2-metilo-fenilomina (0.13 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando MeOH/DCM/éter de petróleo (40-60) 0:50:50, 0:100:0 e 5:95:0 como diluente para dar o composto de titulo como um amarelo sólido. 13C NMR (CDCI3) δ 197.0, 148.6, 146.3, 143.5, 142.5, 139.9, 137.0, 135.7, 135.5, 134.6, 132.2, 130.9, 127.5, 127.1, 126.0, 122.4, 121.3, 119.9, 119.9, 117.8, 111.1, 61.6, 28.7, 22.3, 19.5, 15.0 Exemplo 57: [4-(3,4-Dicloro-fenilomina)-2-metilo-fenil-{5-(4-(2-hidróxi-etilo)~[l,2,3]triazol-l-il]-2-metilo-fenil}-metanona (composto 157) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 148, usando o composto 452 (0.13 mmol) e 3,4-dicloro-fenilomina (0.13 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando MeOH/DCM/éter de petróleo (40-60) 0:50:50, 0:100:0 e 5:95:0 como diluente para dar o composto de titulo como um amarelo sólido. 13C NMR (DMSOd6) δ 196.4, 146.4, 145.6, 142.0, 141.9, 141.6, 135.3, 134.9, 134.3, 132.1, 131.5, 131.0, 127.6, 122.5, 120.6, 120.5, 119.7, 118.6, 118.4, 112.2, 60.1, 29.1, 21.8, 18.8 Exemplo 58: N-[3-(4 —{5 —[4-(2-Hidroxi-etil-[l,2,3]triazol-l-il-2- metilo-benzoil} -3-me ti lo-_fenilomina) -fenil) -acetamida (composto 158) 101 A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 148, usando o composto 452 (0.13 mmol) e N-(3-amina-fenilo)-acetamida (0.13 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando NH3(aq.)/MeOH/DCM 0 : 0 : 100, 1 : 9: 90 como diluente para dar o composto de titulo como um amarelo sólido. 13C NMR (DMS0d6) δ 196.1, 168.2, 147.9, 145.6, 142.4, 142.0, 141.2, 140.1, 135.1, 135.0, 134.3, 131.9, 129.3, 126.0, 120.6, 120.2, 118.2, 117.6, 114.2, 112.7, 111.1, 110.0, 60.1, 29.1, 24.0, 22.1, 18.7
Preparação 53: (4-Bromo-2-cloro-fenilo)-(2-cloro-5-nitro-fenilo)- metanona (composto 453) A reação ocorreu sob uma atmosfera de argônio usando vidraria seca. 4-Bromo-2-cloro-iodobenzeno (5.00 g, 15.8 mmol) foi dissolvido em THF seco (25 mL) e resfriado a -35°C. Cloreto de isopropilmagnésio (2 M em THF, 8.27 mL, 16.5 mmol) foi adicionado sob agitação durante 90 minutos. Uma solução de ZnCl2 (2.17 g, 15.9 mmol) em THF seco (35 mL) foi lentamente adicionada à mistura de reação a -35°C. A mistura de reação foi deixada em RT após lh e uma solução de 2-cloro-5-nitro-benzoil cloreto (3.64 g, 16.5 mmol) em THF (45 mL) foi adicionada seguida por Cu(OAc)2 H20 (63 mg, 0.32 mmol). E a reação de mistura resultante foi agitada a RT por 18h. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de
EtOAc/água/HCI (IN). A fase orgânica foi lavada com água, salmoura e então seca (MgS04), filtrada e concentrada em vácuo para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando DCM/éter de petróleo (40-60) 1:6; 1:4 e 1:2 como diluente para dar o composto de titulo como um amarelo sólido.
Preparação 54: 102 (5-Amina-2-cloro-fenil-(4-bromo-2-cloro-fenilo)-metanona (composto 454)
Composto 453 (2.17 g, 5.79 mmol) foi suspenso em MeOH (50 mL) . SnCI2-2H20 (5.49 g, 28.9 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a temperatura de refluxo por lh. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de EtOAc/água. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura e então seca (MgSCU) , filtrada e concentrada em vácuo para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando DCM/éter de petróleo (40-60) 50: 50 a 100:0 como diluente para dar o composto de titulo como um amarelo sólido.
Preparação 55: (5-Azido-2-cloro-fenilo)-(4-bromo-2-cloro-fenilo)-metanona (composto 455)
Composto 454 (1.21 g, 3.51 mmol) foi dissolvido em acetona (25 mL) . HCI concentrado (37%, 1.46 mL, 17.5 mmol) foi adicionado e a solução foi resfriada em banho de gelo.
NaN02 (291 mg, 4.21 mmol) foi dissolvido em H20 (2.5 mL) e adicionado à solução acima durante 20 minutos. A temperatura interna foi mantida a 0°C - 2°C durante a adição. A suspensão foi agitada em banho de gelo por 30 minutos, após os quais uma solução de NaN3 (348 mg, 5.31 mmol) em H20 (7.5 mL) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos. H20 (50 mL) e
EtOAc (2x75 mL) foi adicionado sob agitação e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura e concentrada em vácuo para dar o composto titulo. O produto bruto foi usado sem qualquer outra purificação.
Preparação 56: (4-Bromo-2-cloro-fenilo)-{2-cloro-5-[4-(2-hidróxi-etilo)-[1,2,3]triazol-l-il]-fenil}-metanona (composto 456)
Em uma solução do composto 455 (1.32 g, 3.56 mmol) em etanol (20 mL) foi adicionado but-3-in-l-ol (0.3 mL, 3.91 103 mmol) . Uma solução recém-preparada de sulfacto de cobre (II) pentahidratado (36 mg, 0.14 mmol) e ascorbato de sódio (141 mg, 0.71 mmol) em água (3.2 mL) foi adicionado à mistura de reação. O frasco foi fechado e agitado por 24h em RT sob argônio. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de EtOAc/água. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura e então seca (MgS04) , filtrada e concentrada em vácuo para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando éter de petróleo/EtOAc (40-60) 40:60 a 95:5 como diluente para dar o composto de titulo como um xarope branco.
Exemplo 59: [2-Cloro-4-(2,4-difluor-fenilomina)-fenil]-{2-cloro-5-[4-(2-hidróxi-etilo)-[1,2,3]triazol-l-il]-fenil}-metanona (composto 159) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 148, usando o composto 456 (0.91 mmol) e 2,4-difluor-fenilomina (0.91 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando MeOH/DCM 0:100, 10:90 como diluente para dar o composto de titulo como um amarelo sólido. 13C NMR (CDCI3) δ 191.1, 159.6 (dd) , 155.9 (dd) , 149. 1, 146.7, 141.1, 136.1 135.7, 134.5, 131.7, 131.6, 126.9, 125.1 (dd) , 123.8 (dd) 122.8, 121.0, 119.9, 116.1, 112.8, 111.7 (dd) , 105.1 (dd) 61.5, 28.7
Preparação 57 [2-Cloro-4- (3-flúor-fenilomina)-fenil]-(2-metilo-5-nitro-fenilo)-metanona (composto 457) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 414, usando o composto 402 (2.82 mmol) e 3-flúor-fenilomina (2.82 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando éter de petróleo/EtOAc (40-60) 0:100 a 30:70 como 104 diluente para dar o composto de título como uma espuma amarela.
Preparação 58 (5-Amina-2-metilo-fenilo)-[2-Cloro-4-(3-flúor-fenilomina)-fenil]-metanona (composto 458) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 415, usando o composto 457 (2.25 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando éter de petróleo/EtOAc (40-60) 1:2 como diluente para dar o composto de título como uma espuma amarela.
Preparação 59 (5-Azido-2-metil-fenil)-[2-cloro-4-(3—flúor-fenilomino)-fenil]-metanona (composto 459) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 416, usando o composto 458 (1.83 mmol). 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando éter de petróleo/EtOAc (40-60) 1 : 9 e 1 :6 como diluente para dar o composto de título como uma espuma amarela.
Exemplo 60: [2-Cloro-4-(3 — flúor-fenilomina)-fenil]-{5-[4-(2-hidróxi-etilo)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metilo-fenil}-metanona (composto 160) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 116, usando o composto 459 (0.26 mmol) e but-3-in-l-ol (0.29 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando éter de petróleo/EtOAc (40-60) 6: 1 como diluente para dar o composto de título como uma espuma amarelo claro. 13C NMR (CDCI3) δ 194.9, 163.6 (d), 147.6, 146.3, 141.8 (d), 140.7, 138.3, 135.4, 134.8, 133.8, 132.6, 130.9 (d), 128.7, 122.4, 120.9, 120.0, 117.1, 116.1 (d), 113.7, 110.5 (d), 107.6 (d), 61.6, 28.7, 20.0
Preparação 60 105 [2-Cloro-4-(3-cloro-fenilomino)fenil]-(2-metilo-5-nitro-fenil)-metanona (composto 460) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 414, usando o composto 402 (2.82 mmol) e 3-cloro-fenilomina (3.10 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando éter de petróleo/EtOAc (40-60) 0:100 a 30:70 como diluente para dar o composto de titulo como uma espuma amarela.
Preparação 61 (5-Amina-2-metilo-fenil)-[2-cloro-4-(3-cloro-fenilomina) -fenil]-metanona (composto 461) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 415, usando o composto 460 (2.13 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando éter de petróleo/EtOAc (40-60) 1:2 como diluente para dar o composto de titulo como uma espuma amarela.
Preparação 62 (5-Azido-2-metilo-fenilo)-[2-Cloro-4-(3-cloro-fenilomino) -fenil] -metanona (composto 462) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 416, usando o composto 461 (1.40 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando éter de petróleo/EtOAc (40-60) 1:6 como diluente para dar o composto de titulo como um xarope amarelo.
Exemplo 61: [2-Cloro-4-(3-cloro-fenilomina)-fenil]-{5-[4-(2-hidróxi-etilo)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metilo-fenil}-metanona (composto 161) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 116, usando o composto 462 (0.23 mmol) e but-3-in-l-ol (0.28 mmol). 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando éter de petróleo/EtOAc (40-60) 106 6:1 como diluente para dar o composto de titulo como uma espuma amarelo claro. 13C NMR (CDCI3) δ 194.9, 147.7, 146.3, 141.4, 140.7, 138.3, 135.4, 135.3, 134.8, 133.8, 132.6, 130.7, 128.7, 123.8, 122.4, 120.9, 120.7, 120.0, 118.8, 117.1, 113.6, 61.6, 28.7, 20.0
Preparação 63 (2-Cloro-4-m-tolilamina-fenilo)-(2-metilo-5-nitro-fenilo)-metanona (composto 463) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 414, usando o composto 402 (2.82 mmol) e 3-metilo-fenilomina (3.10 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando Éter de petróleo/EtOAc (40-60) 5:95 a 30:70 como diluente para dar o composto de titulo.
Preparação 64 (5-Amina-2-metilo-fenil)-(2-cloro-4-m-tolilamina-fenilo)-metanona (composto 464) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 415, usando o composto 463 (1.78 mmol). 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando éter de petróleo/EtOAc (40-60) 1:2 como diluente para dar o composto de titulo como um xarope amarelo.
Preparação 65 (5-Azido-2-metilo-fenilo)-(2-cloro-4-m-tolilamina-fenilo)-metanona (composto 465) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 416, usando o composto 464 (1.17 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando éter de petróleo/EtOAc (40-60) 1:9 e 1:6 como diluente para dar o composto de titulo como um xarope amarelo.
Exemplo 62: (2-Cloro-4-m-tolilamina-fenilo)-{5-[4-(2-hidróxi-etil)-[1,2,3]triazol-l-il]-2-metilo-fenil)-metanona (composto 162) 107 A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 116, usando o composto 465 (0.25 mmol) e but-3-in-l-ol (0.30 mmol). 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando éter de petróleo/EtOAc (40-60) 6:1 como diluente para dar o composto de titulo como uma espuma amarelo claro. 13C NMR (CDCI3) δ 194.8, 148.9, 146.3, 141.1, 139.7, 139.6, 138.1, 135.6, 134.8, 134.0, 132.5, 129.5, 127.5, 125.2, 122.3, 122.2, 120.7, 119.9, 118.7, 116.3, 112.8, 61.6, 28.7, 21.5, 19.9 Preparação 66 [2-Cloro-4-{3-metóxi-fenilomino)fenill-(2-metilo-5-nitro-fenil)-metanona (composto 466) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 414, usando o composto 402 (2.82 mmol) e 3-metóxi-fenilomina (3.10 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente continuo usando Éter de petróleo/EtOAc (40-60) 0:100 a 30:70 como diluente para dar o composto de titulo.
Preparação 67 (5-Amina-2-metilo-fenil)-[2-cloro-4-(3-metóxi-fenilomina) -fenil]-metanona (composto 467) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 415, usando o composto 466 (2.32 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando éter de petróleo/EtOAc (40-60) 1:2 como diluente para dar o composto de titulo como uma espuma amarela.
Preparação 68 (5-Azido-2-metilo-fenilo)-[2-Cloro-4-(3-metóxi-fenilomina) -fenil]-metanona (composto 468) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 416, usando o composto 467 (1.77 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando éter de petróleo/EtOAc (40-60) 1:9 e 1:6 como diluente 108 para dar o composto de título.
Exemplo 63: [2-Cloro-4-(3-metóxi-fenilomina)-fenil]--{5-[4-(2-hidróxi-etil-[l,2,3]triazoll-il]-2-metilo-fenil}-metanona (composto 163) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 116, usando o composto 468 (0.22 mmol) e but-3-in-l-ol (0.28 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando éter de petróleo/EtOAc (40-60) 6:1 como diluente para dar o composto de título como uma espuma amarelo claro. 13C NMR (CDCI3) δ 194.8, 160.8, 148.5, 141.1, 141.0, 138.1, 135.5, 134.8, 133.9, 132.6, 130.4, 127.8, 122.2, 120.7, 119.9, 116.6, 113.6, 113.2, 109.4, 107.3, 61.6, 55.4, 28.7, 19.9
Preparação 69 (5-Amina-2-metilo-fenilo)-(4-bromo-2-cloro-fenil- rnetanona (composto 469)
Composto 402 (5.09 g, 14.4 inmol) foi dissolvido em MeOH (200 mL) . Pó de zinco (9.38 g, 144 mmol) e NH4CI (3.84 g, 71.8 mmo1) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a temperatura de refluxo por 2h. A mistura foi filtrada através de Decalite e lavada com MeOH. o filtrado foi concentrado em gel de sílica. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de gradiente contínuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 20:80 como diluente para dar o composto de título como um xarope amarelo.
Preparação 70 (5-Azido-2-metilo-fenilo)- (4-bromo-2-cloro-fenilo)-metanona (composto 470)
Composto 469 (1.00 g, 3.08 mmol) foi dissolvido em acetona (23 mL) . HCI concentrado (37%, 1.30 mL, 15 mmol) foi adicionado e a solução foi resfriada em banho de gelo. NaNCh 109 (255 mg, 3.70 iranol) foi dissolvido em H20 (2.3 mL) e adicionado à solução acima durante 20 minutos. A temperatura interna foi mantida a 0°C - 2°C durante a adição. A suspensão foi agitada em banho de gelo por 30 minutos, após os quais uma solução de NaN3 (303 mg, 4.60 mmol) em H20 (7 mL) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos. A mistura foi agitada a 0°C por lh. H20 (50 mL) e EtOAc (2x50 mL) foi adicionado e agitada e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgS04) , filtrada e concentrada em vácuo para dar o composto titulo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando
EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:20 como diluente para dar o composto de título como um xarope amarelo.
Preparação 71 (4-Bromo-2-cloro-fenilo)-{5-[4-(2-hidróxi-etilo)-[1,2,3]triazol-l-il-2-metilo-fenil)-metanona (composto 471)
Em uma solução do composto 470 (1,04 g, 2.97 mmol) em etanol (18 mL) foi adicionado but- 3-in-l-ol (225 pL, 2.97 mmol), sulfacto de cobre(II) pentahidratado (30 mg, 0.12 mmol) e uma solução de ascorbato de sódio (119 mg, 0.6 mmol) em água (3.0 mL) . O frasco foi fechado e agitado por 24h em RT sob argônio. Após 18h foi adicionado but-3-in-l-ol (225 pL, 2.97 mmol), sulfacto de cobre(II) pentahidratado (30 mg, 0.12 mmol) e uma solução de ascorbato de sódio (119 mg, 0.6 mmol) em água (3.0 mL) . Após 2h a mistura de reação foi vertida em uma mistura de EtOAc/água. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura e então seca (MgS04) , filtrada e concentrada em vácuo para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando
EtOAc/éter de petróleo (40-60) 3:1 como diluente para dar o composto de título como um sólido esbranquiçado.
Exemplo 64: [2-Cloro-4-(2,3-dicloro-fenilomino)-fenil-{5 - [4 - (2- 110 hidróxi-etil-[1,2,3]triazol-l-il-2-metilo-fenil}-metanona (composto 164) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 148, usando o composto 471 (0.13 mmol) e 2,3-dicloro-fenilomina (0.13 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando MeOH/DCM 1:20 como diluente para dar 0 composto de titulo. 13C NMR (CDCI3) δ 194.9, 146.4, 140.4, 139.1, 138.5, 135.1, 134.8, 134.0, 133.5, 132.7, 130.0, 127.6, 124.3, 123.2, 122.5, 121.0, 119.9, 118.6, 117.4, 115.2, 61. 5, 28.7, 20.1
Exemplo 65: [2-Cloro-4-(3.5-dimetil-fenilomino)fenilo]-{5-[4-(2-hidróxi-etil-[l,2.3]triazol-l-il]-2-metilo-fenil}-metanona (composto 165) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 148, usando o composto 471 (0.13 mmol) e 3,5-dimetil-fenilomina (0.13 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando MeOH/DCM 1:20 como diluente para dar o composto de titulo. 13C NMR (CDCI3) δ 194.8, 149.2, 146.3, 141.2, 139.6, 139.4, 137.9, 135.6, 134.7, 134.1, 132.5, 126.9, 126.0, 122.1, 120.5, 120.0, 119.3, 116.3, 112.7, 67.1, 61.5, 28.8, 21.3, 19.8
Exemplo 66: [2-Cloro-4-(2.5-difluor-fenilomina)-fenil)-{5-[4 - (2-hidróxi-etil-[1,2,3]triazol-l-il]-2-metilo-fenil}-metanona (composto 166) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 148, usando o composto 471 (0.13 mmol) e 2,5-difluor-fenilomina (0.13 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando MeOH/DCM 1 :20 como diluente para dar o composto de titulo. 13C NMR (CDCI3) δ 194.9, 158.8 (d), 150.2 (d), 146.3 (d), 140.4, 138.4, 135.2, 134.8, 133.5, 132.7, 129.9, 122.5, 121.0, 119.9, 117.9, 116.6 111 (dd) , 114.5, 109.5 (dd), 107.1 (d), 61.6, 28.7, 20.1 Exemplo 67: [2-Cloro-4- (3f5~difluor-fenilomina)-fenilo]-{5-[4-(2-hidróxi-etil-[1,2,3]triazol-l-il]-2-metilo-fenilo}-metanona (composto 167) A reação foi executada de forma semelhante à descrita na preparação do composto 148, usando o composto 471 (0.13 mmol) e 3,5-difluor-fenilomina (0.13 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando MeOH/DCM 1 :20 como diluente para dar o composto de titulo. 13C NMR (CDCI3) δ 195.0, 163.8 (dd) , 146.6, 146.4, 143 .1 (t), 140.5, 138.4, 135.2, 134.8, 133.6, 132.7, 132 .6, 132.3, 129.4, 122.5, 121.0, 120.1, 118.1, 114.5, 102.2 (m) , 98.2 (t ), 61.5, 28.8, 20.0
Lisboa, 27 de Abril de 2010.

Claims (26)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral Ia ou Ib
caracterizado pelo facto de que Ri é metilo, cloro, bromo ou metóxi; R2 é cloro ou metilo; R3 representa Ci-e alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 hidroxialquilo, C1-6 haloalquilo, Ci_6 alcóxi, 0χ_6 alcoxicarbonilo, C1-6 amina, ureido, tioreido, Ci_6 alquilcarbonilóxi, C1-6 alquilcarbonila, Ci_6 alcoxicarbonilóxi, Ci_6 alcoxisulf onilóxi, Ci_6 alcoxicarbanilo, ou C1-6 aminocarbonilo, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo de halogénio, hidróxi, mercapto, trifluorometilo, ciano, carbóxi, C0NH2, nitro, oxo, -S(0)2NH2, Ci_4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2_4 alquinilo, Ci_4 hidroxialquilo, C1-6 haloalquilo, Ci-4 alcóxi, Ci-4 alcoxicarbonilo, ureido, tioreido, Ci.4 alquilocarbonilaóxi, Ci_4 alcoxicarboniloóxi, Ci_4 alcoxisulf onilóxi, Ci_4 alcoxicarbonil, Ci-4 aminocarbonilo, Ci-4 alquilotio, C3-6 cicloalquilo, C3-6 cicloalquenil, amino, imino, Ci-4 aminosulf onil, Ci-4 alquilosulf onilamino, Ci_4 alcoxiimino, Ci-4 alquilocarbonilaamino, Ci-4 alquilosulf onil, 2 Ci-6 heteroarilo, Ci_6 heterocicloalquilo, ou C2- 6 heterocicloalquenil, em que C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquilo, C1-4 hidroxialquilo, C1-6 haloalquilo, Ci_4 alcóxi, C1-4 alcoxicarbonilo, ureído, tioreido, Ci_4 alquilocarbonilóxi, C1-4 alcoxicarbonilóxi, C1-4 alcoxisulfonilóxi, C1-4 alcoxicarbonilo, C1-4 aminocarbonilo, Ci_4 alquiltio, C3-6 cicloalquilo, C3-6 cicloalquenilo, amina, imina, C1-4 aminosulf onila, C1-4 aminocarbonilóxi, Ci_4 alquilosulf onilamina, C1-4 alcoximina, Ci-4 alquilocarbonilamina, C1-4 alquilsulf onila, C1-6 heteroarilo, C1-6 heterocicloalquilo ou C2-6 heterocicloalquenilo, são ainda opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo de halogénio, hidróxi, NH2, mercapto, trifluorometilo, ciano, carbóxi, CONH2, nitro, oxo, -S(0)2NH2, C1-4 alquilo ou C1-4 hidroxialquilo, ou R3 representa hidrogénio, hidróxi ou carbóxi; R4, R5, Rg, R7 e Rs independentemente entre si representam hidrogénio, halogénio, -NH2, hidróxi, trifluormetilo, metóxi, etóxi, ciano, acetil, acetamido, metilico, ou álcool etílico; contanto que o composto não seja [4 — (2 — aminofenil)amina)-2-clorofenil]-[2-metil-5-[1-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]etil]-lH-l,2,3-triazol-4-il]-fenil]-metanona ou [4-[(2-aminofenil)amina]-2-clorofenil]-[5-[1-(2-hidroxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]-2-metilfenil]-metanona; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvente ou éter dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de que R3 representa C1-6 alquilo, 3 C2-6 alquenilo, C2-6 alquilo, C1-6 hidroxialquilo, Cl-6 alcoxicarbonilo, Cl-6 alquilcarbonilo, ureido, ou C1-6 aminocarbonilo, cada um dos quais são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados de um grupo composto por halogénio, hidróxi, mercapto, trifluormetilo, ciano, carbóxi, CONH2, nitro, oxo, -S (0) 2NH2, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C1-4 hidroxialquilo, Ci_4 alcóxi, C1-4 alcoxicarbonilo, ureido, tioreido, C1-4 alquilcarbonilóxi, C1-4 alcoxicarbonilóxi, C1-4 alcoxisulf onilóxi, Ci_4 alcoxicarbonilo, Ci-4 aminocarbonilo, Ci_4 alquitio, C3-6 cicloalquilo, C3-6 cicloalquenilo, amina, imina, Ci-4 aminosulf onila, C1-4 aminocarbonilóxi, Ci_4 alquilsulfonilamina, Ci_4 alcoximina, Ci_4 alquilcarbonilamina, C1-4 alquilsulf onila, C1-6 heteroarilo, C1-6 heterocicloalquilo, ou C2-6 heterocicloalquenilo, os últimos 27 dos quais são ainda opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados iguais ou diferentes do grupo composto por halogénio, hidróxi, -NH2, mercapto, trifluormetilo, ciano, carbóxi, CONH2, nitro, oxo, -S(0)2NH2, Ci_4 alquilo, ou Ci-4 hidroxialquilo, ou R3 representa hidrogénio, hidróxi, ou carbóxi.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de que R4, R5, Re, R7, e R8 independentemente entre si representam hidrogénio, halogénio, hidróxi, trifluormetilo, metóxi, etóxi, metilo, ou etilo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de que R5, Re, e R7, independentemente entre si representam hidrogénio, halogénio, -NH2, hidróxi, trifluormetilo, metóxi, etóxi, ciano, acetil, acetamido, metilo, ou etilo, e em que R4 e R8 4 independentemente entre si representam hidrogénio, halogénio, hidróxi, trifluormetilo, metóxi, etóxi, ciano, acetil, acetamida, metilo, ou etilo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de que R4, r5, r6, R7, e R8 independentemente entre si representam hidrogénio, flúor, ou cloro.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de que pelo menos três de R4, R5, Rô, R7, ou R8 representam hidrogénio.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de que R5, R7, e Rs representam hidrogénio, ou, onde R5, R6, R7, e R8 representam hidrogénio, ou onde R4, R5, R7, e R8 representam hidrogénio.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de que R4, R7, e R8, ou Rô, R7, e R8, ou R4, R6, R7/ e Rg, ou R4, R6, e Rs, ou R4, R6, e R7 representam hidrogénio.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo facto de que Ri é metil e R2 é cloro.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo facto de que R3 representa Ci-4 alquilo, Ci_4 alquenilo, ou Ci-4 hidroxialquilo, cada um dos quais são opcionalmente substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados de um 5 grupo composto por halogénio, hidróxi, mercapto, -NH2, carbóxi, CONH2, nitro, oxo, -S(0)2NH2, Ci_2 hidroxialquilo, C1-2 alcóxi, C1-2 alcoxicarbonilo, Ci_2 ureído, C1-2 tioreído, C1-2 alquilcarbonilóxi, C1-2 alcoxicarbonilóxi, C1-2 alcoxisulf onilóxi, C1-2 alcoxicarbonilo, C1-2 aminocarbonilo, C1-2 alquitio, C1-2 amina, C1-2 imina, Ci_2 aminosulf onila, C1-2 aminocarbonilóxi, C1-2 alquilsulf onilamina, C1-2 alcoximina, C1-2 alquilcarbonilamina, C1-2 alquilsulf onila, C2-5 heteroarilo, C2-5 heterocicloalquilo, C3-5 heterocicloalquenilo, os últimos 22 dos quais são ainda opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir de um grupo composto por hidróxi, -NH2, carbóxi, CONH2, oxo, ou C1-3 alquilo.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo facto de que R3 representa C1-3 alquilo, C2-3 alquenilo ou C1-3 hidroxialquilo, cada um dos quais são opcionalmente substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir de um grupo composto por halogénio, hidróxi, -NH2, carbóxi, cloro, CONH2, oxo, -S(0)2NH2, C1-2 hidroxialquilo, C1-2 alcóxi, C1-2 alcoxicarbonilo, Co~2 ureído, Ci-2 aminocarbonilo, C1-2 amina, Ci_2 alquilosulfonilamina, C2-s heterocicloalquilo, os últimos 8 dos quais são ainda opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir de um grupo composto por hidróxi ou Ci-2 alquilo.
12 . Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo facto de que Rs representa metil, etil, propil, propenil, todos são substituídos por um, dois, três, ou quatro, substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir de um grupo 6 composto por hidróxi, CONH2, oxo, dietilomino, etilominocarbonilo, metilo, hidróximetilo, pirrolidinila, morfolinila, cloro, H2N-C(0)-NH-, metóxicarbonila, metóxi, -NH2, etóxicarbonila, etóxi, metilsulfonilamino, -S(0)2NH2, tetrahidropiranila, [1,3]-dioxolanil, etilomino, piperazinil, os últimos quatro opcionalmente substituídos por um, dois, três, ou quatro, substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir de um grupo composto por metilo ou etilo.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo facto de que R3 é 2-hidróxietilo, 3- hidróxipropila, carbonilmetilo, 2,3-dihidróxipropila, 2-(metilsulfonilamino) etilo, sulfonilaminopropila, 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetilo, 2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil, 3-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-propil, etoxicarbonilametil, carboximetilo, etilominocarbonilometilo, (2-hidróxi-l,1-dimetil-etil)aminocarbonilometil, 1-pirrolidin-l-il-etanona, 1-morfolin-4-il-etanona, 2- cloroetil, 1-hidróxi-l-metil-etil, acetil, 1-amino-l-metil-etil, metoxicarbonila, carbóxi, hidróximetil, 3-hidróxi-propenil, 2-amino-etil, metilureia, 2-morfolin-4-il-etil, (4-metil-piperazin-l-il)-etil, 2-dietilomina-etil, 2-(2-hidróxi-etilomino)-etil, propilaminoetil, ou dietilomina.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo facto é da fórmula geral Ia.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo facto de ser da fórmula geral Ib. 7
16. Um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo facto de que é selecionado a partir de um grupo composto por [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilomina)-fenil]-(2-metil-5-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-etil]-lH-[l,2,3]triazol-4-il}-fenil)-metanona (composto 101), [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilomina)-fenil]- {5-[1-(2-hidróxi-etil)-1H- [l,2,3]triazol-4-il]-2-metil- fenil}-metanona (composto 102), [2-Cloro-4-(2,4-diflúor- fenilomina)-fenil]-(2-metil-5-{1-[3-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-propil]-1H-[1,2,3]triazol-4-il}-fenil)-metanona(composto 103), [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilomino)- fenil]-{5-[1-(3-hidróxi-propil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 104), [2-Cloro-4-(2,4- diflúor-fenilomino)-fenil]-{5-[1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-lH-[l,2,3]triazol-4-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 105), [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilomina)-fenil]- {5-[1-(2,3-dihidróxi-propil)-lH-[l,2,3]triazol-4-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 106), 2-(4-{3-[2-Cloro-4-(2,4- diflúor-fenilomino)-benzoil]-4-metil-fenil}- [l,2,3]triazol-1-il)-acetamida (composto 107), 3- (4-{3-[2-Cloro-4-(2,4- diflúor-fenilomina)-benzoil]-4-metil-fenil}- [1,2,3]triazol- 1-il)-propano-l-ácido sulfônico amida (composto 108), N-[2- (4-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilomino)-benzoil]-4-metil-fenil}- [l,2,3]triazol-l-il)-etil]-metanosulfonamida (composto 109), (4-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilomina)- benzoil]-4-metil-fenil}- [1,2,3]triazol-l-il)-ácido acético etil éster (composto 110), (4-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor- fenilomino)-benzoil]-4-metil-fenil}- [1,2,3]triazol-l-il)-ácido acético (composto 111), 2-(4-{3-[2-Cloro-4-(2,4- diflúor-fenilomino)-benzoil]-4-metil-fenil}- [l,2,3]triazol-1-il)-N-etil-acetamida (composto 112), 2-(4-{3-[2-Cloro-4- (2,4-diflúor-fenilomino)-benzoil]-4-metil-fenil}-[1,2,3]triazol-l-il)-N-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-acetamida 8 (composto 113), 2-(4-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilomina)- benzoil]-4-metil-fenil}-[l,2,3]triazol-l-il)-1-pirrolidin-l-il-etanona (composto 114), 2-(4-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor- fenilomino)-benzoil]-4-metil-fenil}- (1,2,3]triazol-l-il)-1- morfolin-4-il-etanona (composto 115), [2-Cloro-4-(4- trifluorometil-fenilomina)-fenil]-{5-[4-(2-hidróxi-etil)- [1.2.3] triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 116), (2-Cloro-4-o-tolilamino-fenil)-{5-[4-(2-hidróxi-etil)- [1.2.3] triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 117), [2-Cloro-4-(2-cloro-4-fluoro-fenilomino)-fenil]-{5-[4-(2-hidróxi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 118), [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilomino)-fenil]- (2-metóxi-5-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-etil]-1H- [1.2.3] triazol-4-il}-fenil)-metanona (composto 119), [2- Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilomino)-fenil]-{5-[1-(2-hidróxi-etil)-lH-,[l,2,3]triazol-4-il]-2-metóxi-fenil}-metanona (composto 120), [2-Cloro-4-(4-fluoro-fenilomino)-fenil]-(2- metil-5-{l-[2-(tetrahidro-piran-2-ilóxi)-etil]-1H- [1.2.3] triazol-4-il}-fenil)-metanona (composto 121), [2- Cloro-4-(4-fluoro-fenilomino)-fenil]-{5-[1-(2-hidróxi-etil)-lH-[l,2,3]triazol-4-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 122), [2-Cloro-4 - (4-fluoro-fenilomino)-fenil]-{5-[1-(2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 123), [2-Cloro-4-(4-fluoro- fenilomino)-fenil]-{5-[1-(2,3-dihidróxi-propil)-1H- [ 1,2,3]triazol-4-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 124), 2- (4 — {3 — [2-Cloro-4- (4-fluoro-fenilomino)-benzoil]-4-metil-fenil}-[1,2,3]triazol-l-il)-acetamida (composto 125), [2- cloro-4-(2,4-diflúor-fenilomino)-fenil]-{5-[1-(2-cloro-etil) -1H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 126) [2-Cloro-4-(4-fluoro-fenilomino)-fenil]-{5-[4-(2- hidróxi-etil)-[1,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 127), [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilomino)-fenil]- 9 {5-[4-(2-hidróxi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 128), [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilomino)- fenil]-{5-[4-(1-hidróxi-l-metil-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 129), 1-(1-{3-[2-Cloro-4- (2,4-diflúor-fenilomino)-benzoil]-4-metil-fenil}-lH- [1.2.3] triazol-4-il)-etanona (composto 130), {5-[4-(1-Amino- 1-metil-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-[2-cloro-4-(2,4-diflúor-fenilomino)-fenil]-metanona (composto 131), 1- {3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilomino)-benzoil]-4-metil-fenil } -1H- [ 1 , 2 , 3 ] triazol-4-ácido carboxilico metil éster (composto 132), 1-{3-[2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilomino)- benzoil]-4-metil-fenil}-1H-[1,2,3]triazol-4-ácido carboxilico (composto 133), [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilomino)-fenil]- [5-(4-hidróximetil-[l,2,3]triazol-l-il)-2-metil-fenil]-metanona (composto 134), [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilomino)- fenil]-{5-[4-(3-hidróxi-propenil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 135), {5-[4-(2-Amino-etil)- [1.2.3] triazol-l-il]-2-metil-fenil}-[2-cloro-4-(2,4-diflúor- fenilomino)-fenil]-metanona (composto 136), (l-{3-[2-Cloro-4- (2,4-diflúor-fenilomino)-benzoil]-4-metil-fenil}-1H- [1.2.3] triazol-4-ilmetil)-ureia (composto 137), [2-Cloro-4- (2,4-diflúor-fenilomina)-fenil]-{2-metil-5-[4-(2-morfolin-4-il- etil)-[1,2, 3]triazol-l-il]-fenil}-metanona (composto 138), [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilomino)-fenil]-(2-metil-5- {4-[2-(4-metil- piperazin-l-il)-etil]-[1,2,3]triazol-l-il}- fenil)-metanona (composto 139), [2-Cloro-4-(2,4-diflúor- fenilomino)-fenil]-{5-[4-(2-dietilomino-etil)-[l,2,3]triazol-1-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 140), [2-Cloro-4- (2,4-diflúor-fenilomino)-fenil]-(5 —{4 —[2-(2-hidróxi-etilomina)-etil]-[l,2,3]triazol-l-il}-2-metil-fenil)-metanona (composto 141), [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilomino)-fenil]- {2-metil-5-[4-(2-propilamina-etil)-[1,2,3]triazol-l-il] -fenil}-metanona (composto 142), [2-Cloro-4-(4 — fluoro-2-metil- 10 fenilomino)-fenil]-{5-[4-(2-hidróxi-etil)-[1,2,3]triazol-1-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 143), [2-Cloro-4-(2- metóxi-fenilomino)-fenil]-{5-[4-(2-hidróxi-etil) - [1.2.3] triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 144), [2-Cloro-4-(4-cloro-2-metil-fenilomino)-fenil]-{5-[4-(2-hidróxi-etil) -[1,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 145), [2-Cloro-4-(4-metóxi-fenilomino)-fenil]-{5- [4-(2-hidróxi-etil)-[1,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 146), [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilomino)- fenil]-{5-[4-(2-etilomino-etil)-[1,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil } -metanona (composto 147), [4-(2,4-Diflúor-fenilomino)- 2-metil-fenil]-{5-[4-(2-hidróxi-etil)- [1,2,3]triazol-l-il]- 2- metil-fenil}-metanona (composto 148), [4-(3-Cloro-4-fluoro- fenilomino)-2-metil-fenil]-{5-[4-(2-hidróxi-etil)- [1.2.3] triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 149), [5-[4-(2-hidróxi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-(2-metil-4- fenilomino-fenil)-metanona (composto 150), l—[3— (4-[5-[4-(2-hidróxi-etil)-[1,2,3]triazol-l-il]-2-metil-benzoil}-3-metil- fenilomino)-fenil]-etanona (composto 151), 3- (4 —{5 —[4-(2-Hidróxi-etil)-[1,2,3]triazol-l-il]-2-meti1- benzoil}-3-metil-fenilomino)-benzonitrile (composto 152), [5-[4-(2-hidróxi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-[2-metil-4-(3-trifluorometil-fenilomino)-fenil]-metanona (composto 153), [4-(3,4-Diflúor-fenilomino)-2-metil-fenil]- [5-[4-(2-hidróxi-etil)-[1,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 154), [4-(3,4-Dimetil-fenilomina)-2-metil- fenil] -{5-[4-(2-hidróxi-etil)- [l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil } -metanona (composto 155), [4-(3-Cloro-2-metil- fenilomino)-2-metil-fenil]-{5-[4-(2-hidróxi-etil) - [1.2.3] triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 156), [4 - (3,4-Dicloro-fenilomino)-2-metil-fenil]-{5-[4-(2-hidróxi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 157), N—[3—(4—{5—[4—(2-hidróxi-etil)-[1,2,3]triazol-l-il]-2- 11 metil-benzoil}-3-metil- fenilomino)-fenil]-acetamida (composto 158), [2-Cloro-4-(2,4-diflúor-fenilomino)-fenil]- {2-cloro-5-[4-(2-hidróxi-etil)- [1,2,3]triazol-l-il]-fenil}-metanona (composto 159), [2-Cloro-4-(3 — fluoro-fenilomino)- fenil]-{5-[4-(2-hidróxi-etil)-[1,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 160), [2-Cloro-4-(3-cloro- fenilomino)-fenil]-{5-[4-(2-hidróxi-etil)-[1,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (composto 161), (2-Cloro-4-m- tolilamino-feni1)-{5-[4-(2-hidróxi-etil)-[1,2,3] triazol-l-il]-2- metil-fenil}-metanona (composto 162), [2-Cloro-4-(3- metóxi-fenilomino)-fenil]-{5-[4-(2-hidróxi-etil)-[1,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 163), [2-Cloro-4-(2,3-dicloro-fenilomino)-fenil]-{5-[4-(2-hidróxi-etil)- [1,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 164), [2-Cloro-4-(3,5-dimetil-fenilomino)-fenil]-{5-[4-(2- hidróxi-etil)-[1,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 165), [2-Cloro-4-(2,5-diflúor-fenilomino)-fenil]- [5-[4-(2-hidróxi-etil)-[1,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 166), e [2-Cloro-4-(3,5-diflúor-fenilomino)-fenil]-{5-[4-(2-hidróxi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanona (composto 167).
17. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo facto de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo junto com um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
18. Composição, de acordo com a reivindicaçãol7, caracterizada ainda pelo facto de que compreende outro componente activo selecionado a partir de um grupo composto por glucocorticóides, vitamina D análoga, anti-histaminas, factor activador de plaqueta (PAF) antagonista, agentes 12 anticolinérgicos, metilxantinas, agentes β-adregênicos, inibidores COX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sais de ouro, penicillamine, agentes redutores de colesterol, retinóides, sais de zinco e salicilato sulfapiridina.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo facto que é usado como um medicamento.
20. Um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo facto que é usado como um agente antiinflamatório ou agente anti-canceroso.
21. O uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo facto de compreender a fabricação de um medicamento para a profilaxia, tratamento ou melhora de doenças ou condições inflamatórias, doenças ou condições oftamológicas.
22. O uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo facto que compreende a produção de um medicamento para o tratamento ou melhora do cranco.
23. Utilização, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo facto de que o medicamento tem como finalidade a administração junto com outro componente activo, em que é selecionado a partir de um grupo composto por glucocorticóides, vitamina D análoga, anti-histaminas, factor activador de plaquetas (PAF) antagonistas, agentes anticolinérgicos, metilxantinas, agentes β-adregênicos, inibidores COX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, 13 naproxeno, timegadina, sais de ouro, peniciliamina, agentes redutores de colesterol, retinóides, sais de zinco e salicilato sulfapiridina.
24. Utilização, de acordo com as reivindicações 21 ou 23, caracterizada pelo facto de que a doença ou condição inflamatória é asma, alergia, artrite, artrite reumatóide, espondilartrites, gota, ateroesclerose, sindrome do intestino irritável crónica, doença de Crohn, inflamações neurológicas, doença inflamatória ocular, doenças de pele proliferativas e inflamatórias, psoriase, dermatite atópica, acne, uveite, sepsia, choque séptico ou acne, osteoporose.
25. Utilização, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo facto de que a doença oftamológica é deneração macular aguda ou degeneração macular relacionada à idade.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo facto de que compreende a prevenção ou melhoria das doenças ou condições inflamatórias, cranco ou doenças e condições oftalmológicas. Lisboa, 27 de Abril de 2010.
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