KR20090031373A

KR20090031373A - 후안부 질환 치료를 위한 스테로이드 전구약물의 용도

Info

Publication number: KR20090031373A
Application number: KR1020087031197A
Authority: KR
Inventors: 라우라 라비노비치-구일라뜨; 그레고리 램버트
Original assignee: 노바갈리 파르마 에스 에이
Priority date: 2006-06-01
Filing date: 2007-06-01
Publication date: 2009-03-25
Anticipated expiration: 2027-06-01
Also published as: JP5455624B2; PL2322183T3; US8227452B2; CN101553235A; JP2009538880A; PL1864668T3; EP2322183A1; HK1110221A1; EP2319517A1; CN101553235B; US20070281913A1; EP1864667A1; JP5284953B2; US20070281914A1; IL195626A0; AU2007267079B2; PT1864667E; US9192567B2; PT1864668E; PL1864667T3

Abstract

사람이나 동물의 눈의 증상 또는 질환을 치료하기 위한 안과용 조성물을 제조하기 위한 조성물의 용도를 제공한다. 이 조성물은 스테로이드 전구약물, 바람직하게는 코르티코스테로이드의 전구약물을 적어도 하나 함유한다.

스테로이드, 전구약물, 후안부, 안과용 조성물

Description

후안부 질환 치료를 위한 스테로이드 전구약물의 용도{Use of a Steroid Prodrug for the Treatment of Disease of the Posterior Segment of the Eye}

본 발명은 안과 질환, 특히 사람이나 동물의 눈 질환을 적어도 하나의 스테로이드, 특히, 적어도 하나의 코르티코스테로이드로 치료하는 분야에 관련이 있다.

본 발명은 특히 안과용 조성물 또는 장치, 바람직하게는 안과용 유탁액(emulsion)으로서 적어도 하나의 스테로이드, 바람직하게는 코르티코스테로이드를 함유하는 것에 촛점을 두고 있다. 본 발명은 또한 이러한 안과용 조성물의 투여, 특히 눈 속 투여에 관련이 있다. 본 발명은 또한 약리 활성이 있는 제제, 특히 코르티코스테로이드를 눈 속 특히 후안부(後眼部 posterior segment of the eye)에 제어 방출(controlled release)하는데 관련된다.

후안부 증상이란 맥락막, 공막, 유리체, 유리체방, 망막, 눈 신경과 눈의 뒤쪽 부분(posterior ocular site)에 연결된 혈관이나 신경 등의 눈 뒤쪽 부분을 주로 해치는 질병이다.

스테로이드는 이미 안후방(眼後房)을 해치는 안과 질환, 특히 망막중심 정맥 폐쇄(CRVO), 망막 정맥 분지 폐쇄(BRVO), 맥락막 황반부종(choroidal macular edema, CME), 당뇨성 황반부종(DME), 당뇨성 황반 망막병증(diabetic macular retinopathy, DMR), 포도막염과 노년기 황반 변성(ARMD)의 치료에 널리 쓰인다. 이러한 치료법은 일반적으로 전신 투여를 수반하므로 알려진 부작용이 따르게 되는데, 치료할 안과 질환을 감안할 때 부작용은 상당한 정도이다. 이러한 부작용은 이들 안과 질환에 대하여 스테로이드의 전신(systemic) 투여법을 쓰는 것의 중요성을 현저하게 떨어뜨린다.

다른 투여법, 예를 들어 국소 투여, 맥락막 위(suprachoroidal) 투여, 결막 밑(subconjuctival) 투여, 눈 뒤(retrobulbar) 투여, 유리체내 투여법에 대한 시도가 있었다. 국소 투여의 경우, 반복적인 국소 도포를 하여도 유리체액 안으로 덱사메타손의 투과는 미미한 수준(10시간 동안 매시간마다 0.1% 인산덱사메타손액을 1 방울씩 가하여도 2 ng/mL 미만, Weijtens, Ophthalmology 2002)이다. 이와 비교하여, 덱사메타손 7.5 mg을 1회 구강 투여하였을 때 혈청과 유리체액 속 농도는 각각 60과 5 ng/mL로 관측되었다(Weijtens, Am J Ophthalmol, 1998).

한편 덱사메타손을 결막밑이나 눈둘레(peribulbar) 투여한 후 망막하내 농도는 구강 투여보다 각각 120배와 13배 더 높은 것으로 나타났다(Weijtens 외, Ophthalmolgy 2000). 국소적 눈 속 투여는 따라서 매우 바람직하다.

그러나 눈에 스테로이드를 상당한 양으로 주사하면 모든 눈 속 구조내의 스테로이드 농도가 급격히 큰 값으로 늘어나는 것을 의미하고, 이는 원하지 않는 눈의 국소적 부작용으로 이어질 수 있는데, 특히 안압이 현저하게 올라가 녹내장으로 진행할 수 있거나 백내장의 외관이 나타나거나 백내장으로 진행할 수 있다.

전안부(anterior segment of the eye)에 코르티코스테로이드가 존재하는 경 우 이러한 부작용 증상에 연관되므로 바람직하지 못하다는 점이 주목을 받았다. 이에 따라 유효량의 코르티코스테로이드를 가능한 한 국소적으로, 따라서 병부에 선택적으로 투여할 필요가 있다는 점이 분명해졌다.

치료의 유효성은 특히 활성 화합물의 존재, 그리고 따라서 해당 약물의 반감기에 관련이 있다. 공지의 코르티코스테로이드인 덱사메타손은 눈 속에 주사했을 때 반감기가 3.5 시간이다(Kwak, Arch Ophthalmol, 1992) 따라서 치료 효과를 유지하려면 주사를 거듭해야 한다. 그러나 오랜 동안 병을 앓거나 만성 질환에 시달리는 환자들에게 반복적인 주사란 견디기 어렵다. 더욱이 반복 주사는 망막 박리, 안내염, 백내장과 같은 유해한 부작용을 키울 가능성이 있다.

반복 주사에 의한 추가 부작용 때문에 스테로이드의 눈 속 삽입물(implant)이 개발되었다. RETISERT(Bausch & Lomb의 상표, 플루오시놀론 아세토니드의 유리체내 삽입물) 0.59 mg은 플루오시놀론 아세토니드(fluocinolone acetonide)를 후안부에 국소 방출도록 설계한 무균 삽입물이다. RETISERT는 최근 미국 식품의약청의 승인을 받았고 후안부의 만성 비감염성 포도막염 치료에 적용한다. 그러나 이 삽입물을 이용한 임상 시험에서 일관되게 안압 증가와 백내장이 주된 역효과로 나타났다. Holekamp 등은 플루오시놀론 아세토니드의 장기간 고용량 계속 투여 후에는 합병증 발생률이 현저하다는 것을 발견하였는데, 치료한 눈의 100%에서 안압 상승이, 30%에서 비허혈성 망막 중심 정맥 폐쇄가 나타났다. 이러한 합병증 탓에 치료한 눈의 거의 60%에서 이 삽입물을 빼낼 필요가 있었다(Am J Ophthalmol., 2005). 비감염성 후안부 포도막염 환자에게 0.59 mg 또는 2.1 mg의 플루오시놀론 아세토니 드 삽입물을 쓰게 되면 피시술자 중 안압 강하제가 필요한 사람이 5배로 늘어난다(Jaffe, Ophthalmology, 2005). 0.59 mg 플루오시놀론 아세토니드를 유리체에 삽입한 당뇨성 황반부종 환자들에 대한 무작위 임상 실험 결과, 가장 흔한 부작용은 심각한 백내장 진행(43.1%)과 심각한 안압 상승(8.6%)이었다(Pearson, ISOPT Communication, Berlin 2006). RETISERT의 임상 시험 결과에 따르면 시술 후 34주내에 피시술자 중 약 60%가 안압 조절을 위하여 안압 강하제가 필요하게 된다. 삽입 시술 후 평균 약 2년 내에 대략 32%의 피시술자가 안압 조절을 위한 여과 시술이 필요할 것으로 예상된다. 더욱이 삽입 시술 후 평균 약 2년 내에 거의 모든 유수정체안(phakic eye)에서 백내장이 발생하고 백내장 수술을 요할 것으로 예상된다(Bausch & Lomb 제공).

Posurdex는 Allergan에서 개발하고 있는 다른 눈 속 장치로서 700 ㎍의 덱사메타손을 함유하는데, 삽입 후 첫째 달에 방출된다. Posurdex의 효능은 지속성 황반부종(Williams, ISOPT Communication, 2006)과 백내장 수술 후 항염증 효과(Tan, Ophthalmology, 2004)를 비롯한 효능들에 대하여 평가받은 바 있다. 그러나 황반부종 치료에 쓰인 700 ㎍ 덱사메타손 삽입물의 안정성과 효능에 관한 임상 실험에서 환자의 15%가 심각한 안압 증가(25 mmHg 이상)를 보였다(Williams, ISOPT Communication, Berlin 2006)

트리암시놀론 아세토니드(Kenalog 40(Bristol Myers Squib사의 상표))를 비인가 용도로 안과에 쓰면 우회적으로 이 약물을 서서히 방출한 결과를 낳는데, 이는 이 불용성 스테로이드가 유리체강 속에 주사된 뒤 침전하게 되고, 용해는 점진 적으로 진행될 뿐이기 때문이다. 그러므로 이를 지속 방출형(sustained release) 스테로이드 제형으로 볼 수도 있다. 그러나 원래 안과용으로 개발한 것이 아닌 이 제형은 감염성 안내염과 무균 안내염, 망막 독성 및 결정성 망막 침착(crystalline retinal deposit) 등 심각한 합병증을 낳을 수 있다. 그럼에도 불구하고, 눈의 염증과 수많은 원인에 기한 황반부종을 치료하기 위하여 이 제형을 유리체 속에 투여하여 왔다. 또한 트리암시놀론 아세토니드를 테논낭하(subtenon) 투여한 사례의 후향 분석 결과도 환자의 21%에서 안압 상승이 나타났다고 밝히고 있다(Bui Quoc, J Fr Ophtalmol, 2002)

이 분야에서 개발하고 있는 다른 스테로이드 함유 장치로는 트리암시놀론 아세토니드/폴리카프롤락톤 삽입물(Beeley, J Biomed Mater Res A, 2005), 트리암시놀론/폴리비닐알코올 삽입물(Ciulla, Br J Ophthalmol, 20030, 베타메타손 고분자 삽입물(Kato, IOVS, 2004와 Okabe, IOVS, 2003) 등이 있다.

이러한 코르티코스테로이드 함유 눈 속 삽입물을 시험한 결과, 후안부에 코르티코스테로이드가 오랜 동안에 걸쳐 존재하면 원하지 않는 부작용이 생기지만, 그럼에도 불구하고 치료 효과는 미심쩍다는 것을 알 수 있다.

따라서 활성 스테로이드를 치료량으로 환자에게 만족스럽게 전달, 즉 안전성을 보장할 수 있고, 어떠한 독성 효과도 없으며, 특히 눈 속에 투여된 스테로이드에 의한 원하지 않는 광범위(systemic) 부작용을 피할 수 있는 안과용 장치 또는 조성물을 개발할 필요가 있다.

본 발명의 목적 중 하나는 치료량의 활성 스테로이드를 지속적인 기간에 걸쳐 눈 속으로 전달할 수 있는 조성물을 제공하는 것이다. 이러한 본 발명의 조성물은 병소에 치료량의 스테로이드를 전달하는 것이 바람직하다. 더 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 환자의 병리를 치료하는데 필요한 양의 스테로이드를 전달한다. 이러한 실시 태양에 따를 때, 본 발명의 조성물은 맞춤형 치료법(personalized methods of treatment) 분야에서 큰 관련성이 있다. 본 발명의 다른 목적은 필요한 주사 횟수를 줄여 환자의 복지를 개선하는 것이다. 눈 속 주사는 매우 불편하므로 이러한 목적은 환자에게 있어서 소중하다.

이러한 전제 하에 본 발명자들은 스테로이드의 효과적인 투여를 위한 치료법 대안, 바람직하게는 코르티코스테로이드를 눈 속에 투여하는 대안을 찾아내었다. 본 발명은 사람이나 동물의 눈 증상 또는 질환의 치료를 위한 약물 또는 안과용 조성물을 제조하기 위하여 스테로이드, 특히 코르티코스테로이드의 전구약물(prodrug)를 사용하는 용도에 관한 것이다. 이러한 약물 또는 안과용 조성물은 약리 효과가 있는 물질을 그 자리에서(in situ) 지속적으로 방출하기 위하여 침습성 수단(invasive means), 바람직하게는 눈 속 주사, 더 바람직하게는 유리체내 주사를 통하여 투여하게 된다.

본 발명자들은 코르티코스테로이드 전구약물인 팔미트산덱사메타손(dexamethasone palmitate)를 눈 속 주사, 특히 유리체내 주사하면 덱사메타손을 그 자리에서(in situ) 방출하게 된다는 것을 발견하였다.

특정 이론에 구애되고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 눈의 염증세포(포식세포)가 이러한 스테로이드 전구약물, 바람직하게는 스테로이드의 친지질성 에스테르를 선택적으로 흡수하는 것이라고 짐작하고 있다. 염증 부위에서 포식 세포의 활동이 늘어나게 되면 전구약물의 활성 부위를 오로지 병소에서만 표적 절단할 수 있게 되어, 불특정 방출을 피할 수 있을 것이다. 따라서 치료제에 의한 부작용을 덜 관측하게 될 것이라고 예상한다. 이 약물은 병소 바로 그 자리에서 방출될 것이므로, 이 전구약물이 가수분해되지 않는 다른 눈 속 구조에서는 원하지 않는 유해한 작용을 줄일 수 있을 것이다. 본 발명은 또한 상기 전구약물이 어느 정도 양으로 눈 속의 해당 위치에 존재하는 장기간의 시간 동안 해당 눈 증상에 대한 원하는 작용 효과를 유지하게 해 주는데, 여기서는 유효량의 활성 약제를 장기간, 바람직하게는 최소 한 달에 걸쳐 방출할 수 있게 된다. 따라서 본 발명은 눈의 스테로이드 치료가 필요한 환자를 위한 맞춤형 치료법과도 관련이 있다. 각 환자에게 본 발명의 전구약물을 투여한 시점부터 환자 자신의 병리 증상의 발전 단계에 맞추어 필요한 활성 스테로이드가 눈 속으로 방출될 수 있어서 유리체 속에 과도하고 쓸모 없는 분량의 활성 스테로이드가 있어서 생기는 부작용을 피할 수 있다.

본 발명의 또 다른 이점은 본 발명 스테로이드의 에스테르를 눈 속 투여했을 때 광범위 부작용을 볼 수 없었다는 것이다. 더욱이 본 발명의 전구약물, 즉 스테로이드의 에스테르를 고농도로 투여하였을 때 유리체에 고농도의 스테로이드가 존재할 때 생기는 통상적인 부작용, 즉 안압 상승을 볼 수 없었다. 본 발명의 다른 이점은 본 발명의 전구약물을 투여하면 유리체 속에 그대로 남아 있다는 점인데, 이 때문에 유리체는 방출 대기 중인 비활성 전구약물의 저장소가 된다. 나아가 본 발명의 장점은 상기 비활성 전구약물의 부작용 부재와 상기 전구약물로부터 스테로이드가 지속 방출되는 덕택에 눈에 투여될 것이라고 생각되는 전구약물의 양이 활성(이고 독성이 있는) 약제의 양보다 훨씬 주효할 것이라는 점이다. 이 때문에 주사 횟수를 줄일 수 있다. 한 실시 태양에서는 주사 빈도가 한 달에 한 번 또는 그 이하, 바람직하게는 두 달에 한 번 또는 그 이하, 더욱 바람직하게는 석 달에 한 번 또는 그 이하, 가장 바람직하게는 넉, 다섯, 여섯 달에 한 번 또는 그 이하이다.

본 발명에 있어서, "전구약물(prodrug)"이란 스테로이드의 에스테르를 뜻하며 스테로이드, 바람직하게는 코르티코스테로이드의 친지질성 장쇄 에스테르인 것이 좋은데, 이 에스테르기는 탄소 원자를 10개보다 많이, 바람직하게는 14개보다 많이, 더욱 바람직하게는 16개를 가지는 알킬기를 함유하며, 이 알킬기는 상기 스테로이드의 한 작용기에 직접 연결되어 있는 것이 좋다. 한 실시 태양에서, 본 발명의 스테로이드의 에스테르는 인산기를 포함하지 않는다. 본 발명의 한 실시 태양에서 이 에스테르기는 -COOR 또는 -OC(O)R의 구조식을 취하는데, 여기서 R은 장쇄 알킬 또는 장쇄 알켄일기로서, 바람직하게는 C4~C16 알킬기, 더 바람직하게는 C12, C14, C16, C18, C20인 포화 또는 불포화 사슬이거나, 더 바람직하게는 모든 적당한 친지질성 사슬이다.

본 발명의 한 바람직한 실시 태양에서 이 전구약물은 직접적인 치료 및/또는 생리 효과를 어떠한 것도 가지지 않으며, 따라서 "비활성"이라고 할 것이지만, 이 전구약물을 가수분해하여 방출되는 약물은 생리적 치료 효과를 지닌다. 거꾸로, 본 발명에서 "활성" 스테로이드는 직접적인 치료 및/또는 생리 효과를 지니는 스테로이드이다. 따라서 본 발명 소정의 의미에 따를 때, 치료적으로 직접적인 효과가 있고 "활성"인 스테로이드나 스테로이드 유도체와 "비활성" 스테로이드의 에스테르, 즉 본 발명의 전구약물 사이에는 구별할 필요가 있다.

본 발명은 적어도 하나의 스테로이드, 바람직하게는 코르티코스테로이드의 전구약물을 함유하는 조성물을 이용하여 사람이나 동물의 눈 증상 또는 질환을 치료하는 안과용 조성물을 제조하는 것이다.

본 발명의 조성물은 코르티코스테로이드의 전구약물을 적어도 하나 함유하는데, 이 전구약물은 다음 약물군에서 선택하는 것이 바람직하다: 디프로피온산알클로메타손(alclometasone dipropionate), 암시노니드(amcinonide), 암시나펠(amcinafel), 암시나피드(amcinafide), 베클라메타손(beclamethasone), 베타메타손, 디프로피온산베타메타손, 발레르산베타메타손(betamethasone valerate), 프로피온산클로베타손(clobetasone propionate), 클로로프레드니손, 클로코르텔론(clocortelone), 코르티솔, 코르티손, 코르토독손(cortodoxone), 디아세트산디플루오로손(difluorosone diacetate), 데시놀론(descinolone), 데소니드(desonide), 데플루프레드네이트(defluprednate), 디히드록시코르티손, 데스옥시메타손, 덱사메타손, 데플라자코르트(deflazacort), 디플로라손(diflorasone), 디아세트산디플로라손, 디클로리손(dichlorisone), 베타메타손의 에스테르, 플루아자코르트(fluazacort), 플루세토니드(flucetonide), 플루클로로니드(flucloronide), 플루드로티손(fludrotisone), 플루오로코르티손, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시노니드(fluocinonide), 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토니드, 플루코르톨론(flucortolone), 플루페롤론(fluperolone), 플루프레드니솔론(fluprednisolone), 플루로안드레놀론 아세토니드(fluroandrenolone acetonide), 플루오시놀론 아세토니드, 플루르안드레놀리드(flurandrenolide), 플루오라메톨론(fluorametholone), 프로피온산플루티카손(fluticasone propionate), 하이드로코르티손, 부티르산하이드로코르티손, 발레르산하이드로코르티손, 하이드로코르타메이트(hydrocortamate), 로테프렌돌(loteprendol), 메드리손(medrysone), 메프레드니손(meprednisone), 메틸프레드니손, 메틸프레드니솔론, 퓨로산모메타손(mometasone furoate), 파라메타손, 아세트산파라메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 프레드니돈(prednidone), 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 헥사카토니드(hexacatonide), 트리암시놀론 및 이들의 염, 유도체 또는 혼합물.

더 바람직하게는 코르티코스테로이드를 다음 약물군에서 선택한다: 코르티손, 덱사메타손, 플루오시놀론, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손과 트리암시놀론. 이 실시 태양에서 본 발명의 조성물은 코르티손, 덱사메타손, 플루오시놀론, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론의 전구약물을 함유한다.

본 발명의 가장 바람직한 실시 태양에서, 상기 조성물은 덱사메타손, 더 바람직하게는 팔미트산덱사메타손의 전구약물을 함유한다.

다른 바람직한 실시 태양에서 상기 조성물은 스테로이드의 장쇄 에스테르, 바람직하게는 스테로이드의 C12~C18 에스테르, 더욱 바람직하게는 스테아르산덱사메타손, 라우르산덱사메타손(dexamethasone laurate), 팔미트산트리암시놀론, 스테아르산트리암시놀론, 라우르산트리암시놀론, 팔미트산트리암시놀론 아세토니드, 스테아르산트리암시놀론 아세토니드, 라우르산트리암시놀론 아세토니드를 함유한다.

상기 전구약물은 유탁액 속에 함유되는 것이 바람직한데, 함량은 유탁액의 약 0.01 내지 약 10%(w/w), 바람직하게는 0.05 내지 5%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1%(w/w)이면 좋다. 한 실시 태양에서 이 전구약물은 바람직하게는 유탁액인 상기 조성물에서 약 0.5% 내지 약 3%(w/w)로 함유된다. 다른 바람직한 태양에서 이 전구약물은 바람직하게는 유탁액인 상기 조성물에서 약 2%(w/w)로 함유된다. 본 발명의 또 다른 바람직한 태양에서 이 전구약물은 바람직하게는 유탁액인 상기 조성물에서 약 1%(w/w)로 함유된다.

본 발명의 한 태양에서, 투여할 전구약물의 양은 스테로이드 0.01 ~ 6 μmol의 스테로이드, 바람직하게는 덱사메타손과 치료적으로 등가인 분량으로서, 0.1 내지 2.5 μmol의 스테로이드, 바람직하게는 덱사메타손과 등가인 분량이면 더 좋고, 0.15 ~ 1.3 μmol의 스테로이드, 바람직하게는 덱사메타손과 등가 분량인 것이 가장 바람직하다.

다른 한 실시 태양에서, 투여할 스테로이드의 에스테르의 몰 분량은 같은 투여법으로 주사할 상기 스테로이드의 비독성 몰 분량 최고치보다 더 높다.

본 발명의 한 바람직한 태양에서, 투여할 전구약물의 양은 0.1 내지 2.5 mg의 덱사메타손과 치료적으로 등가인 분량이다.

다른 바람직한 실시 태양에서, 투여할 팔미트산덱사메타손의 양은 0.1 내지 3.2 mg, 바람직하게는 0.2 내지 1 mg 범위이며, 가장 바람직하게는 0.4 내지 0.8 mg이다.

한 실시 태양에서, 본 발명 전구약물의 물에 대한 용해도는 120 ㎍/mL보다 낮으며, 바람직하게는 50 ㎍/mL 미만, 더욱 바람직하게는 10 ㎍/mL 미만이다.

본 발명에 따르면, 본 발명 조성물에는 안과적으로 허용되는 오일에 용해된 스테로이드 전구약물이 적어도 하나 포함된다.

본 발명의 한 실시 태양에서, 상기 담체는 (1) 오일, 적절한 오일 담체의 예로 실리콘, 파라핀 등의 광유(鑛油), 중간 길이 사슬 트리글리세리드, 대두유, 피마자유, 올리브유, 옥수수 기름, 야자유와 같은 식물성 기름 또는 눈 속 주사에 적합한 모든 기타 오일, 바람직하게는 MCT, 피마자유와 대두유 중에서 선택하는 오일이거나, (2) 유탁액으로서, 그 오일 상은 실리콘, 파리핀 등의 광유, 중간 길이 사슬 트리글리세리드, 대두유, 피마자유, 올리브유, 옥수수 기름, 야자유와 같은 식물성 기름 또는 눈 속 주사에 적합한 모든 기타 오일 중에서 선택하는 것이 바람직하다.

본 발명의 한 실시 태양에서, 전구약물/오일의 중량비는 0.04 내지 0.3이다. 본 발명의 한 바람직한 태양에서, 팔미트산덱사메타손/대두유의 비는 0.04 내지 0.3이다.

본 발명의 다른 실시 태양에서 본 발명의 조성물은 스테로이드 전구약물을 적어도 하나 함유하는데, 이 전구약물은 생리학적으로 허용되는 오일 속에 녹아서 적절한 유화장치에 의한 고전단력 고압 균질화 등의 다양한 방법을 통하여 수중유(oil-in-water) 유탁액으로 만들어진다. 이 전구약물의 최종 제형은 여과 살균하거나 멸균 처리할 수 있다.

본 발명의 한 실시 태양에서, 상기 조성물은 앞서 정의한 전구약물을 적어도 하나 함유하며 여기에 안과용으로 허용되는 부형제 또는 담체 중 어떤 것이라도 병용할 수 있다. 이 담체는 안과용으로 허용되는 오일, 인지질 소낭(vesicle) 또는 수중유 유탁액 또는 유중수 물 유탁액이나 기타 적절한 담체 중에서 선택할 수 있고, 이러한 담체는 전체 조성물/유탁액 중량의 대략 20%, 적어도 약 30% 혹은 적어도 약 40%를 차지하는데 바람직하게는 유탁액의 10%이다.

부형제에서 고려해야 할 특성에는 생체 친화성, 삽입한 자리에서의 생분해성, 해당 전구약물과의 상용성과 가공 온도가 포함되는데 이것들로 한정되지는 않는다.

이러한 부형제 또는 담체는 유탁액일 때, 본 발명의 한 실시 태양에서는 그 오일 상이 조성물 중량의 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30% 또는 적어도 약 40%를 차지한다. 바람직한 실시 태양에서 이 오일은 조성물 중량의 10%를 차지한다. 이 실시 태양에서 이 조성물은 계면 활성제를 적어도 하나 함유하는데, 조성물 중량의 0.1~10%(w/w)인 것이 바람직하다. 한 실시 태양에서는 이 계면 활성제를 인지질, 폴록사머(poloxamer), 틸록사폴(tyloxapol), 폴리소르베이트와 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 중에서 선택한다. 이 태양에서 상기 조성물은 등장화제(等張化劑)를 적어도 하나 함유하는 것이 바람직한데, 전체 조성물의 0.1~10%(w/w)인 것이 좋다. 한 실시 태양에서 이 등장제는 글리세롤이다.

바람직한 본 발명의 조성물은 다음과 같다.

역 할	분 량 (w/w)
전구약물	0.01 ~ 10%
오 일	1 ~ 40%
계면활성제	0.1 ~ 10%
등장화제	0.1 ~ 10%
분 산 매	100% 까지

한 실시 태양에서, 본 발명의 조성물은 다음과 같다.

역 할	분 량 (w/w)
전구약물	0.1 ~ 5%
오 일	8 ~ 12%
계면활성제	0.5 ~ 2%
등장화제	1 ~ 3%
분 산 매	100% 까지

본 발명에서 "대략" 또는 "약"이란 용어는 거의 또는 "……가까이"를 의미하며 본 명세서의 수치 또는 수치 범위 기준으로는 제시하거나 청구한 수치 또는 수치 범위의 ±10%를 뜻한다.

본 발명의 한 태양에서 본 발명 조성물은 눈 속 주사(intraocular injection), 더 바람직하게는 유리체 주사를 통하여 투여한다. 본 발명의 다른 태양에서 본 발명 조성물은 본 발명의 조성물을 함유하거나 또는 그와 결합한 눈 속 삽입물을 설치함으로써 투여한다.

본 발명의 다른 실시 태양에서, 이 조성물은 사이클로스포린, 항-VEGF 항체 및/또는 항생제 중에서 선택하는 활성 약제를 더 함유한다.

본 발명의 다른 태양에서 이 조성물은 팔미트산덱사메타손과 사이클로스포린, 항VEGF 항체 및 항생제로 이루어진 군에서 선택하는 활성 약제를 적어도 하나 함유한다.

한편 본 발명은 본 발명 조성물을 눈 속 투여하는 단계를 포함하는 사람이나 동물의 안과 증상 또는 질환을 치료하는 방법에 관련된다.

한 실시 태양에서, 본 발명의 방법은 눈의 증상이나 질환을 앓고 있는 환자의 눈 속 위치에 스테로이드 전구약물을 투여하는 단계를 포함한다. 이 전구약물은 단독으로 또는 눈 속 투여에 적합한 안과용 담체와 함께 투여할 수 있다. 이 담체는 계면활성제 용액, 오일, 인지질 소낭 또는 수중유 유탁액이거나 기타 적절한 담체이다.

투여한 전구약물은 그 자리에 내재하는 효소의 가수분해를 통하여 점차 방출되어 그 병소에서 해당 활성 약물을 치료 농도로 생성한다. 이 때문에 해당 눈 증상 또는 질환으로 말미암은 염증 부위에 상기 활성 약물이 작용하여 해당 증상에 차도가 있게 된다.

본 발명의 한 실시 태양에서 스테로이드가 방출되는 양은 환자의 상태에 달려 있다. 환자의 상태가 더 위중하면 스테로이드가 더 많이 방출된다. 이는 더 위중한 상태일수록 더 큰 양의 스테로이드 방출로 이어짐을 뜻한다. 따라서 이 치료법은 환자 상태가 심각한 정도에 맞출 수 있다. 본 발명은 따라서 환자의 정확한 상태를 치료하는데 필요한 스테로이드 양에 꼭 맞춰 투여하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 한 태양에서 본 발명 조성물을 주사 투여하는 빈도는 한 달에 한 번, 바람직하게는 두 달에 한 번, 더 바람직하게는 여섯 달에 한 번이다. 반복 투여할 필요를 줄일 수 있다는 점이 본 발명의 장점이다.

본 발명의 한 태양에서 본 발명 조성물을 투여하는 양은 한 달 후에 해당 표적 조직, 바람직하게는 맥락막 또는 망막에서의 약물/전구약물 몰 비가 1 이하, 바람직하게는 0.5, 더 바람직하게는 0.1이다.

본 발명의 한 태양에서 본 발명 조성물은 용액, 유탁액, 현탁액 형태이다. 본 발명 조성물의 예는 다음과 같다.

조성물 A

역 할	성 분	분 량 (w/w)
활성 약제	팔미트산덱사메타손	0.8%
오 일	MCT	10%
계면활성제	Lipoid E-80	1.5%
등장화제	글리세롤	2.2%
분 산 매	물	100% 까지

조성물 B

역 할	성 분	분 량 (w/w)
활성 약제	팔미트산덱사메타손	0.4%
오 일	대두유	10%
계면활성제	Lipoid E-80	1.5%
등장화제	글리세롤	2.2%
분 산 매	물	100% 까지

조성물 C

역 할	성 분	분 량 (w/w)
활성 약제	팔미트산트리암시놀론	5%
오 일	MCT	10%
계면활성제	Lipoid E-80	1.5%
등장화제	글리세롤	2.2%
분 산 매	물	100% 까지

역 할	성 분	분 량 (w/w)
활성 약제	팔미트산덱사메타손	0.5%
용해제	PEG200	100% 까지

본 발명의 범위 내에 있는 방법에 따라 눈의 증상이 개선되는 것은 다음 효과를 관찰함으로써 확인할 수 있다: 시력 개선, 시력 대비 감도(visual contrast sensitivity) 개선, 망막 또는 맥락막 혈관 누출 감소, 망막 또는 황반 두께(macular thickness) 감소 또는 눈 방수(房水)나 유리체액 속 세포 수나 흐림 증상(flare)의 감소.

본 발명의 한 실시 태양에서 이 조성물의 투여에는 침습성 수단을 쓴다. 더 바람직하게, 본 발명 조성물은 삽입물 또는 눈 속 주사, 바람직하게는 유리체 주사를 통하여 투여한다.

본 발명을 아래 실시예를 들어 더 상세하게 설명한다. 이러한 실시예는 어떠한 경우에도 본 발명의 보호 범위를 한정하는 것으로 해석하여서는 아니된다.

1. 눈 조직 속 덱사메타손과 팔미트산덱사메타손의 동시 정량을 위한 분석 방법

눈 조직 속의 덱사메타손과 팔미트산덱사메타손의 동시 정량을 위한 액체 크 로마토그래피-질량 분석법을 개발하였다. 아세토니트릴을 이용하여 분석 대상 물질과 내부 표준(록시트로마이신(roxithromycine))을 조직에서 추출하고 C8 컬럼과 농도 구배 이동상을 쓰는 역상 액체 크로마토그래피로 분리하였다. 이 화합물들은 선택 이온 모니터링(SIM)을 이용한(덱사메타손은 393.0, 팔미트산덱사메타손은 631.5) 질량 분석법(대기압 이온화)으로 검출하였다. 이 측정 방법은 양쪽 화합물 모두에 대하여 선택적이었고, 검출 한계는 망막 그램 당 32.7 ng과 맥락막 그램 당 71.6 ng이었다. 무가중치 선형 모형(unweighed linear model)을 적용하여 분석하였다.

2. 유리체 투여 후 팔미트산덱사메타손과 덱사메타손의 눈 속 약동학

방법: 0.8% 팔미트산덱사메타손 유탁액(8 mg/mL) 100 μL을 토끼의 한 쪽 눈 유리체(unilateral intravitreal injection)에 1회 주사하였다. 제 1, 7, 14, 21, 28 또는 60일에 토끼를 희생하였다(매 시점당 데이터 수 4개). 조직 속의 덱사메타손(D)과 팔미트산덱사메타손(DP) 양을 측정하였다. 모든 농도는 조직 그램당 nmol로 나타내었다.

전구약물 800 ㎍을 유리체에 주사하자, 800 ng/g(치료 농도보다 높음)을 넘는 덱사메타손이 적어도 두 달 동안 해당 표적 조직에서 유지되었다. 더욱이 이 전구약물 팔미트산덱사메타손의 상당량이 망막과 맥락막 양쪽에 머물렀는데, 이는 더욱 더 지속적인 방출을 가리킨다.

같은 시간에 방수(aqueous humor) 속의 스테로이드 양은 감지할 수 없었는데, 이는 주변 조직에 부작용이 없거나 있더라도 더 적을 것임을 제시한다. 이러한 마지막 결과는 안압 측정을 통하여 재확인하였는데, 주사 후 2 달 후에 안압은 정상이었다.

본 발명의 조성물은 눈의 내부, 바람직하게는 눈의 뒤쪽을 해하는 증상 또는 질병을 치료하는데 쓸모가 있다. 본 발명 조성물은 특히 다음 증상 또는 질병 치료에 유용하다: 포도막염, 황반부종, 황반변성, 망막 박리, 눈의 종양, 바이러스성을 제외한 세균·진균 감염, 다소성 맥락막염, 당뇨성 망막병증, 증식 유리체 망막병증(PVR), 교감 눈 염증, 포그트-코야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군, 히스토플라스마증, 포도막 확산(uveal diffusion)과 혈관 폐쇄.

바람직한 실시 태양에서 본 발명 조성물은 삽입할 수 있는 장치 속에 놓이게 되며, 포도막염, 황반부종, 혈관 폐쇄 증상, 증식 유리체 망막병증 및 기타 다양한 망막병증 치료에 쓰이게 된다. 독성 부재, 주사 횟수의 제한에서 오는 편리함, 방출 대기 중인 약물의 저장 등의 측면에서 본 발명이 환자에 주는 이점을 생각하면 향후 독성이 있는 스테로이드를 직접 투여하는 것에 대한 중요성은 매우 제한적일 것으로 생각된다.

Claims

침습성 수단을 통하여, 바람직하게는 눈 속 주사를 통하여 투여하는 약제 또는 안과용 조성물로서 사람이나 동물의 눈의 증상 또는 질병을 치료하는 약제 또는 안과용 조성물을 제조하는 데 쓰이는 어느 조성물의 용도로서,

상기 조성물은 스테로이드의 에스테르, 바람직하게는 코르티코스테로이드의 에스테르를 적어도 하나 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제1항에 있어서,

상기 스테로이드의 에스테르는 스테로이드의 장쇄 에스테르, 바람직하게는 코르티코스테로이드의 장쇄 에스테르로서,

상기 에스테르기는 10개보다 많은, 바람직하게는 14개보다 많은, 더욱 바람직하게는 16개의 탄소 원자를 지니는 알킬기를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 스테로이드는 다음 군에서 선택하는 것을 특징으로 하는 조성물의 용도: 디프로피온산알클로메타손(alclometasone dipropionate), 암시노니드(amcinonide), 암시나펠(amcinafel), 암시나피드(amcinafide), 베클라메타손(beclamethasone), 베타메타손, 디프로피온산베타메타손, 발레르산베타메타 손(betamethasone valerate), 프로피온산클로베타손(clobetasone propionate), 클로로프레드니손, 클로코르텔론(clocortelone), 코르티솔, 코르티손, 코르토독손(cortodoxone), 디아세트산디플루오로손(difluorosone diacetate), 데시놀론(descinolone), 데소니드(desonide), 데플루프레드네이트(defluprednate), 디히드록시코르티손, 데스옥시메타손, 덱사메타손, 데플라자코르트(deflazacort), 디플로라손(diflorasone), 디아세트산디플로라손, 디클로리손(dichlorisone), 베타메타손의 에스테르, 플루아자코르트(fluazacort), 플루세토니드(flucetonide), 플루클로로니드(flucloronide), 플루드로티손(fludrotisone), 플루오로코르티손, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시노니드(fluocinonide), 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토니드, 플루코르톨론(flucortolone), 플루페롤론(fluperolone), 플루프레드니솔론(fluprednisolone), 플루로안드레놀론 아세토니드(fluroandrenolone acetonide), 플루오시놀론 아세토니드, 플루르안드레놀리드(flurandrenolide), 플루오라메톨론(fluorametholone), 프로피온산플루티카손(fluticasone propionate), 하이드로코르티손, 부티르산하이드로코르티손, 발레르산하이드로코르티손, 하이드로코르타메이트(hydrocortamate), 로테프렌돌(loteprendol), 메드리손(medrysone), 메프레드니손(meprednisone), 메틸프레드니손, 메틸프레드니솔론, 퓨로산모메타손(mometasone furoate), 파라메타손, 아세트산파라메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 프레드니돈(prednidone), 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 헥사카토니드(hexacatonide), 트리암시놀론 및 이들의 염, 유도체 또는 혼합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 플루오시놀론, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손 및 트리암시놀론으로 이루어지는 군에서 선택하는 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제1항에 있어서, 상기 스테로이드의 에스테르는 팔미트산덱사메타손인 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 조성물은 상기 스테로이드의 에스테르를 대략 0.01% 내지 대략 10%(w/w), 바람직하게는 대략 0.5% 내지 대략 3%(w/w), 더욱 바람직하게는 대략 2%(w/w) 또는 대략 1%(w/w)로 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 스테로이드의 에스테르는 안과적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 병용되거나, 삽입물(implant) 내에 자리잡는 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제7항에 있어서,

상기 담체를 안과적으로 허용되는 오일, 인지질 소낭(vesicle), 수중유 유탁액(oil-in-water emulsion), 유중수 유탁액 및 기타 적절한 담체로 이루어지는 군 에서 선택하는 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 담체를 MCT, 피마자유 및 대두유로 이루어지는 오일 중에서 선택하거나, 그 오일 상(相)이 MCT, 피마자유 및 대두유 중에서 선택되는 유탁액 담체 중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제8항 또는 제9항에 있어서,

상기 오일 상은 상기 조성물 또는 유탁액 중량의 적어도 대략 1%, 적어도 대략 5%, 적어도 대략 10%, 적어도 대략 20%, 적어도 대략 30% 또는 적어도 대략 40%를 차지하고, 바람직하게는 유탁액 중량의 10%를 차지하는 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 투여하는 스테로이드의 에스테르는 투여된 그 자리(in situ)에 내재하는 효소의 가수분해에 따라 점진적으로 방출되어 치료 농도로 해당 스테로이드를 생성하는 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 스테로이드의 에스테르는 1개월, 2개월 또는 6개월마다 1회 눈 속 주 사(intraocular injection)로 투여하는 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 투여하는 조성물의 양은 투여 후 한 달 뒤의 스테로이드/스테로이드의 에스테르 몰 비율이 망막 또는 맥락막에서 1 이하, 바람직하게는 0.5, 더욱 바람직하게는 0.1이 되도록 하는 양인 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 질병은 눈 내부, 바람직하게는 눈의 뒤쪽의 증상 또는 질병인 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제14항에 있어서,

상기 질병은 다음 군에서 선택하는 것을 특징으로 하는 조성물의 용도: 포도막염, 황반부종, 황반변성, 망막 박리, 눈의 종양, 바이러스성을 제외한 세균·진균 감염, 다소성 맥락막염(multifocal choroiditis), 당뇨성 망막병증, 증식 유리체 망막병증(PVR), 교감 눈 염증, 포그트-코야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군, 히스토플라스마증, 포도막 확산(uveal diffusion)과 혈관 폐쇄.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 조성물은 사이클로스포린, 항VEGF 항체 및/또는 항생제로 이루어지는 군에서 선택하는 활성 약제를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 조성물은 팔미트산덱사메타손과

사이클로스포린, 항VEGF 항체 및 항생제 중에서 선택하는 적어도 하나의 활성 약제를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.