PT1844008E - Sais de valnemulina com ácidos orgânicos - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "SAIS DE VALNEMULINA COM ÁCIDOS ORGÂNICOS" A presente invenção refere-se à preparação de uma nova forma de sal de valnemulina, a qual é notável pela sua boa cristalinidade em pureza elevada, pela sua utilidade técnica simplificada e pela sua estabilidade melhorada para o armazenamento, em ambas as formas de ingrediente activo puro e quando usada em formulações. A valnemulina, um composto de fórmula I, é conhecido do documento EP 0153277 e, como um produto formulado comercializado com a marca Econor®.

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Tal como é geralmente conhecido, este composto tem propriedades anti bacterianas quando administrado por via p.ex., oral ou parentérica, sendo por isso utilizado na prevenção ou cura de uma série de infecções bacterianas no campo da saúde animal. O largo espectro de actividade inclui, p.ex., Streptococcus aronson, Staphylococcus aureus, Mycoplasma arthritidis, Mycoplasma bovigenitalium, Mycoplasma bovimastitidis, Mycoplasma bovirhinis, Mycoplasma sp., Mycoplasma canis, Mycoplasma felis, Mycoplasma fermentans, Mycoplasma gallinarum, Mycoplasma gallisepticum, A. Granularum, Mycoplasma hominis, Mycoplasma hyorhinis, Actinobacillus laidlawii, Mycoplasma meleagridis, Mycoplasma neurolyticum, Mycoplasma pneumonia e Mycoplasma hyopneumoniae. 2 0 documento WO 98/01127 descreve, adicionalmente, a actividade notável destes compostos contra um complexo de doenças que ocorrem sob condições nas quais os animais têm de ser mantidos em condições de elevada densidade populacional, p.ex., para efeitos de transporte, sendo assim expostos a um elevado grau de stress. Os agentes patogénicos mais frequentes que desempenham um papel decisivo sob estas condições são Mycoplasma hyopneumoniae, Brachyspira pilosicoli, Lawsonia intracellularis, Mycoplasma gallisepticum, Pasteurella multocida, Actinobacillus (Haemophillus) pleuromoniae e Haemophilus parasuis, em que as doenças do tracto respiratório e outras infecções ocorrem frequentemente em conjunto e levam a um quadro clinico complexo. Ambos os animais de quinta e domésticos são afectados, p.ex., gado bovino, ovelhas e porcos, galinhas, cães e gatos. A valnemulina como base livre é relativamente instável para o armazenamento, tendo sido, portanto, estabilizada, quer na forma de complexo valnemulina-ciclodextrina (EP 0524632) ou de microsférulas (WO 03/45354); ou utilizada na forma de uma base livre preparada in situ (WO 01/41758) ou predominantemente na forma de um cloridrato amorfo (EP 0153277, WO 98/01127, WO 01/37828). A única forma de sal descrita até agora tem sido o cloridrato amorfo, que é estável para o armazenamento como uma substância pura e no produto formulado (Econor®). No entanto, isto aplica-se apenas numa extensão muito limitada, tal como apresentado abaixo, numa mistura com outras substâncias, especialmente com ração.

Tal como é do conhecimento público, inter alia, da descrição da patente Europeia EP 0524632, os antibióticos do grupo das pleuromutilinas, que incluem a valnemulina 3 aqui citada, podem ser adicionados a água potável muito simplesmente quando na forma de um cloridrato hidrosoluvel. Ao contrário, no entanto, revelou-se difícil administrar estes antibióticos aos animais que precisam de tratamento, através da ração, pois estes antibióticos são degradados muito rapidamente pelos componentes da ração e consequentemente inactivados. No entanto, quando se produzem misturas de ração e medicamento, é essencial que um certo grau de estabilidade no armazenamento possa ser conseguido, assim como por outro lado é impossível melhorar a estabilidade da valnemulina em rações alimentares em pedaços e granuladas.

Enquanto os antibióticos podem ser administrados a seres humanos nas mais variadas formas de aplicação, tais como comprimidos, comprimidos revestidos, emulsões, soluções de injecção e semelhantes, como um pode basear-se na disciplina e no desejo de recuperação em pacientes humanos, no caso dos animais são encontrados problemas práticos consideráveis.

Um animal tem de ter uma disponibilidade natural para tomar uma preparação medicinal oral. Claro, um animal individual ou alguns animais podem ser forçados a tomar um antibiótico, forçando-os a engolir ou injectando-o. No entanto, estes métodos envolvendo o uso da força são inaceitáveis para produções animais em grande escala, pois aumentam a carga laborai, requerem a intervenção do veterinário em cada caso individual e por isso conduzem a custos elevados. Portanto, na gestão de grupos de animais, podem ser encontradas formas simples e seguras de aplicação, especialmente aquelas menos agressivas para os animais e que são tomadas voluntariamente pelo animal ou, caso seja necessário o tratamento forçado, podem ser administrados pelo veterinário, ou quando permitido, pelo 4 próprio tratador dos animais ou mesmo de um modo totalmente automatizado, o que manterá os custos compreendidos num limite tolerável.

Um método que tem em consideração estas circunstâncias é a administração de doses correctas de antibióticos incorporados em rações animais secas, i.e., rações em pedaços ou granuladas.

Actualmente, os animais domésticos e de produção em grande escala, p.ex., porcos, gado bovino, ovelhas e aves, são normalmente mantidos em instalações de produção animal, as quais estão equipadas com os mecanismos de alimentação, totalmente automatizados, mais modernos. Nestes, as rações são disponibilizadas de acordo com a idade e o peso do animal, em quantidades adaptadas às necessidades nutritivas, totalmente automatizados no fornecimento.

Nestas instalações totalmente automatizadas, são utilizadas as muito discutidas rações granuladas. As rações em causa são comprimidas, rações secas energéticas altamente compactadas tendo uma base vegetal e/ou animal, que podem ser enriquecidas com aditivos tais como os aminoácidos, vitaminas e minerais. Estas rações granuladas não são mais do que grãos redondos ou oblongos, bolas ou mesmo objectos em forma de bastonete, artificiais que fluem livremente, dependendo do processo de produção, com um tamanho uniforme, dimensionado de acordo com a idade e peso dos animais, podendo ir desde alguns milímetros para as aves até cerca de um centímetro para porcos e gado adulto. As rações granuladas são preparadas por moinhos de ração comercial através da trituração dos materiais base orgânicos, mistura dos componentes na composição desejada e finalmente comprimidas em grânulos, sendo depois vertidas para saquetas e entregues aos tratadores animais, que as 5 vertem nos equipamentos de distribuição. Uma vantagem importante destes grânulos é o seu manuseamento simples, o qual resulta da sua uniformidade, da sua fluidez e da sua estabilidade para o armazenamento. Eles são facilmente preenchidos e dispensados, transportados através de tapetes ou tubos rolantes e administrados a cada animal numa quantidade proporcionada com precisão, num processo totalmente automatizado. Além disso, os grânulos ocupam substancialmente menos espaço do que as rações frescas e são ingeridas voluntariamente pelos animais e sem problemas.

Existe, portanto, a possibilidade de adicionar a estes grânulos não só aminoácidos e outras substâncias vitais, tais como vitaminas e minerais, mas também antibióticos quando necessário. Esta prática já está em uso, mas no caso da valnemulina, deparamo-nos com as dificuldades já apresentadas, as quais são caracteristicas desta classe de substâncias e que serão explicadas mais detalhadamente, adiante.

Foi já demonstrado que a valnemulina é particularmente instável quando utilizada na produção de rações granuladas, particularmente quando em contacto com as matérias alimentares, especialmente constituintes de origem animal ou vegetal. Isto leva a perdas substanciais já na fase de preparação. Na preparação das rações granuladas, as matérias orgânicas iniciantes de origem animal ou vegetal são sedimentadas, misturadas intimamente com as co-misturas, vitaminas, elementos vestigiais e outros aditivos, i.e., substancialmente homogeneizadas e depois opcionalmente humedecidas com cerca de 5 a 10% do seu peso em água e comprimidas em grânulos alimentares a temperaturas elevadas compreendidas entre cerca de 60 a 100°C e pressões de cerca de 1 a 100 kbar. Os picos de 6 temperatura curtos localizados, na prensa, designados por flashes, chegam a alcançar 200 °C num curto período de tempo. 0 tempo de retenção da massa na prensa é geralmente desde cerca de 5 a 180 segundos e depende, inter alia da dimensão dos grânulos.

Enquanto a valnemulina na forma de cloridrato amorfo e seco suporta estas temperaturas durante um período de tempo reduzido sem decomposição significativa e pode ser armazenada à temperatura ambiente mesmo durante alguns meses sem qualquer perda mensurável de ingredientes activos, este ingrediente activo decompõe-se com relativa rapidez sob pressão e quando em contacto intimo com constituintes alimentares animais ou vegetais e com temperaturas continuamente elevadas. O contacto com os constituintes da ração parece precisamente catalisar o processo de decomposição. Mesmo na fase que envolve a temperatura elevada e a temperatura elevada é mantida durante o menor tempo tecnicamente possível e os grânulos acabados são imediatamente arrefecidos à temperatura ambiente directamente após o processo de compressão, um quarto a um terço do ingrediente activo, nomeadamente a valnemulina, continua a ser perdida. A perda de ingrediente activo leva, sem dúvida, a problemas no doseamento correcto para o animal e, por conseguinte, para o sucesso do tratamento, assim como um aumento considerável nos custos do produto final.

Também foi verificado que a valnemulina intacta nos grânulos é consideravelmente menos estável para o armazenamento do que, por exemplo, o cloridrato amorfo e seco. A degradação do ingrediente activo continua nos grânulos acabados mesmo à temperatura ambiente. E mesmo após três meses, o conteúdo em ingrediente activo reduz para menos de 60%. Esta instabilidade relativa também levou 7 ao facto da dosagem exacta do ingrediente activo na forma de ração granulada só poder ser previamente garantida durante cerca de 3 semanas após a produção do grânulo. Assim, os tratadores animais foram forçados a utilizar apenas grânulos de produção relativamente recente. Não podiam levar a cabo um armazenamento significativo a longo prazo e tinham de fazer um novo pedido de produção às misturadoras de ração a cada quatro a seis semanas, de forma a ter disponível ração acabada de fazer com um conteúdo garantido em antibióticos. Embora tecnicamente concretizável, está envolvido um elevado grau de logística e isto significaria que as misturadoras de ração teriam sempre de produzir pequenas encomendas que não vão necessariamente de encontro ao seu programa de produção, levando a enormes esforços ao nível da limpeza entre cada lote de modo a evitar a contaminação cruzada e assim, conduzindo a um custo superior dos grânulos.

Por estas razões, foram feitos vários esforços para estabilizar a valnemulina e outros representantes da classe das pleuromutilinas, de modo a conseguirem suportar as temperaturas e pressões aumentadas durante a produção dos grânulos, sem perda do ingrediente activo e também têm estabilidade prática a longo prazo, na forma de grânulos preparados.

As tentativas mal sucedidas incluem, p.ex., (1) uma redução na área de superfície do ingrediente activo por compressão dos grânulos, com muitos tamanhos de grânulo diferentes a serem testados, (2) selando os referidos grãos de ingrediente activo com muitas camadas protectoras diferentes, por exemplo com gelatinas ou açúcares e lacas diferentes, (3) envolvendo o ingrediente activo em materiais porosos, p.ex., em várias celuloses, amidos, ácidos silícicos ou zeolíticos com e sem camadas protectoras; ou (4) modificação química da estrutura macrolítica básica do ingrediente activo. Em alguns casos, a modificação química levou, de facto, à melhoria da estabilidade da molécula per se, mas ao mesmo tempo levou a uma perda de eficácia.

No documento EP 0524632, através da formação de um complexo com a ciclodextrina, foi feita uma tentativa de aumentar a estabilidade da ração seca, a qual também foi parcialmente bem sucedida.

Outra tentativa mais bem sucedida para estabilizar as pleuromutilinas, tal como a anteriormente citada valnemulina, é descrita no documento WO 03/45354. Neste, o ingrediente activo está incorporado em microsférulas num procedimento especial: estas microsférulas são, depois, adicionadas à ração animal seca e comprimidas em ração granulada a uma pressão superior e a uma temperatura mais elevada. No entanto, este procedimento é tecnicamente muito complexo e leva a um aumento substancial do custo da ração granulada.

Outras referências de patentes, p.ex., o documento WO 01/41758, descrevem a produção de soluções de injecção e as consequentes dificuldades técnicas associadas. No caso das injecções, inter alia, são observados efeitos colaterais indesejados, podendo ir desde uma irritação moderada da pele até uma necrose pobremente curativa. Esta é também uma das razões pelas quais a valnemulina tem sido utilizada principalmente por via oral, até agora. Os utilizadores também se têm queixado, por vezes que as soluções aquosas não apresentam depósito. Um problema adicional é que a valnemulina na sua forma livre, tal como a designada base de valnemulina, é também extraordinariamente instável e foi, portanto, produzida como um sal cloridrato amorfo e, 9 desde essa altura foi preferencialmente usada nesta forma para tratar infecções bacterianas. As formas em injecção com tolerância melhorada estão descritas no documento WO 01/41758 acima mencionado. As preparações com cloridrato de valnemulina amorfo levam, em casos isolados, a problemas de palatabilidade se forem administradas por via oral, especialmente na forma liquida. É portanto, evidente, que tal como antes existe uma grande necessidade de uma forma de aplicação para a valnemulina, que seja simples e portanto cuja produção seja económica, que graças à sua misturabilidade precisa com matérias alimentares possa ser medida de um modo eficiente e reprodutível e que possa levar à estabilidade desejada durante a preparação e armazenamento da ração animal seca.

Em algumas referências de patentes, p.ex., nos documentos EP0153277 ou WO 03/082260, os saias de valnemulina com ácidos orgânicos já foram mencionados ou mesmo especificamente referidos. Por exemplo, no documento EP0153277, o fumarato de hidrogénio, o fumarato e o naftaleno-1,5-sulfonato de valnemulina são referidos especificamente. No entanto, quando se estuda esta referência, é estabelecido que estas são substâncias puramente hipotéticas, pois não existe registo da sua preparação nem qualguer tipo de dados químicos ou biológicos. O único sal divulgado no documento EP0153277 é o cloridrato amorfo. Consequentemente, tal como antes, os sais de valnemulina com ácidos orgânicos, especialmente na forma cristalina, são novos. Mesmo o cloridrato cristalino não é descrito em parte alguma.

Gould P L: "Salt selection for basic drugs", International J. Pharmaceutics 1986, 201-217 and Berge S M et al. : "Pharmaceutical salts", J Pharmaceutical Sciences Vol. 10 66(1), 1-19 (1977) descreve o papel dos sais, em geral, nas propriedades globais de um fármaco.

Surpreendentemente, foi bem sucedida a presente preparação de uma forma de aplicação da valnemulina com certos sais de ácidos orgânicos, que se combinam com as referidas vantagens de estabilidade e palatabilidade e podem ser produzidas de um modo económico, em que os sais com os ácidos orgânicos são cristalinos, uma vez que a sua estabilidade relativamente aos sais amorfos é substancialmente aumentada e, além disso, os sais cristalinos são muito mais bem aceites pelos animais quando administrados por via oral. A palatabilidade das formas orais de administração na medicina animal podem ser cruciais para o sucesso ou insucesso do tratamento. É, portanto, também um objectivo da presente invenção fornecer uma forma de aplicação com a palatabilidade melhorada. A presente invenção resolve este problema de um modo óptimo, através da reacção da valnemulina com ácidos orgânicos para formar um sal de adição ácido, o qual surpreendentemente tem elevada cristalinidade e estabilidade aquando do armazenamento. Em principio, todos os ácidos orgânicos fisiologicamente aceitáveis são adequados. São exemplos de ácidos adequados os ácidos monocarboxílicos, tais como o ácido fórmico, o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido ascórbico, o ácido glicólico, o ácido láctico, o ácido pirúvico ou o ácido mandélico, mas também os ácidos dicarboxílicos, tais como o ácido oxálico, o ácido malónico, o ácido succinico, o ácido aspártico, o ácido glutâmico, o ácido glutárico, 0 ácido adipico, o ácido pimélico, o ácido subérico, o ácido maleico, o ácido fumárico, o ácido ftálico, o ácido isoftálico, o ácido tereftálico, o ácido málico ou o ácido tartárico, ou mesmo os ácidos tricarboxilicos, p.ex., o 11 ácido cítrico. De um modo geral, são preferidos os ácidos enantioméricos puros mono- e dicarboxílicos. 0 ácido D-tartárico e o ácido fumárico são especialmente adequados e, em particular, o ácido D-tartárico. A vantagem dos sais de adição ácidos produzidos de acordo com a presente invenção também assenta na boa cristalinidade, o que leva a uma maior pureza e consequentemente a uma maior segurança na utilização das formas de aplicação preparadas a partir dos mesmos.

Um processo geral para a produção de sais de valnemulina puros com ácidos orgânicos consiste p.ex., em: a) fazer reagir cloridrato de valnemulina em bruto com uma base para formar a base de valnemulina livre; b) se necessário, extrair a base livre com um solvente orgânico e isolar por processos convencionais; c) fazer reagir a base de valnemulina num solvente orgânico ou numa mistura de solventes orgânicos e opcionalmente água com um ácido orgânico, opcionalmente a temperatura elevada, e d) se necessário após a adição dos cristais de sedimentação, arrefecer lentamente a solução da reacção, permitindo a cristalização do sal de adição ácido de valnemulina.

No caso dos ácidos orgânicos di- ou tribásicos, podem ser feitas reagir quantidades equimolares ou equinormais de ácido com a base de valnemulina, sendo preferidas quantidades equimolares.

As bases adequadas para libertar a base de valnemulina são. P.ex., metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, hidróxidos, hidretos, amidas, alcanolatos, acetatos ou 12 carbonatos, alquilaminas, alquilenodiaminas, opcionalmente N-alquiladas, opcionalmente insaturadas, cicloalquilaminas, hidróxidos de amónio, assim como aminas carbociclicas. Aqueles que podem ser mencionados a título de exemplo são o hidróxido de sódio, hidreto, amida, metanolato, acetato, carbonato, tert-butanolato de potássio, hidróxido, carbonato, hidreto, hidreto de cálcio, trietilamina, di-isopropiletilamina, trietilenodiamina, ciclo-hexilamina, N-ciclo-hexil-N,N-dimetilamina, hidróxido de benziltrimetilamónio, assim como o 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno (DBU). É dada preferência aos hidróxidos dos metais alcalinos, especialmente ao hidróxido de sódio.

Os solventes adequados para extrair a base livre de valnemulina são hidrocarbonetos e hidrocarbonetos halogenados aromáticos, alifáticos e alicíclicos, tais como o benzeno, tolueno, xileno, mesitileno, tetralina, clorobenzeno, diclorobenzeno, bromobenzeno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano, tricloroeteno ou tetracloroeteno; ésteres, tais como o acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, ou acetato de butilo; ou éteres, tais como éter dietílico, éter dipropílico, éter di-isopropílico, éter dibutílico, éter tert-butilmetílico, éter monometiletilenoglicólico, éter monoetiletilenoglicólico, éter dimetiletilenoglicólico, éter dimetoxidietílico, tetra-hidrofurano ou dioxano, ou suas misturas. É dada preferência aos éteres, especialmente ao éter tert-but ilmetílico.

Os solventes adequados para fazer reagir a base de valnemulina com um ácido orgânico são hidrocarbonetos alifáticos e alicíclicos e hidrocarbonetos halogenados, 13 aromáticos, tais como o benzeno, tolueno, xileno, mesitileno, tetralina, clorobenzeno, diclorobenzeno, bromobenzeno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano, tricloroeteno ou tetracloroeteno; ésteres, tais como o acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, ou acetato de butilo; éteres, tais como éter dietílico, éter dipropílico, éter di-isopropilico, éter dibutílico, éter tert-butilmetilico, éter monometiletilenoglicólico, éter monoetiletilenoglicólico, éter dimetiletilenoglicólico, éter dimetoxidietilico, tetra-hidrofurano ou dioxano; cetonas, tais como a acetona, metiletilcetona ou metilisobutilcetona; álcoois, tais como o metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, etilenoglicol ou glicerol; amidas, tais como a N,N-dimetilformamida, N,N-dietilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona ou triamida do ácido hexametilfosfórico; ou nitrilos, tais como o acetonitrilo ou propionitrilo; e sulfóxidos, tais como o sulfóxido de dimetilo ou suas misturas com e sem água. É dada preferência a ésteres e cetonas, assim como as suas misturas com água, especialmente misturas de acetato de etilo, acetona e água. As misturas de solventes que são especialmente preferidas são aquelas que consistem em 70% do volume a 90% do volume em acetato de etilo, 5% do volume a 25% do volume em acetona e 0 a 5% do volume em água, em particular misturas que consistem em 75% do volume a 80% do volume em acetato de etilo, 20% do volume a 25% do volume em acetona e 1% a 2% do volume em água.

De seguida, a titulo de exemplo, são descritos os processos de preparação para os sais de adição ácidos de valnemulina a partir da reacção da valnemulina livre ou do seu 14 cloridrato com ácidos orgânicos. Todas as temperaturas são fornecidas em graus Celsius.

Exemplos de preparação

Exemplo 1: Preparação do D-hidrogenotartrato de valnemulina através da permuta de sais a) São adicionados 30,1 g de cloridrato de valnemulina a 300 mL de água, sob agitação, a qual foi aquecida previamente a 30-35°C. Subsequentemente, são adicionados 150 mL de éter tert-butilmetílico e o pH é ajustado a 8-9 com cerca de 5 mL de uma solução de hidróxido de sódio 10 N. Após agitar durante alguns minutos a 30-35°C, a fase orgânica é separada e lavada por duas vezes, de cada vez com mL de água. O solvente orgânico é subsequentemente removido por destilação sob pressão normal. b) O resíduo da evaporação, consistindo em valnemulina não purificada, é dissolvido a cerca de 40°C numa solução preparada de 50 mL de etanol e 7,5 g de ácido D-tartárico, sendo a mistura agitada com 350 mL de cetona metiletílica. Uma vez atingida a temperatura de 35°C, os cristais sedimentados são adicionados com agitação vigorosa, enquanto o composto de título cristaliza lentamente. A suspensão é agitada durante cerca de mais 8 horas, enquanto arrefece passivamente. O produto é subsequentemente

filtrado, lavado com cetona metiletílica e seco a 50 °C. O composto de título é assim obtido na forma de cristais brancos com um p.f. de 130°C.

Exemplo 2: Preparação do D-hidrogenotartrato de valnemulina a partir da base livre São dissolvidos 23,5 g de valnemulina a 65°C em 240 mL de uma mistura solvente consistindo em 78% de acetato de 15 etilo, 20,5% de acetona e 1,5% de água, sendo depois adicionados 6,9 g de ácido D-tartárico e a mistura é agitada até ser obtida uma solução límpida. São adicionados 25 mg de cristais de sedimentação, sob agitação, e cerca de 10 minutos depois tem início a cristalização. A suspensão é agitada durante mais uma hora à temperatura de ebulição e depois arrefecida até à temperatura ambiente, ao longo de 2 horas. O produto precipitado é filtrado e seco em atmosfera de vácuo, durante a noite a 50°C. 0 composto de título é assim obtido na forma de cristais brancos, tendo um p.f. de 172 °C.

Exemplo 3: Preparação do hidrogenofumarato de valnemulina a partir da base livre São dissolvidos 59,3 g de valnemulina a 40°C em 220 mL de mistura solvente consistindo em 78% de acetato de etilo, 20,5% de acetona e 1,5% de água, depois são adicionados 12,1 g de ácido fumárico e a mistura é agitada até ser obtida uma solução límpida. Posteriormente, a mistura é arrefecida até 30°C e são adicionados 0,5 g de cristais de sedimentação, sob agitação. A mistura é subsequentemente agitada durante mais 3 horas a 30 °C e depois deixada arrefecer até à temperatura ambiente, durante a noite. Posteriormente, a mistura é agitada durante mais 2 horas, a 0°C. Finalmente, a suspensão fria é filtrada, o resíduo é lavado com acetato de etilo e seco durante a noite em atmosfera de vácuo a 50°C. 0 composto de título é assim obtido na forma de cristais brancos, tendo um p.f. de 132 °C.

Testes de estabilidade

De modo a testar a estabilidade dos sais de adição ácidos de valnemulina em rações animais, a quantidade calculada do sal de adição ácido (correspondendo a uma dose alvo de 100 16 ppm) é adicionada a cerca de 4 kg de ração animal à base de trigo e misturada num homogeneizador de laboratório a alta velocidade, durante 60 segundos, para formar uma primeira pré-mistura (PM1). Os cerca de 4 kg de pré-mistura PM1 são depois transferidos para uma misturadora horizontal e misturados com 21 kg da mesma ração durante mais 6 minutos para formar uma outra pré-mistura (PM2). Os cerca de 25 kg da pré-mistura PM2 são transferidos para uma misturadora vertical e intimamente misturados com mais 175 kg da mesma ração animal durante 8 minutos, resultando na obtenção de uma mistura tratada e homogénea, que contém concentrações de valnemulina correspondentes à dose alvo de 100 ppm.

Antes do processamento posterior, são retiradas amostras de cerca de 100 g cada, da parte superior, central e inferior da mistura de ração medicinal, de modo a testar a sua homogeneidade. Além disso, são retiradas amostras adicionais, aleatoriamente, para uso em testes de estabilidade. A ração medicinal tratada finalizada encontra-se agora pronta para a granulação. Com este objectivo em mente, a ração é transferida para uma câmara de finalização, à qual são adicionados 3 kg de água e vapor saturado, de modo a ajustar a temperatura de granulação para 75°C a 85°C. Os 200 kg de ração medicinal finalizada é então alimentada continuamente na prensa de granulação do moinho de ração, ao longo de cerca de 20 minutos. Posteriormente, os grânulos são secos em lotes numa corrente de ar continua e arrefecida.

Para examinar a homogeneidade da ração medicinal granulada, são retiradas várias amostras de cerca de 100 g cada, no inicio, meio e final do processo de granulação. Além disso, as amostras são retiradas de um modo aleatório de cada 17 lote, de modo a testar a estabilidade durante o armazenamento.

Para os exemplos seguintes, as quantidades de ingrediente activo por 200 kg de ração animal são 20 g de cloridrato de valnemulina, D-hidrogenotartrato de valnemulina ou hidrogenofumarato de valnemulina, o que corresponde a 100 ppm de valnemulina na ração.

Na tabela 1 seguinte, a titulo de exemplo, são comparadas as estabilidades de sais de adição ácidos de valnemulina diferentes no procedimento de granulação para a ração animal.

Tabela 1: Perda de substância activa no procedimento de granulação a 75°C

Substância activa Perda média em % Cloridrato de valnemulina 11,6 D-hidrogenotartrato de valnemulina 0,3 Hidrogenofumarato de valnemulina 0,2

Estes dados apresentam uma estabilidade extraordinariamente elevada dos sais de adição de valnemulina com ácidos orgânicos, quando comparada com a do cloridrato conhecido.

Lisboa, 24 de Agosto de 2010.

Claims (19)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Sal, consistindo em valnemulina com a fórmula I

e um ácido orgânico, caracterizado por o referido sal estar presente na forma cristalina.

2. Sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os ácidos orgânicos serem seleccionados do grupo que consiste em ácidos monocarboxilicos, ácidos dicarboxilicos e ácidos tricarboxílicos.

3. Sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ácido orgânico ser seleccionado do grupo que consiste em ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido ascórbico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido mandélico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succinico, ácido aspártico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido isoftálico, ácido tereftálico, ácido málico, ácido tartárico e ácido cítrico.

4. Sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ácido orgânico ser seleccionado do grupo que consiste num ácido mono- e dicarboxílico enantiomérico puro.

5. Sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ácido orgânico ser seleccionado do grupo que consiste em ácido D-tartárico e ácido fumárico. 2

6. Sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ácido orgânico ser o ácido D-tartárico.

7. Processo para a produção de um sal, de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por a) fazer reagir cloridrato de valnemulina em bruto com uma base para formar a base de valnemulina livre; b) se necessário, extrair a base livre com um solvente orgânico e isolar por processos convencionais; c) fazer reagir a base de valnemulina num solvente orgânico ou numa mistura de solventes orgânicos e opcionalmente água com um ácido orgânico, e d) se necessário após a adição dos cristais de sedimentação, arrefecer lentamente a solução da reacção, permitindo a cristalização do sal de adição ácido de valnemulina.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a extracção da base de valnemulina ocorrer num éter.

9. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a extracção da base de valnemulina ocorrer em éter ter-butilmetilico.

10. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a reacção da base de valnemulina com um ácido orgânico ocorrer num solvente do grupo de álcoois e cetonas.

11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o solvente ser etanol e cetona metiletílica.

12. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pela reacção da base de valnemulina com um 3 ácido orgânico ocorrer num solvente do grupo de ésteres e do grupo de cetonas e água.

13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pela mistura de solventes consistir em acetato de etilo, acetona e água.

14. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por a mistura de solventes consistir em 70% do volume a 90% do volume em acetato de etilo, 5% do volume a 25% do volume em acetona e 0 a 5% do volume em água.

15. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pela mistura de solvente consistir em 75% do volume a 80% do volume em acetato de etilo, 20% do volume a 25% do volume em acetona e 1 a 2% do volume em água.

16. Uso de um sal de acordo com uma das reivindicações 1 a 6 para a produção de um medicamento para o tratamento de infecções bacterianas em animais de sangue quente.

17. Uso de um sal de acordo com uma das reivindicações 1 a 6 como um aditivo de ração alimentar.

18. Ração granulada para animais, caracterizada por conter uma quantidade activa de pelo menos um sal de acordo com uma das reivindicações 1 a 6.

19. Uso de um sal de acordo com uma das reivindicações 1 a 6 como um aditivo de água potável. Lisboa, 24 de Agosto de 2010.