[go: up one dir, main page]

PT1864667E - Uso de pró-fármacos para administração intravítrea ocular - Google Patents

Uso de pró-fármacos para administração intravítrea ocular Download PDF

Info

Publication number
PT1864667E
PT1864667E PT62909015T PT06290901T PT1864667E PT 1864667 E PT1864667 E PT 1864667E PT 62909015 T PT62909015 T PT 62909015T PT 06290901 T PT06290901 T PT 06290901T PT 1864667 E PT1864667 E PT 1864667E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
prodrug
disease
treatment
quot
months
Prior art date
Application number
PT62909015T
Other languages
English (en)
Inventor
Laura Rabinovich-Guilatt
Gregory Lambert
Original Assignee
Novagali Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novagali Pharma Sa filed Critical Novagali Pharma Sa
Publication of PT1864667E publication Critical patent/PT1864667E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

1
DESCRIÇÃO "USO DE PRÓ-FÁRMACOS PARA ADMINISTRAÇÃO INTRAVÍTREA OCULAR" A presente invenção envolve os campos da oftalmologia e mais concretamente o tratamento de doenças ou condições do olho, em particular doenças ou condições que afetam o segmento posterior do olho. A presente invenção refere-se à libertação prolongada in-vivo de um agente ativo através de ministração intraocular invasiva de um pró-fármaco daquele.
Os tratamentos de doenças ou condições, que afetam o segmento posterior do olho, são complicados pela inacessibilidade do olho posterior para medicamentos de aplicação tópica.
Os tratamentos de doenças oculares posteriores exigem injeções intravitreas ou perioculares ou administração sistémica de fármacos. As injeções locais são geralmente preferidas sobre a administração sistémica de fármacos, porque a barreira sanguinea/retiniana impede a passagem da maior parte dos fármacos a partir do sangue em circulação sistémica para o interior do olho. São portanto necessárias doses sistémicas elevadas para o tratamento de doenças oculares posteriores, que muitas vezes resultam em toxicidade sistémica. Há doenças para as quais as injeções perioculares não permitem a ministração de quantidades eficazes nos locais de destino. Para essas doenças, as injeções intravitreas são consideradas necessárias. No entanto, a curta semivida 2 da maioria dos compostos injetados no local vítreo, apenas em algumas horas, requer administrações frequentes.
As repetidas injeções intravítreas são responsáveis por efeitos secundários, como o descolamento de retina ou a catarata. Além disso, essas injeções são pouco aceites pelos pacientes incapazes de lidar com a dor e desconforto.
Algumas pesquisas sobre dispositivos de implante foram realizadas com o objetivo de resolver este problema técnico. Por exemplo, o documento US20050244469 descreve um método para o tratamento de uma condição ocular, compreendendo a inserção de um implante num local ocular de um paciente com uma condição ocular, mais preferencialmente no corpo vítreo do olho de um paciente para tratar uma condição ou doença do segmento posterior do olho. 0 pedido de patente WO2005/107727 e um estudo proposto por Holekamp et al. (Optometry - J. Am. Optometric Association, 2005, 76(10), 566), também diz respeito à administração de esteroides através da utilização de implantes intraoculares.
No entanto, existe uma necessidade de soluções alternativas para proporcionar um tratamento terapêutico de uma condição ocular, tal como a condição ocular posterior. Em particular, existe ainda uma necessidade de um tratamento ao longo de um período prolongado, por exemplo, os períodos de tempo que se estendem até 30 dias, 60 dias, 90 dias, 120 dias, 6 meses, 8 meses, 12 meses ou mais. Há também uma necessidade de reduzir a frequência de injeções, de tal modo que o número de injeções deve ser igual ou inferior a uma vez por mês, de preferência igual ou inferior a uma vez a cada 2 meses, mais preferivelmente, igual ou inferior a 3 uma vez a cada três meses, a maioria de preferência sendo igual ou inferior a uma vez a cada quatro, cinco ou seis meses.
Uma vantagem reconhecida de proporcionar um método para um tratamento prolongado é evitar a recorrência da condição ocular inflamatória ou outra condição ocular posterior tratada. Também pode minimizar o número de intervenções cirúrgicas necessárias pelo doente ao longo do tempo para o tratamento de uma doença ocular. É um objetivo da presente invenção proporcionar uma libertação prolongada de uma quantidade terapêutica de um agente ativo ao longo de uma duração prolongada, como aqui anteriormente descrito, com uma quantidade reduzida de injeções.
Estudos relativos à administração intraocular de pró-fármacos, especialmente pró-fármacos de medicamentos antivirais, foram relatados na técnica, tais como, por exemplo, nas seguintes referências: - Cheng Lingyun et al., "Characterization of a novel intraocular drug-delivery system using crystalline lipid antiviral prodrugs of ganciclovir and cyclic cidofovir", IOVS, 2004, 45(11), 4138-4144; - Cheng Lingyune et al., "Treatment or prevention of herpes simplex virus retinitis with intravitreally injectable crystalline l-0-hexadecylpropadeniol-3-phospho-ganciclovir", IOVS, 2002, 43 (2), 515- 521; - Taskintuna I et al., "Valuation of a novel lipid prodrug for intraocular drug delivery: effect of acyclovir diphosphate dimyristoylglycerol in a rabbit 4 model with herpes simplex virus-1 retinitis", Retina, 1997, 17, 57-64; - Schmidt Laugesen Caroline et al., "Pharmacokinetics of intravitreal 5-fluorouracil prodrugs in silicone oil: experimental studies in pigs", Acta Ophthalm.
Scandinavia, 2005, 83(2), 184-190; sustained-release codrug in the proliferative - Yang et al., "An intravitreal triamcinolone and 5-fluoror_acil treatment of experimental vitreoretinopathy", Archives of Ophthalmol., 1998, 116(1), 69-77; - Macha Sreeraj et al., "Ocular disposition of ganciclovir and its monoester prodrugs hollowing intravitreal administration using microdialysis", Drug metabolism and disposition: the biological fate of Chemicals, 2002, 30(6), 670-675; - O documento US 2006/094700; - O documento WO 2004/058272; - O documento WO 2005/011741. A administração tópica do pró-fármaco de palmitato de dexametasona foi também relatada no documento WO 99/11270. Neste pedido de patente, instilações repetidas em poucas horas de intervalo foram necessárias para observar um efeito sobre a uveite experimental, por conseguinte, não proporcionando uma duração prolongada.
Mais precisamente, a invenção diz respeito à utilização de um pró-fármaco para o fabrico de um medicamento ou de uma composição oftálmica útil para o tratamento de uma doença ocular que afeta o segmento posterior do olho, num indivíduo com essa necessidade, em que o pró-fármaco é uma 5 composição injetada no corpo vítreo, e a frequência das injeções não excede uma injeção por mês, de preferência a frequência de injeção é uma vez a cada dois meses, mais de preferência uma vez a cada seis meses ou mais. A invenção também se relaciona com a utilização de um pró-fármaco para proporcionar a duração prolonqada do tratamento de uma doença ocular que afeta o segmento posterior do olho, num indivíduo com essa necessidade, o referido uso compreendendo a administração de uma quantidade de um pró-fármaco que permita a libertação prolongada de uma quantidade terapêutica do referido fármaco ao longo de uma duração de pelo menos um mês, de preferência, pelo menos 2 meses, mais preferivelmente pelo menos seis meses.
De acordo com uma forma de realização da invenção, nenhum fármaco pode ser detetado no vítreo ou a razão molar do pró-fármaco para o fármaco, no vítreo, dois meses após uma única injeção do referido pró-fármaco, é superior a 60.
De acordo com uma outra forma de realização da invenção, a razão molar do pró-fármaco para o fármaco, na retina, dois meses após uma única injeção do referido pró-fármaco, é inferior a 60.
De acordo com uma forma de realização da invenção, a razão molar do pró-fármaco para o fármaco, na coroide, dois meses após uma única injeção do referido pró-fármaco, é inferior a 60 .
Numa forma de realização mais preferida, a razão molar do pró-fármaco para o fármaco, no vítreo, dois meses após a injeção do referido pró-fármaco, é superior a 60 e a razão molar do pró-fármaco para o fármaco, na retina e/ou na 6 coroide, dois meses após a injeção do referido pró-fármaco, é inferior a 60.
Vantajosamente, o pró-fármaco é injetado no vítreo numa quantidade que permita a libertação prolongada de uma quantidade terapêutica do referido fármaco durante uma duração de pelo menos um mês, de preferência pelo menos 2 meses, mais preferencialmente pelo menos 6 meses.
De acordo com uma forma de realização, o pró-fármaco é injetado com uma frequência de uma injeção a cada dois meses. Nesta forma de realização, a libertação do pró-fármaco e a sua transformação em fármaco é tal que uma quantidade terapêutica de fármaco está presente no local alvo, por exemplo, na retina ou coroide, durante dois meses, o pró-fármaco sendo libertado de forma prolongada durante este período de tempo.
De acordo com outra forma de realização da invenção, o pró-fármaco é injetado com uma frequência de uma injeção a cada seis meses.
De preferência, o pró-fármaco está dentro de uma composição, em que o referido pró-fármaco está em combinação com qualquer excipiente ou veículo adequado para utilização oftálmica. De acordo com uma primeira forma de realização, o veículo é oleoso. Exemplos de veículos oleosos adequados são os óleos minerais, tais como o silicone, parafina ou óleos vegetais, tais como triglicéridos de cadeia média, óleo de rícino, azeite, óleo de milho, óleo de palma ou qualquer outro óleo adequado para injeção intraocular. 7
De acordo com uma outra forma de realização, o veículo é uma emulsão, de preferência, uma emulsão de óleo em água, com mais preferência uma emulsão aniónica. Na forma de realização em que o veículo é uma emulsão aniónica, é preferível que a referida emulsão compreenda partículas coloidais tendo um núcleo oleoso rodeado por uma película interfacial, a película compreendendo agentes tensioativos, lípidos, ou ambos, em que pelo menos parte dos agentes tensioativos ou lípidos na película interfacial têm grupos polares com carga negativa e as partículas coloidais têm um potencial zeta negativo. De preferência, o pró-fármaco está compreendido na emulsão numa quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 10% p/p da composição. De acordo com uma forma de realização, o pró-fármaco está compreendido na quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 3% p/p da composição. Numa forma de realização preferida, o pró-fármaco está compreendido numa quantidade de cerca de 2% p/p da composição. Numa outra forma de realização preferida da presente invenção, o pró-fármaco está compreendido numa quantidade de cerca de 1% p/p da composição. O Requerente realizou uma série de testes e percebeu que a invenção tinha a vantagem adicional de ele não poder detetar qualquer libertação de fármaco no plasma, o que pode significar que não há qualquer ou pouca passagem do fármaco libertado através do sistema geral do indivíduo, e em qualquer caso, não é observado qualquer efeito secundário relacionado.
No sentido da presente invenção, a injeção no corpo vítreo significa realizar uma injeção intravítrea. 8
De acordo com a invenção, a hidrólise do pró-fármaco resulta em quantidades terapêuticas de fármaco no local alvo de ação, de preferência a retina e/ou coroide.
De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, a semivida do pró-fármaco no tecido alvo é de pelo menos 15 dias, preferencialmente de pelo menos 30 dias, preferencialmente de pelo menos 60 dias, preferencialmente de pelo menos 6 meses. A presente invenção tem a intenção de propor soluções para o tratamento de várias condições e doenças oftálmicas ou oculares. A presente invenção é especialmente concebida para o tratamento de condições oculares posteriores, o que significa qualquer doença, sintoma ou condição que afete principalmente ou envolva um local ocular posterior, tais como a coroide ou esclera (numa posição posterior a um plano que passa pela parede posterior da cápsula da lente), vitreo, câmara vitrea, retina, nervo ótico (incluindo o disco ótico), e os vasos sanguíneos e os nervos que vascularizam ou inervam um local ocular posterior. Uma condição ocular posterior pode incluir uma doença, sintoma ou condição. Exemplos de tais condições incluem, sem limitação, Alterações Maculares, tais como miopia, Degeneração Macular Relacionada com a Idade Não Exsudativa (Seca), Degeneração Macular Relacionada com a Idade Exsudativa (Molhada), Membranas Neovasculares Coroidais (que não ARMD) e Edema Macular Cistoide; Doenças Inflamatórias, tais como Doenças Uveíticas da Retina, Endoftalmite, Retinocoroidite Toxoplásmica, Perturbações Gerais Sistémicas Associadas com Uveíte Retinal ou Síndromes Retinocoroideanos (Sífilis, Tuberculose, Doença de Lyme, Doença de Chung Strauss, LED, etc.), 9
Neuroretinite, Neurite Ótica; Distúrbios Vasculares como a Retinopatia Diabética (todas as fases), Edema Macular Diabético, Oclusão Arterial, Oclusão Venosa; Heredo-Distrofias de Retina, como a doença de Stargardt, Fundus Flavimaculatus, outra Distrofia Heredomacular; Trauma causado por laser, terapia fotodinâmica, Fotocoagulação, Hipoperfusão Durante Cirurgia; Buraco Macular; Doença da Retina Associada a Tumores, Melanoma Uveal Posterior, Retinoblastoma e Metástase Coroidal.
Tal como aqui utilizado, os termos "quantidade eficaz" e "quantidade suficiente" podem ser utilizados indiferentemente e referem-se a uma quantidade de um ingrediente que é suficiente para conseguir um efeito fisiológico pretendido. Assim, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade não tóxica, mas suficiente, de um agente ativo, para alcançar os resultados terapêuticos no tratamento de uma condição para a qual o agente ativo é conhecido como sendo eficaz. A determinação de uma quantidade eficaz está bem abrangida pela perícia vulgar na técnica de ciências farmacêuticas e medicamentos, na medida em que pode depender de vários fatores biológicos ou variação individual e resposta aos tratamentos.
Tal como aqui utilizado, "indivíduo" refere-se a um mamífero que possa beneficiar da administração de uma composição, tal como aqui recitada. Na maioria das vezes, o objeto será um ser humano, mas pode ser de qualquer animal.
Como usado aqui, "cerca de" significa aproximadamente ou quase, e no contexto de um valor numérico ou intervalo 10 definido neste documento, significa ±100 do valor numérico ou intervalo recitado ou reivindicado.
Tal como aqui utilizados, os termos "administração" e "administrar" referem-se à maneira pela qual um pró-fármaco é apresentado a um indivíduo.
Tal como aqui utilizado, o termo "invasivo" refere-se a uma forma de administração que procede à rutura ou perfuração de uma membrana biológica ou uma estrutura com meios mecânicos ao longo da qual um pró-fármaco é ministrado.
Tal como aqui utilizado, o termo "agente ativo" ou "fármaco" refere-se a dexametasona.
De acordo com uma forma de realização da invenção, o fármaco tem uma atividade terapêutica oftálmica fisiológica, enquanto que o pró-fármaco é inativo.
De acordo com uma outra forma de realização da invenção, o pró-fármaco é preparado a partir de um fármaco, que foi enxertado com o grupo.
Tal como aqui utilizado, o termo "pró-fármaco" refere-se a um precursor de fármaco que, após administração, liberta o fármaco in vivo via um processo químico ou fisiológico. De acordo com uma forma de realização da invenção, o pró-fármaco é inativo. De acordo com uma forma de realização da invenção, o pró-fármaco liberta o fármaco através de uma reação biológica, tal como a clivagem enzimática. O pró-fármaco é uma composição que inclui o ingrediente proativo, eventualmente em combinação com qualquer excipiente adequado, especialmente qualquer excipiente injetável no 11 corpo vítreo do olho. 0 termo composição não deve ser interpretado como um dispositivo implantável.
De acordo com uma forma de realização da invenção, a enzima envolvida na transformação de pró-fármaco no fármaco pode ser:
Oxirredutases que atuam sobre o CH, CH2, CH-OH, aldeído, oxo, CH-CH, CH-NH2, CH-NH, enxofre, fósforo, arsénio ou grupos heme de dadores; oxidoredutases que atuam sobre NADH ou NADPH; oxidoredutasas que atuam em compostos azotados, difenóis e substâncias relacionadas ou hidrogénio como dadores; oxigenases; oxidoredutases agindo em radicais peróxido ou superóxido como recetores; oxidoredutases agindo sobre as proteínas de ferro-enxofre como doadores;
Transferases que transferem um grupo de carbono, alquilo, arilo, azotado, aldeído ou cetona; transferases; aciltransferases; glicosiltransferases; transferases que transferem grupos contendo fósforo, selénio, ou enxofre;
Liases como liases carbono-carbono, carbono-oxigénio, carbono-azoto, carbono-enxofre ou carbono-halogeneto ou fósforo-oxigénio;
Isomerases como racemases e epimerases; oxidoredutases intramoleculares; transferases intramoleculares ou liases intramoleculares;
Ligases que formam ligações carbono-oxigénio, carbono-enxofre, carbono-azoto, carbono-carbono, éster fosfórico ou metal de azoto.
As enzimas preferidas são hidrolases que atuam sobre ligações de éster ou éter; hidrolases que atuam em ligações carbono-azoto, carbono-carbono, halogeneto, fósforo-azoto, 12 enxofre-azoto, carbono-fósforo, enxofre-enxofre ou carbono-enxofre; glicosilases; peptidases; hidrolases que atuam em anidridos ácidos.
Os pró-fármacos preferidos são os ésteres de fármacos, em que o grupo éster é da fórmula -COOR, em que R é uma cadeia alquilo longa, de preferência, uma cadeia alquilo C4-C16, mais preferivelmente, qualquer cadeia lipofílica apropriada.
Tal como aqui utilizado, alquilo significa hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou hidrocarboneto saturado ramificado. Os grupos alquilo preferidos são aqueles que têm mais de 4 átomos de carbono, preferencialmente mais de 8 átomos, mais preferencialmente mais de 12 átomos. A invenção será ainda ilustrada pelo exemplo seguinte, que não deve ser considerado de forma alguma como uma limitação do âmbito da proteção.
Exemplo 1. Métodos analíticos para a determinação simultânea de dexametasona e palmitato de dexametasona em tecidos oculares
Um método de espetrometria de massa de cromatografia liquida para a determinação simultânea de dexametasona e de palmitato de dexametasona em tecidos oculares foi desenvolvido. Os analitos e os padrões internos (roxitromicina) foram extraídos a partir dos tecidos, utilizando acetonitrilo e separados por cromatografia líquida de fase inversa com uma coluna C8 e uma fase móvel de gradiente. Os compostos foram detetados por deteção por 13 espetrometria de massa (ionização à pressão atmosférica) com monitorização do ião selecionado (SIM) (393,0 para dexametasona e 631,5 para palmitato de dexametasona). O método foi seletivo para ambos os compostos e os limites de quantificação foram de 32,7 ng/g de retina e 71,6 ng/g de coroide. O modelo linear não ponderado foi aplicado. 2. Farmacocinética intraocular de Palmitato de Dexametasona e Dexametasona após a administração intravítrea Métodos:
Uma única injeção unilateral de uma emulsão de palmitato de dexametasona a 0,8% (8 mg/mL) foi administrada de modo intravitreo (100 pL) a coelhos. Os animais foram sacrificados aos Io, 7o, 14°, 21°, 28° ou 60° dias (n = 4/ponto no tempo). A dexametasona (D) e palmitato de dexametasona (PD) foram determinados em tecidos. Todas as concentrações são expressas em ng/g
Resultados:
Dia 1 Dia 7 Dia 14 Dia 28 Dia 60 Média Φ Nédia dp Média dp Nédia dp Média Φ Retina PD (nmol/g) 106 74 93 38 136 19 146 109 55 37 D (nmol/g) 7 2 11 4 6 4 4 1 2 2 D/DP 0,660 0,118 0,044 0,027 0,036 Coroide PD (nmol/g) 191 69 103 77 22 11 143 61 52 22 D (nmol/g) 12 6 12 7 9 4 4 1 3 2 D/DP 0,063 0,117 0,409 0,028 0,057 Humor aquoso PD (nmol/g) ND ND ND ND ND ND ND ND 0 0 D (nmol/g) ND ND ND ND ND ND ND ND 0 1 ND: Nao Determinado 14
Após injeção IVT de uma dose de 800 g de pró-fármaco, os níveis terapêuticos de dexametasona de cerca de 1000 ng/g foram mantidos durante pelo menos 2 meses nos tecidos-alvo. Além disso, quantidades consideráveis do pró-fármaco dexapalmitato permaneceram tanto na retina como coroide, indicando uma libertação com uma duração ainda mais longa.
Ao mesmo tempo, as quantidades de esteroide no vítreo e no plasma não eram detetáveis, sugerindo menos (se algum) efeitos secundários em locais adjacentes. Este último facto foi confirmado por meio de medições de IOP, que eram normais 2 meses após a injeção.
Lisboa,

Claims (5)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Pró-fármaco para utilização num método para o tratamento de uma doença ocular que afeta o segmento posterior do olho, num indivíduo com necessidade do mesmo, através da injeção do referido pró-fármaco no corpo vítreo, com uma frequência de injeções não superior a uma injeção por mês, caracterizado por o referido pró-fármaco ser um éster de alquilo C4-Ci6 de dexametasona, o referido éster estando dentro de uma composição e a qual é uma emulsão, e estar presente numa quantidade de 0,01% a 10% em peso para o peso total da composição.
2. O pró-fármaco de acordo com a reivindicação 1, em que o pró-fármaco é injetado no máximo uma vez a cada dois meses, com maior preferência no máximo uma vez a cada seis meses.
3. O pró-fármaco de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o pró-fármaco é palmitato de dexametasona.
4. O pró-fármaco de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, em que o pró-fármaco é um éster de alquilo C4 de um fármaco ativo para o tratamento da referida doença ocular, o referido fármaco sendo dexametasona.
5. 0 pró-fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o pró-fármaco está em combinação com qualquer excipiente ou veículo adequado para utilização oftálmica adequada. 2 6. 0 pró-fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o pró-fármaco está dentro de uma emulsão de óleo em água. 7. 0 pró-fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o tratamento ou prevenção de um distúrbio que afeta o segmento posterior do olho, compreende o tratamento de qualquer doença, sintoma ou condição que afeta principalmente ou envolve um local ocular posterior, tais como a coroide ou esclera, vítreo, câmara vítrea, retina, nervo ótico e vasos sanguíneos e nervos que vascularizam ou inervam um local ocular posterior. 8. 0 pró-fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o distúrbio é um ou mais dos seguintes: Alterações Maculares, tais como miopia, Degeneração Macular Relacionada com a Idade Não Exsudativa, Degeneração Macular Relacionada com a Idade Exsudativa, Membranas Neovasculares Coroidais e Edema Macular Cistoide; Doenças Inflamatórias, tais como Doença Uveítica da Retina, Endoftalmite, Retinocoroidite Toxoplásmica, Perturbações Gerais Sistémicas Associadas com Uveíte Retinal ou Síndromes Retinocoroideanos (Sífilis, Tuberculose, Doenças de Lyme, Doença de Churg Strauss, LED, etc.), Neuroretinite, Neurite Ótica; Distúrbios Vasculares como a Retinopatia Diabética, Edema Macular Diabético, Oclusão Arterial, Oclusão Venosa; Heredo-Distrofias de Retina, como a doença de Stargardt, Fundus Flavimaculatus, outra Distrofia Heredomacular; Trauma causado por laser, terapia fotodinâmica, Fotocoagulação, Hipoperfusão Durante Cirurgia; Buraco Macular; Doença da Retina Associada a 3 Tumores, Melanoma Uveal Posterior, Retinoblastoma e Metástase Coroidal. 9. 0 pró-fármaco reivindicações 1 a referido pró-fármaco de acordo com qualquer uma das 8, para a libertação prolongada do Lisboa,
PT62909015T 2006-06-01 2006-06-01 Uso de pró-fármacos para administração intravítrea ocular PT1864667E (pt)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06290901.5A EP1864667B1 (en) 2006-06-01 2006-06-01 Use of prodrugs for ocular intravitreous administration
US11/444,337 US20070281914A1 (en) 2006-06-01 2006-06-01 Use of a steroid prodrug for the treatment of disease of the posterior segment of the eye
EP06290902A EP1864668B1 (en) 2006-06-01 2006-06-01 Use of prodrugs for ocular intravitreous administration
US11/444,349 US20070280902A1 (en) 2006-06-01 2006-06-01 Method for treating eye disease or conditions affecting the posterior segment of the eye

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1864667E true PT1864667E (pt) 2013-11-18

Family

ID=39712456

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT62909023T PT1864668E (pt) 2006-06-01 2006-06-01 Utilização de pró-fármacos para administração ocular intravítrea
PT62909015T PT1864667E (pt) 2006-06-01 2006-06-01 Uso de pró-fármacos para administração intravítrea ocular

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT62909023T PT1864668E (pt) 2006-06-01 2006-06-01 Utilização de pró-fármacos para administração ocular intravítrea

Country Status (14)

Country Link
US (4) US20070280902A1 (pt)
EP (4) EP1864668B1 (pt)
JP (2) JP5284953B2 (pt)
KR (1) KR101408317B1 (pt)
CN (1) CN101553235B (pt)
AU (1) AU2007267079B2 (pt)
CA (1) CA2653902C (pt)
DK (2) DK2319517T3 (pt)
ES (1) ES2399976T3 (pt)
IL (1) IL195626A (pt)
PL (4) PL1864667T3 (pt)
PT (2) PT1864668E (pt)
SI (1) SI1864668T1 (pt)
WO (2) WO2007138114A1 (pt)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1864668T1 (sl) 2006-06-01 2013-04-30 Novagali Pharma S.A. Uporaba predzdravil za okularno intravitrealno dajanje
EP2214646B1 (en) 2007-10-05 2021-06-23 Wayne State University Dendrimers for sustained release of compounds
EP2229174A1 (en) * 2007-12-04 2010-09-22 Novagali Pharma S.A. Compositions comprising corticosteroid prodrug such as dexamethasone palmitate for the treatment of eye disorders
US9877973B2 (en) 2008-05-12 2018-01-30 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
WO2009140246A2 (en) 2008-05-12 2009-11-19 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
US10064819B2 (en) 2008-05-12 2018-09-04 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
US9095404B2 (en) 2008-05-12 2015-08-04 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
UA116622C2 (uk) * 2011-11-11 2018-04-25 Аллерган, Інк. Похідні 4-прегенен-11ss-17-21-тріол-3,20-діону для лікування хвороб очей
JP6231995B2 (ja) 2012-02-10 2017-11-15 タイワン リポソーム カンパニー リミテッド 眼の疾患の合併症を低減するための薬学的組成物
CA3067332A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 The Doshisha Mtor-inhibitor-containing medicine for treating or preventing ophthalmic symptoms, disorders, or diseases, and application thereof
WO2019094952A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 The Johns Hopkins University Dendrimer delivery system and methods of use thereof
CN111068071A (zh) * 2018-10-22 2020-04-28 武汉纽福斯生物科技有限公司 基因治疗Leber遗传学视神经病变
HRP20231000T1 (hr) * 2020-02-25 2023-12-08 Labomed Pharmaceutical Company S.A. Oralne otopine koje sadrže fludrokortizon acetat
US20230320979A1 (en) 2020-09-16 2023-10-12 Santen Sas Oil-in-water emulsions for intravitreal administration
WO2024167694A2 (en) * 2023-02-06 2024-08-15 Celularity Inc. Placental extracellular matrices for ocular delivery of ophthalmic therapeutic agents

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS609726B2 (ja) 1980-05-15 1985-03-12 株式会社 ミドリ十字 ステロイド製剤
JPS5716818A (en) 1981-04-25 1982-01-28 Green Cross Corp:The Steroid fatty emulsion
AU531588B2 (en) 1981-08-17 1983-09-01 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Emulsifying water-insoluble steroid
EP0244178A3 (en) * 1986-04-28 1989-02-08 Iolab, Inc Intraocular dosage compositions and method of use
AU4201189A (en) * 1988-08-26 1990-03-23 Alcon Laboratories, Inc. Combination of quinolone antibiotics and steroids for topical ophthalmic use
JPH05132498A (ja) * 1991-11-08 1993-05-28 Asahi Glass Co Ltd ステロイド誘導体およびその製剤
IL101241A (en) 1992-03-16 1997-11-20 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical or cosmetic composition comprising stabilized oil-in-water type emulsion as carrier
CA2125060C (en) 1993-07-02 1999-03-30 Henry P. Dabrowski Ophthalmic solution for artificial tears
CA2167818A1 (en) * 1993-08-02 1995-02-09 Robert George Whittaker Therapeutic compound - fatty acid conjugates
ES2094688B1 (es) 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
JP3410364B2 (ja) 1997-05-14 2003-05-26 千寿製薬株式会社 ジフルプレドナート含有組成物
EP0878197B1 (en) 1997-05-14 2002-08-21 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions containing difluprednate
IL121647A (en) * 1997-08-28 2001-07-24 Pharmateam Dev Ltd Pharmaceutical compositions for the treatment of ocular inflammation comprising dexamethasone palmitate
WO1999016471A1 (en) 1997-10-01 1999-04-08 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. O/w emulsion compositions
JP2000212067A (ja) * 1999-01-19 2000-08-02 Towa Yakuhin Kk 薬物含有エマルジョン製剤
AU2002214233A1 (en) 2001-11-01 2003-07-09 Novagali Pharma Sa Method and composition for dry eye treatment
CA2510296A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Control Delivery Systems, Inc. Steroid compositions for intraocular use
US20050009910A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-13 Allergan, Inc. Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug
DE602004018338D1 (de) * 2003-09-22 2009-01-22 Onepharm Res And Dev Gmbh Prävention und behandlung von durch entzündung ausgelöstem und/oder immunvermitteltem knochenschwund
US20050244469A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
US8119154B2 (en) * 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
ATE439123T1 (de) * 2004-07-02 2009-08-15 Novagali Pharma Sa Verwendung von emulsionen zur intra- und periocularen injection
US20060009498A1 (en) * 2004-07-12 2006-01-12 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions and methods for treating ophthalmic conditions
EP3173072A1 (en) * 2004-10-01 2017-05-31 Ramscor, Inc. Conveniently implantable sustained release drug compositions
US20060094700A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-04 Allergan, Inc. Heat sterilization of a steroid in the presence of phosphate
EP1809237B1 (en) * 2004-11-09 2008-12-31 Novagali Pharma SA Ophthalmic oil-in-water type emulsion with stable positive zeta potential
CN1905012A (zh) 2005-07-31 2007-01-31 新科实业有限公司 具有微驱动器的磁头折片组合及其磁盘驱动装置
US8109884B2 (en) 2005-09-23 2012-02-07 Kitchener Clark Wilson Dynamic metabolism monitoring system
SI1864668T1 (sl) 2006-06-01 2013-04-30 Novagali Pharma S.A. Uporaba predzdravil za okularno intravitrealno dajanje

Also Published As

Publication number Publication date
CA2653902A1 (en) 2007-12-06
HK1110219A1 (en) 2008-07-11
US20070281913A1 (en) 2007-12-06
IL195626A0 (en) 2009-09-01
PL2322183T3 (pl) 2015-01-30
US20070280902A1 (en) 2007-12-06
SI1864668T1 (sl) 2013-04-30
US20070280995A1 (en) 2007-12-06
EP1864668B1 (en) 2012-11-21
DK1864668T3 (da) 2013-03-04
CN101553235B (zh) 2012-12-05
WO2007138113A1 (en) 2007-12-06
US20070281914A1 (en) 2007-12-06
US8227452B2 (en) 2012-07-24
IL195626A (en) 2017-05-29
PL1864667T3 (pl) 2014-01-31
AU2007267079A1 (en) 2007-12-06
PL1864668T3 (pl) 2013-04-30
HK1110221A1 (en) 2008-07-11
EP1864667B1 (en) 2013-09-04
KR20090031373A (ko) 2009-03-25
WO2007138114A1 (en) 2007-12-06
AU2007267079B2 (en) 2013-01-31
EP2322183B1 (en) 2014-10-22
ES2399976T3 (es) 2013-04-04
CA2653902C (en) 2015-03-17
EP2319517B1 (en) 2013-09-11
EP2322183A1 (en) 2011-05-18
EP1864667A1 (en) 2007-12-12
DK2319517T3 (da) 2013-12-09
EP2319517A1 (en) 2011-05-11
JP2009538880A (ja) 2009-11-12
JP5284953B2 (ja) 2013-09-11
EP1864668A1 (en) 2007-12-12
JP2009538879A (ja) 2009-11-12
JP5455624B2 (ja) 2014-03-26
KR101408317B1 (ko) 2014-06-17
US9192567B2 (en) 2015-11-24
PL2319517T3 (pl) 2014-01-31
CN101553235A (zh) 2009-10-07
PT1864668E (pt) 2013-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5284953B2 (ja) 硝子体内注入用のプロドラッグ
Todorovic et al. Characterization of status epilepticus induced by two organophosphates in rats
JP6861764B2 (ja) 軸索再生および神経機能を促進するための方法および組成物
US6796966B2 (en) Apparatus, and kits for preventing of alleviating vasoconstriction or vasospasm in a mammal
JP6837430B2 (ja) 神経刺激性ステロイド、組成物およびその使用
ES2369554T3 (es) Carboxi-amido-triazoles para el tratamiento local de enfermedades oculares.
ES2876350T3 (es) Métodos para aumentar la inhibición tónica y tratamiento del insomnio secundario
JP2017014269A (ja) パルミチン酸デキサメタゾンのようなコルチコステロイドプロドラッグを含有する眼障害の治療用の組成物
WO2000048591A1 (en) Combinations for the treatment of diseases involving angiogenesis
CN108815160A (zh) 一种雷帕霉素脂质体纳米粒及其制备方法
ES2433479T3 (es) Uso de profármacos para administración ocular intravítrea
EP1210100B1 (en) Method of treating traumatic brain using non-steroidal anti-inflammatory drugs
HK1110219B (en) Use of prodrugs for ocular intravitreous administration
ES2774484T3 (es) Lipogel tópico rectal que comprende un agente anestésico y un agente antiinflamatorio no esteroideo para el alivio del dolor
US10438128B2 (en) Treatment of autoimmune and inflammatory diseases with the arsenic compounds AS2O3 and/or AS2O5 administered locally
EP4132469B1 (en) Administration of mtor inhibitors into the central nervous system
RU2515550C1 (ru) Способ лечения катаракты у больных с псевдоэксфолиативным синдромом
TW202523286A (zh) 立汎黴素（ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）的眼用組成物及其用途
CN114028395A (zh) 使用乐伐替尼来治疗具有异常新生血管形成的眼病的方法
ES2437160T3 (es) Uso de profármacos para la administración intravítrea ocular
WO2013064672A2 (de) Einmalig dosierte oxazaphosphorine zur therapie von krankheiten