PT1791423E - Composições e métodos para o tratamento de condições dermatológicas hiperproliferativas - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Composições e métodos para o tratamento de condições dermatológicas hiperproliferativas"

Campo Técnico A invenção refere-se a composições e métodos para o tratamento de condições de pele hiperproliferativas tais como psoriase e os seus sintomas associados. As composições aqui descritas contêm um inibidor de leucotrienos natural seleccionado de entre a goma-resina de Boswellia serrata, os seus extractos, isolados ou derivados em combinação com um suplemento nutricional de selénio orgânico biodisponivel. Estas composições são administradas oralmente e topicamente ao indivíduo humano ou animal necessitado de tratamento a níveis óptimos e em formas de dosagem adequadas para manifestar os benefícios desejados, sem efeitos secundários nocivos. Técnica Anterior A psoriase é uma doença de pele crónica marcada por ataques de manchas vermelhas bem definidas cobertas por uma superfície escamosa prateada. Na psoriase, a epiderme da pele é sujeita a modificações destrutivas devido a anormalidades genéticas no sistema imune que são desencadeadas pelo stress e por factores ambientais. Há uma hiperproliferação de queratinócitos imaturos na epiderme, formando manchas ou placas com pele morta escamosa prateada solta da superfície. Na derme, os vasos sanguíneos proporcionam um fornecimento de sangue aumentado aos queranócitos anormalmente multiplicativos, provocando a inflamação subjacente e a vermelhidão características da psoriase. Existem vários tipos de psoriase que ocorrem independentemente, concorrentemente ou consequentemente. A forma mais comum de psoriase é a psoriase em placas. A artrite psoriática é uma desordem debilitante que inclui simultaneamente psoriase e artrite. A psoriase é abordada clinicamente com medicações tópicas, fototerapia, medicações sistémicas. Agentes tais como drogas esteróides, ciclosporina, Metotrexato, retinóides 2

ΕΡ 1 791 423/PT orais e tópicos, sulfureto de selénio, utilizados em preparações farmacêuticas para este fim têm vários efeitos secundários. Não existe nenhuma cura conhecida para a psoriase. A Boswellia serrata (Roxb.) Burseraceae é uma árvore grande que cresce nas partes secas e montanhosas da índia. 0 exsudato de Boswellia serrata é uma goma-resina comummente conhecida como "Dhup", "Franquincenso Indiano" ou "Olibano Indiano" (Anónimo, 1948 e Chopra et al, 1956), A goma-resina conhecida como Salai Guggal tem sido utilizada no sistema de medicina Ayurveda para o tratamento de reumatismo, doenças respiratórias e desordens do fígado (Kirtikar e Basu, 1935). Textos de Ayurveda antigos (Shushrutha Samhitha Gulabkunvarba, 1949) e Charaka Samhitha (Chowkhamba, 1968) mencionavam a actividade anti-reumática de guggals. A fracção oleosa não ácida de gomas-resina de Boswellia revelou exibir efeitos de alívio da dor dignificativos em ratos (Menon e Kar, 1971 e Menon e Kar, 1969) . A fracção ácida da goma de Boswellia serrata, que contém ácidos boswélicos revelou exibir acção antipirética em ratos e coelhos (Singh e Atai, 1986, Singh et al., 1993). A fracção ácido da goma de Boswellia serrata, no entanto, não era conhecida por ter qualquer propriedade analgésica. Na natureza, os ácidos boswélicos ocorrem na goma ou exsudato da árvore Boswellia serrata (Roxb.). A goma contém uma mistura de quatro ácidos boswélicos.

Os ácidos boswélicos inibem a 5-lipoxigenase (Safayhi et al., 1992) a enzima que catalisa a conversão de ácido araquidónico em leucotrienos inflamatórios. Os ácidos boswélicos também inibem a enzima humana elastase de leucócitos (HLE) que catalisa a desintegração de tecido conjuntivo (Safayhi et al., 1997).

Os leucotrienos inflamatórios foram implicados na patogénese e patofisiologia da psoriase. Em pele lesionada de pacientes com psoriase e eczema, o leucotrieno B4 revelou aumentar em aproximadamente 6,6 vezes (Reilly et al. 2000). Um produto de ácido araquidónico catalisado por 5-lipoxigenase, o leucotrieno B4, é considerado como desempenhando um papel significativo na patogénese da 3

ΕΡ 1 791 423/PT psoríase (Iversen et al., 1997). Foi encontrado um aumento maciço na actividade da elastase de leucócito humana (HLE) em pele lesionada por psoríase (31 vezes), dermatite por contacto alérgico (55 vezes), e dermatite atópica (35 vezes), mas não em pele não envolvida de pacientes com a doença (Wiedow, 1992) . 0 documento WO 96/19212 descreve a utilização de ácidos boswélicos no tratamento de tumores cerebrais. 0 documento WO 97/07796 descreve a utilização de ácido boswélico e dos seus derivados para inibir a elastase leucocitária normal e aumentada ou a actividade da plasmina. O documento US 5 888 514 descreve uma composição natural que contém ácidos boswélicos para o tratamento de inflamações ósseas ou de articulações. 0 documento US 5 629 351 descreve uma composição de ácido boswélico e a sua preparação. 0 documento US 5 494 668 descreve uma composição de ácido boswélico para o tratamento de desordens musculoesqueléticas. 0 documento US 5 720 975 descreve a utilização de incenso para o tratamento da doença de Alzheimer. 0 documento EP 0552657 descreve a utilização de ácido boswélico puro, de um sal, derivado, ou sal do derivado, fisiologicamente aceitável, ou de um ácido boswélico que contém uma preparação herbal para a profilaxia e/ou controlo de processos inflamatórios provocados pela formação aumentada de leucotrienos, em medicina humana e veterinária. O documento WO 00/57893 descreve composições que contêm extracto de Boswellia serrata em que o extracto de Boswellia serrata, ácido boswélico ou um seu derivado é útil na preparação de composições para cuidado da pele ou para cuidado dos cabelos com a capacidade de proporcionar um efeito de suavização à pele irritada. 4 ΕΡ 1 791 423/ΡΤ Ο selénio é um nutriente elementar vestigiário vital com vários papéis no crescimento e funcionamento de células vivas em animais superiores e em humanos. Ao nivel molecular, o selénio (como selenocisteina) é um componente essencial dos sitios activos da enzima antioxidante glutationa peroxidase e das enzimas que participam nas funções da tiróide iodotironina-5'-desiodinase tioredoxina reductase de mamíferos. 0 selénio está também presente em várias outras selenoproteinas de mamíferos. Os estados com baixos níveis de selénio têm sido ligados à ocorrência de imunidade diminuída a doenças e à prevalência de várias formas de cancro.

Os pacientes com psoríase moderada ou severa revelaram ter baixos níveis de selénio no sangue e níveis aumentados de malondialdeído, um produto de oxidação induzida por radicais livres (Corrocher, et al. 1989). A ingestão de uma dieta pobre em selénio foi ligada à progressão da psoríase num estudo clínico (Serwin, et al. 1999). Foi demonstrado tanto em sujeitos humanos como em animais experimentais que a selenometionina tópica reduz o grau de danos na pele induzidos pela radiação UV (Burke, et al., 1992). A acção antioxidante da selenometionina através do seu papel nas enzimas antioxidantes (Cronin, 2000) pode portanto auxiliar em casos de psoríase.

Estudos recentes sugerem que a psoríase não é principalmente uma desordem da pele, mas um distúrbio imunológico sob a pele. As manifestações na pele são um resultado da sobre-estimulação de células superficiais da pele (células de Langerhans) devido a uma produção aumentada de interleucina 2, 6 e 8, assim como a produção diminuída de factor transformador de crescimento alfa Interleucina 10 (Christ, 1999) 0 efeito da suplementação de Selénio (400 microgramas/dia durante 6 semanas com Se-levedura, contendo cerca de 70% de selenometionina) sobre o teor de Se da pele e do sangue, sobre a actividade de glutationa peroxidase na pele e sobre vários parâmetros químicos e imunológicos de sangue e da pele foi investigado em 7 pacientes que sofrem de psoríase. Os resultados deste estudo sugerem que a selenometionina pode ser capaz de modular o mecanismo 5 ΕΡ 1 791 423/ΡΤ imunológico das lesões psoriáticas por aumento do número de células CD4+ T (Harvima, 1993). 0 factor de necrose de tumores alfa (TNF-alfa) e os seus receptores desempenham papéis importantes na indução e manutenção de lesões psoriáticas. Um estudo recente reporta que a suplementação oral com selenometionina foi ineficaz como tratamento adjuvante na psoriase em placas e pode contribuir para a manutenção da concentração de TNF-R1 (receptor de TNF-alfa solúvel tipo 1) em pacientes que sofrem de psoriase apesar da remissão das lesões na pele. (Serwin et al., 2003) O pedido de patente CN1233482 descreve a aplicação de ganoderma lucidum enriquecido em selénio no tratamento de psoriase. O documento WO 02096429 descreve um agente para a terapia externa da psoriase na forma de emulsões lipossomais de preparações do grupo metilxatina, selénio e algumas outras preparações são utilizadas como substâncias activas. O documento IT 1244459 descreve composições farmacêuticas que podem ser administradas topicamente para o tratamento de doenças da pele tais como vitiligo, acne, psoriase, alopecia, hipotricose, que compreendem um ou mais óleos de origem animal seleccionados de entre óleo de fígado de bacalhau, óleo de marta e óleo de tartaruga contendo lítio, zinco, cobre e possivelmente ouro, prata, enxofre, selénio e silício dissolvidos ou dispersos. A patente dos Estados Unidos da América 6 630 442 descreve uma composição de glutationa e selénio tal como um selenoamino-ácido ou extracto de levedura com selénio e um factor de crescimento epidérmico num veículo tópico e um método para utilização da composição para reduzir e reparar danos na pele, resultantes de procedimentos estéticos (exfoliação e "peelings" químicos) e cirúrgicos (laser e outras terapias) e queimaduras térmicas dos tecidos cutâneos.

Nenhuma da técnica anterior citada acima aborda a psoriase com um inibidor natural duplo da 5-lipoxigenase e da 6

ΕΡ 1 791 423/PT elastase de leucócito humano, em combinação com suplemento de selénio orgânico. A actividade anti-complementar dos ácidos boswélicos é detalhada na literatura (Kapil, A et ai. 1992). A indução, dependente de complemento do TNF-alfa é uma via bem estabelecida. Assim, o tratamento de combinação da presente invenção prevenirá qualquer elevação potencial dos níveis de TNF-alfa não contemplados pela suplementação com selénio.

Anónimo (1948), The Wealth of índia: Raw Materials, Vol I, CSIR Publications, Deli, págs. 208-210.

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Revelação da Invenção

As desordens de pele hiperproliferativas são exemplificadas pela psoríase. A psoríase é uma doença de pele crónica caracterizada por erupções periódicas na forma de manchas vermelha cobertas por uma superfície escamosa prateada que surgem sobre a pele. É atribuída a anormalidades genéticas no sistema imunitário que são desencadeadas por factores ambientais e portanto classificada como uma desordem autoimune. Existem várias variantes de psoríase das quais a psoríase em placas é a mais comum e é observada nos cotovelos, joelhos e dorso inferior. Na artrite psoriática, as lesões psoriáticas são acompanhadas por sintomas de artrite. A artrite psoriática é caracterizada por articulações rígidas, macias e inflamadas. A presente invenção aborda condições hiperproliferativas da pele com um novo regime de tratamento no qual um inibidor natural de acção dupla sobre a 5-lipoxigenase e a elastase de leucócitos humana é ingerido oralmente, assim como aplicado topicamente, em combinação com um suplemento de selénio orgânico biodisponível que é ingerido oralmente.

Os processos que conduzem a todas as doenças autoimunes envolvem o sistema de antigénio leucocitário humano (HLA), que é regulado geneticamente. 0 mau funcionamento deste sistema está na raiz da maior parte das desordens imunes, incluindo da artrite psoriática. A presente invenção é dirigida ao fornecimento de nutrientes que possam potencialmente inibir o processo inflamatório através da inibição da expressão de enzimas pro-inflamatórias e à modulação da expressão do factor de crescimento de queranócitos. 0 tratamento bem conseguido implica a configuração do regime de dosagem correcto que possa 9

ΕΡ 1 791 423/PT influenciar favoravelmente os processos genéticos subjacentes envolvidos.

Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 mostra o aspecto de lesões psoriáticas no paciente 1, paciente 2, paciente 3 inicialmente, no final da semana 8 (visita 1) e no final da semana 12 (visita 2) durante o tratamento. A Figura 2 mostra o aspecto de lesões psoriáticas nos paciente 4, paciente 5, paciente 6 inicialmente, no final da semana 8 (visita 1) e no final da semana 12 (visita 2) durante o tratamento. A Figura 3 mostra o aspecto de lesões psoriáticas nos paciente 7, paciente 8, paciente 9 inicialmente, no final da semana 8 (visita 1) e no final da semana 12 (visita 2) durante o tratamento. A Figura 4 mostra o aspecto de lesões psoriáticas nos paciente 10, paciente 11, paciente 12 inicialmente, no final da semana 8 (visita 1) e no final da semana 12 (visita 2) durante o tratamento.

Modo(s) de Realização da Invenção

Concretizações exemplares da presente invenção e dos regimes de dosagem para realizar com sucesso o tratamento da psoriase.

Exemplo 1

Composições da Invenção

Uma concretização exemplar da composição de ingredientes activos da formulação oral da invenção é apresentada na Tabela 1. 10

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Tabela 1

Composição dos Ingredientes Activos da forma de dosagem oral

Ingrediente activo Quantidade Ácido beta-boswélico 64 mg Ácido acetil-beta-boswélico 48 mg Ácido 11-ceto-beta-boswélico 24 mg Ácido acetil-11-ceto-beta-boswélico 32 mg L(+)—Selenometionina (trituração em fosfato dicálcico) 2 0 mg A formulação é preparada na forma de uma cápsula, comprimido, pó, cápsulas de libertação controlada ("spansule") ou outra forma de dosagem para administração oral, com excipientes e aditivos comummente utilizados para esses fins.

Uma concretização exemplar da formulação para aplicação tópica é apresentada na Tabela 2.

Tabela 2

Composição do creme tópico

Ingrediente % (p/p) Água Purificada 60,000 Carbómero 940 0,250 Glicerina 4, 000 Metilparabeno 0,200 Edetato de sódio 0,010 Álcool cetílico 3,500 Álcool estearílico 3,500 Ácido esteárico 6,500 Estearato de glicerilo 2,500 Estearato de PEG-100 2,500 Palmitato de isopropilo 6,000 Acetato de vitamina E 1,000 Dimeticona 0,100 Propilparabeno 0,100 Palmitato de Vitamina A 0,100 Palmitato de ascorbilo 0,200 Boswellin® 5, 000 Água purificada 2,000 Trietanolamina 0, 400 Imiduria 0,300 11

ΕΡ 1 791 423/PT Ο Boswellin (marca comercial de Sabinsa Corporation, NJ, USA) é um extracto padronizado da goma-resina de Boswellia serrata que contém ácido beta-boswélico, ácido acetil-beta-boswélico, ácido 11-ceto-beta-boswélico e ácido acetil-11-ceto-beta-boswélico. 0 ingrediente activo pode ser formulado como um creme, loção, emplastro, gel ou qualquer outra forma de dosagem tópica.

Exemplo 2

Tratamento de sujeitos humanos psoriáticos com a composição e método da invenção 12 pacientes (6 homens e 1 mulher) com 18-65 anos de idade que apresentavam placas primárias e escamas secundárias manifestadas como lesões anelares, policiclicas, morbiliformes acompanhadas por comichão, descamação da pele e sangramento em consequência da acção de coçar, participaram no estudo.

Aos pacientes foram administrados comprimidos contendo 400 mg de ácidos boswélicos e 100 mcg de selénio na forma de L(+)-Selenometionina oralmente e foram também tratados com um creme tópico que continha 400 mg de ácidos boswélicos. O regime de dose diária seguido foi de 1 comprimido como acima com aplicação tópica como acima, três vezes por dia durante 150 dias. A pontuação PASI (índice de Severidade da Área de Psoriase) que tem em conta a área de superfície corporal, assim como o eritema (vermelhidão), endurecimento (espessura), e descamação foi avaliada a intervalos de 4 semanas. Os parâmetros bioquímicos no soro foram avaliados similarmente.

As partes do corpo afectadas por psoriase foram fotografadas no início do estudo e a intervalos de 4 semanas.

Os pacientes foram seguidos durante mais 30 dias e revelaram melhoramento dos sintomas de psoriase sem efeitos secundários nocivos. 12

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Os efeitos do tratamento sobre as manifestações externas de psoriase estão representados fotograficamente nas Figuras 1-4 .

Lisboa, 2013-07-29

Claims (12)

1. ΕΡ 1 791 423/PT 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma composição para a produção de um medicamento para o tratamento de uma área de pele, do couro cabeludo ou das unhas afectada por psoriase, em que a composição compreende: (a) uma formulação de administração oral que compreende ácido boswélico e um selénio orgânico biodisponivel, dispersa num veiculo farmaceuticamente aceitável; e (b) uma formulação de aplicação tópica de ácido boswélico dispersa num veiculo veiculo farmaceuticamente aceitável.
2. 2. Utilização de uma composição medicinal de acordo com a reivindicação 1, em que a formulação para administração oral contém desde cerca de 50 mg a cerca de 500 mg de ácido boswélico representado por um ou mais dos grupos seguintes: (a) ácido beta-boswélico, ácido acetil-beta-boswélico, ácido 11-ceto-beta-boswélico, ácido acetil-ll-ceto-beta-boswélico, como entidades simples ou misturas (b) congéneres ou derivados de ácido beta-boswélico, ácido acetil-beta-boswélico, ácido 11-ceto-beta-boswélico, ácido acetil-11-ceto-beta-boswélico, como entidades simples ou misturas.
3. 3. Utilização de uma composição medicinal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a formulação para administração oral contém 100 microgramas de selénio derivado de uma ou mais das seguintes fontes de selénio: selenometionina, Se-metilselenocisteina, derivados de selenometionina, derivados de Se-metilselenocisteina e levedura enriquecida em selénio.
4. 4. Utilização de uma composição medicinal de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a formulação para administração tópica contém desde cerca de 50 mg a cerca de 400 mg de ácido boswélico representado por um ou mais dos grupos seguintes: ΕΡ 1 791 423/ΡΤ 2/3 (a) ácido beta-boswélico, ácido acetil-beta-boswélico, ácido 11-ceto-beta-boswélico, ácido acetil-11-ceto-beta- boswélico, como entidades simples ou misturas. (b) congéneres ou derivados de ácido beta-boswélico ácido acetil-beta-boswélico, ácido 11-ceto-beta-boswélico, ácido acetil-ll-ceto-beta-boswélico, como entidades simples ou misturas.
5. 5. Utilização de uma composição medicinal de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a formulação para administração oral contém desde cerca de 10 mg a cerca de 400 mg de ácido acetil-ll-ceto-beta-boswélico.
6. 6. Utilização de uma composição medicinal de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a formulação para administração oral contém desde cerca de 10 microgramas a cerca de 100 microgramas de L(+)-selenometionina, dispersa num veiculo farmaceuticamente aceitável.
7. 7. Utilização de uma composição medicinal de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a formulação para administração tópica contém desde cerca de 10 mg a cerca de 400 mg de ácido acetil-ll-ceto-beta-boswélico, disperso num veículo farmaceuticamente aceitável.
8. 8. Utilização de uma composição medicinal de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a dose oral de ácido boswélico é de 400 mg, administrada três vezes por dia.
9. 9. Utilização de uma composição medicinal de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a dose diária total de selénio é de cerca de 10 microgramas a cerca de 400 microgramas.
10. 10. Utilização de uma composição medicinal de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a dose tópica de ácido boswélico é de 400 mg administrada três vezes por dia. ΕΡ 1 791 423/ΡΤ 3/3
11. 11. Composição que compreende (a) uma formulação oral que compreende ácido boswélico e selénio orgânico biodisponível, dispersos num veículo farmaceuticamente aceitável; e (b) uma formulação tópica que compreende ácido boswélico disperso num veículo farmaceuticamente aceitável.
12. 12. Composição de acordo com a reivindicação 11, em que o ácido boswélico se encontra numa quantidade de 400 mg e o selénio orgânico biodisponível se encontra numa quantidade de 100 microgramas. Lisboa, 2013-07-29