PT1810679E

PT1810679E - Composições de oxicodona com libertação controlada

Info

Publication number: PT1810679E
Application number: PT07100188T
Authority: PT
Inventors: Robert Francis Kaiko; John Joseph Minogue; Mark Chasin; Benjamin Oshlack
Original assignee: Mundipharma Farmaceutica Lda
Priority date: 1991-11-27
Filing date: 1992-11-25
Publication date: 2010-02-18
Also published as: GR3022273T3; WO1993010765A1; BG61753B1; US5508042A; EP1258246B1; ATE261725T1; HU0400226D0; US5266331A; DE69233328T3; DK200000364U3; CN1364458A; FI20031889L; EP0722730B2; EP1327446B2; HU0401532D0; DK1438959T3; CA2098738A1; NO20041667L; ATE332691T1; FI20031888L

Description

1 DESCRIÇÃO "Composições de oxicodona com libertação controlada"

ESTADO DOS CONHECIMENTOS À DATA DA INVENÇÃO

As estatísticas acerca das dosagens diárias dos opiáceos analgésicos necessários para controlar a dor sugerem que é necessária uma gama de cerca de um para oito, nas dosagens diárias, para controlar a dor em cerca de 90 % dos pacientes. Esta gama extraordinariamente ampla da dosagem apropriada torna o processo de titulação extremamente pesado em tempo e em recursos, deixando o paciente sem um controlo adequado da dor durante um período que é longo demais.

Na gestão da dor com analgésicos opiáceos, tem sido habitualmente observado e descrito que existe uma variação inter-individual considerável da resposta de pacientes a um determinado fármaco, e que, portanto, é necessária uma variabilidade considerável entre pacientes para a dosagem do opiáceo analgésico necessária para controlar a dor, sem efeitos colaterais inaceitáveis. Isto obriga a um esforço considerável por parte dos médicos para estabelecerem uma dose apropriada num paciente individual pelo processo demorado de titulação, que obriga a uma 2 avaliação cuidadosa tanto dos efeitos terapêuticos como dos colaterais e ajustamentos de dosagem ao longo de um período de dias, e por vezes ainda mais demorado do que isto, até se determinar a dosagem apropriada. A 3a edição da obra 'Principies of Analgesic Use in the Treatment of Acute Pain and Câncer Pain' da American Pain Society, explica que um indivíduo deve estar 'consciente de que a dose analgésica óptima varia muito de paciente para paciente. Em resultado de estudos sabe-se que em todas as faixas etárias, existe uma enorme variabilidade nas doses de opiáceos necessárias para proporcionar alívio, mesmo entre pacientes que nunca tomaram opiáceos e que apresentem lesões cirúrgicas idênticas.... Esta grande variabilidade ressalta a necessidade de se escreverem receitas de analgésicos que incluam uma provisão para doses suplementares, e da utilização de doses bolus endovenosas e de técnicas de infusão para se proporcionar alívio rápido da dor severa.... Deve experimentar-se cada analgésico com uma experiência adequada por titulação de dose antes de se passar para outro fármaco'.

Um tratamento com um opiáceo analgésico que controle a dor de uma forma aceitável quando utilizado numa gama diária de dosagens mais estreita conseguiria, portanto melhorar substancialmente a eficiência e a qualidade da gestão da dor. Já se sabe na técnica que as condições de libertação controladas de opiáceos analgésicos tais como a 3 morfina, a hidromorfona ou sais destas são conseguidas preparando-as em matrizes adequadas. Por exemplo, a Patente U.S. No. 4.990.341 (Goldie), também atribuída ao subscritor da invenção presente, descreve composições com hidromorfona nas quais a taxa de dissolução in vitro da forma de dosagem, quando medida pelo Método do Agitador de Pás da USP a 100 rpm em 900 mL de tampão aquoso (pH entre 1,6 e 7,2) a 37° C, leva a entre 12,5 e 42,5 % (em peso) de hidromorfona libertada após 1 hora, a entre 25 e 55 % (em peso) libertada após 2 horas, entre 45 e 75 % (em peso) libertada após 4 horas e entre 55 e 85 % (em peso) libertada após 6 horas. A EP 253 104 descreve uma formulação incluindo 9,2 mg de base livre de oxicodona.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO É um objecto da invenção presente proporcionar um método para melhorar substancialmente a eficiência e a qualidade da gestão da dor. É outro objecto da invenção presente proporcionar uma formulação de um opiáceo analgésico que melhore substancialmente a eficiência e a qualidade da gestão da dor. É outro objecto ainda da invenção presente proporcionar um método e formulação(ões) que diminua(m) 4 substancialmente a gama actual de cerca de um para oito nas dosagens diárias necessárias para controlar a dor em cerca de 90 % dos pacientes. É outro objecto ainda da invenção presente proporcionar um método e formulação(ões) que diminua(m) substancialmente a variabilidade nas dosagens diárias e das necessidades de formulação que são necessárias para controlar a dor em substancialmente todos os pacientes. É outro objecto ainda da invenção presente proporcionar um método diminua substancialmente o período de tempo e os recursos necessários para se titularem os pacientes que necessitam de alívio da dor por opiáceos analgésicos. É outro objecto ainda da invenção presente proporcionar formulações com libertação controlada de opiáceos que apresentem uma variação substancialmente menor entre indivíduos no que toca à dose de opiáceo analgésico que é necessária para controlar a dor sem produzir efeitos colaterais de monta.

Os objectos acima e outros são conseguidos em virtude da invenção presente, que diz respeito a uma forma de dosagem oral sólida com libertação controlada, incluindo a forma de dosagem entre cerca de 10 e cerca de 40 mg de oxicodona*HCl numa matriz, em que a taxa de dissolução in vitro da forma de dosagem, quando medida pelo Método do 5

Agitador de Pás da USP a 100 rpm, em 900 mL de tampão aquoso (pH de entre 1,6 e 7,2) a 37°C, seja de entre 12,5 e 42,5 % (em peso) de hidromorfona libertada após 1 hora, a entre 25 e 55 % (em peso) libertada após 2 horas, entre 45 e 75 % (em peso) libertada após 4 horas e entre 55 e 85 % (em peso) libertada após 6 horas, sendo a taxa de libertação in vitro substancialmente independente do pH, tal como se define na reivindicação 1. O Método do Agitador de Pás da USP é o Método do Agitador de Pás descrito, por exemplo, na U.S. Pharmacopoeia XXII (1990) .

Na especificação presente, "substancialmente independente do pH" significa que a diferença, em qualquer instante, entre a quantidade libertada de oxicodona a, por exemplo, pH 1,6, e a quantidade libertada a qualquer outro valor de pH, por exemplo, a pH 7,2 (quando medido in vitro utilizando o Método do Agitador de Pás da USP a 100 rpm em 900 mL de tampão aquoso), é de 10 % (em peso) ou menos. Sendo as quantidades libertadas, em todos os casos, valores médios de pelo menos três experiências. A invenção diz respeito também a um método para diminuir substancialmente a gama de dosagens diárias necessária para controlar a dor em cerca de 90 % dos pacientes, que inclua administrar-se uma formulação de dosagem sólida oral com libertação controlada que inclua entre cerca de 10 e cerca de 40 mg de oxicodona*HCl, 6 proporcionando a formulação referida uma concentração média máxima em oxicodona no plasma de entre cerca de 6 e cerca de 60 ng/mL a em média entre cerca de 2 e cerca de 4,5 horas após a administração, e uma concentração média mínima no plasma de entre cerca de 3 e cerca de 30 ng/mL a entre cerca de 10 e cerca de 14 horas após administrações "ql2h" repetidas (isto é, de 12 em 12 horas), por intermédio de condições de estado estacionário. A invenção presente também diz respeito a um método para diminuir substancialmente a gama de dosagens diárias que são necessárias para controlar a dor em substancialmente todos os pacientes, que inclui a administração de uma formulação oral sólida com libertação controlada incluindo até cerca de 160 mg de oxicodona*HCl, proporcionando a formulação referida uma concentração média máxima em oxicodona no plasma de até 240 ng/mL a entre em média cerca de 2 e cerca de 4,5 horas após a administração, e uma concentração média mínima de até cerca de 120 ng/mL a em média entre cerca de 10 e entre cerca de 14 horas após administração repetida "ql2h" (isto é, de 12 em 12 horas), por operarem condições de estado estacionário. A invenção presente diz também respeito a formulações de oxicodona com libertação controlada incluindo entre cerca de 10 e cerca de 40 mg de oxicodona*HCl, proporcionando a formulação referida uma concentração média máxima em oxicodona no plasma de entre cerca de 6 e cerca de 60 ng/mL a em média entre cerca de 2 7 e cerca de 4,5 horas após a administração, e uma concentração média minima no plasma de entre cerca de 3 e cerca de 30 ng/mL a em média entre cerca de 10 e cerca de 14 horas após administração repetida ql2h por operarem condições de estado estacionário. A invenção presente diz ainda respeito a formulações de oxicodona com libertação prolongada contendo até cerca de 160 mg de oxicodona*HCl, proporcionando as formulações referidas uma concentração média máxima em oxicodona de até 240 ng/mL a em média entre cerca de 2 e cerca de 4,5 horas após a administração, uma concentração média minima em oxicodona de até 120 ng/mL a entre cerca de 10 e cerca de 14 horas após administração repetida ql2h por operarem condições de estado estacionário.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

As Figuras 1-4 são gráficos que mostram as curvas de efeito ao longo do tempo no que toca às diferenças na intensidade da dor e ao alivio da dor, para o Exemplo 17; A Figura 5 é um gráfico que mostra a concentração média em oxicodona no plasma para uma formulação com libertação controlada contendo 10 mg de oxicodona.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA

Verificou-se agora que, de forma surpreendente, as formulações de oxicodona com libertação controlada ora reivindicadas controlam a dor de forma aceitável quando utilizadas numa faixa mais estreita, de aproximadamente um para quatro (10 a 40 mg de 12 em 12 horas - com doseamento continuado) em cerca de 90 % dos pacientes. Isto representa um contraste acentuado com a gama de dosagens de um para oito necessária para cerca de 90 % dos pacientes quando usam opiáceos analgésicos em geral. A utilização de entre cerca de 10 mg e cerca de 40 mg de doses administradas de 12 em 12 horas, de oxicodona com libertação controlada para controlar a dor em cerca de 90 % dos pacientes, em relação a gamas de dosagem mais amplas de outro analgésicos agonistas de μ, indicados para a dor moderada a severa, é um exemplo das caracteristicas únicas da invenção presente. Deve também entender-se que a dor dos 10 % dos pacientes restantes também pode ser gerida de forma eficiente com doses de oxicodona com libertação controlada de 12 em 12 horas usando uma gama de dosagens que em comparação é mais estreita, em relação à de analgésicos semelhantes. Substancialmente todos os 10 % dos pacientes restantes cuja dor não pode ser gerida com a dose de oxicodona com libertação controlada a entre 10 mg e 40 mg de 12 em 12 horas, podem ser tratados com dosagens superiores a 40 mg de 12 em 12 horas até 160 mg de 12 em 12 horas, utilizando várias das potências de formulação tais como as unidades de dosagem com 10, 20, e 40 mg, ou combinações destas. Em 9 contraste, a utilização de outros analgésicos semelhantes tais como a morfina necessitaria de uma gama de dosagens superior para tratar os 10 % dos pacientes remanescentes. Por exemplo, foram observadas dosagens diárias orais de equivalentes de morfina na gama de 1 grama a mais de 20 gramas. De forma semelhante, também seriam necessárias gamas de dosagem alargadas de hidromorfona por via oral. A morfina, que é considerado o protótipo do opiáceo analgésico, tem sido formulada em formulações com libertação controlada para administração de 12 em 12 horas (isto é, comprimidos MS Contin®, comercialmente disponíveis junto da Purdue Pharma, L.P.). Apesar do facto de que tanto as formulações com libertação controlada de oxicodona como as de morfina administradas de 12 em 12 horas continuadamente possuírem ambas características farmacocinéticas qualitativamente comparáveis, as formulações de oxicodona da invenção presentemente reivindicada podem ser utilizadas em gamas de dosagem com uma variação de cerca de 1/2 da gama de dosagem a utilizar para as formulações de morfina com libertação controlada (tais como a MS Contin®) para se controlarem 90 % dos pacientes com dor significativa.

Estudos com doses repetidas usando as formulações de oxicodona com libertação controlada de 12 em 12 horas, em comparação com a administração de formulações orais de oxicodona administrada de 6 em 6 horas, às mesmas doses diárias totais, originam absorções com extensões de 10 absorção comparáveis, bem como concentrações máximas e mínimas comparáveis. O período de concentração máxima ocorre a cerca de entre 2 - 4,5 horas após a administração oral quando se utiliza o produto com libertação controlada, em comparação com cerca de 1 hora após a administração do produto com libertação imediata. Estudos semelhantes com doses comparando os comprimidos de MS Contin® e morfina com libertação imediata apresentam resultados relativos comparáveis aos das formulações de oxicodona com libertação controlada da invenção presente. Não existe nenhum desvio substancial de paralelismo entre as curvas de dose-resposta para oxicodona, quer sob as formas de formulações com libertação controlada da invenção presente, quer como oxicodona oral com libertação imediata ou ainda oxicodona parenteral, em comparação com opiáceos para administração oral e parenteral com os quais a oxicodona tem sido comparada em termos de estudos de dose-resposta e em ensaios de potência analgésica relativa. Beaver, et ai., "Analgesic Studies of Codeine and Oxycodone in Patients with Câncer. II. Comparisons of Intramuscular Oxycodone with Intramuscular Morphine and Codeine", J. Pharmacol. and Exp. Ther., 207 (1), 101-108, relataram coeficientes angulares de dose-resposta comparáveis para oxicodona parenteral em comparação com morfina parenteral e coeficientes angulares de dose-resposta comparáveis para oxicodona oral em comparação com a parenteral. 11

Uma revisão dos estudos de dose-resposta e ensaios de potência analgésica relativa de opiáceos analgésicos agonista de μ, nos quais se incluem a oxicodona, a morfina, a hidromorfona, o levorfanol, a metadona, a meperidina, a heroina, indicam todos que não existe desvio significativo em relação ao paralelismo nas suas relações de dose-resposta. Isto foi estabelecido com um grau de probabilidade tão elevado que se tornou um principio no qual se baseia o estabelecimento de factores de potência analgésica relativa e de razões entre doses que se utilizam habitualmente quando se passam pacientes de um analgésico agonista de μ para outro, independentemente da dose que era utilizada do primeiro. A não ser quando as curvas de dose-resposta são paralelas, os factores de conversão deixam de ser válidos todo ao longo da larga gama de dosagens envolvida ao substituir um fármaco por outro. A significância medicinal proporcionada pelas formulações de oxicodona com libertação controlada da invenção presente numa gama de dosagens de entre cerca de 10 e cerca de 40 mg, de 12 em 12 horas, para uma gestão aceitável da dor em aproximadamente 90 % dos pacientes com dor severa ou moderada, em comparação com outros analgésicos opióides que necessitam de uma gama de dosagens que é cerca de duas vezes maior, proporciona o método mais eficiente e humano de gestão de uma dor que obrigue a doseamentos repetidos. Os consumes de tempo de indivíduos especializados tais como médicos e enfermeiros, bem como a duração da dor inaceitável que os pacientes têm que 12 aguentar durante o processo de titulação com opiáceos analgésicos, são substancialmente diminuídos com a eficiência das formulações de oxicodona com libertação controlada da invenção presente. É além disso medicinalmente significativo que uma dose de cerca de 80 mg de oxicodona com libertação controlada de administrada de 12 em 12 horas proporcione um alivio aceitável da dor em, por exemplo, cerca de 95 % dos pacientes com dor moderada a severa, e que cerca de 160 mg de oxicodona com libertação controlada de administrada de 12 em 12 horas proporcione um alivio aceitável da dor em, por exemplo, aproximadamente todos os pacientes com dor moderada a severa.

Para se obter uma forma de dosagem de fármaco que apresente libertação controlada e tenha um efeito terapêutico durante pelo menos 12 horas, é habitual na técnica farmacêutica fabricar-se uma formulação que origina um pico no teor plasmático do fármaco a entre cerca de 4-8 horas após a administração (num estudo com dose única). Os inventores presentes verificaram que, de forma surpreendente, no caso da oxicodona, um teor de pico no plasma e entre 2 - 4,5 horas após a administração origina pelo menos 12 horas de alivio da dor, e ainda mais surpreendentemente, que o alivio da dor obtido com uma formulação destas é superior ao alivio da dor obtido com formulações de que resultam teores no plasma (de oxicodona) 13 durante o período normal de até 2 horas após a administração.

Uma vantagem adicional da composição presente, que liberta a oxicodona a uma taxa que é substancialmente independente do pH, é que ela evita excessos de dose por administração oral. Por outras palavras, a oxicodona é libertada a uma taxa constante ao longo de todo o sistema gastrointestinal. A dosagem oral presente pode ser apresentada sob a forma, por exemplo, de grânulos, esferóides ou pérolas numa cápsula ou sob uma outra forma sólida adequada qualquer. Preferivelmente, no entanto, a forma de dosagem oral é um comprimido. A forma de dosagem oral presente contém entre 10 e 40 mg de cloridrato de oxicodona. A matriz presente pode ser qualquer matriz que proporcione taxas de dissolução in vitro da oxicodona adentro das gamas estreitas necessárias, e que liberte a oxicodona de um modo que seja independente do pH. A matriz é uma matriz de libertação controlada. Incluem-se nos materiais aceitáveis para inclusão numa matriz de libertação controlada (a) Polímeros hidrofílicos, tais como gomas, éteres de celulose, resinas acrílicas, e 14 materiais derivados de proteínas. Destes polímeros, os éteres de celulose, em particular as hidroxi-alquilceluloses e as carboxialquilceluloses, são preferidos. A dosagem oral pode conter entre 1 % e 80 % (em peso) de pelo menos um polímero hidrofílico ou hidrofóbico. (Não reivindicado). (b) Hidrocarbonetos digeríveis, com cadeia longa (C8-C5o, em particular C12-C40) , substituídos ou não substituídos, nomeadamente ácidos gordos, álcoois gordos, ésteres de ácidos gordos com glicerol, óleos minerais e vegetais, e ceras. São preferidos os hidrocarbonetos que apresentam um ponto de fusão de entre 25° e 90°C. Destes materiais que são hidrocarbonetos com cadeia comprida, preferem-se os álcoois gordos alifáticos) . A forma de dosagem oral pode conter até 60 % (em peso) de pelo menos um hidrocarboneto digerível de cadeia comprida. (c) Polialquilenoglicóis. A forma de dosagem oral pode conter até 60 % (em peso) de pelo menos um polialquilenoglicol. (Não reivindicado).

Para além dos ingredientes acima, uma matriz de libertação controlada também pode conter quantidades adequadas de outros materiais, por exemplo diluentes, 15 lubrificantes, aglomerantes, adjuvantes de granulação, corantes, saborizantes e agentes de escorregamento, que são convencionais na técnica farmacêutica.

Para facilitar a preparação de uma forma de dosagem oral sólida, com libertação controlada, de acordo com esta invenção, proporciona-se, num aspecto adicional da invenção presente, um processo para a preparação de uma forma de dosagem oral sólida, com libertação controlada, de acordo com a invenção presente, que inclui incorporar-se a oxicodona*HCl numa matriz com libertação controlada.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA E COMPARADA DAS CONCRETIZAÇÕES EXEMPLO 1

Fabrico em Fase Aquosa de Comprimidos com 30 mg de OxicodonalHCl com Libertação Controlada

Transferem-se para uma misturadora com as dimensões adequadas, as quantidades necessárias de cloridrato de oxicodona, lactose seca por atomização, e Eudragit® RS PM, e mistura-se durante cerca de 5 minutos. Enquanto os pós estão a ser misturados, granula-se a mistura com uma quantidade suficiente de água para se obter uma massa granulosa húmida. Secam-se então os grânulos num secador de leito fluidizado, a 60°C, e depois fazem-se passar através de um peneiro de 8 mesh. Depois disto voltam 16 a secar-se os grânulos e fazem-se passar através de um peneiro de 12 mesh. Funde-se a quantidade necessária de álcool estearilico a cerca de 60-70°C, e enquanto os grânulos sofrem uma mistura, adiciona-se-lhes o álcool estearilico fundido. Voltam a colocar-se na misturadora os grânulos quentes.

Removem-se os grânulos revestidos da misturadora e deixam-se arrefecer. Fazem-se então passar os grânulos através de um peneiro de 12 mesh. Lubrifica-se então o granulado misturando com ele a quantidade necessária de talco e de estearato de magnésio, numa misturadora adequada. Fabricam-se os comprimidos por compressão a 375 mg e peso, numa máquina adequada para o fabrico de comprimidos. Lista-se na Tabela 1 adiante a fórmula adequada para os comprimidos do Exemplo 1: TABELA 1 Fórmula para Comprimidos de Oxicodona*HCl a 30 mg Componente mg/Comprimido % (em peso Cloridrato de Oxicodona 30,0 8 Lactose (seca por atomização) 213,75 57 Eudragit® RS PM 45,0 12 Água Purificada q.b.p. * - Álcool Estearilico 75,0 20 Talco 7,5 2 Estearato de magnésio 3,75 1 Total 375,0 100 *Utilizada no fabrico, no produto final apenas restam vestígios. 17

Testam-se então os comprimidos do Exemplo 1 em testes de dissolução pelo Método da Cesta da USP, 37°C, 100 RPM, durante a primeira hora em 700 mL de fluido gástrico a pH 1,2, alterando-se depois para 900 mL a 7,5. Na Tabela 2 adiante encontram-se listados os resultados obtidos: TABELA 2

Dissolução de Comprimidos com Libertação Controlada de 30 mg de Oxicodona

Momento (h) 1 2 4 8 12 18 24 % de Oxicodona Dissolvida 33.1 43,5 58.2 73.2 81, 8 85, 8 89.2 EXEMPLO 2

Comprimidos para libertação controlada de 10 mg de OxicodonatHCl - Fabrico Biológico

Transferem-se as quantidades necessárias de cloridrato de oxicodona e de lactose seca por atomização para uma misturadora com dimensões adequadas e mistura-se durante cerca de 6 minutos. Dispersa-se em Etanol cerca de 40 porcento da quantidade necessária de Eudragit® RS PM em pó. Enquanto se está a misturar os pós, granula-se o produto com a dispersão e continua a misturar-se até se 18 formar uma massa húmida granulosa. Adiciona-se mais etanol caso seja necessário para se atingir o ponto final de granulação. Transfere-se o granulado para um secador de leito fluidizado a 30°C; em seguida passa-se através de um peneiro de 12 mesh. Dispersa-se o resto do Eudragit® RS PM num solvente constituído por 90 partes de etanol e 10 partes de água purificada; e faz-se uma aspersão sobre os grânulos no granulador/secador de leito fluidizado a 30°C. Em seguida, passa-se o granulado através de um peneiro de 12 mesh. Funde-se a quantidade necessária de álcool estearílico a cerca de 60-70°C. Voltam a colocar-se os grânulos quentes no misturador. Enquanto se mistura, adiciona-se o álcool estearílico fundido. Removem-se os grânulos revestidos do misturador e deixa-se arrefecer. Em seguida, fazem-se passar através de um peneiro de 12 mesh.

Em seguida, lubrifica-se o granulado misturando com ele as quantidades necessárias de talco e de estearato de magnésio numa misturadora adequada. Comprime-se então o granulado a comprimidos de 125 mg numa máquina adequada para o fabrico de comprimidos.

Lista-se na Tabela 3, adiante, a fórmula adequada para os comprimidos do Exemplo 2 (10 mg de oxicodona com libertação controlada): 19 TABELA 3 Fórmula para Comprimidos de : Libertação controlada de Oxicodona a 10 mg Componente mg/Comprimido % (em peso Cloridrato de Oxicodona 10,00 8 Lactose (seca por atomização) 71,25 57 Eudragit® RS PM 15,0 12 Etanol q.b.p. * Água Purificada q.b.p. * - Álcool Estearilico 25, 00 20 Talco 2,50 2 Estearato de magnésio 1,25 1 Total 125,0 100 *Utilizados no fabrico, no produtc > final apenas restam vestígios.

Testam-se então os comprimidos do Exemplo 2 em testes de dissolução pelo Método da Cesta da USP, 37°C, 100 RPM, durante a primeira hora em 700 mL de fluido gástrico a pH 1,2, alterando-se depois para 900 mL a 7,5.

Na Tabela 4, adiante, encontram-se listados os resultados obtidos: 20 TABELA 4

Dissolução de Comprimidos com Libertação Controlada de 10 mg de Oxicodona Horas % de Oxicodona Dissolvida 1 35, 9 2 47,7 4 58,5 8 67,7 12 74,5 18 76, 9 24 81,2 EXEMPLOS 3-4

Comprimidos com Libertação Controlada contendo 10 e 20 mg de Oxicodona - (Fabrico Aquoso)

Misturam-se Eudragit® RS 30D e Triacetin® passando-se através de um peneiro de 60 mesh, e mistura-se a baixa tensão de corte durante cerca de 5 minutos ou até se observar uma dispersão uniforme.

Em seguida, colocam-se quantidades adequadas de Oxicodona*HCl, lactose, e povidona num recipiente de um granulador/secador de leito fluidizado (FBD), e faz-se uma aspersão da suspensão sobre o pó contido neste instrumento. Depois da aspersão, passa-se o granulado através de um peneiro de 12 mesh caso tal seja necessário, para diminuir a quantidade de agregados. Coloca-se o granulado seco numa misturadora. 21

Entretanto, funde-se a quantidade necessária de álcool estearilico à temperatura de cerca de 70°C. Incorpora-se o álcool estearilico fundido no granulado, enquanto se mistura. Transfere-se o granulado encerado para um secador/granulador de leito fluidizado ou para tabuleiros, e deixa-se secar até à temperatura ambiente ou abaixo dela. Passa-se então o granulado arrefecido através de um peneiro de 12 mesh. Em seguida, coloca-se o granulado encerado numa misturadora e lubrifica-se com as quantidades pretendidas de talco e de estearato de magnésio durante cerca de 3 minutos, e em seguida comprime-se o granulado a comprimidos de 125 mg numa máquina de fabrico de comprimidos adequada.

Lista-se na Tabela 5 adiante a fórmula para os comprimidos do Exemplo 3: TABELA 5 Fórmula para Comprimidos de Libertação Controlada de _Oxicodona a 10 mg_

Componente mg/Comprimido % (em peso Cloridrato de Oxicodona 10,0 8, 0 Lactose (seca por atomização) 69,25 55,4 Povidona 5, 0 4,0 Eudragit® RS 30D (sólidos) 10, 0* 12 Triacetin® 2,0 1,6 Álcool Estearilico 25, 0 20, 0 Talco 2, 5 2,o Estearato de magnésio 1,25 1,0 22

Total_125,0_100_ *Cerca de 33,33 mg de dispersão aquosa de Eudragit® RS 30D são equivalentes a 10 mg de Eudragit® RS 30D como substância seca.

Testam-se então os comprimidos do Exemplo 3 em testes de dissolução pelo Método da Cesta da USP, 37°C, 100 RPM, durante a primeira hora em 700 mL de fluido gástrico a pH 1,2, alterando-se depois para 900 mL a 7,5. Na Tabela 6, adiante, encontram-se listados os resultados obtidos: 23 TABELA 6

Dissolução de Comprimidos com Libertação Controlada de 10 mg de Oxicodona

Horas % de Oxicodona Dissolvida 1 OJ co o 2 47,5 4 62,0 8 79, 8 12 91,1 18 94, 9 24 98,7 A fórmula para os comprimidos do Exemplo 4 está listada na Tabela 7 adiante: TABELA 7 Componente mg/Comprimido Cloridrato de Oxicodona 20,0 Lactose (seca por atomização) 59,25 Povidona 5, 0 Eudragit® RS 30D (sólidos) 10,0* Triacetin® 2,0 Álcool Estearílico 25,0 Talco 2,5 Estearato de magnésio 1,25 Total 125,0

Testam-se então os comprimidos do Exemplo 4 em testes de dissolução pelo Método da Cesta da USP, 37°C, 100 RPM, durante a primeira hora em 700 mL de fluido gástrico a 24 ρΗ 1,2, alterando-se depois para 900 mL a 7,5. Na Tabela 8, adiante, encontram-se listados os resultados obtidos: TABELA 8

Dissolução de Comprimidos com Libertação Controlada de 20 mg de Oxicodona Horas % de Oxicodona Dissolvida 1 31 2 44 4 57 8 71 12 79 18 88 24 89 EXEMPLOS 5-6

No Exemplo 5, preparam-se comprimidos de libertação controlada com 30 mg de cloridrato de oxicodona, de acordo com o processo delineado no Exemplo 1.

No Exemplo 6, preparam-se comprimidos de libertação controlada com 10 mg de cloridrato de oxicodona, de acordo com o processo delineado no Exemplo 2.

Doravante, levam-se a cabo os estudos de dissolução dos comprimidos dos Exemplos 5 e 6 a diversos valores de pH, nomeadamente a pH 1,3, 4,56, 6,88 e 7,5. 25

Os resultados encontram-se listados na Tabelas 9 e 10 adiante:

Tabela 9 - Exemplo 5 Percentagem de Oxicodona»HCl Para Comprimidos de 30 mg Dissolvidos ao Longo do Tempo PH 1 2 4 8 12 18 24 1,3 29,5 43,7 61,8 78,9 91,0 97,0 97,1 4,56 34,4 49,1 66,4 82,0 95, 6 99,4 101, 1 6,88 33,8 47,1 64,4 81,9 92,8 100,5 105, 0 7,5 27,0 38,6 53,5 70,0 81,8 89,7 96, 6 Tabela 10 - Exemplo 6 Percentagem de Oxicodona*HCl - 10 mg Comprimidos Dissolvidos ao Longo do Tempo pH 1 2 4 8 12 18 24 1,3 25,9 41,5 58,5 73,5 85, 3 90,7 94,2 4,56 37,8 44,2 59,4 78,6 88, 2 91,2 93,7 6,88 34,7 45,2 60,0 75,5 81, 4 90,3 93, 9 7,5 33,2 40,1 51,5 66,3 75, 2 81,7 86,8 EXEMPLOS 7-12

Nos Exemplos 7-12, prepararam-se comprimidos com oxicodona*HCl a 4 mg e a 10 mg, de acordo com as formulações e os métodos descritos na Patente U.S. No. 4.990.341, deste autor. 26

No Exemplo 7, granulou-se em húmido cloridrato de oxicodona (10,00 g) com mono hidrato de lactose (417,5 g) e hidroxietilcelulose (100,00 g), e peneiraram-se os grânulos através de um peneiro de 12 mesh. Secaram-se então os grânulos num secador de leito fluidizado a 50 °C e peneiraram-se através de um peneiro de 16 mesh.

Adicionou-se álcool cetoestearilico (300,0 g) ao grânulos aquecidos contendo oxicodona, e misturou-se muito bem o conjunto. Deixou-se a mistura arrefecer ao ar, voltou-se a granular e peneirou-se através de um peneiro de 16 mesh.

Adicionaram-se então Talco purificado (15,0 g) e estearato de magnésio (7,5 g) e misturaram-se com os grânulos. Comprimiram-se então os grânulos a comprimidos.

Prepara-se o Exemplo 8 da mesma forma que o Exemplo 7; no entanto, a formulação inclui 10 mg de oxicodona*HCl/comprimido. As fórmulas para os exemplos 7 e 8 estão listadas respectivamente nas Tabelas 11 e 12. 27

Tabela 11

Formulação do Exemplo 7 Ingrediente mg/comprimido g/fabrico Cloridrato de oxicodona 4,0 10,0 Mono hidrato de lactose 167,0 417,5 Hidroxietilcelulose 40,0 100,0 Álcool cetoestearilico 120,0 300,0 Talco purificado 6,0 15, 0 Estearato de magnésio 3,0 7,5 Tabela 12 Formulação do Exemplo 8 Ingrediente mg/comprimido g/fabrico Cloridrato de oxicodona 10,0 25,0 Mono hidrato de lactose 167,0 417,5 Hidroxietilcelulose 40,0 100,0 Álcool cetoestearilico 120,0 300,0 Talco purificado 6,0 15,0 Estearato de magnésio 3,0 7,5

No Exemplo 9, preparam-se comprimidos de libertação controlada contendo 4 mg de oxicodona*HCl de acordo com a fórmula de excipiente citada no Exemplo 2 da Patente U.S. No. 4.990.341. O método de fabrico é o mesmo que se descreveu nos Exemplos 7 e 8 acima. O Exemplo 10 é preparado de acordo com o Exemplo 9, excepto que se incluem 10 mg de oxicodona*HCl por comprimido. As fórmulas para os exemplos 9 e 10 estão listadas respectivamente nas Tabelas 13 e 14. 28

Tabela 13 Formulação do Exemplo 9 Ingrediente mg/comprimido g/fabrico Cloridrato de oxicodona 4,0 10,0 Lactose anidra 167, 0 417,5 Hidroxietilcelulose 30,0 75,0 Álcool cetoestearilico 90,0 225,0 Talco 6,0 15,0 Estearato de magnésio 3,0 7,5 Tabela 14 Formulação do Exemplo 14 Ingrediente mg/comprimido g/fabrico Cloridrato de oxicodona 10,0 25,0 Lactose hidratada 167, 0 417,5 Hidroxietilcelulose 30,0 75, 0 Álcool cetoestearilico 90,0 225,0 Talco 6, 0 15, 0 Estearato de magnésio 3,0 7,5 No Exemplo 11, preparam-se comprimidos com libertação controlada de 4 mg de oxicodona, com a mesma fórmula excipiente que se citou no Exemplo 3 da Patente U.S. No. 4.990.341.

Granulou-se cloridrato de oxicodona em húmido (32,0 g) com mono hidrato de lactose (240,0 g), hidroxietilcelulose (80,0 g) e copolimero de ácido 29 metacrílico (240,0 g, Eudragit® L-100-55), e peneiraram-se os grânulos através de um peneiro de 12 mesh. Secaram-se os grânulos num Secador de Leito Fluidizado a 50° C e passaram-se através de um peneiro de 16 mesh.

Adicionou-se aos grânulos contendo oxicodona ainda quentes álcool cetoestearilico fundido (240,0 g), e misturou-se tudo muito bem. Deixou-se a mistura arrefecer ao ar, voltou a granular-se e peneirou-se através de um peneiro com 16 mesh. Comprimiram-se então os grânulos a comprimidos.

Prepara-se o Exemplo 12 de uma forma idêntica ao Exemplo 11, excepto que apenas se incluem 10 mg de oxicodona*HCl por comprimido. As formulações para os Exemplos 11 e 12 estão listadas respectivamente nas Tabelas 15 e 16. 30

Tabela 15

Formulação do Exemplo 11

Ingrediente mg/comprimido g/fabrico Cloridrato de oxicodona 4,0 32,0 Lactose anidra 30,0 240,5 Hidroxietilcelulose 10,0 80,0 Álcool cetoestearílico 30,0 240,0 Talco 30,0 240,0 Tabela 16 Formulação do Exemplo 12 Ingrediente mg/comprimido g/fabrico Cloridrato de oxicodona 10,0 80,0 Lactose anidra 30,0 240,5 Hidroxietilcelulose 10,0 80,0 Álcool cetoestearílico 30,0 240,0 Talco 30,0 240,0 Em seguida, levaram-se a cabo estudos de dissolução dos comprimidos dos Exemplos 7-12 utilizando o Método da Cesta da USP tal como descrito na Farmacopeia dos U.S. XXII (1990). A velocidade era delOO rpm , o meio era fluido gástrico simulado durante a primeira hora seguindo- se-lhe fluido intestinal simulado, a uma temperatura de 37° C. Apresentam-se os resultados na Tabela 17. TABELA 17 ESTUDOS DE DISSOLUÇÃO DOS EXEMPLOS 7-12

Tempo (h) % de Oxicodona Dissolvida 31 Εχ° . 7 Εχ° . 8 Εχ° . 9 Εχ° . 10 Εχ° . 11 Εχ° . 12 1 23,3 25, 5 28,1 29,3 31,3 40, 9 2 35, 6 37,5 41,5 43,2 44, 9 55, 6 4 52,9 56,4 61,2 63,6 62,1 74,2 8 75, 3 79,2 83,7 88,0 82,0 93, 9 12 90,7 94,5 95,2 100,0 91,4 100, 0 EXEMPLOS 13-16

Estudos Clínicos

Nos Exemplos 13-16, levaram-se a cabo estudos aleatorizados cruzados de biodisponibilidade empregando a formulação dos Exemplos 2 (fabrico biológico) e 3 (fabrico aquoso).

No Exemplo 13, levou-se a cabo um estudo de dose única em jejum ou alimentados, sobre 24 sujeitos, com comprimidos de oxicodona preparados de acordo com o Exemplo 3.

No Exemplo 14, levou-se a cabo um estudo de estado estacionário sobre 23 sujeitos passadas 12 horas, com comprimidos de oxicodona preparados de acordo com o Exemplo 2, e comparou-se com a administração de uma solução contendo 5 mg de oxicodona de libertação imediata.

No Exemplo 15, levou-se a cabo um estudo de dose única sobre 22 sujeitos utilizando comprimidos de oxicodona 32 preparados de acordo com o Exemplo 3, e comparou-se com uma solução contendo 20 mg de oxicodona com libertação imediata.

No Exemplo 16, levou-se a cabo um estudo de dose única sobre 12 sujeitos utilizando 3 x comprimidos de 10 mg de oxicodona preparados de acordo com o Exemplo 3, e comparou-se com uma solução contendo 30 mg de oxicodona de libertação imediata.

Na Tabela 18 listam-se os resultados dos Exemplos 13-16. 33

Tabela 18

Exemplo Dosagem AUC ng/mL/h Cmax ng/mL T max h 13 10 mg CR Jejum 63 6,1 3,8 10 mg CR Alimentados 68 7,1 3,6 14 5 mg IR q6h 121 17 1,2 10 mg CR ql2h 130 17 3,2 15 20 mg IR 188 40 1,4 2 x 10 mg CR 197 18 2,6 16 30 mg IR 306 53 1,2 3 x 10 mg CR 350 35 2,6 30 mg CR 352 36 2,9 IR denota solução de oxicodona com libertação imediata CR denota comprimidos com libertação controlada EXEMPLO 17

ESTUDOS CLÍNICOS

No Exemplo 17 determinou-se a eficácia analgésica relativa, a aceitabilidade e a duração relativa da actuação de uma administração oral única de 10, 20 e 30 mg de oxicodona com libertação controlada, preparada de acordo com a invenção presente (CR OXY), em comparação com uma oxicodona com libertação imediata a 15 mg (IR OXY), uma combinação de 10 mg de oxicodona de libertação imediata com 650 mg de acetaminofene mg (IR OXY/APAP) e placebo, num estudo duplamente cego e aleatorizado em 180 pacientes sofrendo de dor moderada ou severa, após cirurgia abdominal ou ginecológica. Os pacientes classificavam a intensidade 34 da sua dor e a do alívio da dor de hora em hora até to 12 horas após a dosagem. Compararam-se os tratamentos utilizando escalas de comparação padrão para a intensidade da dor e do alívio, bem como para o início da dor e a duração do alívio da dor.

Todos os tratamentos activos foram significativamente superiores ao placebo em muitas das medidas horárias, bem como para a soma das diferenças entre intensidades de dor (SPID) e para o alívio total da dor (TOTPAR). Observou-se uma relação dose-resposta para os 3 teores de dose de CR OXY, no que toca ao alívio da dor e aos picos de diferença entre intensidade de dor (PID), em relação a CR OXY 20 mg e 30 mg serem significativamente melhores do que a dose de 10 mg dose. O IR OXY foi significativamente melhor do que o CR OXY 10 mg na Ia e 2a horas. IR OXY/APAP foi significativamente melhor do que as 3 doses de CR OXY na Ia hora, e do que CR OXY 10 mg nas 2a a 5a horas. O período de início da dor era significativamente menor para os grupos tratados com IR OXY e com IR OXY/APAP em comparação com o tratado com 3 tratamentos 3 CR OXY. As funções de distribuição para a duração do alivio revelaram uma duração significativamente mais longa do alivio para as três doses de CR OXY do que para o IR OXY e o IR OXY/APAP. Não foram relatadas quaisquer consequências adversas de monta. Na Tabela 19 adiante reportam-se mais especificamente os resultados. TABELA 19 35

DISTRIBUIÇÃO DOS PACIENTES

GRUPO DE TRATAMENTO IR OXY -----CR OXY------ 15 PLACEBO lOmg 20mg 30mg 2 PC* TOTAL mg_

Recrutados e distribuídos aleatoriamente pelos tratamentos do estudo 31 31 30 30 30 30 182 Entraram na Fase de Tratamento do Estudo 31 31 30 30 30 30 182 Completaram o Estudo 31 30 30 30 30 30 181 Saíram do Estudo 0 1 0 0 0 0 1 Excluídos da Análise de Eficácia - Vomitaram antes de 1 h após a dose 0 1 0 0 0 0 1 -Receberam ajuda inadvertentemente durante o estudo 1 0 0 0 0 0 1 Análise de População: Avaliáveis para Segurança e Eficácia 30 30 30 30 30 30 180 -Avaliáveis para Segurança 31 31 30 30 30 30 182 2 comprimidos of Percocet®

As curvas de efeito ao longo do tempo para a intensidade da dor, para as diferenças de intensidade da dor, e para o alivio da dor, são representadas nas Figuras 1-4. A CR OXY 10 mg correspondia a classificações de intensidade de dor significativamente menores (p < 0,05) do que os pacientes tratados com placebo, às horas 3-11, e valores menores na classificação da dor do que pacientes tratados com IR OXY 15 mg e Percocet® à hora 10. O CR OXY 20 mg origina intensidade de dor significativamente menor 36 (ρ < 0.05) em comparação com placebo às horas 2 - 11 e intensidade de dor significativamente menor (p < 0,05) em relação a CR OXY 10 mg, IR OXY 15 mg e Percocet® às horas 9-11. O CR OXY 30 mg apresentava uma intensidade de dor significativamente menor (p < 0,05) do que o placebo às horas 2-11 e intensidade de dor menor do que o CR OXY 10 mg às horas 2, 3, e 5, bem como menores valores de intensidade de dor que o Percocet® à hora 10.

Quanto às classificações horárias de alivio da dor utilizaram-se uma escala de categorias e uma analógica visual (CAT e VAS) , o CR OXY 10 mg apresentava classificações de alivio da dor significativamente maiores (p < 0,05) do que o placebo às horas 3-11 e classificações de alivio da dor maiores do que o IR OXY e o Percocet® à hora 10 (e do que o Percocet® à hora 11) . O CR OXY 20 mg apresentava classificações de alivio da dor significativamente maiores (p < 0,05) do que o placebo às horas 2-12 e classificações de alivio da dor maiores que o Percocet® às horas 9-12. Para além disto, o CR OXY apresentava classificações de alivio da dor significativamente maiores (p < 0,05) do que o IR OXY às horas 10-12. O CR OXY 30 mg apresentava classificações de alivio da dor significativamente maiores (p < 0,05) do que o placebo às horas 2-12 e classificações de alivio da dor maiores que o Percocet® às horas 9-12 e do que o IR OXY 15 mg à hora 10. 37

Todos os grupos de tratamento eram significativamente (p < 0,05) melhores do que placebo no que diz respeito à soma das diferenças de intensidade de dor (SPID) e ao alivio total (TOTPAR). A duração do alivio da dor tal como medida pelo método do cronómetro do paciente mostrou que o CR OXY 10 mg, 20 mg e 30 mg apresentavam durações de actuação significativamente (p < 0,05) mais longas em comparação com o IR OXY 15 mg e com 2 comprimidos de Percocet®. Para além disto, as três formulações com libertação controlada apresentavam períodos significativamente (p < 0,05) maiores até à nova medicação, em comparação com o Percocet®.

Antes de voltarem a ser medicados, um total de 104 (57 %) dos pacientes reportou 120 experiências adversas. As mais habituais eram a sonolência, febre, tonturas e cefaleias.

Com base nos resultados deste estudo conclui-se que as formulações de oxicodona com libertação controlada da invenção presente aliviam a dor após uma operação, moderada a severa, por exemplo, devida a uma cirurgia abdominal ou ginecológica em mulheres. Existe uma relação de dose-resposta classificada na qual placebo < 10 mg < 20 mg < 30 mg de CR OXY após uma única dose. O início da acção ocorreu em uma hora, com efeitos de pico anotados entre 2 e 5 horas e uma duração do efeito de entre 10 e 12 horas. Na situação de dor crónica o doseamento em estado estacionário 38 pode prolongar este efeito. São de esperar efeitos colaterais que se gerem facilmente. A cefaleia pode estar relacionada com a dose. Foram reportadas tonturas e sonolência. 0 IR OXY 15 mg tem um efeito de pico intermédio, quando comparado com a oxicodona de libertação controlada. A duração da sua acção é mais curta (6-8 horas) . 0 Percocet® é bastante eficaz em termos de rapidez do inicio, efeito de pico e segurança. A duração da sua acção é de 6-8 horas.

Em resumo, o CR OXY era claramente um analgésico oral eficaz, com um início mais lento mas uma duração do efeito mais prolongada do que quer o IR OXY, quer o IR OXY/APAP. EXEMPLO 18

ESTUDOS CLÍNICOS

No Exemplo 18, levou-se a cabo um ensaio cruzado em estado estacionário em 21 sujeitos normais do sexo masculino, comparando-se a. 0 CR OXY 10 mg administrado de 12 em 12 horas (ql2h); com 39 b. A solução oral Roxicodone® 5 mg (ROX), administrada de 6 em 6 horas (q6h), 0 tratamento (b) era o padrão de referência do estudo. A media de idades era de 34 anos, a das alturas de 176 cm e a dos pesos corporais de 75 kg. Não se anotaram quaisquer carcateristicas não habituais no grupo. A Figura 5 mostra as evoluções das concentrações medias em oxicodona no plasma para ambas as formulações ao longo do intervalo entre doses, de 12 horas. Resumem-se os resultados na Tabela 20 em termos de valores médios, de razões entre valores médios, e de intervalos de confiança a 90 %.

Tal como se pode verificar inspeccionando a Tabela 20, com uma excepçâo, não se detectaram diferenças significativas entre as duas formulações. A única excepçâo foi a do valor médio de tmax para o CR OXY, de 3,18 horas que, tal como era de esperar para uma formulação com libertação controlada, excedia significativamente a media para a ROX, de 1,38 horas. O valor médio da biodisponibilidade medida pela média da área sob a curva (AUC), (ROX = 100 %) era de 104,4 %, com limites de confiança a 90 % de entre 90,9 e 117,9 %. Deste modo, a especificação feita pela FDA de ±20 % é cumprida e portanto o estudo suporta uma asserção de igualdade da disponibilidade de oxicodona. 40 TABELA 20 RESUMO DOS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS PARA A OXICODONA APÓS DIVERSAS DOSES DE CR OXY (10 mg ql2H) E DE SOLUÇÃO ORAL ROXICODONE® (5 mg g6h) PARÂMETRO CR OXY SOLUÇÃO DE ROXICODONE OXY/ROXI (%) IC A 90 % Cmax (ng/mL) MÉDIA ARITMÉTICA (DP) 15,11 (4,69) 15,57 (4,41) 97,08 85,59- 108,50 MÉDIA GEOMÉTRICA 14,43 15,01 95,14 Craln (ng/mL) MÉDIA ARITMÉTICA (DP) 6,24 (2,64) 6,47 (3,07) 96,41 80,15- 112,74 MÉDIA GEOMÉTRICA 5,62 5,83 96,48 tmax (h) MÉDIA ARITMÉTICA 3,18 (2,21) 1,38 (0,71)* 230,17 160,71-298,71 (DP) MÉDIA GEOMÉTRICA (DP) 103,50 (40,03) 99,10 (35,04) 104,44 90,92-117,94 MÉDIA GEOMÉTRICA 97,06 93,97 103,29 % Viragem MÉDIA ARITMÉTICA 176,36 (139,0) 179,0 (124,25) 98,53 62,06- 134,92 (DP) % de Flutuação MÉDIA ARITMÉTICA 108,69 (38,77) 117,75 (52,47) 92,22 76,81- 107,57 (DP) Ponto Final MÉDIA ARITMÉTICA -1,86 (2,78) -1,86 (2,19) 99, 97 117,77- 22,23 (DP) *Intervalo De confiança de - -Diferença Significativa p < 0,05 90 O. 0 EXEMPLO 19

ESTUDOS CLÍNICOS

No Exemplo 19, recrutaram-se vinte e quatro sujeitos normais do sexo masculino para um estudo aleatorizado cruzado de duas vias com o objectivo de comparar as concentrações de oxicodona no plasma após doseamento com dois comprimidos de libertação controlada 41 com 10 mg de oxicodona, em relação a 20 mg (20 mL a 5 mg/5 mL) de solução de cloridrato de oxicodona com libertação imediata (IR). Vinte e três sujeitos completaram o estudo e os seus resultados eram elegíveis para análise.

Determinaram-se as concentrações de oxicodona no plasma por um processo envolvendo cromatografia líquida de elevado desempenho. Os valores das médias aritméticas de Cmax, tmax, AUC, bem como as vidas médias foram calculados a partir dos dados individuais de concentrações de oxicodona no plasma em relação ao tempo e estão listados na Tabela 21: 42 TABELA 21

Parâmetro Produto de Produto em Intervalo Farmacocinético Referência Teste de Oxicodona IR a Oxicodona CR Confiança 20 mg 2 x 10 F. (%) de 90 % mg Cmax (ng/mL) 41, 60 18,62 44,75 32,5-57,0 tmax (horas) 1,30 2, 62 200,83 169,8-232,6 AUC (0-36) (mg x 194,35 199,62 102,71 89,5-115, 9 hr/ml) AUC (0-°°) (ng x 194,38 208,93 107,49 92,9-121,9 h/mL) tií (et im) (h) 3,21 7, 98* 249,15 219,0-278,8 tií (abs) (h) 0,35 0,92* 264,17 216,0-310,7 F. % = Biodisponibilidade oral (oxicodona CR, 2 x 10 mg / oxicodona IR 20 mg) *Estatisticamente significativo (p = 0, 0001) Pârâ Cmax r tmaxf tij (et im) © tij (abs) enCOnt rârâm S© diferenças significativas entre o CR OXY e o IR OXY. Não existiam diferenças estatisticamente significativas entre os dois tratamentos quanto à extensão da absorção [AUC (0,36), AUC (0,°°). O intervalo de confiança de 90 % relativo para o CR OXY e para o IR OXY foi de 89,5 % -115,9 % para a AUC (0,36) e de 92,9 % - 121,9 % para a AUC (0,°°). Com base na análise dos intervalos de confiança a 90 %, os comprimidos com libertação controlada de oxicodona eram equivalentes em extensão de absorção (AUC 0,36) à solução de oxicodona com libertação imediata. A absorção da 43 oxicodona com libertação controlada era mais lenta em cerca de 1,3 horas. Não se observaram diferenças estatisticamente significativas entre os dois tratamentos no que diz respeito a fenómenos adversos, nenhuns dos quais foram considerados clinicamente inusitados para opiáceos neste tipo de estudo.

Os estudos acima demonstram que existe uma relação significativa de dose-resposta quando se utilizam as formulações de oxicodona com libertação controlada da invenção presente a dosagens de 10, 20 e 30 mg, a qual não se desvia do paralelismo com os coeficientes angulares das curvas de dose-resposta para a MS Contin® em estudos de eficácia semelhantes, bem controlados, da eficácia analgésica da MS Contin® reportados por Kaiko R.S., Van Wagoner D., Brown J., et al., "Controlled-Release Oral Morphine (MS Contin® Comprimidos, MSC) in Postoperative

Pain.", Pain Suppl., 5:S149 1990, que compararam 30, 60, 90, e 120 mg de MS Contin® com 10 mg de morfina intramuscular e com placebo, e por Bloomfield, et al., "Analgesic Efficacy and Potency of Two Oral Controlled-Release Morphine Preparations", Clinicai Pharmacology & Therapeutics, (no prelo) , que compararam 30 e 90 mg de MS Contin® com 30 e 90 mg of de outra preparação oral de morfina com libertação controlada, os comprimidos Oramorph SR de 30 mg.

Lisboa, 10 de Fevereiro de 2010.

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma forma com libertação controlada de cloridrato de oxicodona para administração oral a pacientes humanos, contendo 10 mg a 40 mg de cloridrato de oxicodona, incluindo uma matriz para libertação controlada, incluindo - cloridrato de oxicodona, e - um material para uma matriz com libertação controlada, em que os materiais da matriz com libertação controlada que se inclui nas formas de dosagem com libertação controlada sejam seleccionados de entre o conjunto constituído por ácidos gordos, álcoois gordos, ésteres de ácidos gordos com glicerol, óleos vegetais e ceras, e em que a forma de dosagem proporcione uma taxa de dissolução in vitro da forma de dosagem, quando medida pelo Método do Agitador de Pás da USP a 100 rpm em 900 mL de tampão aquoso (pH entre 1,6 e 7,2) a 37° C, leva a entre 12,5 e 42,5 % (em peso) de hidromorfona libertada após 1 hora, a entre 25 e 55 % (em peso) libertada após 2 horas, entre 45 e 75 % (em peso) libertada após 4 horas e entre 55 e 85 % (em peso) libertada após 6 horas, sendo a taxa de libertação in vitro independente do pH. 2

2. Uma forma de dosagem de cloridrato de oxicodona com libertação controlada de acordo com a reivindicação 1, em que a matriz de libertação controlada contenha também diluentes, lubrificantes, aglomerantes, adjuvantes de granulação, corantes, saborizantes e agentes de escorregamento.

3. Uma forma de dosagem de cloridrato de oxicodona com libertação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a forma de dosagem referida contenha 10 mg, 20 mg ou 40 mg de cloridrato de oxicodona.

4. Uma forma de dosagem de cloridrato de oxicodona com libertação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a forma de dosagem referida contenha 10 mg de cloridrato de oxicodona.

5. Uma forma de dosagem de cloridrato de oxicodona com libertação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a forma de dosagem referida contenha 20 mg de cloridrato de oxicodona.

6. Uma forma de dosagem de cloridrato de oxicodona com libertação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a forma de dosagem referida contenha 40 mg de cloridrato de oxicodona. Lisboa, 10 de Fevereiro de 2010.