CN102670565A - 一种含天然药物的透皮吸收贴片 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含天然药物的透皮吸收贴片及其制备方法，由治疗有效量的提取自植物的天然药物、聚乙烯吡咯烷酮、一定量的压敏胶、增粘剂、透皮促进剂制成，本发明所述的透皮吸收贴片主要用于治疗牛皮癣，治疗中透皮吸收率高、对皮肤局部刺激性小，治疗牛皮癣起效快、副作用小、安全性高，是一种理想的抗牛皮癣透皮贴片。
Description
技术领域
本发明涉及一种透皮吸收贴片，具体涉及一种含天然药物的用于治疗牛皮癣的透皮吸收贴片，属于药物制剂领域。
背景技术
牛皮癣在临床上被认为是一种比较顽固的皮肤病，是一种常见皮肤病。牛皮癣又分为两种类型：寻常型和特殊型，特殊型又细分为红皮症型、关节炎型和脓包型，其表现部位是在皮肤上，病区有大量细菌及角化不全的细胞。牛皮癣常发于颈部、头皮和四肢伸面，尤其是肘和膝关节附近。局部盖有多层银白色鳞屑的丘疹或斑片，有阵发性奇痒，在情绪波动时，瘙痒更剧烈。常迁延数年之久，容易复发。特殊牛皮癣病可有泛发的脓包、关节损害及红包症。
我国目前对于此种病症的治疗方式，一般采用以内服中草药为主，并且服药周期较长，这样不仅相当麻烦，而且对人体有一定的副作用，疗效并不理想。目前西医治疗牛皮癣，主要用乙亚胺、白血宁、氨甲喋呤及皮质激素，见效虽快，但复发也快，难以治愈，且有副作用。因此，寻求一种对牛皮癣病有显著治疗效果的天然药物是非常重要的，乳香酸及其提取物在这方面具有良好的治疗效果。
申请者多年研究发现：与正常人的皮肤相比，牛皮癣患者的表皮和真皮内核酸转录因子NF-kappa-B的过度活化会导致TNF-alpha因子的大量释放，正是这个原因诱发了人类的牛皮癣。
发明内容
本发明人为了解决上述问题，进行了广泛的研究，发现该贴片中的药物可以有效抑制牛皮癣患者的表皮和真皮内核酸转录因子NF-kappa B的过度活化，从而达到控制、抑制和治疗牛皮癣的目的。该贴片具有很好的释放性能和透皮吸收性能，并且具有持久的作用效果，贴于患处对皮肤的刺激性小
本发明的一种含天然药物的透皮吸收贴片，包括背衬层、药物储库层和防粘层，其中药物储库层主要由重量百分比为0.1％～20％的主药、30％～90％的压敏胶、1％～20％的透皮促进剂、5％～30％的增粘剂及1％～10％的聚乙烯吡咯烷酮组成，其中所述的主药选自a-乳香酸、a-乙酰乳香酸、β-乳香酸、β-乙酰乳香酸、11-羰基-β-乳香酸、11-羰基-β-乙酰乳香酸、9，11-脱氢-a-乳香酸、9，11-脱氢-a-乙酰乳香酸、9，11-脱氢-β-乳香酸、9，11-脱氢-β-乙酰乳香酸等乳香酸及其衍生物中的一种或几种；所述的压敏胶为丙烯酸压敏胶或硅氧烷压敏胶；所述的增粘剂为松香树脂醇、多帖树脂或石油树脂；所述的透皮促进剂选自乙醇、丙二醇、脂肪酸酯、二甲基亚砜、油酸、亚油酸、月桂醇、氮酮、尿素、水杨酸、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、薄荷醇、樟脑、柠檬烯、桉树脑一种或多种。
本发明中，增粘剂优选为松香树脂醇，透皮吸收促进剂优选为薄荷脑、氮酮或丙二醇。
本发明中，还可任意地含有抗氧剂、保湿剂、增塑剂和适量的填充剂。
本发明的另一个目的是提供一种含天然药物的透皮吸收贴片的制备方法，取处方量的压敏胶，以乙醇溶解，备用；另取处方量的聚乙烯吡咯烷酮、增粘剂、透皮促进剂及主药，加入到上述压敏胶乙醇溶液中，充分搅拌均匀，制成含药凝胶液，超声脱气泡，然后将其涂布于背衬层材料上，制备药物储库层，在40～95℃条件下干燥2～6小时，使其干燥后，再盖上防粘层，最后冲切成贴剂。
优选的，所述的一种含天然药物的透皮吸收贴片的制备方法，增粘剂优选为松香树脂醇，透皮吸收促进剂优选为薄荷脑、氮酮或丙二醇。
本发明的一种含天然药物的透皮吸收贴片经过多次的实验研究，优选了压敏胶、增粘剂、聚乙烯吡咯烷酮、透皮促进剂与主药的配比量，工艺步骤、以及各种加热温度的区间，使得主药的溶解度达到了较高的水平，并且增加了药物的稳定性。工艺流程及控制参数合理，具有控制容易、质量稳定，生产效率高的特点。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。
实施例1至3
在每个实施例中，将处方量的压敏胶(丙烯酸压敏胶或硅氧烷压敏胶)，加入到无水乙醇中，充分搅拌使其溶解；另取处方量的主药，以无水乙醇溶解，将处方量的增粘剂、透皮促进剂，加入到上述含药乙醇溶液中，搅拌使充分溶解，制成胶液，与上述压敏胶乙醇液混合，搅拌均匀，并超声30分脱气泡，此时，胶浆液应清澈透明。然后将胶浆液于涂布机上将其涂布于背衬层材料上，制备药物储库层，在40～95℃条件下干燥2～6小时，使其干燥后，再盖上防粘层，最后冲切成贴剂。冲切的贴剂，可以根据需要调节尺寸大小的贴片，即得到抗牛皮癣透皮贴剂。
表1实施例1-3处方(重量百分比％)
实施例4以下从药理毒性试验来验证本发明的安全性及有效性。
药物毒理试验
为了评价其安全性，为该药物的安全应用提供依据，我们对本发明提供的含乳香酸的透皮吸收贴片进行了有关毒性研究。
I、急性经皮毒性试验
选用健康成年的Beagle犬20只，雌雄各半，体重200～200g，采用一次限量法，试验开始前24小时，减去动物躯干背部拟染毒区域的被毛，去毛是应非常小心，不能损伤皮肤以免影响皮肤的通透性，按100mg/kg剂量，剪取含药量大于15mg/贴的含乳香酸的透皮吸收贴片，贴在动物背部脱毛区(范围3～5cm2)，用两层硫酸纸覆盖，用无刺激性胶布封闭固定24小时，24小时后取出受试物，观察动物中毒体征，观察期7天，第7天称重一次，试验结束处死动物并观察大体病例改变。
结果表面，动物未出现中毒体征，观察期动物无死亡，所以该含乳香酸的透皮吸收贴片对Beagle犬皮肤急性毒性为实际无毒。
II、急性皮肤刺激性试验
选用健康大鼠8只，雌雄不拘，试验前24小时将动物背部脊柱两侧毛剪掉，剪毛时不可损伤表皮，去毛范围左右各约2cm×3cm。试验时，取本发明所述的含乳香酸的透皮吸收贴片约0.05mg(以乳香酸及其衍生物的量来计)贴在右侧脱毛区，然后用两层纱布(2.5cm×2.5cm)和一层硫酸纸覆盖，再用无刺激性胶布封闭、固定4小时，左侧脱毛区为对照，取出该含乳香酸的透皮吸收贴片后1小时、24小时、48小时和72小时，观察受试侧皮肤反应。
结果表面：取出含乳香酸的透皮吸收贴片后，动物受试部位皮肤未出现红斑、皮疹，24小时、48小时、72小时最高积分均值为0级，说明该含乳香酸的透皮吸收贴片对大鼠的急性皮肤刺激性为无刺激性。
III、经皮渗透试验
用戊巴比妥麻醉无毛大鼠(体重200kg)，除去腹毛后，切下腹部皮肤样本，将每一种这样的皮肤样本置于一种Franz扩散池中(有效渗透面积：2.85cm2，池容积：16ml)，并将本发明所述的含乳香酸的透皮吸收贴片(面积2.5cm2，依次为含乳香酸及其提取物0.01mg，0.03mg、0.1mg，即实施例3、2、1的三种贴剂)贴在皮肤上。随后在37℃下恒温加热测定池的同时，通过一种电磁搅拌器搅拌此池中接收器的液体，以恒定的时间间隔(4、8、12、16、20、24小时)，多次对接收器液体部分进行取样(0.5ml，同时补充相应体积的新鲜液体)，并测定此液体部分乳香酸的含量。结果见表2。
表2含乳香酸的透皮吸收贴片各时间点的经皮渗透百分含量
从上表结果可以看出，含乳香酸的透皮吸收贴片在各不同时间点都有相当的量透过皮肤，贴剂的累计透过率随贴剂中成分含量的增多而增多。
IV、临床试验
治疗牛皮癣的观察试验。
通过研究发现，乳香酸及其衍生物能够选择性地抑制核酸转录因子NF-kappa B的过度表达，从而抑制TNF-alpha因子的大量释放，达到抑制和治疗牛皮癣的目的。利用这一特性，我们从乳香树脂中提取出来乳香酸及其衍生物制成透皮贴剂对牛皮癣患者进行临床试验。通过两个月时间对10例患者的观察治疗发现，该贴剂对患者皮肤有很大改善，部分患者丘疹消退，皮肤恢复正常。临床证明该贴剂在临床治疗牛皮癣具有明显的疗效和极大的应用价值。
1、受试者的选择
根据本次试验的方案，优先选择患有牛皮癣的患者，患者就诊前一个月内未使用任何口服或外用药治疗。
2、治疗方案
用法用量：外用，背部及颈部皮肤给药或遵医嘱，8帖/次，1次/日，观察期不少于48天。
3、典型病例
就诊前，背部皮肤丘疹，反复发作1年，皮疹表现为雨滴状扁豆大小的红色丘疹覆盖整个背部，颜色鲜红，鳞屑较厚，患者有严重的瘙痒感觉，诊断为寻常型牛皮癣。就诊前1个月内未使用任何口服或外用药治疗。予含乳香酸的透皮吸收贴片外用治疗，贴于皮损处，一天一次，两周后观察效果，无新疹出现，颜色变淡，患者瘙痒感觉减轻。继续用药至4周后，丘疹缩小，减少至局部有丘疹，逐渐消失。至8周复诊，丘疹全部消退，皮肤恢复正常，患者无瘙痒感觉。本例患者疗效评价为治愈。用药期间未出现局部及全身不良反应。
上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种含天然药物的透皮吸收贴片，它包括背衬层、药物储库层和防粘层，其特征在于其中药物储库层主要由重量百分比为0.1～20％的活性成分主药、30％～90％的压敏胶、1％～20％的透皮促进剂、5％～30％的增粘剂及1％～10％的聚乙烯吡咯烷酮组成，其中所述的压敏胶为丙烯酸压敏胶或硅氧烷压敏胶，所述的增粘剂为松香树脂醇、多帖树脂或石油树。
2.根据权利要求1所述的一种含天然药物的透皮吸收贴片，其特征在于主药选自a-乳香酸、a-乙酰乳香酸、β-乳香酸、β-乙酰乳香酸、11-羰基-β-乳香酸、11-羰基-β-乙酰乳香酸、9，11-脱氢-a-乳香酸、9，11-脱氢-a-乙酰乳香酸、9，11-脱氢-β-乳香酸、9，11-脱氢-β-乙酰乳香酸等乳香酸及其衍生物中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种含天然药物的透皮吸收贴片，其特征在于所述的透皮促进剂选自乙醇、丙二醇、脂肪酸酯、二甲基亚砜、油酸、亚油酸、月桂醇、氮酮、尿素、水杨酸、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、薄荷醇、樟脑、柠檬烯、桉树脑中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种含天然药物的透皮吸收贴片，其特征在于所述的增粘剂优选为松香醇树脂，所述的透皮促进剂优选为薄荷脑、氮酮或丙二醇。
5.根据权利要求1所述的一种抗牛皮癣透皮贴剂的制备方法，其特征在于：
取处方量的压敏胶，以乙醇溶解，备用；另取处方量的聚乙烯烷酮、增粘剂、透皮促进剂及主药，加入到上述压敏胶乙醇溶液中，充分搅拌均匀，制成含药凝胶液，超声脱气泡，然后将其与涂布机上涂布于背衬层材料上，制备药物储库层，在40～95℃条件下干燥2～6小时，使其干燥后，再盖上防粘层，最后冲切成贴剂。
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