MX2007008975A - Sales de valnemulina con acidos organicos. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a la produccion de una nueva forma de sal de valnemulina, un compuesto de la formula I (ver formula I): el cual es notorio por su buena cristalinidad en una pureza mas alta, a su utilidad tecnica mas simple, y a su mejor estabilidad al almacenamiento.

Description

SALES DE VALNEMULINA CON ÁCIDOS ORGÁNICOS Descripción de la Invención La presente invención se refiere a la preparación de una nueva forma de sal de valnemulina, la cual es notoria por su buena cristalinidad en una pureza más alta, su uso técnico más simple, y su mejor estabilidad al almacenamiento tanto como el ingrediente activo puro y como el que se utiliza en formulaciones.

La valnemulina, un compuesto de la fórmula I, se conoce de la Patente Europea Número EP 0153277, y como un producto formulado se comercia bajo el nombre comercial Econor®.

Como se conoce en general, este compuesto tiene propiedades anti-bacterianas, por ejemplo, sobre su administración oral o parenteral, y por consiguiente, se utiliza para la prevención o la cura de una serie de infecciones bacterianas en el campo de la salud animal. El amplio espectro de actividad incluye, por ejemplo, Streptococcus aronson, Staphylococcus aureus, Mycoplasma arthritidis, Mycoplasma bovigenitalium, Mycoplasma bovimastitidis, Mycoplasma bovirhinis, Mycoplasma sp., Mycoplasma canis, Mycoplasma felis, Mycoplasma fermentans, Mycoplasma gallinarum, Mycoplasma gallisepticum, A. granularum, Mycoplasma hominis, Mycoplasma hyorhinis, Actinobacillus laidlawii, Mycoplasma meleagridis, Mycoplasma neurolyticum, Mycoplasma pneumonía, y Mycoplasma hyopneumoniae. La Publicación I nternacional Número WO 98/01 127 descri be adicionalmente la actividad sobresaliente de estos compuestos contra una enfermedad compleja que se presenta bajo condiciones en las que los animales se tienen que mantener en condiciones hacinadas, por ejemplo, para el propósito del transporte, y por consiguiente, están expuestos a una gran tensión . Los patógenos más frecuentes que tienen un papel decisivo bajo estas condiciones son Mycoplasma hyopneumoniae, Brachyspira (anteriormente Serpulina o Treponema) hyodysenteriae, Brachyspira pilosicoli, Lawsonia intracellularis, Mycoplasma gallisepticum, Pasteurella multocida, Actinobacillus (Haemophilus) pleuromoniae y Haemophilus parasuis, por los que con frecuencia se presentan juntas enfermedades del tracto respiratorio y otras infecciones, y conducen a un cuadro cl ínico complejo. Tanto los animales de rebaño como los animales domésticos son afectados, por ejemplo, reses, ovejas y cerdos, pollos, perros y gatos. La valnemulina , como la base libre, es relativamente inestable en almacenamiento, y por consiguiente, se estabil izó ya sea en la forma del complejo de valnemulina-ciclode?trina (Patente Europea Número EP-0, 524,63), o bien mediante microesférulas (Publicación Internacional Número WO 03/45354), o se utilizó en la forma de la base libre preparada in situ (Publicación Internacional Número WO 01/41758), o predominantemente en la forma del clorhidrato amorfo (Patentes Números EP-0,153,277; WO 98/01127; WO 01/37828). La única forma de sal descrita hasta ahora ha sido el clorhidrato amorfo, el cual es estable en almacenamiento como la sustancia pura y en el producto formulado (Econor®). Sin embargo, esto solamente se aplica hasta un grado muy limitado, como se demostrará más adelante, en una mezcla con otras sustancias, en especial con el alimento. Como se conoce, entre otras cosas, de la especificación de Patente Europea Número EP-0524632, se pueden agregar muy simplemente antibióticos del grupo de las pleuromutilinas, el cual incluye a la valnemulina mencionada en la presente, en el agua para beber, cuando está en la forma del clorhidrato soluble en agua. Sin embargo, en contraste, ha probado ser difícil administrar estos antibióticos a los animales que requieren tratamiento por medio del alimento, debido a que estos antibióticos se descomponen muy rápidamente mediante los componentes del alimento, y por consiguiente, se inactivan. Sin embargo, cuando se producen mezclas de alimento y medicamento, es esencial que se pueda obtener cierto grado de estabilidad en almacenamiento, debido a que de otra manera, es imposible proporcionar una dosificación precisa. Por consiguiente, aun anteriormente, se hicieron varios esfuerzos por mejorar la estabilidad de la valnemulina en el alimento de harina y en el alimento granulado. Aunque los antibióticos se pueden administrar a seres humanos en las formas de aplicación más variadas, tales como tabletas, tabletas recubiertas, emulsiones, soluciones para inyección y similares, debido a que uno se puede apoyar en la disciplina y en el deseo de recuperarse en los pacientes humanos, en el caso de los animales, se encuentran problemas prácticos considerables. Un animal debe tener un deseo natural de tomar una preparación medicinal oralmente. Por supuesto, un animal individual o unos cuantos animales, también pueden ser forzados a tomar un antibiótico, haciendo que lo traguen o inyectándoselos. Sin embargo, estos métodos utilizando la fuerza son inaceptables para las propiedades de animales grandes, debido a que son intensos en mano de obra, requieren del veterinario en cada caso individual, y por consiguiente, conducen a altos costos. Por consiguiente, en el manejo de grupos de animales, se deben encontrar formas de aplicación simples y seguras, en especial aquéllas que consideren a los animales, y que sean tomadas ya sea por el deseo del animal, o si es necesario un tratamiento forzado, que puedan ser administradas por el veterinario, o donde se permita, por el cuidador mismo del animal, o incluso de una manera completamente automática, y que mantengan los costos dentro de un límite tolerable. Un método que toma en consideración estas circunstancias, es la administración correctamente dosificada de antibióticos incorporados en el alimento seco para animales, es decir, alimento en harina o alimento granulado. En la actualidad, los animales domésticos y el ganado productor, por ejemplo, cerdos, y también reses, ovejas y aves de corral, con frecuencia se guardan en alojamientos para animales que están equipados con las instalaciones más modernas de alimentación completamente automáticas. En éstas, el alimento se ofrece de acuerdo con la edad y el peso del animal, en cantidades adaptadas a los requerimientos de nutrientes, de una forma completamente automática, en la artesa de alimentación. En estas plantas completamente automatizadas, se utilizan los granulos alimenticios ya muy discutidos. El alimento en cuestión es un alimento energético seco comprimido y altamente compactado sobre una base vegetal y/o animal, el cual puede estar enriquecido con aditivos, tales como aminoácidos, vitaminas y minerales. Estos granulos alimenticios no son más que granos redondos u oblongos artificiales de flujo libre, bolas, o inclusive objetos en forma de varillas, dependiendo del proceso de manufactura, de un tamaño uniforme hecho a la medida de la edad y peso de los animales, que pueden ser de unos cuantos milímetros para las aves de corral, hasta aproximadamente un centímetro para los cerdos adultos y las reses. Los granulos alimenticios son preparados por molinos de alimento comerciales mediante la molienda del material de partida orgánico, la mezcla de los componentes en la composición deseada, y finalmente la compresión en granulos, y luego se llenan en sacos y se entregan al cuidador del animal, quien los vierte en el equipo de distribución. Una ventaja importante de estos granulos es su manejo simple, que es un resultado de su uniformidad, su fluidez, y su estabilidad en almacenamiento. Se pueden llenar y dosificar fácilmente, transportar mediante bandas transportadoras o tuberías, y administrar a cada animal en una cantidad precisamente proporcionada, todo de una manera completamente automática. En adición, los granulos ocupan sustancialmente menos espacio que el alimento fresco, y son comidos por los animales voluntariamente y sin problemas. Por consiguiente, existe la posibilidad de agregar a estos granulos no solamente aminoácidos y otras sustancias vitales tales como vitaminas y minerales, sino también antibióticos cuando sean necesarios. Esto ya se está llevando a cabo en la práctica, pero en el caso de la valnemulina, se encuentra con las dificultades particulares mencionadas, las cuales son características de esta clase de sustancia, y se explicarán más completamente más adelante. Se ha demostrado que la valnemulina es más bien inestable cuando se produce el alimento granulado, en particular cuando se pone en contacto con el material alimenticio, en especial con los constituyentes de origen vegetal o animal . Esto conduce a pérdidas sustanciales ya en la etapa de preparación . En la preparación del alimento granulado, el material de partida orgánico seco de origen animal o vegetal se muele, se mezcla íntimamente con las mezclas, vitaminas, elementos traza, y otros aditivos, es decir, se homogeneizan sustancialmente, y luego opcionalmente se humedecen con de aproximadamente el 5 al 1 0 por ciento en peso de agua, y se comprimen para obtener los granulos alimenticios a temperaturas elevadas que están en el intervalo de aproximadamente 60°C a 100°C, a presiones de aproximadamente 1 a 100 kbar. Los picos de temperatura locales de corto plazo en la prensa , denominados como destellos, incluso alcanzan los 200°C durante un corto tiempo. El tiempo de retención de la masa en la prensa es en general de aproximadamente 5 a 180 segundos, y depende, entre otras cosas, del tamaño de los granulos. Aunque la valnemulina en la forma de la sal de clorhidrato amorfa y seca soporta estas temperaturas durante un corto tiempo sin una descomposición significativa , y se puede almacenar a temperatura ambiente inclusive durante unos cuantos meses sin que haya una pérdida mensurable del ingrediente activo, este ingrediente activo se descompone de una forma relativamente rápida bajo presión y en contacto íntimo con los constituyentes animales o vegetales del alimento y a las elevadas temperaturas prevalecientes. El contacto con los constituyentes del alimento parece catalizar precisamente el proceso de descomposición. Aun cuando la fase que involucra la presión y temperatura elevadas se mantenga tan corta como sea técnicamente posible, y que los granulos terminados se enfríen inmediatamente a temperatura ambiente directamente después del proceso de compresión, todavía se pierde de una cuarta parte a una tercera parte del ingrediente activo, es decir, la valnemulina. La pérdida del ingrediente activo conduce sin duda a problemas de la dosificación correcta para el animal, y por lo tanto, del éxito del tratamiento, así como a un aumento considerable en los costos del producto final. También se ha demostrado que la valnemulina intacta en los granulos es considerablemente menos estable en almacenamiento que, por ejemplo, el clorhidrato amorfo seco. La descomposición del ingrediente activo continúa en los granulos terminados, inclusive a temperatura ambiente. Aun después de tres meses, el contenido de ingrediente activo cae hasta debajo del 60 por ciento. Esta inestabilidad relativa también ha conducido al hecho de que la dosificación exacta del ingrediente activo en la forma de granulos alimenticios solamente se podría asegurar previamente durante aproximadamente 3 semanas después de la producción del granulo. Por consiguiente, los cuidadores de animales son forzados a usar solamente granulos relativa-mente recién producidos. No podrían buscar un almacenamiento a largo plazo significativo, y tendrían que hacer una nueva solicitud de producción en los molinos de alimentos cada cuatro a seis semanas, de tal manera que estuviera disponible para ellos un alimento fresco con un contenido de antibióticos garantizado. Aunque es técnica-mente factible, hay un alto grado de log ística involucrada , y esto significa que los molinos de alimentos siempre tendrían que producir órdenes pequeñas que no necesariamente se adaptarían a su programa de producción, conduciendo a enormes esfuerzos de limpieza entre cada lote con el objeto de evitar la contaminación cruzada, y por lo tanto , a un alto costo de los granulos. Por estas razones, se hicieron esfuerzos por estabilizar la valnemulina y otros representantes de la clase de pleuromutilinas, de tal manera que soportaran las temperaturas y presiones elevadas durante la producción de los granulos, sin pérdida de la sustancia activa , y también que tuvieran una estabilidad práctica a largo plazo en la forma de los granulos preparados. Estos intentos sin éxito incluyen , por ejemplo: ( 1 ) una reducción en el área superficial del ingrediente activo al comprimirse en granos, probándose muchos tamaños de granos diferentes, (2) sellar los granos de ingrediente activo con muchas capas protectoras diferentes, por ejemplo con gelatinas o diferentes azúcares y lacas, (3) encerrar al ingrediente activo en materiales porosos, por ejemplo, en diferentes celulosas, almidones, ácidos sil ícicos o zeolitas con y sin capas protectoras; ó (4) la modificación química de la estructura básica macrocíclica del ingrediente activo. En unos cuantos casos, la modificación química realmente condujo a una mejor estabilidad de la molécula por sí misma, pero al mismo tiempo condujo a una pérdida de eficacia. En la Patente Europea Número EP-0524632, mediante la formación de un complejo con ciclodextrina, se hizo un intento por elevar la estabilidad en almacenamiento del alimento seco, el cual también tuvo un éxito parcial. En la Publicación Internacional Número WO 03/45354 se describe otro intento más exitoso por estabilizar las pleuromutilinas, tales como la valnemulina anteriormente mencionada. En ésta, el ingrediente activo se encierra en microesférulas en un procedimiento especial; entonces estas microesférulas se agregan al alimento seco para animales, y se comprimen para formar el alimento granulado a una presión más alta y a una temperatura elevada. Sin embargo, este procedimiento es técnicamente muy complejo y conduce a un aumento sustancial en el costo del alimento granulado. Otras referencias de patentes, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 01/41758, describen la producción de soluciones para inyección, y por lo mismo, las dificultades técnicas asociadas. En el caso de las inyecciones, se observan, entre otras cosas, efectos secundarios indeseados, que van desde la irritación leve de la piel hasta una necrosis de pobre sanado . Ésta también es una de las razones para que la valnemulina se haya utilizado principalmente oralmente hasta ahora . Los usuarios también se han quejado algunas veces de que las soluciones acuosas no muestran acción de depósito. Un problema adicional es que la valnemulina , en forma libre, como la denominada base de valnemulina, también es extraordinariamente inestable y por consiguiente, se produjo como la sal de clorhidrato amorfa, y desde entonces, se utilizó de preferencia en esta forma para tratar infecciones bacterianas. En la Publicación I nternacional Número WO 01 /41 758 anterior, se describen formas para inyección con una mejor tolerancia. Las preparaciones con clorhidrato de valnemulina amorfo conducen , en casos aislados, a problemas de sabor si se ofrecen oralmente, en especial en forma l íquida. Por consiguiente, es evidente que, como antes, existe una gran necesidad de una forma de aplicación de valnemulina , que sea simple y por consiguiente económica de producir, que gracias a su posibilidad de mezcla precisa con los materiales alimenticios, se pueda medir de una forma eficiente y reproducible, y que conduzca a la estabilidad deseada durante la preparación y el almacenamiento del alimento seco para animales. En unas cuantas referencias de patente, ya se han mencionado, o incluso se han nombrado de una manera específica , las sales de valnemulina con ácidos orgánicos. Por ejemplo, en la Patente Europea Número EP-0,153,277, se mencionan específicamente el fumarato de hidrógeno, el fumarato, y el naftalen-1 ,5-sulfonato de valnemulina. Sin embargo, cuando se estudia esta referencia, se establece que éstas son sustancias puramente hipotéticas, debido a que no hay reporte alguno sobre su preparación, ni alguna clase de datos químicos o biológicos. La única sal dada a conocer en la Patente Europea Número EP-0,153,277 es el clorhidrato amorfo. En consecuencia, como antes, las sales de valnemulina con ácidos orgánicos, en especial en una forma cristalina, son nuevas.

Inclusive el clorhidrato cristalino no se describe en ninguna parte.

De una manera sorprendente, hemos tenido éxito ahora en la preparación de una forma de aplicación de valnemulina con ciertas sales de ácidos orgánicos, la cual combina estas ventajas de estabilidad y sabrosura, y se puede producir de una manera económica, por lo que, en términos de la presente invención, se prefieren las sales cristalinas con ácidos orgánicos, debido a que se aumenta sustancialmente su estabilidad sobre las sales amorfas y, en adición, las sales cristalinas son mucho mejor aceptadas por los animales cuando se les administran oralmente. La sabrosura de las formas orales de administración en medicina animal puede ser crucial para el éxito o fracaso del tratamiento. Por consiguiente, también es un objetivo de la presente invención proporcionar una forma de aplicación con un mejor sabor. La presente invención resuelve este problema de una manera óptima al hacer reaccionar la valnemulina con ácidos orgánicos para formar una sal de adición de ácido, la cual sorprendentemente tiene una alta cristalinidad y estabilidad en el almacenamiento. En principio, son adecuados todos los ácidos orgánicos fisiológicamente aceptables. Los ejemplos de los ácidos adecuados son los ácidos monocarboxílicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido ascórbico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, o ácido mandélico, pero también los ácidos dicarboxílicos, tales como ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido isoftálico, ácido tereftálico, ácido málico, o ácido tartárico, o inclusive los ácidos tricarboxílicos, por ejemplo ácido cítrico. En general, se van a preferir los ácidos mono- y di-carboxílicos puros en enantiómeros. Son especialmente adecuados el ácido D-tartárico y el ácido fumárico, y en particular el ácido D-tartárico. La ventaja de las sales de adición de ácido producidas de acuerdo con esta invención también está en la buena cristalinidad, la cual conduce a una alta pureza y, por lo tanto, a seguridad, en el uso de las formas de aplicación preparadas a partir de las mismas. Un proceso general para producir las sales de valnemulina puras con ácidos orgánicos consiste, por ejemplo, en: a) hacer reaccionar el clorhidrato de valnemulina crudo con una base para formar la base libre de valnemulina, b) si se requiere, extraer la base libre con un solvente orgánico, y asilar por medio de procesos convencionales, c) hacer reaccionar la base de valnemulina en un solvente orgánico o en una mezcla de solventes orgánicos y opcionalmente agua con un ácido orgánico, opcionalmente a temperatura elevada , y d ) si se requiere, después de agregar cristales de siembra , si se requiere mediante el enfriamiento lento de la solución de reacción , permitir que se cristalice la sal de adición de ácido de valnemulina. En el caso de los ácidos orgánicos di- o tri-básicos, se pueden hacer reaccionar cantidades equimolares o equinormales del ácido con la base de valnemulina, prefiriéndose las cantidades equimolares. Las bases adecuadas para la liberación de la base de valnemulina son , por ejemplo, hidróxidos, hidruros, amidas, alcanolatos, acetatos o carbonatos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, alquil-aminas, alquilendiaminas, cicloalquil-aminas opcionalmente N-alquiladas, opcionalmente insaturadas, hidróxidos de amonio, así como aminas carbocíclicas. Las que se pueden mencionar a manera de ejemplo son hidróxido, hidruro, amida , metanolato , acetato y carbonato de sodio , terbutanolato, hidróxido , carbonato e hidruro de potasio, hidruro de calcio, trietil-amina , di-isopropil-etil-amina, trietilend ¡amina, ciclo-hexil-amina, N-ciclohexil-N,N-dimetil-am¡na, hidróxido de bencil-trimetil-amonio, así como 1 ,5-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-5-eno (DBU). Se da preferencia a los hidróxidos de metales alcalinos, en especial al hidróxido de sodio. Los solventes adecuados para extraer la base de valnemulina libre son hidrocarburos aromáticos, alifáticos y alicíclicos, y los hidrocarburos halogenados, tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno, tetralina, clorobenceno, diclorobenceno, bromobenceno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano, tricloroeteno o tetracloroeteno; esteres, tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de iso-propilo, o acetato de butilo; o éteres, tales como dietil-éter, dipropil-éter, di-isopropil-éter, dibutil-éter, terbutil-metil-éter, monometil-éster de etilenglicol, monoetil-éter de etilen-glicol, dimetil-éter de etilenglicol, dimetoxi-dietil-éter, tetrahidrofurano, o dioxano, o mezclas de los mismos. Se da preferencia a los éteres, en especial al terbutil-metil-éter. Los solventes adecuados para hacer reaccionar a la base de valnemulina con un ácido orgánico son hidrocarburos aromáticos, alifáticos y alicíclicos, e hidrocarburos halogenados, tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno, tetralina, clorobenceno, diclorobenceno, bromo-benceno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, dicloro-metano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano, tricloroeteno o tetracloroeteno; esteres, tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de iso-propilo, o acetato de butilo; o éteres, tales como dietil-éter, dipropil-éter, di-isopropil-éter, dibutil-éter, terbutil-metil-éter, monometil-éster de etilenglicol, monoetil-éter de etilen-glicol, dimetil-éter de etilenglicol, dimetoxi-dietil-éter, tetrahidrofurano, o dioxano; cetonas, tales como acetona, metil-etil-cetona o metil-isobutil-cetona; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, etilen-glicol, o glicerol; amidas, tales como N,N-dimetil-formamida, N.N-dietil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-pirrolidona, o triamida de ácido hexametil-fosfórico; o nitrilos, tales como acetonitrilo o propionitrilo; y sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo, o mezclas de los mismos con o sin agua. Se da preferencia a los esteres y cetonas, así como a las mezclas de los mismos con agua, en especial a las mezclas de acetato de etilo, acetona, y agua. Las mezclas de solventes que son especialmente preferidas son aquéllas que consisten en de aproximadamente el 70 por ciento por volumen a aproximadamente el 90 por ciento por volumen de acetato de etilo, de aproximadamente el 5 por ciento por volumen a aproximadamente el 25 por ciento por volumen de acetona, y de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 5 por ciento por volumen de agua, en particular las mezclas que consisten en de aproximadamente el 75 por ciento por volumen a aproximadamente el 80 por ciento por volumen de acetato de etilo, de aproximadamente el 20 por ciento por volumen a aproximadamente el 25 por ciento por volumen de acetona, y de aproximadamente el 1 por ciento a aproximada-mente el 2 por ciento por volumen de agua. En lo siguiente, a manera de ejemplo, se describen procesos de preparación para sales de adición de ácido de valnemulina, a partir de la reacción de la valnemulina libre o su clorhidrato con ácidos orgánicos. Todas las temperaturas se dan en grados Celsius.

Ejemplos de Preparación Eiemplo 1: Preparación de valnemulin-D-hidrógeno tairtirato mediante intercambio de sales a) Se agregan 30.1 gramos de clorhidrato de valnemulina, con agitación, a 300 mililitros de agua que se ha calentado a 30-35°C. Después, se agregan 150 mililitros de terbutil-metil-éter, y se ajusta el pH de 8 a 9 con aproximadamente 5 mililitros de una solución de hidróxido de sodio 10N. Después de agitar durante 5 minutos a 30-35°C, la fase orgánica se separa y se lava dos veces, cada vez con 100 mililitros de agua. Subsecuentemente se destila el solvente orgánico bajo presión normal. b) El residuo de la evaporación, consistente en valnemulina no purificada, se disuelve a aproximadamente 40°C en una solución preparada de 50 mililitros de etanol y 7.5 gramos de ácido D-tartárico, y la mezcla se agita con 350 mililitros de 'metil-etil-cetona. Al alcanzar una temperatura de 35°C, se agregan cristales de siembra mientras que se agita completamente, sobre lo cual, se cristaliza lentamente el compuesto del título. La suspensión se agita durante aproximadamente 8 horas adicionales, mientras se enfría pasivamente. Subsecuentemente el producto se filtra, se lava con metil-etil-cetona, y se seca a 50°C. De esta manera se obtiene el compuesto del título como cristales blancos que tienen un p.f. de 130°C.

Eiemplo 2: Preparación de valnemulin-D-hidrógeno tartirafto a partir de la base libre Se disuelven 23.5 gramos de valnemulina a 65°C en 240 mililitros de una mezcla de solventes consistente en el 78 por ciento de acetato de etilo, el 20.5 por ciento de acetona, y el 1.5 por ciento de agua; luego se agregan 6.9 gramos de ácido D- tartárico, y la mezcla se agita hasta que se obtenga una solución transparente. Mientras se continúa agitando, se agregan 25 miligramos de cristales de siembra, y aproximadamente 10 minutos después, comienza la cristalización. La suspensión se agita durante una hora adicional a la temperatura de ebullición, y luego se enfría a temperatura ambiente durante el transcurso de 2 horas. El producto precipitado se filtra y se seca al vacío durante la noche a 50°C. De esta manera se obtiene el compuesto del título como cristales blancos que tienen un p.f. de 172°C.

Ejemplo 3: Preparación de valnemulina hidrógeno fu mar ato a partir de la base libre Se disuelven 59.3 gramos de valnemulina a 40°C en 220 mililitros de una mezcla de solventes que consiste en el 78 por ciento de acetato de etilo, el 20.5 por ciento de acetona, y el 1.5 por ciento de agua; luego se agregan 12.1 gramos de ácido fumárico, y la mezcla se agita hasta que se obtenga una solución transparente. Después, la mezcla se enfría a 30°C, y se agregan 0.5 gramos de cristales de siembra con agitación. Subsecuentemente la mezcla se agita durante 3 horas adicionales a 30°C, y luego se deja enfriar a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, la mezcla se agita durante 2 horas adicionales a 0°C. Finalmente, la suspensión fría se filtra, el residuo se lava con acetato de etilo y se seca durante la noche al vacío a 50°C. De esta manera se obtiene el compuesto del título como cristales blancos que tienen un p.f. de 132°C. Pruebas de Estabilidad Con el objeto de probar la estabilidad de las sales de adición de ácido de valnemulina en el alimento para animales, se agrega la cantidad calculada de la sal de adición de ácido (correspondiente a una dosis objetiva de 100 partes por millón), a aproximadamente 4 kilogramos de alimento para animales a base de trigo, y se mezclan en una mezcladora de laboratorio de alta velocidad durante 60 segundos para formar una primera premezcla (PM1). Los aproximadamente 4 kilogramos de la premezcla PM 1 se transfieren entonces a una mezcladora horizontal , y se mezclan con 21 kilogramos del mismo alimento durante 6 minutos adicionales, para formar una premezcla adicional (PM2). Los aproximadamente 25 kilogramos de la premezcla PM2 se transfieren a una mezcladora vertical , y se mezclan íntimamente con 1 75 kilogramos adicionales del mismo alimento para animales durante 8 minutos, sobre lo cual , se obtiene una mezcla tratada homogénea, la cual contiene concentraciones de valnemulina correspondientes a la dosis objetiva de 1 00 partes por millón. Antes del procesamiento adicional , se toman muestras de aproximadamente 100 gramos cada una , desde la parte superior, central , e inferior de la mezcla de alimento medicinal , con el objeto de probar su homogeneidad . En adición , se toman muestras adicionales aleatoriamente para utilizarse en las pruebas de estabilidad . Ahora el alimento medicinal tratado terminado está listo para granularse. Con esto en mente, se transporta hasta una cámara de acabado, a la que se agregan 3 kilogramos de agua y vapor saturado, con el fin de ajustar la temperatura de granulación de 75°C a 85°C. Luego los 200 kilogramos de alimento medicinal terminado se alimentan continuamente a la prensa de granulación del molino de alimento durante el transcurso de aproximadamente 20 minutos. Después, los granulos se secan en lotes en una corriente continua de aire, y se enfrían. Con el fin de examinar la homogeneidad del alimento medicinal granulado, se toman varias muestras de aproximadamente 100 gramos de cada una al principio, a la mitad, y al final del proceso de granulación. En adición, se toman muestras en un orden aleatorio de cada lote, con el objeto de probar la estabilidad en almacenamiento. Para los siguientes ejemplos, las cantidades de ingrediente activo por 200 kilogramos de alimento para animales son de 20 gramos de clorhidrato de valnemulina, valnemulin-D-hidrógeno tartrato, o valnemulina hidrógeno fumarato, que corresponden a 100 partes por millón de valnemulina en el alimento. En la siguiente tabla 1, a manera de ejemplo, se comparan las estabilidades de diferentes sales de adición de ácido de valnemulina en el procedimiento de granulación para el alimento para animales.

Tabla 1:Pérdida de la sustancia activa en el procedimiento de granulación a 75°C Estos datos muestran la estabilidad extraordinariamente alta de las sales de adición de valnemulina con ácidos orgánicos, comparándose con el clorhidrato conocido.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Sales que consisten en valnemulina de la fórmula I: y ácidos orgánicos.

2. Sales de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizadas porque los ácidos orgánicos se seleccionan a partir del grupo que consiste en ácidos mono-carboxílicos, ácidos di-carboxílicos, y ácidos tri-carboxílicos.

3. Sales de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizadas porque los ácidos orgánicos se seleccionan a partir del grupo que consiste en ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido ascórbico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido mandélico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido itálico, ácido isoftálico, ácido tereftálico, ácido málico, ácido tartárico, y ácido cítrico.

4. Sales de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizadas porque los ácidos orgánicos se seleccionan a partir del grupo que consiste en ácidos mono- y di-carboxílicos puros en enantiómeros.

5. Sales de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizadas porque los ácidos orgánicos se seleccionan a partir del grupo que consiste en ácido D-tartárico y ácido fumárico.

6. Sales de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizadas porque el ácido orgánico es ácido D-tartárico.

7. Sales de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas porque estas sales están presentes en una forma cristalina.

8. Un proceso para la producción de las sales de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por: a) hacer reaccionar el clorhidrato de valnemulina crudo con una base para formar la base libre de valnemulina, b) si se requiere, extraer la base libre con un solvente orgánico, y asilar por medio de procesos convencionales, c) hacer reaccionar la base de valnemulina en un solvente orgánico o en una mezcla de solventes orgánicos y opcionalmente agua con un ácido orgánico, opcionalmente a temperatura elevada, y d) si se requiere, después de agregar cristales de siembra, si se requiere mediante el enfriamiento lento de la solución de reacción, permitir que se cristalice la sal de adición de ácido de valnemulina.

9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque la extracción de la base de valnemulina tiene lugar en un éter.

10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque la extracción de la base de valnemulina tiene lugar en terbutil-metil-éter.

11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque la reacción de la base de valnemulina con un ácido orgánico tiene lugar en un solvente a partir del grupo de alcoholes y cetonas.

12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque el solvente es etanol y metil-etil-cetona.

13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque la reacción de la base de valnemulina con un ácido orgánico tiene lugar en un solvente a partir del grupo de esteres y el grupo de cetonas y agua.

14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque la mezcla de solventes consiste en acetato de etilo, acetona, y agua.

15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque la mezcla de solventes consiste en de aproximadamente el 70 por ciento por volumen a aproximadamente el 90 por ciento por volumen de acetato de etilo, de aproximadamente el 5 por ciento por volumen a aproximadamente el 25 por ciento por volumen de acetona, y de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 5 por ciento por volumen de agua.

16. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque la mezcla de solventes consiste en de aproximadamente el 75 por ciento por volumen a aproximadamente el 80 por ciento por volumen de acetato de etilo, de aproximadamente el 20 por ciento por volumen a aproximadamente el 25 por ciento por volumen de acetona, y de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 2 por ciento por volumen de agua.

17. El uso de una sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, para producir un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente.

18. El uso de una sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, como un aditivo de alimento para animales.

19. Granulos de alimento para animales, caracterizados porque contienen una cantidad activa de cuando menos una sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6.

20. El uso de una sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, como un aditivo de agua para beber.