ES2349757T3 - Sales cristalinas de valnemulin con ácidos orgánicos. - Google Patents

Abstract

- Una sal consistente en valnemulin de fórmula I **Fórmula** y un ácido orgánico, caracterizada porque dicha sal está presente en forma cristalina.

Description

[0001] La presente invención se refiere a la preparación de una nueva forma de sal

5 de valnemulin, la cual es notable por su buena cristalinidad y ello con una mayor pureza, a su uso técnico más sencillo y su mejorada estabilidad en almacenamiento tanto como el ingrediente activo puro como cuando se utiliza en formulaciones. [0002] Valnemulin, un compuesto de fórmula I, es conocido a partir de EP 0153277 y, como un producto formulado, es comercializado con el nombre registrado

10 Econor®

imagen1

[0003] Tal como se conoce en general, este compuesto tiene propiedades antibacterianas tras, por ejemplo, su administración oral o parenteral y por tanto se emplea para prevenir o curar una serie de infecciones bacterianas en el campo de la 15 salud animal. El amplio espectro de actividad incluye, por ejemplo, Streptococcus aronson, Staphylococcus aureus, Mycoplasma arthritidis, Mycoplasma bovigenitalium, Mycoplasma bovimastitidis, Mycoplasma bovirhinis, Mycoplasma sp., Mycoplasma canis, Mycoplasma felis, Mycoplasma fermentans, Mycoplasma gallinarum, Mycoplasma gallisepticum, A. granularum, Mycoplasma hominis, 20 Mycoplasma hyorhinis, Actinobacillus laidlawii, Mycoplasma meleagridis, Mycoplasma neurolyticum, Mycoplasma pneumonia y Mycoplasma hyopneumoniae. [0004] Por otro lado, la WO 98/01127 describe la sobresaliente actividad de estos compuestos contra una enfermedad compleja que se presenta bajo condiciones en las cuales los animales han de mantenerse en condiciones de hacinamiento, por ejemplo 25 para su transporte, y por tanto quedan expuestos a un fuerte estrés. Los patógenos

más frecuentes que juegan un papel decisivo bajo estas condiciones son Brachyspira (antiguamente Serpulina o Treponema) hyodysenteriae, Brachyspira pilosicoli, Lawsonia intracellularis, Mycoplasma gallisepticum, Pasteurella multocida, Actinobacillus (Haemophilus) pleuromoniae y Haemophilus parasuis, por medio de

5 los cuales suelen presentarse enfermedades del tracto respiratorio y otras infecciones de manera conjunta, dando ello como resultado un cuadro clínico complejo. Tanto los animales en rebaños como los animales domésticos se ven afectados, por ejemplo, vacas, ovejas y cerdos, pollos, perros y gatos. [0005] Valnemulin como la base libre es relativamente inestable en almacenamiento

10 y, por tanto, se estabilizó en forma del complejo valnemulin-ciclodextrina (EP0.524.632) o por microesférulas (WO 03/45354), o bien se utilizó en forma de la base libre preparada in situ (WO 01/41758) o predominantemente en forma del hidrocloruro amorfo (EP-0.153.277, WO 98/01127, WO 01/37828). La única forma de sal descrita hasta ahora ha sido el hidrocloruro amorfo, el cual es estable en

15 almacenamiento como la sustancia pura y en el producto formulado (Econor®). Sin embargo, este solo se aplica en un grado muy limitado y, como se indicará más adelante, en una mezcla con otras sustancias, especialmente con alimentos. [0006] Como es conocido, inter alia a partir de EP0524632, los antibióticos del grupo de las pleuromutilinas, cuyo grupo incluye valnemulin aquí nombrado, se

20 pueden añadir al agua de beber de un modo muy simple cuando se encuentran en forma del hidrocloruro soluble en agua. Sin embargo, en contraste, ha resultado ser difícil administrar estos antibióticos a los animales que requieren tratamiento por vía del alimento, puesto que estos antibióticos son descompuestos muy rápidamente por los componentes del alimento y de este modo llegan a inactivarse. Sin embargo,

25 cuando se producen mezclas de alimento y medicamento, es esencial que pueda lograrse un cierto grado de estabilidad en almacenamiento, ya que de lo contrario es imposible proporcionar la dosificación exacta. En consecuencia, con anterioridad se llevaron a cabo diversos esfuerzos para mejorar la estabilidad de valnemulin en alimentos en forma de harina y en alimentos en forma de pellets.

30 [0007] Si bien los antibióticos se pueden administrar a seres humanos en las más variadas formas de aplicación, tales como comprimidos, comprimidos revestidos, emulsiones, soluciones inyectables y similares, debido a que se puede confiar en la disciplina y deseo de recuperarse de los pacientes humanos, en el caso de animales se encuentran en la práctica considerables problemas.

5 [0008] Un animal debe tener una complacencia natural para tomar un preparado medicinal por vía oral. Como es lógico, un solo animal o un grupo de animales también pueden ser obligados a tomar un antibiótico, bien mediante ingestión o inyección del mismo. Sin embargo, estos métodos que utilizan la fuerza son inaceptables en grandes propiedades de animales, dado que requieren mucha mano

10 de obra, necesitan de la presencia de un veterinario en cada caso individual y, por tanto, conducen a elevados costes. En consecuencia, en el tratamiento de grupos de animales, deben encontrarse formas de aplicación simples y seguras, especialmente aquellas que son consideradas para los animales y que son tomadas de forma complaciente por el animal o a través de un tratamiento a la fuerza si es necesario, y

15 que puedan ser administradas por el veterinario o, cuando ello lo permita por el propio cuidador de los animales o incluso de un modo totalmente automático, y que mantengan los costes dentro de un límite tolerable. [0009] Un método que tiene en cuenta estas circunstancias es la administración correctamente dosificada de antibióticos incorporados en el alimento seco del animal,

20 es decir, alimento en forma de harina o en forma de pellets. Actualmente, los animales domésticos y el ganado productivo, por ejemplo, cerdos y también vacas, ovejas y aves de corral, suelen mantenerse en alojamientos para animales que están equipados con las instalaciones de alimentación más modernas y totalmente automáticas. En estas instalaciones, el alimento es ofrecido de acuerdo con la edad y

25 peso del animal en cantidades adaptadas a los requisitos de nutrientes, totalmente de forma automática en la artesa de alimentación. [0010] En dichas plantas totalmente automatizadas, se emplean los muy discutidos pellets de alimento. El alimento en cuestión es un alimento seco comprimido o compactado a través de la aplicación de una gran cantidad de energía, consistente en

30 una base de alimento vegetal y/o animal, que se puede enriquecer con aditivos tales

como aminoácidos, vitaminas y minerales. Estos pellets de alimento no son más que granos redondos u oblongos, bolas o incluso objetos en forma de varillas, todos ellos artificiales y que fluyen libremente, dependiendo del proceso de producción, de un tamaño uniforme adaptado a la edad y peso de los animales, cuyo tamaño puede estar 5 comprendido desde unos pocos milímetros para aves de corral hasta aproximadamente 1 cm para cerdos adultos y vacas. Los pellets de alimento se preparan mediante el uso de molinos comerciales triturando el material de partida orgánico, mezclando los componentes en la composición deseada y por último comprimiéndolos en forma de pellets, tras lo cual se introducen en sacos y se 10 suministran al cuidador de los animales, quien los vierte en la instalación de distribución. Una ventaja importante de estos pellets es su manipulación sencilla como resultado de su uniformidad, su fluidez y su estabilidad en almacenamiento. Se pueden introducir y dispensar, transportar por medio de correas transportadoras o tuberías y administrarse a cada animal en una cantidad en la proporción precisa, todo

15 ello de modo totalmente automático. Además, los pellets requieren un espacio sustancialmente menor que el alimento fresco y son ingeridos por los animales de forma complaciente y sin problemas. [0011] Por tanto, existe la posibilidad de añadir a estos pellets no solo aminoácidos y otras sustancias vitales tales como vitaminas y minerales, sino también antibióticos

20 cuando sea necesario. Esto ya se ha llevado a cabo en la práctica, pero en el caso de valnemulin cabe esperar que surjan dificultades particulares, que son características de esta clase de sustancia y que serán explicadas con mayor detalle a continuación. [0012] Se ha comprobado que valnemulin es bastante inestable cuando se producen alimentos en pellets, particularmente cuando entran en contacto con el material del

25 alimento, especialmente con constituyentes de origen vegetal o animal. Esto conduce a pérdidas importantes ya en la etapa de preparación. En la preparación de alimentos en pellets, el material de partida orgánico seco de origen animal o vegetal se muele, se combina íntimamente con los adyuvantes, vitaminas, trazas de elementos y otros aditivos, es decir, se homogeniza sustancialmente, y luego se humedece

30 opcionalmente con alrededor de 5 a 10% en peso de agua y se comprime en pellets de alimento a temperaturas elevadas que van desde 60 a 100º C aproximadamente a presiones de alrededor de 1 a 100 kbar. Los picos de temperatura local a corto plazo en la prensa, los así llamados fogonazos, incluso alcanzan 200º C durante un corto tiempo. El tiempo de retención de la masa en la prensa se generalmente de 5 a 180

5 segundos aproximadamente y depende inter alia del tamaño de los pellets. [0013] Mientras que valnemulin se encuentre en forma de la sal hidrocloruro amorfa seca, soporta estas temperaturas durante un corto tiempo sin descomposición importante y se puede almacenar a temperatura ambiente incluso durante unos cuantos meses sin pérdida medible de ingrediente activo, cuyo ingrediente activo se

10 descompone de un modo relativamente rápido bajo presión y en contacto íntimo con los constituyentes de alimentos de origen animal o vegetal y a las temperaturas elevadas reinantes. El contacto con los constituyentes del alimento catalizan al parecer precisamente el proceso de descomposición. Incluso si la fase que implica la presión y temperatura elevadas se mantiene lo más breve que técnicamente sea

15 posible, y los pellets acabados se enfrían inmediatamente a temperatura ambiente directamente después del proceso de compresión, todavía se pierde desde un cuarto a un tercio del ingrediente activo, concretamente valnemulin. La pérdida de ingrediente activo conduce sin duda a problemas de dosificación correcta para el animal y, de este modo, para el éxito del tratamiento, así como a un incremento

20 considerable en los costes del producto final. [0014] También se ha comprobado que el compuesto valnemulin intacto en los pellets es considerablemente menos estable en almacenamiento que, por ejemplo, el hidrocloruro amorfo seco. La descomposición del ingrediente activo continúa en los pellets acabados incluso a temperatura ambiente. Incluso después de 3 meses, el

25 contenido en ingrediente activo desciende a un valor por debajo de 60%. Esta inestabilidad relativa ha conducido también al hecho de que la dosificación exacta del ingrediente activo en forma de pellets de alimento solo podría asegurarse previamente durante alrededor de 3 semanas después de la producción del pellet. Por tanto, los cuidadores de los animales se ven obligados a utilizar solo pellets

30 producidos de un modo relativamente reciente. Los mismos no podrían mantener un almacenamiento a largo plazo importante y surgiría un nuevo requisito de producción con los molinos para alimentos cada 4-6 semanas, de manera que pudieran disponer de alimento fresco con un contenido garantizado en antibióticos. Aunque técnicamente es factible, existe un alto grado de logística y ello significa que los

5 molinos de alimentos siempre han de producir pequeños pedidos que necesariamente no se adaptarían a su programa de producción, conduciendo a enormes esfuerzos de limpieza entre cada lote con el fin de evitar una contaminación perjudicial y, de este modo, un coste adicional de los pellets. [0015] Por estos motivos, se llevaron a cabo varios esfuerzos para estabilizar

10 valnemulin y otros representantes de la clase de las pleuromutilinas, de manera que puedan soportar las temperaturas y presiones elevadas durante la producción de los pellets, sin pérdida de sustancia activa, y disponer también de una estabilidad práctica a largo plazo en forma de los pellets preparados. [0016] Estos intentos que han carecido de éxito incluyen, por ejemplo, (1) una

15 reducción del área superficial del ingrediente activo por compresión a una forma de granos, con muchos tamaños diferentes de grano, (2) sellado de dichos granos de ingrediente activo con muchas capas protectoras diferentes, por ejemplo con gelatinas o distintos azúcares y lacas, (3) envoltura del ingrediente activo en materiales porosos, por ejemplo en diversas celulosas, almidones, ácidos silícicos y

20 zeolitas con y sin capas protectoras o (4) modificación química de la estructura básica macrocíclica del ingrediente activo. En ciertos casos, la modificación química conduciría de hecho a una estabilidad mejorada de la molécula per se, pero al mismo tiempo daría lugar a una pérdida de eficacia. [0017] En EP0524632, mediante la formación de un complejo con ciclodextrina, se

25 realizó un intento de elevar la estabilidad en almacenamiento de alimentos secos, cuyo intento tuvo un éxito parcial. [0018] Otro intento con mayor éxito para estabilizar pleuromutilinas, tal como el referido compuesto valnemulin, se describe en WO 03/45354. En este caso, el ingrediente activo se envuelve en microesférulas en un procedimiento especial; estas

30 microesférulas son añadidas entonces al alimento seco del animal y se comprime a un alimento en pellets a una mayor presión y temperatura elevada. Sin embargo, este procedimiento es técnicamente muy complejo y conduce a un incremento importante del coste del alimento en pellets. [0019] Otras referencias de patentes, por ejemplo WO 01/41768, describen la

5 producción de soluciones inyectables y las dificultades técnicas asociadas con ello. En el caso de inyecciones, se observaron además efectos secundarios indeseados, que van desde una irritación suave de la piel a una necrosis de pobre curación. Esto es también uno de los motivos por los que valnemulin se ha utilizado principalmente por vía oral hasta ahora. Igualmente, los usuarios se han quejado a veces de que las

10 soluciones acuosas no tienen ninguna acción de “depot”. Otro problema es que valnemulin en la forma libre, también conocida como la base valnemulin, es extraordinariamente inestable y, por tanto, se produjo en forma de la sal hidrocloruro amorfa y desde entonces se utilizó preferentemente en esta forma para tratar infecciones bacterianas. En la referida WO 01/41758 se describen formas inyectables

15 con una tolerancia mejorada. Los preparados con hidrocloruro de valnemulin amorfo conducen, en casos aislados, a problemas de degustabilidad en el caso de que administren por vía oral, especialmente en forma líquida. [0020] En consecuencia, es evidente que, como anteriormente, existe una gran necesidad de disponer de una forma de aplicación de valnemulin, que sea simple y

20 por tanto económica de producir, y que gracias a su capacidad de mezcla precisa con alimentos se pueda medir de un modo eficiente y reproducible, y que conduzca a la estabilidad deseada durante la preparación y almacenamiento del alimento seco para animales. [0021] En algunas referencias de patentes, por ejemplo en EP-0.153.277 o WO

25 03/082260, ya se han mencionado e incluso nombradas específicamente sales de valnemulin con ácidos orgánicos. Por ejemplo, en EP-0.153.277, se filtran específicamente el bifumarato, el fumarato y el naftaleno-1,5-sulfonato de valnemulin. Sin embargo, cuando se estudió esta referencia, se llegó a la conclusión de que dichas sales son sustancias puramente hipotéticas, puesto que no se indicó

30 nada sobre la preparación de las mismas ni sobre cualquier dato químico o biológico.

La única sal descrita en EP-0.153.277 es el hidrocloruro amorfo. En consecuencia, como anteriormente, las sales de valnemulin con ácidos orgánicos, especialmente en forma cristalina, son nuevas. Incluso el hidrocloruro cristalino no se ha descrito en lugar alguno.

5 [0022] En Gould P L: "Salt selection for basic drugs", International J. Pharmaceutics 1986, 201-217 y Berge S M et al.:"Pharmaceutical salts", J Pharmaceutical Sciences Vol. 66 (1), 1-19 (1977), se describe el papel de las sales en general sobre las propiedades globales de un fármaco. [0023] La entidad solicitante ha logrado ahora con éxito de manera sorprendente la

10 preparación de una forma de aplicación de valnemulin con ciertas sales de ácidos orgánicos, que combina dichas ventajas de estabilidad y degustabilidad y que puede producirse de forma económica, en donde las sales con los ácidos orgánicos son cristalinas, con lo que su estabilidad con respecto a las sales amorfas aumenta de manera sustancial y, además, en donde las sales cristalinas son bastante mejor

15 aceptadas por los animales cuando son administradas por vía oral. La degustabilidad de las formas de administración oral en medicina animal puede ser crucial para que el tratamiento tenga éxito o fracase. Por tanto, un objeto de la presente invención es también proporcionar una forma de aplicación con una degustabilidad mejorada. [0024] La presente invención soluciona este problema de un modo óptimo mediante

20 la reacción de valnemulin con ácidos orgánicos para formar una sal de adición de ácido, que de forma sorprendente tiene una alta cristalinidad y estabilidad en almacenamiento. En principio, son adecuados todos los ácidos orgánicos fisiológicamente aceptables. Ejemplos de ácidos adecuados son los ácidos monocarboxílicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido

25 ascórbico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico o ácido mandélico, pero también los ácidos dicarboxílicos tales como ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido isoftálico, ácido terftálico, ácido málico o ácido tartárico, o incluso los ácidos

30 tricarboxílicos, por ejemplo, ácido cítrico. En general, se prefieren los ácidos mono

-9y dicarboxílicos enantiómeros puros. Son especialmente adecuados el ácido D-tartárico y el ácido fumárico y en particular el ácido D-tartárico. [0025] La ventaja de las sales de adición de ácido producidas de acuerdo con esta invención también reside en la buena cristalinidad, lo cual conduce a una elevada

5 pureza y de este modo a una seguridad a la hora de utilizar las formas de aplicación preparadas a partir de las mismas. [0026] Un procedimiento general para la producción de sales puras de valnemulin con ácidos orgánicos consiste, por ejemplo, en:

a) reaccionar hidrocloruro de valnemulin en bruto con una base para formar la

10 base libre de valnemulin, b) si es necesario, extraer la base libre con un disolvente orgánico y aislarla por métodos convencionales, c) reaccionar la base de valnemulin en un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos y opcionalmente agua con un ácido orgánico,

15 opcionalmente a temperatura elevada, y d) si es necesario, después de añadir cristales de nucleación, en caso dado enfriando lentamente la solución de reacción, dejar que cristalice la sal de adición de ácido de valnemulin.

[0027] En el caso de ácidos orgánicos di-o tri-básicos, se pueden hacer reaccionar

20 cantidades equimolares o equinormales de ácido con la base de valnemulin, prefiriéndose las cantidades equimolares. [0028] Bases adecuadas para liberar la base de valnemulin son, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, hidruros, amidas, alcanolatos, acetatos o carbonatos, alquilaminas, alquilendiaminas, opcionalmente N

25 alquiladas, opcionalmente insaturadas, cicloalquilaminas, hidróxido amónico, así como aminas carbocíclicas. A este respecto se pueden mencionar, a modo de ejemplo, hidróxido, hidruro, amida, metanolato, acetato, carbonato de sodio, tercbutanolato, hidróxido, carbonato, hidruro de potasio, hidruro cálcico, trietilamina, diisopropiletilamina, trietilendiamina, ciclohexilamina, N-ciclohexil-N,N

30 dimetilamina, hidróxido de benciltrimetilamonio, así como 1,5

-10diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno (DBU). Se da preferencia a los hidróxidos de metales alcalinos, en especial hidróxido sódico. [0029] Disolventes adecuados para extraer la base libre de valnemulin son los hidrocarburos aromáticos, alifáticos y alicíclicos y los hidrocarburos halogenados,

5 tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno, tetralina, clorobenceno, diclorobenceno, bromobenceno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano, tricloroeteno o tetracloroeteno; ésteres, tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo o acetato de butilo; o éteres tales como dietiléter, dipropiléter,

10 diisopropiléter, dibutiléter, terc-butilmetiléter, monometiléter de etilenglicol, monoetiléter de etilenglicol, etilenglicoldimetiléter, dimetoxidietiléter, tetrahidrofurano o dioxano, o mezclas de los mismos. Se da preferencia a los éteres, especialmente al terc-butilmetiléter. [0030] Disolventes adecuados para reaccionar la base de valnemulin con un ácido

15 orgánico son los hidrocarburos aromáticos, alifáticos y alicíclicos y los hidrocarburos halogenados, tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno, tetralina, clorobenceno, diclorobenceno, bromobenceno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano, tricloroeteno o tetracloroeteno; ésteres, tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de

20 isopropilo o acetato de butilo; o éteres tales como dietiléter, dipropiléter, diisopropiléter, dibutiléter, terc-butilmetiléter, monometiléter de etilenglicol, monoetiléter de etilenglicol, etilenglicoldimetiléter, dimetoxidietiléter, tetrahidrofurano o dioxano; cetonas tales como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol,

25 butanol, etilenglicol o glicerol; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,Ndietilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o triamida de ácido hexametilfosfórico; o nitrilos tales como acetonitrilo o propionitrilo; y sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido, o mezclas de los mismos con o sin agua. [0031] Se da preferencia a los ésteres y cetonas, así como a sus mezclas con agua, en

30 especial mezclas de acetato de etilo, acetona y agua. Las mezclas disolventes que son especialmente preferidas son aquellas que consisten en 70% en volumen a 90% en volumen de acetato de etilo, 5% en volumen a 25% en volumen de acetona y 0 a 5% en volumen de agua, en particular mezclas que consisten en 75% en volumen a 80% en volumen de acetato de etilo, 20% en volumen a 25% en volumen de acetona y 1%

5 a 2% en volumen de agua. [0032] A continuación, solo a modo de ejemplo, se describen procedimientos de preparación de las sales de adición de ácido de valnemulin a partir de la reacción de valnemulin libre o su hidrocloruro con ácidos orgánicos. Todas las temperaturas se ofrecen en grados Celsius.

10 Ejemplos de preparación Ejemplo 1: Preparación de D-hidrogenotartrato de valnemulin por intercambio de sales [0033]

a) Se añaden 30,1 g de hidrocloruro de valnemulin, mientras se agita, a 300 ml de agua que ha sido calentada a 30-35º C. A continuación, se añaden 150 ml de terc

15 butilmetiléter y se ajusta el pH a 8-9 con alrededor de 5 ml de solución de hidróxido sódico 10 n. Después de agitar durante minutos a 30-35º C, la fase orgánica se separa y se lava dos veces, cada vez con ml de agua. El disolvente orgánico se separa entonces por destilación bajo presión reducida. b) El residuo de evaporación, consistente en valnemulin no purificado, se disuelve

20 a 40º C aproximadamente en una solución preparada de 50 ml de etanol y 7,5 g de ácido D-tartárico, y la mezcla se agita con 350 ml de metiletilcetona. Después de alcanzar una temperatura de 35º C, se añaden cristales de nucleación mientras se agita a fondo, con lo que el compuesto del título cristaliza lentamente. La suspensión se agita durante otras 8 horas aproximadamente mientras se enfría de

25 forma pasiva. El producto se filtra entonces, se lava con metiletilcetona y se seca a 50º C. Se obtiene así el compuesto del título como cristales blancos que tienen un

p.f. de 130º C. Ejemplo 2: Preparación de D-hidrogenotartrato de valnemulin a partir de la base libre [0034] Se disuelven 23,5 g de valnemulin a 65º C en 240 ml de una mezcla

30 disolvente consistente en 78% de acetato de etilo, 20,5% de acetona y 1,5% de agua, tras lo cual se añaden 6,9 g de ácido D-tartárico y la mezcla se agita hasta que se obtiene una solución limpia. Mientras se continúa la agitación, se añaden 25 mg de cristales de nucleación y alrededor de 10 minutos después comienza la cristalización. La suspensión se agita durante otra hora a la temperatura de ebullición y luego se

5 enfría a temperatura ambiente en el transcurso de 2 horas. El producto precipitado se filtra y se seca en vacío durante la noche a 50º C. El compuesto del título se obtiene así como cristales blancos que tienen un p.f. de 172º C. Ejemplo 3: Preparación de hidrogenofumarato de valnemulin a partir de la base libre [0035] Se disuelven 59,3 g de valnemulin a 40º C en 220 ml de una mezcla

10 disolvente consistente en 78% de acetato de etilo, 20,5% de acetona y 1,5% de agua, tras lo cual se añaden 12,1 g de ácido fumárico y la mezcla se agita hasta que se obtiene una solución limpia. A continuación, la mezcla se enfría a 30º C y se añaden 0,5g de cristales de nucleación mientras se agita. La mezcla se agita luego durante 3 horas más a 30º C y se deja entonces enfriar a temperatura ambiente durante la

15 noche. A continuación, la mezcla se agita durante 2 horas más a 0º C. Por último, la suspensión fría se filtra, se lava el residuo con acetato de etilo y se seca durante la noche en vacío a 50º C. Se obtiene así el compuesto del título como cristales blancos que tienen un p.f. de 132º C. Ensayos de estabilidad

20 [0036] Con el fin de ensayar la estabilidad de las sales de adición de ácido de valnemulin en un alimento para animales, se añade la cantidad calculada de la sal de adición de ácido (correspondiente a una dosis diana de 100 ppm) a 4 kg aproximadamente de alimento para animales a base de trigo y se mezcla en un mezclador de laboratorio a elevada velocidad durante 60 segundos para formar una

25 primera premezcla (PM1). Los 4 kg aproximadamente de premezcla PM1 se transfieren entonces a un mezclador horizontal y se mezcla con 21 kg del mismo alimento durante 6 minutos más para formar otra premezcla (PM2). Los 25 kg aproximadamente de premezcla PM2 se transfieren a un mezclador vertical y se mezcla íntimamente con otros 175 kg del mismo alimento para animales durante 8

30 minutos, tras lo cual se obtiene una mezcla tratada, homogénea, que contiene

-13concentraciones de valnemulin correspondientes a la dosis diana de 100 ppm. [0037] Antes de la elaboración adicional, se toman muestras de alrededor de 100 g cada una de la parte superior, central e inferior de la mezcla alimenticia medicinal, con el fin de ensayar su homogeneidad. Además, se toman otras muestras de forma

5 aleatoria para su uso en los ensayos de estabilidad. [0038] El alimento medicinal tratado, acabado, se encuentra ahora listo para su pelletización. A este respecto, el alimento se conduce a una cámara de acabado a la cual se añaden 3 kg de agua y vapor de agua saturado con el fin de ajustar la temperatura de pelletización a 75-85º C. Los 200 kg de alimento medicinal acabado

10 se conducen entonces de forma continua a la prensa de pelletización del molino para alimentos en el transcurso de 20 minutos aproximadamente. A continuación, los pellets se secan por lotes en una corriente continua de aire y se enfría. [0039] Para examinar la homogeneidad del alimento medicinal pelletizado, se toman varias muestras de alrededor de 100 g cada una de ellas al comienzo, a la mitad y al

15 final del proceso de pelletización. Además, se toman muestras de forma aleatoria de cada uno de los lotes, con el fin de ensayar la estabilidad en almacenamiento. [0040] Para los siguientes ejemplos, las cantidades de ingrediente activo por 200 kg de alimento para animales son de 20 g de hidrocloruro de valnemulin, Dhidrogenotartrato de valnemulin o hidrogenofumarato de valnemulin, lo cual

20 corresponde a 100 ppm de valnemulin en el alimento. [0041] En la siguiente tabla 1, a modo de ejemplo, se comparan las estabilidades de diferentes sales de adición de ácido de valnemulin en el procedimiento de pelletización del alimento para animales.

Tabla 1: Pérdida de sustancia activa en el procedimiento de pelletización a 75º C

sustancia activa

pérdida media en %

hidrocloruro de valdemulin

11,6

D-hidrogenotartrato de valnemulin

0,3

hidrogenofumarato de valnemulin

0,2

[0042] Estos datos demuestran la estabilidad extraordinariamente alta de las sales de adición de valnemulin con ácidos orgánicos, en comparación con el hidrocloruro conocido.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES

   1. -Una sal consistente en valnemulin de fórmula I

   imagen1

   5 y un ácido orgánico, caracterizada porque dicha sal está presente en forma cristalina.
2. 2. -Una sal según la reivindicación 1, caracterizada porque los ácidos orgánicos se eligen del grupo consistente en ácidos monocarboxílicos, ácidos dicarboxílicos y ácidos tricarboxílicos.
3. 3. - Una sal según la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido

   10 orgánico se elige del grupo consistente en ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido ascórbico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido mandélico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido isoftálico, ácido terftálico, ácido málico,

   15 ácido tartárico y ácido cítrico.
4. 4. -Una sal según la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido orgánico se elige del grupo consistente en un ácido mono-y di-carboxílico enantioméricamente puro.
5. 5. -Una sal según la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido 20 orgánico se elige del grupo consistente en ácido D-tartárico y ácido fumárico.
6. 6. -Una sal según la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido orgánico es ácido D-tartárico.
7. 7. - Procedimiento para la producción de una sal según cualquiera de las

   reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque comprende: 25 a) reaccionar hidrocloruro de valnemulin en bruto con una base para formar la

   -15base libre de valnemulin, b) si es necesario, extraer la base libre con un disolvente orgánico y aislarla por métodos convencionales, c) reaccionar la base de valnemulin en un disolvente orgánico o una mezcla de

   5 disolventes orgánicos y opcionalmente agua con un ácido orgánico, opcionalmente a temperatura elevada, y d) si es necesario, después de añadir cristales de nucleación, en caso dado enfriando lentamente la solución de reacción, dejar que cristalice la sal de adición de ácido de valnemulin.

   10 8. -Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque la extracción de la base de valnemulin tiene lugar en un éter.
8. 9. -Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque la extracción de la base de valnemulin tiene lugar en terc-butilmetiléter.
9. 10. - Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque la

   15 reacción de la base de valnemulin con un ácido orgánico tiene lugar en un disolvente del grupo de los alcoholes y cetonas.
10. 11. -Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque el disolvente es etanol y metiletilcetona.
11. 12. - Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque la

    20 reacción de la base de valnemulin con un ácido orgánico tiene lugar en un disolvente del grupo de los ésteres y del grupo de cetonas y agua.
12. 13. -Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la mezcla disolvente consiste en acetato de etilo, acetona y agua.
13. 14. - Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la

    25 mezcla disolvente consiste en 70% en volumen a 90% en volumen de acetato de etilo, 5% en volumen a 25% en volumen de acetona y 0 a 5% en volumen de agua.
14. 15. -Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la mezcla disolvente consiste en 75% en volumen a 80% en volumen de acetato de etilo, 20% en volumen a 25% en volumen de acetona y 1 a 2% en volumen de agua.

    30 16. -Uso de una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la

    -16producción de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente.

15. 17.

    -Uso de una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como un aditivo alimentario para animales.

16. 18.

    -Pellets alimentarios para animales, caracterizados porque contienen una cantidad activa de al menos una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

17. 19.

    -Uso de una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como un aditivo en el agua de beber.