PT1325746E

PT1325746E - Composições de oxicodona de libertação controlada

Info

Publication number: PT1325746E
Application number: PT03006020T
Authority: PT
Inventors: Robert Francis Kaiko; Benjamin Oshlack; John Joseph Minogue; Mark Chasin
Original assignee: Mundipharma Farmaceutica Lda
Priority date: 1991-11-27
Filing date: 1992-11-25
Publication date: 2006-11-30
Also published as: GR3022273T3; WO1993010765A1; BG61753B1; US5508042A; EP1258246B1; ATE261725T1; HU0400226D0; US5266331A; DE69233328T3; DK200000364U3; CN1364458A; FI20031889L; EP0722730B2; EP1327446B2; HU0401532D0; DK1438959T3; CA2098738A1; NO20041667L; ATE332691T1; FI20031888L

Description

DESCRIÇÃO

COMPOSIÇÕES DE OXICODONA DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As pesquisas sobre as doses diárias dos analgésicos opióides necessárias para controlar a dor sugerem que é necessária uma gama aproximada de oito doses diárias para controlar a dor em aproximadamente 90 % dos pacientes. Esta extraordinária amplitude nas doses apropriadas torna o processo de titulação extremamente consumidor de tempo e de recursos, assim como deixa o doente sem um controlo aceitável da dor durante um período com uma duração inaceitavelmente longa.

Na gestão da dor com analgésicos opióides, observou-se com frequência e está relatado que há uma considerável variação entre os indivíduos da resposta a uma dada dose de um dado fármaco e, por isso, há uma considerável variabilidade entre os pacientes na dosagem de analgésicos opióides necessários para controlar a dor sem efeitos colaterais inaceitáveis. Isto exige um considerável esforço por parte dos médicos no estabelecimento da dose apropriada num paciente individual através de um processo de titulação que é consumidor de tempo, que requer uma avaliação cuidadosa tanto dos efeitos terapêuticos como dos efeitos colaterais e o ajustamento das doses durante um período de dias e às vezes mais tempo, antes de se determinar a dose apropriada. O "Principies of Analgesic Use in the Treatment of Acute Pain and Câncer Pain" da American Pain Socíety, 3a edição, explica que se deve "estar alerta para o facto de a dose analgésica óptima variar muito com os pacientes". Os estudos têm mostrado que, em todos os grupos etários, há 1 uma enorme variedade nas doses de opióides necessárias para providenciar alivio, mesmo entre pacientes que estão a receber o tratamento com opióide pela primeira vez, com lesões cirúrgicas idênticas... Esta grande variabilidade sublinha a necessidade de prescrever analgésicos que incluam a provisão de doses suplementares e a utilização de bólus intravenosos e infusões para providenciar um rápido alivio de dores severas.... Dar a cada analgésico um ensaio adequado por dose de titulação... antes de mudar para outra droga."

Um tratamento com um analgésico opióide com um controlo da dor aceitável dentro de um intervalo de dose diária bastante estreito, melhorará assim, substancialmente, a eficiência e a qualidade da gestão da dor.

Sabe-se da técnica anterior que as composições de libertação controlada de analgésicos opióides tais como morfina, hidromorfona ou os seus sais, podem ser preparados numa matriz apropriada. Por exemplo, a patente de invenção norte-americana U.S. n° 4.990.341 (Goldie), também atribuída ao requerente da presente invenção, descreve composições de hidromorfona em que a taxa de dissolução in vitro da forma de dosagem, quando medida pelo processo USP Paddle a 100 rpm em 900 mL de tampão aquoso (pH entre 1,6 e 7,2) a 37 °C está entre 12,5 e 42,5 % (em peso) de hidromorfona libertada passada 1 hora, entre 25 e 55 % (em peso) libertada passadas 2 horas, entre 45 e 75 % (em peso) libertada passadas 2 horas, entre 45 e 75 % (em peso) libertada passadas 4 horas e entre 55 e 85 % (em peso) libertada após 6 horas. 2 A patente de invenção europeia EP 0 253 104 descreve formulações que compreendem 9,2 mg da base livre de oxicodona.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Constitui um objecto da presente invenção providenciar um processo para melhorar substancialmente a eficiência e a qualidade da gestão da dor.

Constitui um outro objecto da presente invenção providenciar uma formulação de um analgésico opióide que melhora substancialmente a eficácia e a qualidade da gestão da dor.

Constitui um outro objecto da presente invenção providenciar um processo e uma formulação (ou formulações) que reduzem substancialmente o intervalo das dosagens diárias de aproximadamente oito vezes, as que são necessárias para controlar a dor em aproximadamente 90 % dos pacientes.

Constitui um outro objecto da presente invenção providenciar um processo e uma formulação (ou formulações) que reduzem substancialmente a variabilidade nas dosagens diárias e nas necessidades de formulações necessárias para controlar a dor em praticamente todos os pacientes.

Constitui ainda um outro objecto da presente invenção providenciar um processo para reduzir substancialmente o tempo e os recursos necessários para titular os pacientes que necessitam de alívio da dor com base nos analgésicos opióides. 3

Constitui ainda um outro objecto da presente invenção providenciar formulações de opióídes de libertação controlada que têm bastante menos variação inter-individual no que respeita à dose de analgésico opióide necessária para controlar a dor sem efeitos colaterais inaceitáveis.

Os objectos anteriores e outros são atingidos por meio da presente invenção, que tem por objecto uma forma de dosagem oral, sólida, de libertação controlada, forma de dosagem essa que compreende de cerca de 10 a cerca de 40 mg de oxicodona ou de um seu sal numa matriz, em que a taxa de dissolução in vitro da forma de dosagem, quando medida pelo método de USP Paddle a 100 rpm, em 900 mL de tampão aquoso (pH entre 1,6 e 7,2), a 37 °C, está entre 12,5 e 42,5 % (em peso) de oxicodona libertada passada 1 hora, entre 25 e 56 % (em peso) de oxicodona libertada passadas 2 horas, entre 45 e 75 % (em peso) de oxicodona libertada passadas 4 horas e entre 55 e 85 % (em peso) de oxicodona libertada passadas 6 horas, sendo a taxa de libertação in vitro praticamente independente do pH, de tal maneira que o nivel do pico do plasma de oxicodona obtido in vivo ocorre entre 2 e 4,5 horas depois da administração da forma de dosagem. A presente invenção também tem por objecto um comprimido de libertação controlada para administração oral que compreende de cerca de 10 a 160 mg de um sal de oxicodona disperso numa matriz de libertação controlada, procvidenciando o referido comprimido uma dissolução in vitro da forma de dosagem, quando medido pelo processo de_ USP Paddle a 100 rpm, em 900 mL de tampão aquoso (pH entre 1,6 e 7,2), a 37 °C, está entre 12,5 e 42,5 % (em peso) de oxicodona libertada passada 1 hora, entre 25 e 56 % (em peso) de oxicodona libertada passadas 2 horas, entre 45 e 75 % (em peso) de oxicodona libertada passadas 4 horas e 4 entre 55 e 85 % (em peso) de oxicodona libertada passadas 6 horas, sendo a taxa de libertação in vitro praticamente independente do pH e escolhida de tal modo que a concentração máxima média no plasma de oxicodona de cerca de 6 a cerca de 240 ng/mL é obtida in vivo num tempo médio de cerca de 2 a cerca de 4,5 horas depois da administração da forma de dosagem e a concentração minima média no plasma de cerca de 3 a cerca de 30 ng/mL é obtida num tempo médio de cerca de 10 a cerca de 14 horas depois da administração repetida de 12 em 12 horas em condições de estado estacionário.

Uma taxa de dissolução in vitro preferida está entre 17,5 % e 38 % (em peso) de oxicodona libertada passada 1 hora, entre 30 % e 50 % (em peso) de oxicodona libertada passadas 2 horas, entre 50 % e 70 % (em peso) de oxicodona libertada passadas 4 horas e entre 60 % e 80 % (em peso) de oxicodona libertada passadas 6 horas.

Uma taxa de dissolução in vitro mais preferida está entre 17,5 % e 32,5 % (em peso) de oxicodona libertada passada 1 hora, entre 35 % e 45 % (em peso) de oxicodona libertada passadas 2 horas, entre 55 % e 65 % (em peso) de oxicodona libertada passadas 4 horas e entre 65 % e 75 % (em peso) de oxicodona libertada passadas 6 horas. O processo de USP Paddle é o método de Paddle descrito, por exemplo, na Farmacopoeia norte-americana XXII (1990).

Na presente descrição, "praticamente independente do pH" significa que a diferença, num dado momento, entre a quantidade de oxicodona libertada a, por exemplo, pH 1,6 e a quantidade libertada a qualquer outro pH, por exemplo, a 5 ρΗ 7,2 (quando medida in vitro, utilizando o método USP Paddle a 100 rpm, em 900 mL de tampão aquoso) é de 10 % (em peso) ou menos. A quantidade libertada é, em todos os casos, uma média de pelo menos três experiências. A presente invenção tem ainda por objecto um processo para a reduzir substancialmente a gama de doses diárias necessárias para controlar a dor em aproximadamente 90 % dos pacientes, compreendendo a administração oral de uma formulação sólida de dosagem de libertação controlada compreendendo cerca de 10 a cerca de 40 mg de oxicodona ou de um seu sal, providenciando a referida formulação uma concentração média máxima de oxicodona no plasma de cerca de 6 a cerca de 60 ng/mL, de uma média de cerca de 2 a cerca de 4,5 horas depois da administração e uma concentração média mínima no plasma de cerca de 3 a cerca de 30 ng/mL de uma média de cerca de 10 a cerca de 14 horas depois da administração repetida de "gl2h" (isto é, de 12 em 12 horas) através das condições de estado estacionário. A presente invenção tem ainda por objecto um processo para reduzir substancialmente a gama de dosagens diárias necessária para controlar a dor em praticamente todos os pacientes, que compreende a administração oral de uma formulação sólida de dosagem de libertação controlada compreendendo a referida formulação até cerca de 160 mg de oxicodona ou de um seu sal, providenciando a referida formulação uma concentração média máxima de oxicodona no plasma de até cerca de 240 ng/mL (preferencialmente de cerca de 6 a cerca de 240 ng/mL), de uma média de cerca de 2 a cerca de 4,5 horas depois da administração e uma concentração média no plasma até cerca de 120 ng/mL (preferencialmente de cerca de 3 a cerca de 120 ng/mL), de uma média de cerca de 10 a cerca de 14 horas depois da 6 administração repetida de "g!2h" (isto é, de 12 em 12 horas) através das condições de estado estacionárias. A presente invenção tem ainda por objecto formulações de oxicodona de libertação controlada compreendendo de cerca de 10 mg a cerca de 40 mg de oxicodona ou de um seu sal, providenciando as referidas formulações uma concentração média máxima de oxicodona no plasma de cerca de 6 a cerca de 60 ng/mL, de uma média de cerca de 2 a cerca de 4,5 horas depois da administração e uma concentração média mínima no plasma de cerca de 3 a cerca de 30 ng/mL de uma média de cerca de 10 a cerca de 14 horas depois da administração repetida de "gl2h" (isto é, de 12 em 12 horas) através de condições de estado estacionário. A presente invenção tem ainda por objecto formulações de oxicodona de libertação controlada compreendendo a referida formulação até cerca de 160 mg de sal de oxicodona, providenciando as referidas formulações uma concentração média máxima de oxicodona no plasma de até cerca de 240 ng/mL (preferencialmente de cerca de 6 a cerca de 240 ng/mL), de uma média de cerca de 2 a cerca de 4,5 horas depois da administração e uma concentração média mínima no plasma até cerca de 120 ng/mL (preferencialmente de cerca de 3 a cerca de 120 ng/mL), de cerca de 10 a cerca de 14 horas depois da administração repetida de "gl2h" através das condições de estado estacinário.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Os desenhos que se seguem são ilustrativos dos enquadramentos da presente invenção e não significam um limite ao âmbito da presente invenção tal como está especificada pelas reivindicações. 7

As figuras 1-4 são gráficos que mostram as curvas do efeito em função do tempo para as diferenças de intensidade da dor e o alivio da dor para o exemplo 17; A figura 5 é um gráfico que mostra a concentração média de oxicodona no plasma para uma formulação de 10 mg de oxicodona de libertação controlada preparada de acordo com a presente invenção e um estudo padrão de referência.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Verificou-se agora, surpreendentemente, que as presentes formulações de oxicodona de libertação controlada reivindicadas controlam a dor, de uma forma aceitável, num intervalo mais estreito, aproximadamente quatro vezes (10 a 40 mg de 12 em 12 horas - dosagem ao longo do dia) em aproximadamente 90 % dos pacientes. Isto está em grande contraste com o intervalo de aproximadamente oito vezes, necessário para aproximadamente 90 % dos pacientes que utilizam os analgésicos opióides em geral. A utilização de cerca de 10 mg até cerca de 40 mg de doses de 12 em 12 horas de oxicodona de libertação controlada para controlar a dor em aproximadamente 90 % dos doentes, relativamente a uma gama de dosagem mais alargada de outros analgésicos ιημ-agonistas, indicados para moderar uma dor severa, é um exemplo das caracteristicas únicas da presente invenção. Deve-se também apreciar que os restantes 10 % de doentes serão geralmente tratados com sucesso com a oxicodona de libertação controlada de 12 em 12 horas, em relação a uma gama de dosagem relativamente mais estreita do que a utilização de outros analgésicos similares. 8

Praticamente todos esses 10 % de pacientes remanescentes não tratados com a oxicodona de libertação controlada, 10 mg a 40 mg de 12 em 12 horas, serão tratados utilizando doses maiores do que 40 mg de 12 em 12 horas até 160 mg de 12 em 12 horas utilizando um qualquer de um certo número de formulações ou formulações múltiplas com potências de 10, 20, 40, 80 e 160 mg de dosagens unitárias ou as suas combinações. Ao contrário, a utilização de outros analgésicos similares tais como morfina, exigirão uma gama de dosagens mais alargada para tratar os restantes 10 % de pacientes. Por exemplo, observaram-se doses diárias de equivalentes de morfina oral na gama de 1 grama a mais do que 20 gramas. Do mesmo modo, serão necessárias gamas de dosagens maiores para a hidromorfona oral. A morfina, que é considerada como o protótipo do analgésico opióide, tem sido formulada sob a forma de formulações de libertação controlada para administração de 12 em 12 horas (isto é, comprimidos de MS Contin®, comercialmente disponíveis na Purdue Pharma, L.P.). Apesar do facto de tanto a oxicodona de libertação controlada como a morfina de libertação controlada, administradas de 12 em 12 horas ao longo do dia, possuírem características clinicas e farmacocinéticas qualitativamente comparáveis, as formulações de oxicodona da invenção presentemente reivindicada podem ser utilizadas em aproximadamente Ή da gama de dosagem quando comparada com as formulações de morfina de libertação controlada disponíveis comercialmente (tais como MS Contin®) para controlar 90 % dos pacientes com uma dor significativa.

Os estudos repetidos de doses com formulações de oxicodona de libertação controlada administradas de 12 em 12 horas, em comparação com a oxicodona oral de libertação 9 imediata administrada de 6 em 6 horas, numa mesma dose diária total resulta numa extensão de absorção comparável, assim como comparada com as concentrações máximas e mínimas. 0 tempo de concentração máxima ocorre a aproximadamente 2 - 4,5 horas depois da administração oral com o produto de libertação controlada quando comparado com aproximadamente 1 hora com o produto de libertação imediata. Estudos de doses similares repetidos com comprimidos de MS Contin® quando comparados com a morfina de libertação imediata deram resultados relativos comparáveis tal como com as formulações de oxicodona de libertação controlada da presente invenção. Não há um desvio substancial do paralelismo das curvas de resposta em função da dose para a oxicodona que nas formas de formulações de oxicodona de libertação controlada da presente invenção, oxicodona oral de libertação imediata ou oxicodona parentérica em comparação com opióides orais ou parentéricos com os quais a oxicodona tem sido comparada em termos de estudos de resposta em função da dose e ensaios de potência analgésica relativa. Beaver e outros, "Analgesic Studies of Codeine and Oxycodone in Patients with Câncer. II. Comparisons of Intramuscular Oxycodone with Intramuscular Morphine and Codeine", J. Pharmacol. e Exp. Ther., Vol. 207, n° 1, p. 101-108, relatam curvas de resposta em função da dose comparáveis para a oxicodona parentérica quando comparada com morfina parentérica e curvas de resposta em função da dose para oxicodona oral quando comparada com a oxicodona parentérica.

Estudos de revisão de resposta em função da dose e os ensaios relativos de analgésicos opióides um-agonistas, que incluem oxicodona, morfina, hidromorfina, levorfanol, metadona, meperidina, heroína, não indicam nenhum desvio 10 significativo do paralelismo nas suas relações de resposta em função da dose. Isto está tão bem estabelecido, que se tornou num princípio subjacente para o estabelecimento os factores de potência analgésica relativos e as relações de dose que são normalmente utilizadas quando se convertem pacientes de um analgésico mp-agoni stn para outros, independentemente da dose do primeiro. A menos que as curvas de resposta à dose sejam paralelas, os factores de conversão não serão válidos ao longo de todo o intervalo de dosagens envolvido quando se substitui um fármaco pelo outro. 0 significado clínico providenciado pelas formulações de oxicodona de libertação controlada da presente invenção num intervalo de dosagem de cerca de 10 a cerca de 40 mg de 12 em 12 horas, para uma gestão aceitável da dor em aproximadamente 90 % de pacientes com dor moderada a severa, quando comparado com o de outros analgésicos opióides que requerem aproximadamente duas vezes a gama de dosagem que providencia o método humano mais eficiente de gestão da dor requerendo uma dosagem repetida. A perícia e o tempo dos médicos e dos enfermeiros, assim como a duração de uma dor inaceitável de pacientes com dores inaceitáveis deve endurecer durante o processo de titulação do analgésico opióide e é substancialmente reduzido por meio da eficiência das formulações de oxicodona de libertação controlada da presente invenção. É ainda significativo sob o ponto de vista clínico que uma dose de cerca de 80 mg de oxicodona de libertação controlada administrada de 12 em 12 horas, providenciará uma gestão de alívio da dor aceitável em, por exemplo, aproximadamente 95 % dos pacientes com uma dor moderada a severa e que cerca de 160 mg de oxicodona de libertação 11 controlada administrada de 12 em 12 horas, providenciará uma gestão do alivio da dor aceitável em, por exemplo, aproximadamente todos os pacientes com dor moderada a severa.

Para se obter uma forma de dosagem do fármaco de libertação controlada com pelo menos um efeito terapêutico de 12 horas, é usual, na técnica farmacêutica, produzir uma formulação que dê um pico do nível do fármaco no plasma entre cerca de 4-8 horas depois da administração (num estudo com uma dose única). Os requerentes verificaram, surpreendentemente, que, no caso da oxicodona, um pico do nível no plasma às 2 - 4,5 horas depois da administração dá um alivio da dor de pelo menos 12 horas e, mais surpreendentemente, que o alívio da dor obtido com essa formulação é maior do que o que se consegue com formulações que dão picos de níveis (de oxicodona) no plasma no período normal de até 2 horas depois da administração.

Uma outra vantagem da presente composição, que liberta oxicodona a uma taxa que é praticamente independente do pH, é que a dose evita que se espalhe depois da administração oral. Por outras palavras, a oxicodona é libertada uniformemente através do tracto gastro-intestinal. A presente forma de dosagem oral pode ser apresentada como, por exemplo, grânulos, esferoides ou esferas numa cápsula ou em qualquer outra forma sólida apropriada. De preferência, contudo,- a forma de dose oral é a de um comprimido. A presente forma de dosagem oral contém entre 1 e 500 mg, mais especialmente entre 10 e 160 mg de cloridrato de oxicodona. Alternativamente, a forma de dosagem pode conter 12 quantidades de equivalente molar de outros sais de oxicodona. A presente matriz pode ser qualquer matriz que origine, in vitro, taxas de dissolução de oxicodona dentro dos intervalos estreitos requeridos e que liberta a oxicodona de uma forma independente do pH. De preferência, a matriz é uma matriz de libertação controlada, embora se possam utilizar as matrizes de libertação normal com um revestimento que controla a libertação do fármaco. Os materiais apropriados para inclusão numa matriz de libertação controlada são: (a) Polímeros hidrofílicos, tais como gomas, éteres de celulose, resinas acrílicas e materiais derivados de proteína. Destes polímeros, preferem-se os éteres de celulose, especialmente hidroxi-alquilceluloses e carboxialquiceluloses. A forma de dosagem oral pode conter entre 1 % e 80 % (em peso) de pelo menos um polímero hidrofílico ou hidrofóbico. (b) Hidrocarbonetos digeríveis, de cadeia longa (Ce— C50, especialmente C12-C40) , substituídos ou insubstituídos, tais como ácidos gordos, álcoois gordos, ésteres de glicerilo de ácidos gordos, óleos minerais e vegetais e ceras. Hidrocarbonetos com um ponto de fusão entre 25 e 90 °C são os preferidos. Destes materiais de hidrocarbonetos de cadeia longa, são preferidos os álcoois (alifáticos) gordos. A forma de dosagem oral pode conter até 60 % (em peso) de pelo menos um hidrocarboneto de cadeia longa digerível. 13 (c) Polialquileno-glicóis. Λ forma de dosagem oral pode conter até 60 % (em peso) de pelo menos um polialquilleno-glicol.

Uma matriz particular apropriada compreende pelo menos uma hidroxialquil-celulose solúvel em água, pelo menos um álcool alifático em C12-C36, de preferência em C14-C22 e, eventualmente, pelo menos um polialquileno-glicol.

Pelo menos uma das hidroxialquil-celuloses é preferencialmente uma hidroxi-alquil(Ci a C6)-celulose, tal como hídroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e, especialmente, hidroxietil-celulose. A quantidade de pelo menos uma dessas hidroxialquil-celuloses, na presente forma de dosagem oral, será determinada, inter alia, pela taxa requerida e precisa de oxicodona libertada. De preferência, contudo, a forma de dosagem oral contém entre 5 % e 25 %, especialmente entre 6,25 % e 15 % (em peso) dessa hidroxialquil-ccelulose.

Pelo menos um desses álcoois alifáticos pode ser, por exemplo, álcool de laurilo, álcool de miristilo ou álcool de estearilo. Em enquadramentos particularmente preferidos da presente forma de dosagem oral, contudo, pelo menos um desses álcoois alifáticos é álcool de cetilo ou álcool de cetoestearilo. A quantidade, de pelo menos um dos álcoois alifáticos na presente forma de dosagem oral será determinada, tal como se disse antes, pela taxa precisa de oxicodona libertada requerida. Também dependerá se pelo menos um dos polialquileno-glicois está presente ou ausente na forma de dosagem oral. Na ausência de pelo menos um dos polialquileno-glicois, a forma de dosagem oral contém, de preferência, entre 20 % e 50 % (em peso) de pelo menos um álcool alifático. Quando pelo menos um dos polialquileno- 14 glicois está presente na forma de dosagem oral, então o peso combinado de pelo menos um dos álcoois alifáticos e pelo menos um poliqluileno-glicol preferencialmente constitui entre 20 % e 50 % (em peso) da dosagem total.

Num enquadramento preferido, a composição de libertação controlada compreende de cerca de 5 a cerca de 25 % de resina acrílica e de cerca de 8 a cerca de 40 % em peso de álcool alifático por peso da forma de dosagem total. Uma resina acrílica particularmente preferida compreende Eudragit® RS PM, disponível comercialmente na Rohm Pharma.

Na presente forma de dosagem preferida, a relação entre, por exemplo, pelo menos uma das hidroxialquil-celuloses ou pelo menos uma das resinas acrílicas e pelo menos um dos álcoois alifático/polialquileno-glicol determina, numa extensão considerável, a taxa de libertação da oxicodona da formulação. Uma relação entre pelo menos uma das hidroxialquil-celuloses e pelo menos um dos álcoois alifáticos/polialquileno-glicois de entre 1:2 e 1:4 é a preferida, sendo particularmente preferida uma taxa entre 1:3 e 1:4.

Pelo menos um dos polialquileno-glicois pode ser, por exemplo, polipropileno-glicol ou, o que é preferido, polietileno-glicol. O número do peso molecular médio de pelo menos um dos polialquileno-glicois está, de preferência, entre 1000 e 15000, especialmente entre 1500 e 12000.

Uma outra matriz de libertação controlada apropriada compreenderá uma alquil-celulose (especialmente etil- 15 celulose) , um álcool alifático de C12 a C36 e, eventualmente, um polialquileno-glicol.

Para além dos ingredientes anteriores, uma matriz de libertação controlada pode também conter quantidades apropriadas de outros materiais, por exemplo diluentes, lubrificantes, ligantes, auxiliares de granulação, corantes, aromatizantes e agentes de deslizamento que são convencionais na técnica farmacêutica.

Como alternativa a uma matriz de libertação controlada, a presente matriz pode ser uma matriz de libertação normal com um revestimento que controla a libertação do fármaco. Em enquadramentos particularmente preferidos deste aspecto da presente invenção, a presente forma de dosagem compreende esferóides revestidos com um filme contendo o ingrediente activo e um agente de esferonização e que não é solúvel em água. 0 termo esferóide é conhecido na técnica farmacêutica e significa um grânulo esférico com um diâmetro entre 0,5 mm e 2,5 mm, especialmente entre 0,5 mm e 2 mm. O agente de esferonização pode ser qualquer material aceitável sob o ponto de vista farmacêutica que, em conjunto com o ingrediente activo, pode ser esferonizado para formar esferóides. A celulose microcristalina é a preferida.

Uma celulose microcristalina apropriada é, por exemplo, o material vendido como Avicel PH 101 (marca registada, FMC Corporation). De acordo com um aspecto preferido da presente invenção, os esferóides revestidos com um filme contêm entre 70 % e 99 % (em peso), especialmente entre 80 % e 95 % (em peso), do agente 16 formador dos esferóides, especialmente a celulose microcristalina.

Para além do ingrediente activo e do agente de esferonização, os esferóides podem também conter um ligante. Os ligantes apropriados, tais como os polímeros de baixa viscosidade, solúveis em água, são bem conhecidos dos especialistas na técnica farmacêutica. Contudo, a hidroxi-(alquil inferior)-celulose, solúvel em água, tal como a hidroxi-propil-celulose é a preferida. Adicionalmente (ou alternativamente), os esferóides podem conter um polimero insolúvel em água, especialmente um polimero acrílico, um copolímero acrílico, tal como um copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo ou etil-celulose.

Os esferóides são preferencialmente revestidos por um filme com um material que permite a libertação da oxicodona (ou de um seu sal) a uma taxa controlada, num meio aquoso. 0 filme de revestimento é escolhido de modo a poder-se alcançar, em combinação com os outros ingredientes, a taxa de libertação in vitro indicada antes (entre 12,5 % e 42,5 % (em peso) libertada depois de 1 hora, etc.). 0 filme de revestimento incluirá, geralmente, um material insolúvel em água tal como (a) uma cera, quer isolada ou misturada com um álcool gordo, (b) um verniz ou zeína, (c) uma celulose insolúvel em água, especialmente etil-celulose, (d) um polimetacrilato, especialmente Eudragit®. 17

De preferência, o filme de revestimento compreende uma mistura do material insolúvel em água e um material solúvel em água. A relação entre o material insolúvel em água e o material solúvel em água é determinado por, entre outros factores, a taxa de libertação necessária e as características de solubilidade dos materiais selec-cionados. 0 material solúvel em água pode ser, por exemplo, polivinilpirrolidona ou, o que é preferido, celulose solúvel em água, especialmente hidroxipropilmetil-celulose.

As combinações apropriadas de materiais insolúveis em água e de materiais solúveis em água para o filme do revestimento inclui verniz e polivinilpirrolidona ou, o que é preferido, etil-celulose e hidroxipropilmetil-celulose.

Para facilitar a preparação de uma forma sólida de dosagem oral, de libertação controlada de acordo com a presente invenção, providencia-se, num outro aspecto da presente invenção, um processo para a preparação de uma forma sólida de dosagem oral, de libertação controlada de acordo com a presente invenção, que compreende a incorporação de oxicodona ou de um seu sal numa matriz de libertação controlada. A incorporação na matriz pode ser efectuada, por exemplo, por (a) formação de grânulos que compreendem pelo menos uma hidroxialquil-celulose solúvel em água e oxicodona ou um sal de oxicodona, (b) mistura da hidroxialquil-celulose contendo grânulos com pelo menos um álcool alifático de C12 —C36 e 18 (c) eventualmente, a compressão e a moldagem dos grânulos. Preferencíalmente, os grânulos são formados por granulação húmida de hidroxial-quil-celulose/oxicodona com água. Num enquadramento particularmente preferido deste processo, a quantidade de água adicionada durante a etapa de granulação húmida está, de preferência, entre 1,5 e 5 vezes, especialmente entre 1,75 e 3,5 vezes o peso da oxicodona anidra. A presente forma de dosagem oral sólida, de libertação controlada, pode também ser preparada sob a forma de esferóides revestidos com um filme, por meio de (a) mistura de uma mistura compreendendo oxicodona ou um sal de oxicodona e um agente de esferonização não solúvel em água, (b) extrusão da mistura homogeneizada para se obter um extrudado, (c) esferonização do extrudado até os esferóides estarem formados e (d) revestimento dos esferóides com um revestimento em forma de filme. A presente forma sólida de dosagem oral, de libertação controlada e os processos para a sua preparação serão agora descritos apenas a título de exemplo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DOS ENQUADRAMENTOS PREFERIDOS

Os exemplos que se seguem ilustram vários aspectos da presente invenção. Eles não foram construídos para limitar, de nenhum modo, as reivindicações. 19 EXEMPLO 1

Comprimidos de 30 mg de HC1 de oxicodona de libertação controlada - produção aquosa

As quantidades necessárias de cloridrato de oxicodona, lactose anidra pulverizada e Eudragit® RS PM foram transferidas para um misturador com uma dimensão apropriada e foram misturadas durante aproximadamente 5 minutos. Enquanto se misturavam os pós, granulou-se a mistura com água suficiente para produzir uma massa granular húmida. Secaram-se então os grânulos num secador de leito fluidizado a 60 °C e depois passaram-se através de um peneiro de 8 mesh. Depois, os grânulos são novamente secos e empurrados através de um peneiro de 12 mesh. A quantidade de álcool de estearilo requerida funde a, aproximadamente, 60-70 °C e enquanto se misturam os grânulos, adiciona-se o álcool de estearilo fundido. Os grânulos quentes voltam ao misturador.

Os grânulos revestidos são retirados do misturador e deixam-se arrefecer. Faz-se então passar os grânulos através de um peneiro de 12 mesh. Lubrifica-se então o granulado por meio da mistura da quantidade de talco requerida e de estearato de magnésio num misturador apropriado. Os comprimidos são prensados para 37 5 mg em peso numa máquina apropriada de fazer comprimidos. A fórmula para os comprimidos do exemplo 1 está estabelecida no quadro 1 a seguir: 20 QUADRO 1 Fórmula de comprimidos de 30 mg de HC1 de oxicodona Componente Mg/Comprimido % (em peso) Cloridrato de oxicodona 30,0 8 Lactose (anidra para pulverização) 213,75 57 Eudragit® RS PM 45,0 12 Água purificada q. s* — Álcool de estearilo 75,0 20 Talco 7,5 2 Estearato de magnésio 3,75 1 Total: 375, 0 100 *Utilizado na produção e permanece no produto final apenas como quantidade residual

Os comprimidos do exemplo 1 são então ensaiados no que respeita à dissolução por via do Método USP Basket, a 37 °C, a 100 RPM, primeira hora 700 mL de suco gástrico a pH 1,2, depois mudada para 900 mL a 7,5. Os resultados estão estabelecidos no quadro 2 a seguir. QUADRO 2

Dissolução de comprimidos de 30 mg de oxicodona de libertação controlada

Tempo % de oxicodona dissolvida 1 33,1 2 43,5 4 58,2 8 73,2 12 81,8 18 85, 8 24 89,2 21 EXEMPLO 2

Comprimidos de 10 mg de HC1 de oxicodona de libertação controlada — produção orgânica

As quantidades necessárias de cloridrato de oxicodona e lactose anidra de pulverização são transferidas para um misturador apropriadamente dimensionado e misturam-se durante aproximadamente 6 minutos. Aproximadamente 40 por cento do pó de Eudragit® RS PM necessário é disperso no seio de etanol. Enquanto se misturam os pós, os pós são granulados com a dispersão e continuou-se a mistura até se formar uma massa granular húmida. Adiciona-se mais etanol se necessário para atingir o ponto final da granulação. Transfere-se o granulado para um secador de leito fluidizado e seca-se a 30 °C; e depois passa-se através de um peneiro de 12 mesh. Dispersa-se o Eudragit® RS PM remanescente no seio de um dissolvente de 90 partes de etanol e 10 partes de água purificada; e pulverizou-se sobre os grânulos no granulador de leito fluidizado/secador a 30 °C. Em seguida, passa-se o granulado através de um peneiro de 12 mesh. A quantidade necessária de álcool de estearilo é fundida a aproximadamente a 60 - 70 °C. Os grânulos quentes voltam ao misturador. Enquanto se mistura, adiciona-se o álcool de estearilo fundido. Retiraram-se os grânulos revestidos do misturador e deixaram-se arrefecer. Depois, fez-se passar através de um peneiro de 12 mesh.

Em seguida, lubrifica-se o granulado por mistura das quantidades requeridas de talco e estearato de magnésio num misturador apropriado. O granulado é então comprimido para se obterem comprimidos de 125 mg numa máquina apropriada de fazer comprimidos. 22 A fórmula para os comprimidos do exemplo 2 (10 mg de oxicodona de libertação controlada) está fixada no quadro 3 a seguir:

Quadro 3 Fórmula de comprimidos de 10 mg de HC1 de oxicodona de libertação controlada

Componente Mq/Comprimido Percentagem (em peso)

Cloridrato de oxicodona 10,00 8

Lactose {anidra, de pulverização) 71,25 57 15, 00 12 q. s. 1 2 — q. s. 2 — 25, 00 20 2,50 2 1,25 1 125,00 mg 100

Eudragit® RS PM Etanol Água purificada Álcool de estearilo Talco

Esterarato de magnésio 23 1

Total: 2

Utilizado apenas na produção e permanece no produto final apenas como quantidade residual.

Os comprimidos do exemplo 2 são então ensaiados no que respeita à dissolução por meio do Método USP Basket a 37 °C, 100 rpm, primeira hora 700 mL de suco gástrico a pH 1,2, depois mudada para 900 mL a 7,5.

Os resultados estão estabelecidos no quadro 4 a seguir. QUADRO 4

Dissolução de comprimidos de 10 mg de oxicodona de libertação controlada

Hora % dissolvida 1 35,9 2 47,7 4 59, 5 8 67,7 12 74,5 18 76, 9 24 81,2 EXEMPLOS 3-4

Comprimidos de 10 e de 20 mg de oxicodona de libertação Μ····— li·····»·™—Μ»·»····™·—IMMII11IIIIIMMIIMMÍIMMMM····»— controlada (produção aquosa)

Combina-se Eudragit® RS 30D e Triacetin® enquanto se faz passar através de um peneiro de 60 mesh e se mistura com velocidade de corte baixa durante aproximadamente 5 minutos ou até se observar uma dispersão uniforme.

Em seguida, colocam-se quantidades apropriadas de HC1 de oxicodona, lactose e povidona na taça de um granulador/secador de leito fluidizado (SLF) e pulveriza-se a suspensão sobre o pó no leito fluidizado. Depois de se pulverizar, faz-se passar os grânulos através de um peneiro de #12, se necessário, para reduzir os aglomerados. Coloca-se a granulação anidra num misturador.

No entretanto, funde-se a quantidade necessária de álcool de estearilo, a uma temperatura de aproximadamente 24 70 °C. Incorpora-se o álcool de estearilo nos grânulos enquanto de mexe. Transfere-se a granulação cerosa para um granulador/secador de leito fluidizado ou para tabuleiros e deixa-se arrefecer para a temperatura ambiente ou para uma temperatura inferior. Faz-se então passar a granulação arrefecida através de um peneiro de 12 #. Depois, coloca-se a granulação cerosa num misturador e lubrifica-se com as quantidades requeridas de talco e estearato de magnésio, durante aproximadamente 3 minutos e depois comprime-se o granulado para fazer comprimidos de 125 mg numa máquina apropriada de fazer comprimidos. A fórmula para os comprimidos do exemplo 3 está estabelecida no quadro 5 a seguir:

Quadro 5 Fórmula de comprimidos de 10 mg de oxicodona de libertação controlada

Componente Mg/Comprimido Percentagem Cloridrato de oxicodona 10, 00 8,0 Lactose (anidra, de pulverização) 69,25 55,4 Povídona 5,00 4,0 Eudragit® RS 30D (sólidos) 10,0* 8,0 Tracetina ® 2,0 1,6 Álcool de estearilo 25,0 20,0 Talco 2,5 2,0 Esterarato de magnésio 1,25 1,0 Total: 125,0 100,0 * Aproximadamente 33,33 mg de uma dispersão aquosa de Eudragit® RS 30D é equivalente a 10 mg de uma substância anidra de Eudragit® RS 30D.

Os comprimidos do exemplo 3 são então ensaiados no que respeita à dissolução por via do processo USP Basket a 37 °C, 100 rpm, primeira hora 700 mL de suco gástrico a pH 25 1,2, depois mudada para 900 mL a 7,5. Os resultados estão estabelecidos no quadro 6 a seguir:

Quadro 6

Dissolução de Comprimidos de 10 mg de oxicodona de libertação controlada

Hora % de oxicodona dissolvida 1 39,0 2 47,5 4 62,0 8 79,8 12 91,1 18 94,9 24 98,7 A fórmula dos comprimidos do exemplo 4 está estabelecida no quadro 7 a seguir:

Quadro 7 Fórmula de comprimidos de 20 mg de oxicodona de libertação controlada

Componente Mg/Comprimido Cloridrato de oxicodona 20, 00 Lactose (anidra, de pulverização) 59,25 Povidona 5,00 Eudragit® RS 30D (sólidos) 10,0* Triacetin ® 2,0 Álcool de estearilo 25,0 Talco 2,5 Estearato de magnésio 1,25 Total: 125, 0 26

Os comprimidos do exemplo 4 são então ensaiados no que respeita à dissolução por via do processo USP Basket, a 37 °C, 100 rpm, primeira hora 700 mL de suco gástrico a pH 1,2, depois mudada para 900 mL a 7,5. Os resultados estão estabelecidos no quadro 8 a seguir:

Quadro 8

Dissolução de comprimidos de 20 mg de oxicodona de libertação controlada

Hora % de oxicodona dissolvida 1 31 2 44 4 57 8 71 12 79 18 86 24 89 EXEMPLOS 5-6

No exemplo 5, preparam-se comprimidos de 30 mg de cloridrato de oxicodona de libertação controlada, de acordo com o processo estabelecido no exemplo 1.

No exemplo 6, preparam-se comprimidos de 10 mg de cloridrato de oxicodona de libertação controlada, de acordo com o processo estabelecido no exemplo 2.

Depois, realizaram-se estudos sobre a dissolução dos comprimidos dos exemplos 5 e 6 a diferentes níveis de pH, nomeadamente a pH 1,3, 4,56, 6,88 e 7,5. 27

Os resultados estão estabelecidos nos quadros 9 e 10 a seguir:

Quadro 9 - Exemplo 5 - Percentagem dos comprimidos de 20 mg de HC1 de oxicodona < dissolvidos ao longo do tempo pH 1 2 4 8 12 18 24 1,3 29, 5 43, 7 61,8 78,9 91,0 97,0 97,1 4,56 34,4 49, 1 66, 4 82,0 95, 6 99, 4 101, 1 6, 88 33, 8 47, 1 64,4 81,9 92,8 100,5 105, 0 7,5 27,0 38, 6 53,5 70, 0 81,8 89, 7 96, 6 Quadro 10 - - Exemplo 6 - 1 Percentagem dos comprimidos de 10 mg de HC1 de oxicodona dissolvidos ao longo do tempo pH 1 2 4 8 12 18 24 1,3 25, 9 41,5 58,5 73,5 85,3 90,7 94,2 4,56 37,8 44,2 59, 4 78,6 88,2 91,2 93,7 6, 88 34,7 45,2 60, 0 75,5 81,4 90,3 93,9 7,5 33,2 40, 1 51,5 66, 3 75,2 81,7 86,8 EXEMPLO 7-12

Nos exemplos 7-12, prepararam-se comprimidos de HC1 de oxicodona de 4 mg e de 10 mg, de acordo com as formulações e os métodos estabelecidos na patente de invenção norte-americana concedida U.S. n° 4.990.341.

No exemplo 7, o cloridrato de oxicodona (10,00 gm) foi granulado humedecido com mono-hidrato de lactose (417,5 gm) e hidroxietil-celulose (100,00 gm) e fizeram-se passar os grânulos através de um peneiro de 12 mesh. Secaram-se então os grânulos num secador de leito fluidizado a 50 °C e peneiraram-se através de um peneiro de 16 mesh. 28

Adicionou-se álcool de cetoestearilo fundido (300,0 g) aos grânulos contendo oxicodona aquecida e misturou-se tudo cuidadosamente. Deixou-se a mistura arrefecer ao ar, voltou a granular-se e fez-se passar através de um peneiro de 16 mesh.

Adicionou-se então talco purificado (15,0 gm) e estearato de magnésio (7,5 gm) e misturou-se com os grânulos. Os grânulos foram então comprimidos para formarem comprimidos. O exemplo 8 prepara-se da mesma maneira que o exemplo 7; contudo, a formulação inclui 10 mg de HC1 de oxicodona/comprimido. As fórmulas para os exemplos 7 e 8 estão estabelecidas nos quadros 11 e 12, respectivamente.

Quadro 11

Formulação do exemplo 7

Ingrediente

Mq/Comprimido g/lote 10,0 417,5 100,0 300, 0 15,0 7,5 4,0 167.0 40.0 120.0 6, 0 3,0

Cloridrato de oxicodona

Mono-hidrato de lactose

Hidroxietil-celulose Álcool de cetoestearilo Talco purificado Esterarato de magnésio 29

Quadro 12

Formulação do exemplo 8 (exemplo comparativo)

Ingrediente

Cloridrato de oxicodona

Mono-hidrato de lactose

Hidroxietil-celulose Álcool de cetoestearilo Talco purificado Esterarato de magnésio

Mg/Comprimido g/lote 10,0 167.0 40.0 120.0 25,0 417,5 100, 0 300, 0 15, 0 7,5 6, 0 3,0

No exemplo 9, preparam-se comprimidos de 4 mg de HCL de oxicodona de libertação controlada, de acordo com a fórmula de excipiente citada no exemplo 2 da patente de invenção norte-americana U.S. n° 4.990.341. O processo de produção é o mesmo que se estabeleceu para os exemplo 7 e 8 anteriores. 0 exemplo 10 prepara-se de acordo com o exemplo 9, excepto no facto de se incluir 10 mg de HC1 de oxicodona por comprimido. As fórmulas dos exemplos 9 e 10 estão estabelecidas nos quadros 13 e 14, respectivamente.

Quadro 13

Formulação do exemplo 9 (exemplo comparativo)

Ingrediente

Mg/Comprimido g/lote

Cloridrato de oxicodona 4,0 Mono-hidrato de Lactose 167,0 Hidroxietil-celulose 30,0 Álcool de cetoestearilo 90,0

Talco purificado 6,0

Esterarato de magnésio 3,0 10,0 417.5 75, 0 225, 0 15,0 7.5 30

Quaxlrol4

Formulação do exemplo 10 (exemplo comparativo) 90, 0 6,0 3,0

Ingrediente Cloridrato de oxicodona

Mono-hidrato de Lactose

Mg/Comprimido g/lote 10.0 25,0 167.0 417,5 30.0 75,0 225.0 15.0 7,5

No exemplo 11, preparam-se comprimidos de 4 mg de oxicodona, de libertação controlada, com a mesma fórmula excipiente citada no exemplo 3 da patente de invenção norte-americana U.S. n° 4.990.341. O cloridrato de oxicodona (32,0 g) foi granulado humidificado com mono-hidrato de lactose (240,0 g) , hidroxietil-celulose (80,0 g) e copolímero de ácido metacrilico (240 g, Eudragit® L-100-55) e os grânulos foram então peneirados através de um peneiro de 12 mesh. Secaram-se então os grânulos num secador de leito fluidizado a 50 °C e fez-se passar através de um peneiro de 16 mesh.

Adicionaram-se os grânulos contendo oxicodona aquecida ao álcool de cetoestearilo fundido (240,0 g) e misturou-se o conjunto cuidadosamente. Deixou-se a mistura arrefecer ao ar, voltou a granular-se e fez-se passar através de um peneiro de 16 mesh. Prensaram-se então os grânulos sob a forma de comprimidos. 31 0 exemplo 12 prepara-se de uma forma idêntica à do exemplo 11, excepto no facto de se incluir 10 mg de HC1 de oxicodona em cada comprimido. As formulações para os exemplos 11 e 12 são as estabelecidas nos quadros 15 e 16 respectivamente.

Quadro 15

Formulação do exemplo 11 (exemplo comparativo) Ingrediente Mg/Comprimido g/lote

Cloridrato de oxicodona 4,0 32,0 Mono-hidrato de Lactose 30,0 240,5 Hidroxietil-celulose 10,0 80,0 Copolímero de ácido metacrilico 30, 0 240,0 Álcool de cetoestearilo 30,0 240,0

Quadro 16

Formulação do exemplo 12

Ingrediente Mg/Comp: rimido g/lote Cloridrato de oxicodona 10, 0 80, 0 Mono-hidrato de lactose 30, 0 240 ,5 Hidroxietil-celulose 10, 0 80, 0 Copolímero de ácido metacrilico 30, 0 240 ,0 Álcool de cetoestearilo 30, 0 240 ,0

Em seguida, realizaram-se estudos de dissolução nos comprimidos dos exemplos 7-12 utilizando o método USP Basket como está descrito na U.S. Pharmacopeia XXII (1990). A velocidade foi de 100 rpm, o meio simulou o suco gástrico na primeira hora seguido depois da simulação do fluido 32 intestinal, a uma temperatura de 37 °C. Os resultados estão indicados no quadro 17. QUADRO 17 ESTUDOS DE DISSOLUÇÃO DOS EXEMPLO 7-12

Tempo % de oxicodona dissolvida (hrs) Ex. 7 Ex. 8 Ex. 9 Ex. 10 Ex. 11 Ex. 12 1 23,3 25, 5 28,1 29,3 31,3 40, 9 2 35,6 37,5 41,5 43,2 44,9 55, 6 4 52,9 56,4 61,2 63, 6 62,1 74,2 8 75,3 79, 2 83,7 88,0 82,0 93, 9 12 90,7 94,5 95,2 100,0 91,4 100, 0 EXEMPLOS 13-16 Estudos clínicos

Nos exemplos 13-16, os estudos cruzados, aleatórios de biodisponibilidade foram realizados utilizando a formulação do exemplo 2 (produção orgânica) e do exemplo 3 (produção aquosa).

No exemplo 13, um estudo de dose única de toma rápida foi conduzida em 24 pessoas com comprimidos de oxicodona preparados de acordo com o exemplo 3.

No exemplo 14, realizou-se um estudo de estado estacionário em 23 pessoas passadas 12 horas com comprimidos de oxicodona preparados de acordo com o exemplo 2 e comparou-se com uma solução de 5 mg de oxicodona de libertação imediata. 33

No exemplo 15, realizou-se um estudo com uma dose única em 22 pessoas utilizando comprimidos de oxicodona preparados de acordo com o exemplo 3 e comparou-se com uma solução de 20 mg de oxicodona de libertação imediata.

No exemplo 16, realizou-se um estudo de dose única com 12 pessoas utilizando 3 x 10 mg de comprimidos de oxicodona preparados de acordo com o exemplo 3 e comparou-se com uma solução de 30 mg de oxicodona de libertação imediata.

Os resultados dos exemplos 13-16 estão estabelecidos no quadro 18.

Quadro 18

Exemplo Dose ASC ng/mL/h Cmax ng/mL Tmax h 13 10 mg de LC rápido 63 6,1 3,8 10 mg de LC carga 68 7,1 3, 6 14 5 mg IR q6h 121 17 1,2 10 mg LC ql2h 130 17 3,2 15 20 mg LI 188 40 1,4 2 x 10 mg LC 197 18 2, 6 16 30 mg LI 306 53 1,2 3 x 10 mg LC 350 35 2, 6 30 mg LC 352 36 2,9 LI indica solução de oxicodona de libertação controlada LC indica comprimidos de libertação controlada 34 EXEMPLO 17

ESTUDOS CLÍNICOS

No exemplo 17, um estudo aleatório, duplamente cego, de dose única, determinou a eficácia analgésica relativa, a aceitabilidade e a duração relativa da acção de uma administração oral de oxicodona de libertação controlada de 10, 20 e 30 mg preparada de acordo com a presente invenção (0X1 LC) comparada com a oxicodona de libertação imediata de 15 mg (OXI LI), oxicodona de libertação imediata de 10 mg em combinação com acetaminofeno 650 mg (OXI LI/APAP) e placebo em 180 pacientes com dor moderada ou severa no seguimento de cirurgia abdominal ou ginecológica. Os pacientes classificaram a intensidade da sua dor e o alivio da dor de hora a hora durante até 12 horas após a dose. Compararam-se os tratamentos utilizando escalas padrão para a intensidade e o alívio da dor e o inicio e duração da dor.

Todos os tratamentos activos foram significativamente superiores ao placebo para a maioria das medições feitas de hora a hora e para a soma das diferenças de intensidade da dor (SDID) e o alivio total da dor (ATOTD) . Verificou-se uma resposta à dose entre os 3 níveis de doses de OXI LC para o alívio da dor e os picos das diferenças da intensidade da dor (PDI), com a OXI LC de 20 mg e de 30 mg sendo significativamente melhor do que a dose de 10 mg. A OXI LI foi significativamente superior à OXI LC de 10 mg às 1 h e 2 h. A OXI LI/APAP foi significativamente superior às 3 doses de OXI LC à 1 h e ao OXI LC de 10 mg às 2 até às 5 horas. O tempo de arranque foi significativamente mais curto para os grupos tratados com OXI LI e com OXI LI/APAP em comparação com os 3 tratamentos com doses de OXI LC. As 35 funções de distribuição para a duração do alivio revelaram uma duração significativamente mais longa do alívio para as três doses de 0X1 de LC do que para a 0X1 de LI e 0X1 de LI/APAP. Não se relataram experiências adversas sérias. Os resultados são relatados mais particularmente no quadro 19 a seguir. QUADRO 19

DISPOSIÇÃO DO PACIENTE GRUPO DE TRATAMENTO OXI LI — -- OXI LC — 15 Placebo mg 10 mg 20 mg 30 mg 2 PERC* TOTAL Associado aleatoriamente ao tratamento do estudo 31 31 30 30 30 30 182 Associado à fase de tratamento do estudo 31 31 30 30 30 30 182 Completando o estudo 31 30 30 30 30 30 181 Descontinuado do estudo 0 1 0 0 0 0 1 Excluído da análise de eficácia - vomitado antes de 1 h após a dose 0 1 0 0 0 0 1 Inadvertidamente recebeu a recuperação durante o estudo 1 0 0 0 0 0 1 População em análise: avaliada no que respeita à segurança e eficácia 30 30 30 30 30 30 180 Avaliável no que respeita à segurança 31 31 30 30 30 30 182 *2 comprimidos de Percocet®

As curvas de tempo - efeito para a intensidade da dor, as diferenças de intensidade da dor e o alívio da dor estão ilustradas nas figuras 1 - 4. Os 10 mg de 0X1 LC tem pontuações de intensidade da dor significativamente mais 36 baixas (p < 0,05) do que os doentes tratados com placebo nas horas 3 - 11 e pontuações mais baixas da dor dos que os tratados com 15 mg de 0X1 LI e Percocet® na hora 10. Os 20 mg de OXI LC tem pontuações de intensidade da dor significativamente mais baixas (p < 0,5) comparadas com os placebo nas 2-11 horas e pontuações significativamente mais baixas da dor (p < 0,05) do que os 10 mg de OXI LI, 15 mg de Oxi LI e Percoat às 9 - 11 horas. Os 30 mg de OXI LC tem pontuações de intensidade da dor significativamente mais baixas (p < 0,05) do que os doentes tratados com placebo às 2 - 11 e pontuações mais baixas da dor dos que os tratados com 10 mg de OXI LI às 2, 3 e 5 horas e pontuações mais baixas do que o Percocet® na hora 10.

Nas pontuações do alivio da dor, de hora a hora, as escalas análogas de categoria e visual (CAT e VIS), a OXI LC de 10 mg tinha pontuações de alivio da dor significativamente (p < 0,05) mais elevadas do que o placebo às 3 -11 horas e pontuações de alivio mais elevadas do que a OXI LI e Percocet® na hora 10 (e Percocet® na hora 11) . A OXI de LC de 20 mg tinha pontuações de alivio significativamente mais elevadas (p < 0,05) do que o placebo nas horas 2-12 e as pontuações de alivio mais elevadas do que o Percocet® nas horas 9-12. Além disso, a OXI de LC tinha um alivio da dor significativamente mais elevado (p < 0,05) do que a OXI LI nas horas 10-12. A OXI de LC de 30 mg tinha pontuações de alivio da dor significativamente (p < 0,05) mais elevadas do que o placebo nas horas 2 -12 e pontuações mais elevadas do que Percocet® na horas 9 - 12 e OXI de LI de 15 mg na hora 10.

Cada grupo de tratamento foi significativamente melhor (p < 0,05) do que o placebo no que respeita à soma das 37 diferenças da intensidade da dor (SDID) e ao alivio total da dor (ATOTD). A duração do alivio da dor, quando medida pelo método de paragem do relógio do paciente mostrou que a 0X1 de LC de 10 mg, 20 mg e 30 mg tinham uma duração significativamente maior (p < 0,05 da acção comparada com a da OXI LI de 15 mg e 2 comprimidos de Percocet®. Além disso, as três formulações de libertação controlada tinham tempos significativamente mais longos (p < 0,05) com a re-medicação comparada com o Percocet®.

Antes da nova medicação, um total de 104 (57 %) de pacientes referiram 120 experiências adversas. As mais comuns foram sonolência, febre, vertigem e dor de cabeça.

Com base nos resultados deste estudo, concluiu-se que as formulações de oxicodona de libertação controlada da presente invenção aliviam a dor post-operatórioa moderada ou severa, por exemplo, a devida a cirurgia abdominal ou a cirurgia ginecológica nas mulheres. Há uma resposta à dose notada em que placebo < 10 mg < 20 mg < 30 mg de OXI de LC no seguimento de uma dose única. O inicio da acção ocorreu no prazo de uma hora com os efeitos do pico anotados passadas 2 a 5 horas e uma duração do efeito de 10 a 12 horas. Numa situação de estado estacionário de dor crónica, a dosagem pode prolongar este efeito. Os efeitos colaterais são expectáveis e facilmente tratados. A dor de cabeça pode estar relacionada com a dose. Foram relatadas vertigem e sonolência.

A OXI de LI de 15 mg tem um efeito de pico intermédio comparado com a oxicodona de libertação controlada. A duração da sua acção é mais curta (6 - 8 horas). O 38

Percocet® é bastante eficaz em termos de arranque, efeito de pico e segurança. Ã duração da acção é de 6 - 8 horas.

Em resumo, a 0X1 de LC foi um analgésico oral claramente efectivo, com um arranque mais lento, mas uma duração mais prolongada do efeito do que quer a 0X1 de LI, quer a 0X1 de LI/APAP.

EXEMPLO 18 ESTUDOS CLÍNICOS

No exemplo 18, realizou-se um ensaio cruzado do estado estacionário em 21 pessoas normais do sexo masculino comparando a. 10 mg de OXI de LC administrada de 12 em 12 horas (ql2h) ; e b. 5 mg de uma solução oral de Roxicodona® (ROX) administrada de 6 em 6 horas (q6h), 0 tratamento (b) foi o estudo de referência padrão. A idade média foi de 34 anos, a altura de 176 cm e o peso de 75 kg. Não se notaram caracteristicas estranhas neste grupo. A figura 5 mostra as concentrações médias de oxicodona no plasma no meio para as duas formulações durante o intervalo de dosagem de 12 horas. Os resultados estão resumidos no quadro 20 em termos de valores médios, Q. O · relações dos valores médios e intervalos de confiança de 90 39

Um exame do quadro 20 revela, com uma excepção, que não se detectaram diferenças significativas entre as duas formulações. A única excepção é a média de tmáx para a 0X1 de LC de 3,18 horas que, como é expectável para uma formulação de libertação controlada, excede significativamente a média de ROX de 1,38 horas. A disponibilidade média, com base na ASCm (ROX = 100 %) foi de 104,4 % com limites de confiança de 90 % de 90,9 a 117,9 %. Assim, a especificação de FDA de ± 20% é verificada de modo que os resultados do estudo suportam uma asserção de igual disponibilidade da oxicodona. QUADRO 20 RESUMO DOS PARÂMETROS FARMACO-CINÉTICOS PARA A OXICODONA NO SEGUIMENTO DE DOSES múltiplas DE OXI DE LC (10 mg ql2H) E UMA SOLUÇÃO ORAL DE ROXICODONA® (5 mg, q6h) PARÂMETRO OXI de LC SOLUÇÃO DE ROXICODONA OXI/ROXI (%) IC* DE 90 % C,tó* (ng/mL) MÉDIA ARITM. (DP) MÉDIA GEOMÉTRICA 15,11 (4,69) 14,43 15,75 (4,41) 15, 01 97,08 95,14 85,59-108,50 C«i„ (ng/mL) MÉDIA ARITM. (DP) MÉDIA GEOMÉTRICA 6,24 (2,64) 5, 62 6,47 (3, 07) 5,83 96,41 96,48 80,15-112,74 tm4x (horas) MÉDIA ARITM. (DP) 3,18 (2,21) 1,38 (0,71)* 230,17 160,71-298,71 ASC (0-12 horas) MÉDIA ARITM. (DP) MÉDIA GEOMÉTRICA 103,50 (40,03) 97, 06 99,10 (35,04) 93, 97 104,44 103,29 90,92-117,94 % de torção MÉDIA ARITM. (DP) 176,36 (139,0) 179, 0 (124,25) 98,53 62,06-134,92 % de flutuação MÉDIA ARITM. (DP) 108,69 (38,77) 117,75 (52,47) 92,22 76,81-105,57 Ponto final MÉDIA ARITM. (DP) -1,86 (38,77) -1,86 (2,19) 99, 97 117,77-22,23 * 90 % de intervalo de confiança — dif e rença significativa p < 0,05 40 EXEMPLO 19

ESTUDOS CLÍNICOS

No exemplo 19, associaram-se vinte e quatro pessoas do sexo masculino, normais, saudáveis, a um estudo cruzado, duplamente cego, de dose única, aleatório para comparar as concentrações de oxicodona no plasma obtidas depois de do doseamento com dois comprimidos de 10 mg de oxicodona de libertação controlada versus 20 mg (20 mL de 5 mg/5 mL) de uma solução de cloridrato de oxicodona de libertação imediata (LI). Vinte e três pessoas completaram o estudo e foram elegíveis para análise.

As concentrações de oxicodona no plasma foram determinadas por um processo de cromatografia líquida de elevada resolução. As médias aritméticas de Cmáx, tmáx, ASC e os semi-períodos de vida calculados da concentração individual de oxicodona no plasma em função do tempo estão ilustradas no quadro 21: QUADRO 21

Produto de

Parâmetro fármaco- cinético referência 20 de oxicodona LI mg de Produto de 2x1 ensaio oxicodona de LC 0 mg F. (%) Intervalo de confiança de 90 % Cmáx dig/mL) 41, 60 18, 62 44,75 32,5-57,0 tmax (horas) 1,30 2, 62 200,83 169,8-232,6 ASC (0-36) (mgxh/itiL) 194,35 199,62 102,71 89,5-115,9 AUC (O-oo) (ng x h/mL) 194,38 208,93 107,4,9 92,9-121, 9 tyfelim) (fr) 3,21 7,98* 249,15 219,0-278,8 "t-l/2 (abs) (hrs) 0,35 0, 92* 264,17 216,0-310,7 41 F. % = Biodisponibilidade oral (oxicodona de LC 2 x 10 mg/20 mg de oxicodona de LI * Significativo sob o ponto de vista estatístico ( p = 0,0001)

Houve diferenças significativas, sob o ponto de vista estatístico, para Cmáx, tmáx, ti/2(eiim; e t1/2 ubs) entre a 0X1 de LC e a OXI de LI. Não houve diferenças significativas sob o ponto de vista estatístico entre os dois tratamentos ao longo da absorção [ASC (0,36), ASC (0, ao) . O intervalo de confiança de 90 % para a OXI de LC em relação à OXI de LI foi de 89,5 % - 115,9 % para ASC (0,36) e 92,9 % - 121,9 % para ASC (0, oo) . Com base na análise do intervalo de confiança, os comprimidos de oxicodona de libertação controlada foram equivalentes na absorção (ASC o,36) à solução de oxicodona de libertação imediata. A absorção da oxicodona de libertação controlada foi mais lenta de, aproximadamente 1,3 horas. Não se notaram diferenças significativas, sob o ponto de vista estatístico, entre os dois tratamentos no que respeita a experiências adversas, nenhum deles foi considerado clinicamente raro para opiatos para este tipo de estudo.

Os estudos anteriores demonstram uma relação significativa na resposta à dose utilizando as formulações de oxicodona de libertação controlada da presente invenção, em doses de 10, 20 e 30 mg que não se desviam do paralelismo com as rectas de resposta à dose para MS Contin em estudos desenhados de forma semelhante sobre a eficácia analgésica bem controlada do MS Contin relatado por Kaiko, R. S. Van Wagoner, D., Brown, J. e outros, "Controled-release oral morphine (MS Contin® Tablets, MSC) in Postoperative pain", Pain Suppl., 5: S149, 1990, que compara 30, 60, 90 e 120 mg de MS Contin, quando comparado 42 com 10 mg de morfina e placebo intramuscular e Bloomfield e outros, "Analgesic Efficacy and Potency os two Oral Controlled-Release Morphine Preparations", Clinicai Pharmacology & Therapeutics (em impressão), que comparou 30 e 90 mg de MS Contin com 30 e 90 mg de outra preparação oral de morfina de libertação controlada, comprimidos de 30 mg de Oramorph SR.

Lisboa, 29 de Setembro de 2006

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo de fabrico de uma formulação de libertação controlada, caracterizado pelo facto de compreender um sal de oxicodona incorporado numa matriz de libertação controlada por meio de (a) formação de grânulos que compreendem pelo menos uma resina acrílica e o sal de oxicodona, por granulação em meio húmido com água; (b) mistura dos grânulos contendo a resina acrílica com pelo menos um álcool alifático em C12-C36; em que a referida formulação compreende 10 a 160 mg de sal de oxicodona; sendo o referido álcool alifático álcool de estearilo e a formulação compreende 20 % em peso (com base na formulação total) de álcool de estearilo.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a quantidade de água adicionada durante as etapas de granulação em meio húmido estar entre 1,5 e 5 vezes, especialmente entre 1,75 e 3,5 vezes, o peso anidro do sal de oxicodona.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de a resina acrílica ser um poli(met)acrilato com 5 % de cloreto de metacrilato de trimetilo e amónio.
4. Processo, de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado pelo facto de a formulação ser 1 capaz de libertar oxicodona a uma taxa que é praticamente independente do pH, a um pH de 1,6 e a um pH de 7,2.
5. Formulação de oxicodona de libertação controlada caracterizada pelo facto de se obter pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, compreendendo de 10 a 160 mg de sal de oxicodona incorporado numa matriz de libertação controlada, compreendendo a referida matriz uma resina acrilica e 20 % em peso (com base no total da formulação) de álcool de estearilo.
6. Formulação de oxicodona de libertação controlada, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo facto de compreender 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg ou 160 mg de cloridrato de oxicodona.
7. Forma de dosagem de oxicodona de 10 mg, de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizada pelo facto de conter 10 mg de sal de oxicodona.
8. Forma de dosagem de oxicodona de 20 mg, de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizada pelo facto de conter 20 mg de sal de oxicodona.
9. Forma de dosagem de oxicodona de 4 0 mg, de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizada pelo facto de conter 40 mg de sal de oxicodona.

10. Forma de dosagem de oxicodona de 80 mg, de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, 2 caracterizada pelo facto de conter 80 mg de sal de oxicodona.

11. Forma de dosagem de oxicodona de 160 mg, de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizada pelo facto de conter 160 mg de sal de oxicodona.

12. Formulação de oxicodona de libertação controlada, de acordo com uma qualquer das reivindicações 5 a 11, caracterizada pelo facto de compreender: (a) 8 % em peso de cloridrato de oxicodona (b) 55,4 % em peso de lactose (pulverizada a seco) (c) 4 % em peso de povidona (d) 8 % em peso de poli (met) acrilato com uma dispersão aquosa de cloreto de metacrilato de trímetil-amónio (sólidos) a 5 % (e) 1,6 % em peso de triacetato de glicerol (f) 20 % em peso de álcool de estearilo (g) 2 % em peso de talco (h) 1 % em peso de estearato de magnésio

13. Formulação de oxicodona de libertação controlada, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo facto de compreender: (a) 10,0 mg de cloridrato de oxicodona (b) 69,25 mg de lactose (pulverizada a seco) (c) 5,0 mg de povidona (d) 10,0 mg de poli(met)acrilato com uma dispersão aquosa de cloreto de metacrilato de trimeti1-amónio (sólidos) a 5 % (e) 2,0 mg de triacetato de glicerol 3 (f) 25,0 mg de álcool de estearilo (g) 2,5 mg de talco (h) 1,25 mg de estearato de magnésio

14. Formulação de oxicodona de libertação controlada, de acordo com as reivindicações 12 ou 13, caracterizada pelo facto de ser um comprimido de 10 mg, de libertação controlada, de cloridrato de oxicodona.

15. Formulação de oxicodona de libertação controlada, de acordo com uma qualquer das reivindicações 5 a 11, caracterizada pelo facto de compreender: (a) 20 mg de cloridrato de oxicodona (b) 59,25 mg de lactose (pulverizada a seco) (c) 5,0 mg de povidona (d) 10,0 mg de poli(met)acrilato com uma dispersão aquosa de cloreto de metacrilato de trimetil-amónio (sólidos) a 5 % (e) 2,0 mg de triacetato de glicerol (f) 25,0 mg de álcool de estearilo (g) 2,5 mg de talco (h) 1,25 mg de estearato de magnésio

16. Formulação de dosagem de oxicodona, de libertação controlada, de acordo com uma qualquer das reivindicações 5 a 15, caracterizada pelo facto de a formulação ter uma taxa de dissolução in vitro, quando medida pelo processo USP Paddle a 100 rpm, em 900 mL de tampão aquoso (pH entre 1,6 e 7,2) a 37 °C, entre 12,5 % e 42,5 % (em peso) de sal de oxicodona libertado após uma hora, entre 25 % e 56 % (em peso) de sal de oxicodona libertado após duas horas, entre 45 % e 75 % (em peso) de sal de oxicodona 4 libertado após quatro horas e entre 55 % e 85 % (em peso) de sal de oxicodona libertado após seis horas. Formulação de dosagem de oxicodona, de libertação controlada, de acordo com uma qualquer das reivindicações 5 a 16, caracterizada pelo facto de a formulação ter uma taxa de dissolução in vitro, quando medida pelo processo USP Paddle a 100 rpm, em 900 mL de tampão aquoso (pH entre 1,6 e 7,2), a 37 °C, entre 17,5 % e 38 % (em peso) de sal de oxicodona libertado após uma hora, entre 30 % e 50 % (em peso) de sal de oxicodona libertado após duas horas, entre 50 % e 70 % (em peso) de sal de oxicodona libertado após quatro horas e entre 60 % e 80 % (em peso) de sal de oxicodona libertado após seis horas. Formulação de dosagem de oxicodona, de libertação controlada, de acordo com uma qualquer das reivindicações 5 a 17, caracterizada pelo facto de a formulação ter uma taxa de dissolução in vitro, quando medida pelo processo USP Paddle a 100 rpm, em 900 mL de tampão aquoso (pH entre 1,6 e 7,2), a 37 °C, entre 17,5 % e 32,5 % (em peso) de sal de oxicodona libertado após uma hora, entre 35 % e 45 % (em peso) de sal de oxicodona libertado após duas horas, entre 55 % e 65 % (em peso) de sal de oxicodona libertado após quatro horas e entre 65 % e 75 % (em peso) de sal de oxicodona libertado após seis horas. Formulação de dosagem oral de oxicodona, de libertação controlada, de acordo com uma qualquer das reivindicações 5 a 18, caracterizada pelo facto de a forma de dosagem oral ter uma taxa de libertação in vitro que é praticamente independente do pH a pH de 1,6 e 7,2.

20. Utilização de sal de oxicodona numa quantidade equivalente a 10 a 160 mg de cloridrato de oxicodona numa formulação de oxicodona de libertação controlada tal como definido em uma qualquer das reivindicações 5 a 19 para o fabrico de um medicamento, sendo que o referido medicamento, quando utilizado em vários intervalos de 12 horas em pacientes humanos, providencia um alivio aceitável da dor em pratícamente todos os pacientes humanos durante pelo menos 12 horas em estado estacionário.

21. Utilização de sal de oxicodona numa quantidade equivalente a 10 a 40 mg de cloridrato de oxicodona numa formulação de oxicodona de libertação controlada, tal como definido em uma qualquer das reivindicações 1 a 13 para o fabrico de um medicamento, sendo que o referido medicamento, quando utilizado em vários intervalos de 12 horas em pacientes humanos, providencia um alivio aceitável da dor em aproxímadamente 90 % de todos os pacientes humanos durante pelo menos 12 horas em estado estacionário.

22. Forma de dosagem oral, sólida, de libertação controlada, caracterizada pelo facto de compreender: (a) 8 % em peso de cloridrato de oxicodona (b) 55,4 % em peso de lactose (pulverizada a seco) (c) 4 % em peso de povidona (d) 8 % em peso de poli (met) acrilato com uma dispersão aquosa de cloreto de metacrilato de trimetil-amónio (sólidos) a 5 % (e) 1,6 % em peso de triacetato de glicerol (f) 20 % em peso de álcool de estearilo (g) 2 % em peso de talco 6 (h) 1 % em peso de estearato de magnésio

23. Forma de dosagem oral, sólida, de libertação controlada, caracterizada pelo facto de compreender: (a) 10,0 mg de cloridrato de oxicodona (b) 69,25 mg de lactose (pulverizada a seco) (c) 5,0 mg de povidona (d) 10,0 mg de poli (met) acrilato com uma dispersão aquosa de cloreto de metacrilato de trimetil-amónio (sólidos) a 5 % (e) 2,0 mg de triacetato de glicerol (f) 25,0 mg de álcool de estearilo (g) 2,5 mg de talco (h) 1,25 mg de estearato de magnésio

24. Forma de dosagem oral, sólida, de libertação controlada, caracterizada pelo facto de compreender: (a) 20 mg de cloridrato de oxicodona (b) 59,25 mg de lactose (pulverizada a seco) (c) 5,0 mg de povidona (d) 10,0 mg de poli(met)acrilato com uma dispersão aquosa de cloreto de metacrilato de trimetil-amónio (sólidos) a 5 % (e) 2,0 mg de triacetato de glicerol (f) 25,0 mg de álcool de estearilo (g) 2,5 mg de talco (h) 1,25 mg de estearato de magnésio

25. Formulação de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto de a forma de dosagem ser uma cápsula. 7

26. Formulação de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto de a forma de dosagem ser um comprimido. Lisboa, 29 de Setembro de 2006 1/5 INTENSIDADE DA DOR

GRUPO DE TRATAMENTO 1 1- OXILI 15mg -o-o—o- PLACEBO ·*-*- -#•10 mg de OXÍ deLC OXíLC -oo-o- 0MLC POrag -úr-o-cr oxílc 30mg -»·*** PERCOCET Ff 6. / 2/5 DIFERENÇADA INTENSIDADE DADOR
10 mg de OXI de GRUPO DE TRATAMENTO 4-4 1- OXI LI J5mg -OOO PLACEBO * LC -o-o-o- oxilc20mg -&&& oxilc 30mg PERCOCFT FIG.2 3/5

TEMPO DE OBSERVAÇÃO (H) GRUPO DE TRATAMENTO *........»........+ OXILI 15fHÇ -o-o-o oxi lc 20 mg -o-o-o- PLACEBO —O—O-O- oxi lc 30mg m u rn 10 mg de 0X1 de LC *-**-*► PFRCOCPT F/G. 3 4/5

ORUPO DE TRATAMENTO -......t---j-φ 0XIU β|η{) -CHK) PLACEBO lOmgdeOXILC -o-o-o oxi Lc20mg -o-o-* 3<> "« * o» lc PERCOCE T FIG.4 5/5