PT1776090E - Composição de prostaglandina estabilizada - Google Patents

Description

Descrição

COMPOSIÇÃO DE PROSTAGLANDINA ESTABILIZADA CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção providencia um dispositivo de libertação farmacêutica que compreende um análogo sintético da prostaglandina PGEi, tal como misoprostol ou análogos ou derivados do mesmo, e um hidrogel de poliuretano; e também utilizações e métodos de preparação de tal dispositivo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As prostaglandinas são um grupo de lipidos, as quais são ácidos gordos modificados ligados a um anel com cinco membros e com actividades biológicas/farmacêuticas adequadas para várias utilizações terapêuticas. Tais utilizações incluem problemas de saúde reprodutiva e problemas associados a uma resposta inflamatória. No entanto, as prostaglandinas são habitualmente instáveis sob condições ambiente e, por vezes, mostram-se dificeis de armazenar e produzir sob a forma adequada para utilização farmacêutica/terapêutica.

Uma formulação de prostaglandina, a qual permite a libertação controlada de um composto activo para utilização terapêutica, é descrita nas especificações da patente GB 2047093 e GB 2047094. Tais formulações usam hidrogéis, os quais são conhecidos veiculos de libertação prolongada; e em particular, materiais de poliuretano reticulado "sólidos" tendo a capacidade de expandir e absorver várias vezes o seu próprio peso em água enquanto retêm a sua integridade fisica. As formulações foram 1/31 uma providenciadas como pessários para administrar dinoprostona (uma prostaglandina PGE2) ao colo do útero para o preparar para a indução do parto, e está disponível sob as marcas Propess® e Cervidil®. 0 pessário está inserido numa bolsa de rede e permanece habitualmente no colo do útero até 24 horas. No entanto, esta prostaglandina, mesmo quando colocada em tais hidrogéis, é algo instável à temperatura ambiente e, deste modo, o pessário é geralmente guardado à temperatura de cerca de -20 °C.

No geral, foram efectuadas várias tentativas de providenciar formulações estabilizadas de prostaglandinas. As prostaglandinas PGE2 tendem a ser mais instáveis do que as prostaglandinas PGEi. O misoprostol é um análogo sintético de prostaglandina; em particular, um análogo de prostaglandina PGEi citoprotector. O misoprostol é um composto representado pela seguinte fórmula estereoisomérica:

2/31 0 misoprostol no seu estado físico é um óleo, o qual é difícil de formular e instável à temperatura ambiente. 0 misoprostol possui propriedades protectoras da mucosa e é um inibidor da segregação dos ácidos gástricos. 0 misoprostol foi usado anteriormente no tratamento e prevenção de úlceras gástricas, em particular úlceras induzidas por NSAID. 0 misoprostol pode ser obtido comercialmente ou preparado por esquemas de reacção conhecidos, tais como os métodos indicados no documento US 3.965.143, por exemplo. A patente americana n°. 4,301,146 descreve uma dispersão em estado sólido de misoprostol e polivinil-pirrolidona (PVP) ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). Estas formulações podem ter a forma de um comprimido ou cápsula. A patente americana n°. 5, 935, 939 descreve uma dispersão de estado sólido estabilizada de misoprostol e em particular, a preparação de misoprostol estabilizado usando excipientes amorfos ou semi-cristalinos. A patente americana n°. 6,642,274 descreve a utilização de um grande número de prostaglandinas, incluindo misoprostol. No entanto, não existe foco no problema de formular misoprostol. Os hidrogéis são mencionados, mas são composições semi-líquidas ou composições que derretem lentamente adequadas para supositórios. A patente americana 2003/0050620 descreve prostaglandinas em geral, mas não análogos PGEi. Os hidrogéis são mencionados mas os problemas em formular análogos de PGEi não são resolvidos. 3/31

Outras publicações de patente relacionadas com portadores de prostaglandinas e/ou hidrogel incluem US 6,287,588, US 6,589,549, US 2002/0076441, US 6,685,962, US 2003/0021845, US 2003/0049320 e US 2003/0064088. É um objectivo da presente invenção providenciar uma formulação de PGEi que mostra maiores propriedades de estabilização com misoprostol não formulado; e em particular, providenciar uma formulação de misoprostol em estado sólido, o qual tenha maior capacidade de armazenamento à temperatura ambiente.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção tem como base a observação não esperada de que a estabilidade de um análogo de prostaglandina PGEi, misoprostol, à temperatura ambiente, é aumentada quando formulada num hidrogel de poliuretano. Esta estabilidade aumentada é surpreendente e não é exibida por outras prostaglandinas, tal como dinoprostona, quando formulada desta forma. A presente invenção providencia um método para a estabilização de um análogo sintético de prostaglandina PGEi num dispositivo de libertação farmacêutica que compreende um hidrogel de poliuretano, o qual se destina à • obtenção de um teor de água do hidrogel inferior a 1% por peso; e • armazenamento do dispositivo de libertação a uma temperatura superior a 4 °C. O dispositivo de libertação farmacêutica permite a libertação continua eficaz do medicamento, um análogo 4/31 sintético de prostaglandina PGEi, tal como misoprostol, do hidrogel de estado sólido. Tipicamente, o medicamento tem como objectivo ser administrado a um paciente (humano ou animal).

Geralmente, o análogo sintético de prostaglandina PGEi é disperso através da matriz de hidrogel de poliuretano. 0 hidrogel de poliuretano do dispositivo de libertação farmacêutica estende-se aos hidrogéis de poliuretano, bem conhecido daqueles com conhecimentos na técnica. Sem querer ser limitado pela teoria, os ditos hidrogéis de poliuretano quando hidratados formam um gel, mas não se dissolvem. São sólidos no sentido que, apesar de expandirem, retêm a sua integridade fisica sem se tornarem um gel liquido ou semi-liquido. Os hidrogéis de poliuretano podem ser carregados com o análogo sintético de prostaglandina PGEi, tal como misoprostol. Os hidrogéis de poliuretano podem ser polímeros reticulados ou lineares. Além disso, os hidrogéis de poliuretano podem ser expandidos num "estado molhado" ou não-expandidos num estado "seco" ou "dessecado" no dispositivo da invenção. Estes estados serão descritos em baixo. 0 hidrogel de poliuretano usado no dispositivo de libertação pode ser do tipo indicado nos documentos GB 2047093 e GB 2047094. Estas especificações de patente indicam os hidrogéis de poliuretano reticulado.

Alternativamente, o dispositivo de libertação pode incluir um hidrogel de poliuretano, como descrito na especificação de patente WO 2004/029125. Esta especificação de patente descreve hidrogéis de poliuretano lineares. Tais hidrogéis de poliuretano lineares podem ser obtidos ao fazer reagir 5/31 um polietilenoglicol e um diol, ou outro composto difuncional com um isocianato difuncional.

Sem querer ser limitado pela teoria, e excepto se de outro modo indicado aqui, deverá ser compreendido que as propriedades e variáveis dos hidrogéis como descrito nos documentos GB 2047093, GB 2047094 e WO 2004/029125 são aplicáveis à presente invenção.

Tipicamente, o hidrogel de poliuretano reticulado (como descrito nos documentos GB 2047093 e GB 2047094) é preparado a partir de um polietilenoglicol de cadeia longa (por exemplo, PEG 2000, 4000, 6000 e 8000, que foram extensivamente secos), um triol (por exemplo, hexanotriol) como agente de reticulação e um diisocianato (tal como um diisocianato de metano diciclohexil) . A mistura é curada a temperaturas elevadas num molde.

Tipicamente, o hidrogel de poliuretano linear é preparado a partir de a) um óxido de poliuretano, b) um composto difuncional e c) um isocianato difuncional (como descrito no documento WO 2004/029125). Vantajosamente, o hidrogel de poliuretano linear é expansível em água e adequado como portador para o análogo sintético de prostaglandina PGEi no dispositivo de libertação. Além disso, o hidrogel de poliuretano linear do dispositivo de libertação pode ser carregado com agentes farmacêuticos não muito expansíveis em água, tal como análogo sintético de prostaglandina PGEi, incluindo misoprostol, por exemplo, quando tais agentes são dissolvidos num solvente comum com o polímero. Um exemplo de um solvente é o etanol. A solução resultante pode então ser moldada nas formas sólidas desejadas. 6/31

Os hidrogéis de poliuretano para utilização na presente invenção providenciam polímeros de poliuretano que expandem em água, tendo expansibilidades, por exemplo, até 500%, até 800% ou mesmo cerca de 1000%. Entende-se por percentagem (%) de expansão o aumento em peso do polímero expandido dividido pelo peso do polímero seco. Habitualmente, o polímero expande no intervalo de 200% a 2000%, por exemplo 250 a 1700%. Os hidrogéis de poliuretano lineares são também solúveis em certos solventes orgânicos, tais como diclorometano, o que permite que o hidrogel seja dissolvido e colocado em películas ou revestimentos. Deste modo, como acima mencionado, também permite que os agentes activos com fraca solubilidade na água, mas que são solúveis em solventes orgânicos, tal como o misoprostol, sejam carregados no polímero.

Os óxidos de polietileno contêm a unidade repetidora (CH2CH2O) e são convenientemente preparados pela adição de óxido de etileno a um composto que contém um átomo de hidrogénio reactivo. Os polietilenoglicóis são preparados pela adição de óxido de etileno para etilenoglicol para produzir uma estrutura de polietilenoglicol difuncional HO(CH2CH20) nH onde n é um número inteiro de dimensão variada dependendo do peso molecular do óxido de polietileno. Por exemplo, os óxidos de polietileno usados nos hidrogéis de poliuretano lineares são geralmente polietilenoglicóis lineares, isto é, dióis com um peso equivalente de 1500 a 20 000, particularmente 3000 a 10 000 e especialmente 4000 a 8000. Os pesos moleculares estão habitualmente no intervalo de 4000 a 35 000.

Nesta descrição, o termo "peso equivalente" é usado como significando o número de peso molecular médio dividido pela funcionalidade do composto. 7/31 0 composto difuncional é reactivo com o isocianato difuncional, e é tipicamente uma amina ou diol difuncional. Os dióis na gama C5 a C20, preferencialmente Cs a C15, são preferidos. Deste modo, foi descoberto que o decano diol produz resultados particularmente bons. 0 diol pode ser diol saturado ou não saturado. Os dióis ramificados podem ser usados, mas são preferidos dióis de cadeias lineares. Os dois grupos hidroxi são geralmente em átomos de carbono terminal. Deste modo, os dióis preferidos incluem 1,6-hexanodiol, 1,10-decanodiol, 1,12-dodecanodiol e 1,16-hexadecanodiol. 0 isocianato difuncional é geralmente um dos diisocianatos convencionais, tais como 4,4-diisocianato de diciclohexilmetano, 4,4-diisocianato de difenilmetano, 1,6-diisocianato de hexametileno, etc. 0 rácio dos componentes (a) a (b) a (c) do polimero linear acima descrito (em termos de pesos equivalentes) encontra-se, geralmente, no intervalo de 0,1-1,5 ala 1,1-2,5, particularmente 0,2-0,9 ala 1,2-1,9. Um intervalo preferido é 0,5-0,9 ala 1,5-1,9. Claro que, aquele com conhecimento na técnica através de experiências razoáveis iria determinar o melhor rácio de ingredientes para obter as propriedades desejadas. A quantidade do componente (c) é geralmente igual às quantidades combinadas de (a) e (b) para providenciar a estequiometria correcta.

Os hidrogéis de poliuretano lineares produzidos em extremidades dos intervalos podem não resultar, necessariamente, em propriedades óptimas. Por exemplo, elevadas quantidades de (a) óxido de polietileno pode levar a que um polimero seja solúvel em água. Pequenas quantidades podem reduzir a percentagem de expansão. 8/31

Geralmente, o rácio de (a) óxido de polietileno para (b) composto difuncional é preferencialmente 0,1 - 1,5 para um, preferencialmente 0,2 - 0,9 para um.

Os hidrogéis de poliuretano lineares são geralmente produzidos ao derreter o polietilenoglicol previamente seco juntamente com o composto difuncional (por exemplo, glicol) a uma temperatura de cerca de 85 °C. Um catalisador, tal como cloreto férrico é incorporado. A mistura fundida é seca sob vácuo para remover o excesso de humidade e o diisocianato ai adicionado. A mistura de reacção é então colocada nos moldes de bilete e curada durante um tempo especificado. Assim, o hidrogel de poliuretano linear é inicialmente formado como sólido moldado. No entanto, os hidrogéis de poliuretano lineares do dispositivo de libertação da presente invenção são solúveis em certos solventes orgânicos. Isto permite que o polímero seja dissolvido e a resultante solução moldada para formar películas. A solução pode também ser utilizada para revestir grânulos, comprimidos, etc., de modo a modificar as suas propriedades de libertação. Alternativamente, a solução pode ser colocada num não-solvente, de modo a precipitar polímero/micropartículas activas.

Geralmente, o hidrogel de poliuretano é lavado em água, seguido pela lavagem numa mistura de etanol:água antes de ser carregado com análogo sintético de prostaglandina PGEi ao embeber o hidrogel numa solução aquosa de um análogo sintético de prostaglandina PGEi de concentração necessária para um tempo suficiente para ocorrer a absorção do análogo sintético de prostaglandina PGEi, seguido pela secagem do hidrogel até ao teor de água necessário. Tipicamente, o análogo sintético de prostaglandina PGEi é dissolvido em solvente orgânico, tal como solvente 9/31 etanolrágua, antes de ser carregado no hidrogel de poliuretano.

Entende-se pelo termo "análogo sintético de prostaglandina PGEi" como aqui usado que é abrangido o composto geralmente conhecido como misoprostol e quaisquer análogos ou derivados do mesmo. Os análogos ou derivados dos mesmos têm como objectivo abranger análogos ou derivados estruturais do análogo sintético de prostaglandina PGEi que mantêm a actividade farmacêutica essencial do análogo sintético de prostaglandina PGEi, incluindo misoprostol; por exemplo, prostaglandinas de diferentes tamanhos de cadeia, ou diferentes sais ou ésteres, os quais mantêm a actividade farmacológica. Estes podem também abranger estereoisómeros do análogo sintético de prostaglandina PGEi, tal como o misoprostol. Será compreendido que o termo análogo sintético de prostaglandina PGEi (ou misoprostol) não tem como objectivo compreender o PGEi que ocorre naturalmente. Os análogos ou derivados do PGEi sintético podem ter a forma de um éster, tal como um metil éster, enquanto o dito PGEi que ocorre naturalmente, tem normalmente a forma de um ácido. Um ou mais grupos alquil Ci-Cô (particularmente metil) pode ser ligado à cadeia de carbono de ácido prostanoico, especialmente na posição 15. Tipicamente, o análogo ou derivado de misoprostol PGEi no seu estado fisico é um óleo, enquanto o PGEi natural está na forma cristalina.

Deverá ser compreendido que o misoprostol significa um metil éster do ácido (11α,13E)-(±)-11,16-Dihidroxi-l6-metil-9-oxoprost-13-en-l-oico ou derivado(s) do mesmo, como aqui descrito. Preferivelmente, o misoprostol tem a fórmula C22H33O5 ou a estrutura geral como aqui anteriormente descrito. 10/31

Tipicamente, o misoprostol tem um peso molecular de cerca de 380. O dispositivo de libertação pode ter a forma de um supositório, um pessário para uso vaginal, um inserto bucal para administração oral, um implante, etc. Preferencialmente, o dispositivo tem a forma de uma unidade confortável, a qual é flexivel o suficiente (particularmente quando expandido) para ser acomodado dentro da cavidade do corpo: por exemplo, cavidade bucal em contacto próximo com a membrana mucosa. As formas preferenciais incluem folhas, discos, ovais, forma de rim, faixas e cilindros. Geralmente, a dimensão mais pequena encontra-se no intervalo de 5-15 mm e a dimensão maior no intervalo de 10-25 mm. As espessuras preferidas encontram-se no intervalo de 0,5-5 mm, especialmente 0,5-2,5 mm, particularmente 1-2,5 mm e mais particularmente 0,8-1,5 mm. No entanto, será compreendido que o comprimento e espessura do dito dispositivo de libertação podem ser alterados e concebidos para dimensões preferidas por paciente individual. O dispositivo de libertação tem um número de aplicações incluindo o tratamento da esquizofrenia, prevenção de úlceras gástricas, mucosite ou aplicações ortodônticas.

Tipicamente, o dispositivo é usado para a sua acção no sistema reprodutivo feminino de animais humanos ou não- humanos Preferencialmente, o dispositivo é usado na indução do parto. 0 dispositivo também pode ser usado no aborto do primeiro e segundo trimestre e a prevenção de hemorragia pós-parto (PPH). É pretendido que o dispositivo de libertação farmacêutica administre um análogo sintético de prostaglandina PGEi num 11/31 paciente, permanecendo no local até que tenha ocorrido a libertação parcial ou total do análogo sintético de prostaglandina PGEi. 0 dispositivo de libertação utilizado pode então ser removido do paciente. Vantajosamente, o dispositivo de libertação pode compreender meios para remover o dispositivo de um paciente. Por exemplo, usando meios bem conhecidos para a pessoa com técnica na arte, tal como meios de remoção usados para tampões convencionais para uso vaginal.

Um objectivo da presente invenção é a estabilização de um análogo sintético de prostaglandina PGEi no dispositivo de libertação, especialmente à temperatura acima de +4 °C, particularmente à temperatura de cerca de +20 °C. O análogo sintético de prostaglandina PGEi que contém o dispositivo de libertação permite a libertação controlada de um análogo sintético de prostaglandina PGEi num paciente. Em baixos teores de água, o dispositivo de libertação pode aderir à membrana da mucosa de um paciente. O análogo sintético de prostaglandina PGEi pode ser absorvido sistemicamente ou pode exercer uma acção local em estruturas de tecidos adjacentes. As propriedades auto-adesivas típicas para meios melhorados de libertação do dito análogo sintético de prostaglandina PGEi a um paciente são descritas no documento WO 00/32171.

Tipicamente, é compreendido que a estabilização do análogo sintético de prostaglandina PGEi significa a estabilidade aumentada ou, pelo contrário, a degradação diminuída da prostaglandina a temperaturas acima dos 4 °C dentro do dispositivo de libertação. Por exemplo, onde a percentagem de dose do análogo sintético de prostaglandina PGEi presente dentro do dispositivo de libertação após armazenamento a temperaturas acima de 4 °C 12/31 (preferencialmente temperatura ambiente a cerca de 20 °C), se encontra no intervalo de 90-100% da dose inicial do análogo sintético de prostaglandina PGEi adicionada ao dispositivo de libertação da presente invenção. A estabilidade também depende do teor de água do hidrogel.

Se necessário, os estimuladores de penetração, como conhecido na técnica, podem ser utilizados para ajudar na taxa de libertação transmucosal, dependendo da natureza do análogo sintético de prostaglandina PGEi; por exemplo, as suas caracteristicas lipofilicas ou hidrofilicas, dimensão e peso molecular. Geralmente, quanto mais lipofílico é o composto, melhor a absorção. A forma não ionizada de um análogo sintético de prostaglandina PGEi parece ser melhor para absorção. Tendo em conta a libertação rápida e eficaz através dos tecidos da mucosa, os estimuladores de penetração podem não ser necessários. Tais estimuladores de penetração são conhecidos da aplicação tópica no tecido da pele, que constitui uma barreira mais significativa à absorção. Os ácidos fracos e alguns detergentes foram usados como estimuladores de penetração.

As propriedades de libertação do hidrogel de poliuretano do dispositivo de libertação podem ser modificadas ao aplicar ai um revestimento. O análogo sintético de prostaglandina PGEi pode ser incluído num revestimento, assim como na matriz de hidrogel de modo a providenciar um perfil de libertação desejado. O hidrogel de poliuretano do dispositivo de libertação usado pode estar num estado expandido ou "molhado" ou não-expandido num estado "seco" ou "dessecado" como anteriormente descrito. Por exemplo, no estado expandido, o teor de água pode ser 30-40% por peso. 13/31

Preferencialmente, 25% por peso ou menos. Mais preferencialmente, 5-10% por peso. Alternativamente, no estado não-expandido ou seco, o hidrogel de poliuretano normalmente não contém água ou contém pouca água. Por exemplo, cerca de 1-2% por peso. Preferencialmente, o teor de água do hidrogel é cerca de 1% ou menos. Mais preferencialmente, o teor de água é cerca de 0,5% ou cerca de 0,8%. Ainda mais preferencialmente, o teor de água do hidrogel é cerca de 0,1% ou menos.

Vantajosamente, o dispositivo de libertação da presente invenção no estado "seco" tende a ser mais fácil de armazenar antes da utilização, incluindo a temperaturas acima dos 4 °C, tal como à temperatura ambiente de 20 °C, sem perda ou com reduzida actividade do análogo sintético de prostaglandina PGEi. De facto, como aqui descrito, o análogo sintético de prostaglandina PGEi mostra estabilidade aumentada quando formulado em dispositivos de libertação de hidrogel de poliuretano. Tipicamente, o dito estado seco pode conter um teor de água de cerca de 0,5% até cerca de 0,8% e ser guardado com um dessecante para reduzir ainda mais o teor de água do dispositivo de libertação.

Tipicamente, o teor de água do hidrogel é inferior a ou cerca de 0,1% quando o dito hidrogel é dessecado. Geralmente, o hidrogel dessecado pode absorver água da área circundante após libertação.

Tipicamente, o dispositivo de libertação compreende: análogo sintético de prostaglandina PGEi numa dose de cerca de 25 até 400 microgramas (yg) ; tem uma espessura de cerca de 0,4 a 1,5 mm; e tem um peso de cerca de 120 a 500 miligramas (mg) . Tipicamente, uma dose de análogo 14/31 sintético de prostaglandina PGEi de cerca de 100 yg é contida dentro de um hidrogel de poliuretano de cerca de 241 mg de peso e de cerca de 0,8 mm de espessura.

Num outro aspecto da presente invenção é provido um método para preparar o dispositivo de libertação farmacêutica da presente invenção, que compreende os passos de: a) fazer um hidrogel de poliuretano entrar em contacto com uma solução aquosa de análogo sintético de prostaglandina PGEi, de modo a expandir o hidrogel; b) remover o hidrogel expandido da solução; e c) secar o hidrogel até um teor de água desejado.

Ainda num outro aspecto da presente invenção, é provido o uso do dispositivo de libertação farmacêutica da presente invenção para libertação controlada de um análogo sintético de prostaglandina PGEi a um humano ou animal. A forma de realização da presente invenção será agora descrita através de figuras e exemplos como se segue:

FIGURAS

Figura 1 - mostra um gráfico que indica os resultados da estabilidade melhorada de hidrogel de poliuretano contendo 100 yg de misoprostol (lotes dessecados e não dessecados) a 25 °C. Os resultados são comparados contra a estabilidade do padrão de Óleo de Misoprostol (na ausência de hidrogel de poliuretano), o qual se degrada com o tempo a 25 °C.

Figura 2 (comparação) - mostra um gráfico da estabilidade do cristal de fármaco em bruto da 15/31

dinoprostona (uma prostaglandina PGE2) , e dinoprostona carregada no hidrogel de poliuretano a 25 °C. A dinoprostona é menos estável quando contida no hidrogel; e as amostras de hidrogel e não-hidrogel mostram degradação considerável ao longo do tempo.

MÉTODOS

Os métodos e resultados aqui apresentados referem-se geralmente a pessários, que são hidrogéis de poliuretano (como descrito previamente nos documentos GB 2047093 e GB 2047094, e WO 2004/029125) cheios com várias quantidades de misoprostol, como descrito. 1.1 Protocolo de Carga para Purificação de Insertos de Misoprostol

Purificação São purificadas fatias de polimeros com 0,8 mm ao submergir num excesso de água para uma primeira e segunda lavagem durante algumas horas. A água é decantada após cada lavagem e, de seguida, as unidades são finalmente lavadas numa mistura de etanol (25%):água durante algumas horas. Esta solução é novamente descartada.

Carga A quantidade correcta de misoprostol é pesada para atingir a potência final desejada e dissolvida em etanol (25%):água juntamente com o hidroxibutilanisol (BHA) usado para estabilizar o polimero. É realizada uma quantidade suficiente desta solução para submergir as unidades previamente lavadas e as unidades deixadas a rodar num 16/31 vaso fechado durante um período a 4 °C. A solução de carregamento em excesso é decantada e as unidades secas.

Secagem

Os insertos carregados são colocados num recipiente de revestimento de comprimidos e rodados à temperatura ambiente e ar, e finalmente, as unidades desumidificadas podem então ser inseridas numa fita de recuperação e embaladas devidamente. 0 solvente remanescente nas unidades (água) é tipicamente inferior a 1%, os sacos dessecantes dentro da embalagem reduzem isto para 0,ΙΟ,2%. 1.2 Medir o produto da degradação da Potência do

Misoprostol/impureza e conteúdo de BHA

Os lotes dessecados foram embalados em saquetas de alumínio pré-formadas contendo sacos dessecantes.

Foram retiradas aleatoriamente amostras a partir do lote. Foram usados um mínimo de 20 insertos para testes.

Doses de 100-400 yg 10 pessários

Aparelho HPLC (detector de absorvência ultravioleta a 280 nm com comprimento de 6 mm)

Misturador Waring com Copo Pequeno de Aço Inoxidável (110 ml) e Tampa Fase Móvel

Agente de Derivatização Pós-Coluna Agitador Mecânico de Frascos 17/31

Preparação de Solução Padrão Misoprostol BHA

As séries de concentrações necessárias para preparação padrão de misoprostol são descritas em baixo. No entanto, antes da diluição até à marca do padrão de misoprostol, pipete um volume de solução stock de BHA ca 40 pg/ml e 70 pg/ml preparados em fase móvel que representariam 10% do volume total do frasco, isto é 20 ml em 200 ml e 50 ml em 500 ml para os respectivos cenários de volume de extracção.

Preparação de Solução Padrão de Misoprostol

Um padrão de nivel um, de aproximadamente 8 mg, e um padrão de nivel dois, de aproximadamente 12 mg, de padrão de referência misoprostol foram pesados com precisão e adicionados cada um a um frasco volumétrico de 100 ml, em separado, contendo aproximadamente 50 ml de 70% da fase móvel de metanol. Os frascos foram colocados em banhos ultra-sónicos durante 5 minutos e agitados num agitador plano não menos de uma hora. Os frascos padrão foram diluidos para um volume com 70% da fase móvel de metanol. Dependendo da potência alvo do lote em particular, as duas soluções padrão foram diluídas com 70% da fase móvel usando directrizes definidas na tabela 1 em baixo. 18/31

Tabela 1 - Directrizes de Diluição Padrão para Análise de Misoprostol

Potência Alvo do Lote (pg/unidade) Diluição Padrão Determinação da Potência 100 1 em 2 0 200 1 em 10 300 1 em 15 400 1 em 10

Preparação de amostra - para doses de 100 - 400 pg 10 unidades de pessário foram expandidas em 40 ml de fase móvel. As unidades foram de seguida transferidas para um misturador Waring, maceradas e quantitativamente transferidas para o frasco volumétrico adequado através de lavagem com fase móvel. O copo usado para expandir as unidades foi lavado com fase móvel no frasco volumétrico (ver tabela 2) . O frasco e os seus conteúdos foram de seguida agitados num agitador plano durante 2 horas, após 1 hora, o gargalo do frasco foi lavado com a fase móvel. O frasco foi de seguida diluído até à marca com fase móvel e os conteúdos foram deixados a assentar e equilibrar durante 20 minutos antes da amostragem em frascos de HPLC. 19/31

Tabela 2 - Volumes de Extracção para Análise de Misoprostol

Potência Alvo do Volume de Lote (pg/unidade) Extracção (ml) 100 200 200 200 300 500 400 500 A potência do misoprostol, juntamente com as impurezas relacionadas com 8-iso misoprostol, dehidroxi misoprostol tipo A e picos de impureza não identificados foram quantificados com referência ao factor de resposta da área das soluções padrão de misoprostol preparadas usando a seguinte expressão.

Nota: As concentrações padrão para calibração são expressas em termos de pg de misoprostol por ml

Teor Misoprostol/Impureza =

Pico da Amostra da Área Volume da Amostra RF Padrão do Misoprostol Médio N°. de Amostras

Pico da Amostra da Área Volume da Amostra

Teor BHA ----------------—........................................ V -..........._ RF BHA Padrão Médio N°. de Amostras

As potências do misoprostol e degradação dos conteúdos do produto são expressos como % de etiqueta (para a dose de lote) e % inicial. A % inicial relaciona a potência de misoprostol em qualquer ponto de teste para a potência inicial determinada. 20/31

EXEMPLOS

Exemplo 1 - Estudo de Estabilidade de Óleo de Misoprostol a 25 °C A estabilidade do misoprostol foi testada durante um período de 6 meses. 0 misoprostol testado foi o misoprostol comercialmente disponível na forma de um óleo. 0 misoprostol foi armazenado à temperatura de 25 °C, e o teor de misoprostol medido usando HPLC a 0, 2, 4, 8 semanas e 3 e 6 meses.

Os resultados são mostrados em baixo na Tabela 1:

Tabela 1

Atributo Especificação 0 2s 4s 8s 3m 6m Forma física Transparente sem cor até óleo amarelo Óleo sem cor Óleo sem cor Óleo sem cor Óleo sem cor transparente Óleo Amarelo- palha Óleo amarelo Teor de misoprostol 97,0-102,0% p/p 101,59 99, 61 98,59 96,87 93, 63 57,07

Exemplo 2 Estudo de Estabilidade de Polímeros de Poliuretano Dessecados e Não-dessecados carregados com Misoprostol (Lotes de Misoprostol de Dose de 100 yg, 200 yg e 400 yg)

Um estudo de estabilidade foi realizado nos lotes de dose 100 yg, 200 yg, e 400 yg de misoprostol. Os pessários embalados dessecados e não-dessecados foram armazenados a -20 °C, 4 °C, 25 °C e 40 °C/75% de humidade relativa, para estudar o efeito dessas condições da formulação durante um período de 12 meses. 21/31 0 principal foco do estudo foi a potência do misoprostol e níveis de produto de degradação de produtos/impurezas. Foram também realizados os níveis de BHA, teste de velocidade de libertação, perda na secagem e % de expansão. Os resultados são mostrados em baixo para misoprostol dessecado e não-dessecado que contêm hidrogéis armazenados a 25 °C. 2.1 Dados a -25 °C para lotes não-dessecados 2.1.1 Lote de Dose de 100 yg de misoprostol

Na Tabela 4 são mostradas as potências de misoprostol e os níveis de produto de degradação de produto/impurezas encontrados para o lote de 100 yg não-dessecado, durante 12 meses a 25 °C. Os resultados são mostrados na Figura 1.

Tabela 4 Produto da degradação da potência do misoprostol/níveis de impureza do lote de 100 yg não dessecado, durante 12 meses a

25 °C

Ponto temporal Misoprostol 8-iso misoprostol Misoprostol A ]ig/unidade % de etiqueta % Inicial % de etiqueta % de etiqueta Inicial 103,9 103, 9 100, 0 0,7 0,1 4 semanas 102,1 102,1 98,3 0,9 0,3 4 meses 98,8 98,8 95,1 1,0 0,5 7 meses 94,0 94,0 90,5 0,8 1,4 12 meses 97, 9 97,9 94,2 1,0 2,5 A potência do misoprostol para este lote diminui durante os 12 meses do estudo a 25 °C. O valor de potência caiu para 94,2% do valor inicial. Os níveis de 8-iso 22/31 misoprostol, durante o período do estudo a 25 °C, atingiram um máximo de 1,0% de etiqueta. Os níveis de Misoprostol A aumentaram durante o período de 12 meses, atingindo um máximo de 2,5% de etiqueta. 2.1.2 Lote de dose de 200 yq

Na Tabela 5 são mostradas as potências de misoprostol e os níveis de produto de degradação de produto/impurezas encontrados no lote de 100 yg não-dessecado, durante 12 meses a 25 °C.

Tabela 5 Produto da degradação de potência do misoprostol/níveis de impureza do lote de 200 yg não-dessecado, durante 12 meses a

25 °C

Ponto temporal Misoprostol 8-iso misoprostol Misoprostol A pg/unidade % de etiqueta % Inicial % de etiqueta % de etiqueta Inicial 206,3 103,1 100, 0 0, 5 ND 4 meses 202,3 101,2 98,1 0,9 0,8 12 meses 192,8 96,4 93,5 1,1 1,5 ND - nenhum detectado. A potência do Misoprostol para este lote diminui durante os 12 meses do estudo a 25 °C. O valor de potência caiu para 93.5% do valor inicial. Os níveis de 8-iso misoprostol atingiram 1.1% de etiqueta. Os níveis de Misoprostol A aumentaram durante o período de 12 meses, atingindo um máximo de 1.5% de etiqueta. 23/31 2.1.3

Lote de dose de 400 yg

Na Tabela 6 são mostradas as potências de misoprostol e os níveis de produto de degradação de produto/impurezas encontrados para o lote de 400 yg não-dessecado, durante 12 meses a 25 °C.

Tabela 6 Produto da degradação de potência do misoprostol/níveis de impureza do lote de 400 yg não-dessecado, durante 12 meses a

25 °C

Ponto temporal Misoprostol 8-iso misoprostol Misoprostol A pg/unidade % de etiqueta % Inicial % de etiqueta % de etiqueta Inicial 424,3 106, 1 100,0 1,0 0,5 4 semanas 416, 6 104,2 98,2 1,0 0,8 4 meses 404,7 101,2 95,4 1,1 1,2 7 meses 389,2 97,3 91,7 1,0 1,8 12 meses 382,1 95, 5 90,1 1,3 2,6 A potência do misoprostol para este lote diminui durante os 12 meses do estudo a 25 °C. O valor de potência caiu para 90,1% do valor inicial. Os níveis de 8-iso misoprostol atingiram 1,3% de etiqueta. Os níveis de Misoprostol A aumentaram durante o período de 12 meses, atingindo um máximo de 2,6% de etiqueta.

2.1.4 Doses de 100 yg - 400 yg - Sumário das descobertas para doses não-dessecadas - armazenamento a 25 °C A potência do misoprostol em todas as três doses não-dessecadas cai durante os 12 meses do estudo a 25 °C. Os valores de potência caíram para entre 90,1% e 94,2% dos 24/31 valores iniciais das doses. 0 lote de 400 yg, mostra a maior queda para 90,1% inicial. Os niveis de 8-iso misoprostol não mostram nenhuma alteração marcada durante o periodo de estudo a 25 °C com máximas de 1,3% de etiqueta encontradas. Os niveis do Misoprostol A aumentaram durante o periodo de 12 meses, atingindo niveis máximos de 2,6% de etiqueta no lote de 400 yg, a 25 °C. 2.2 Dados a 25 °C para lotes dessecados 2.2.1 Lote de dose de 100 yg

Na Tabela 7 são mostradas as potências do misoprostol e os niveis de produto de degradação de produto/impurezas encontrados para o lote de 100 yg dessecado, durante 12 meses a 25 °C. Os resultados são mostrados na Figura 1.

Tabela 7 Produto da degradação da potência do misoprostol/níveis de impureza do lote de 100 yg dessecado, durante 12 meses a 25 °C

Ponto temporal Misoprostol 8-iso Misoprostol Misoprostol A yg/unidade % de etiqueta % Inicial % de etiqueta % de etiqueta Inicial 103, 9 103, 9 100,0 0,7 0,1 4 semanas 90,1 90,1 86, 7 0,2 0,4 6 meses 101,6 101,6 97,8 0,5 1,4 12 meses 102,4 102,4 98,6 0,7 1,9

Geralmente, para esta dose de misoprostol as potências diminuem entre 97% a 100% iniciais durante os 12 meses do estudo a 25 °C. A excepção é o ponto temporal de 4 semanas. Neste ponto de teste, a potência do misoprostol foi descoberta ser 86,7% do valor inicial. Isto não é 25/31 característico face aos outros pontos de teste nesta temperatura deste lote, de outros lotes testados neste ponto de teste para a mesma condição de armazenamento. Os níveis de 8-iso misoprostol não mostram nenhuma alteração marcada durante o período de estudo a 25 °C com máximas de 0,7% de etiqueta encontradas. Os níveis de Misoprostol A aumentaram ligeiramente durante o período de 12 meses, atingindo níveis máximos de 1,9% de etiqueta. 2.2.2 Lote de dose de 200 pg

Na Tabela 8 são mostradas as potências de misoprostol e os níveis de produto de degradação/impurezas encontrados para o lote 200 de pg dessecado, durante 12 meses a 25 °C.

Tabela 8 Produto da degradação da potência de misoprostol/níveis de impureza do lote de 200 pg dessecado, durante 12 meses a 25 °C

Ponto temporal Misoprostol 8-iso misoprostol Misoprostol Δ pg/unidade % de etiqueta % Inicial % de etiqueta % de etiqueta Inicial 209,2 104,6 100,0 1,0 0, 6 12 meses 202,0 101,0 96, 6 1,1 2, 6 A potência do misoprostol cai muito ligeiramente durante os 12 meses do estudo a 25 °C para esta dose, até aos 96,6% iniciais. Os níveis de 8-iso misoprostol não mostram nenhuma alteração marcada durante o período do estudo a 25 °C com máximas de 1,1% de etiqueta encontradas. Os níveis de Misoprostol A aumentaram ligeiramente durante o período de 12 meses, atingindo níveis máximos de 2,6% de etiqueta. 26/31 2.2.3 Lote de dose de 400 yg

Na Tabela 9 são mostradas as potências de misoprostol e os níveis de produto de degradação de produto/impurezas encontrados para o lote de 400 yg dessecado, durante 12 meses a 25 °C.

Tabela 9 Produto de degradação da potência do misoprostol/níveis de impurezas do lote de 400 yg dessecado, durante 12 meses a 25

°C

Ponto temporal Misoprostol 8-iso misoprostol Misoprostol A yg/unidade % de etiqueta % Inicial % de etiqueta % de etiqueta Inicial 424,3 106, 1 100,0 O \—1 0, 5 4 semanas 424,4 106, 1 100,0 o \—1 00 o 6 meses 409, 1 102,3 96,4 1,6 1,2 12 meses 408,3 102,1 96,2 co o 2,2 A potência do misoprostol cai muito ligeiramente durante os 12 meses do estudo a 25 °C para esta dose, até aos 96,2% iniciais. Os níveis de 8-iso misoprostol não mostram nenhuma alteração marcada durante o período do estudo a 25 °C, apesar de terem sido encontradas um máximo de 1,6% de etiqueta aos 6 meses. Os níveis de Misoprostol A aumentaram durante o período de 12 meses, atingindo níveis máximos de 2,2% de etiqueta.

2.2.4 Doses de 100 yg - 400 yg - Sumário das descobertas para doses dessecadas - armazenamento a 25 °C

Para todas as doses dessecadas, a potência do misoprostol diminui muito ligeiramente durante os 12 meses do estudo a 27/31 25 °C. Geralmente, as potências caem entre 96% e 100% dos valores iniciais. A excepção sendo o lote de 100 yg após 4 semanas, o qual tem a potência de 86,7% do valor inicial. Isto não é caracteristico face aos outros pontos de teste nesta temperatura para este lote. Os niveis de 8-iso misoprostol não mostram nenhuma alteração marcada durante o período do estudo a 25 °C, apesar de ser encontrado um máximo de 1,6% de etiqueta. Os niveis de Misoprostol A aumentaram ligeiramente durante o período de 12 meses, atingindo níveis máximos de 2,6% de etiqueta no lote de 200 yg, a 25 °C. 2.3 Resumo dos resultados para misoprostol que contém hidrogéis dessecados e não-dessecados A potência do misoprostol e níveis de produtos de degradação/impurezas mantêm-se inalterados após armazenamento de 12 meses/15 meses a -20 °C para doses dessecadas e não-dessecadas. A dessecação parece melhorar a estabilidade do misoprostol durante 12 meses a 4 °C e particularmente a 25 °C e 40 °C. A 25 °C, após 12 meses, os lotes dessecados têm potências do misoprostol maiores do que 95% dos seus valores iniciais, enquanto os lotes não-dessecados da mesma dose têm potências que variam entre 90% e 94% do seu valor inicial. A 40 °C, após 12 meses, as doses dessecadas têm potências do misoprostol de tipicamente 90% dos seus valores iniciais, enquanto as doses não-dessecadas variam entre 83% e 88% dos seus valores iniciais. Correspondentemente, a 40 °C, os níveis do misoprostol A são maiores em lotes não-dessecados do que em lotes dessecados da mesma dose. 28/31

Geralmente, o misoprostol A é o principal produto de degradação. A estabilidade de c permaneceu relativamente inalterada (resultados não mostrados).

Os niveis do excipiente de estabilização de polímero, hidroxibutilanisol (BHA) permanecem bastante constante em todos os lotes dessecados e não-dessecados a 25 °C durante 12 meses.

Geralmente, foi descoberto que os dados de libertação do misoprostol não alteraram durante 12 meses nas condições testadas para lotes dessecados ou não-dessecados das três doses (resultados não mostrados). A perda dos dados de secagem não mostra nenhuma alteração durante os 12 meses a 25 °C para lotes não-dessecados (resultados não mostrados).

Existiu uma diminuição na perda dos valores de secagem para lotes dessecados a 25 °C (resultados não mostrados) . A % dos valores de expansão manteve-se na especificação (275-325%) para todas as doses dessecadas a 25 °C durante o período de estudo de 12 meses (resultados não mostrados). 0 uso de dessecação aumenta a estabilidade da formulação do misoprostol.

Exemplo 3 Os resultados de estabilidade comparativos a 25 °C para hidrogel de poliuretano carregado com dinoprostona A seguinte Tabela 10 mostra a estabilidade de dinoprostona (uma prostaglandina PGE2) como um cristal de fármaco a 29/31 granel e contida dentro da matriz de hidrogel de poliuretano a 25 °C. As medições são tiradas a 0, 1, 2, 3, e 6 meses. Os resultados seguintes destinam-se apenas a efeitos de comparação e não se destinam a fazer parte da presente invenção.

[Ver também R.G. Stehle, 1982, Methods in Enzymology, Vol. 86, pp 436 - 458]

Tabela 10

Ponto de teste (meses) Dinoprostona (% potência) Dinoprostona no hidrogel (% potência) 0 100 103,5 1 96 90,9 2 83, 0 3 89 75, 3 6 75 57,1

Os resultados acima são também indicados na Figura 2. A estabilidade da dinoprostona contida no hidrogel é diminuida em comparação com o próprio fármaco de dinoprostona.

Deste modo, em contraste com a formulação de hidrogel de misoprostol da presente invenção, a formulação da dinoprostona num hidrogel reduz a sua estabilidade de armazenamento. Além disso, a dinoprostona com ou sem hidrogel mostra uma degradação marcada no armazenamento.

Lisboa, 4 de Dezembro de 2013 30/31

REFERÊNCIAS CITADAS DA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora muito cuidado tenha sido tomado na compilação das referências, erros e omissões não podem ser excluidos e o EPO nega qualquer responsabilidade neste sentido.

Documentos de Patente citados na descrição

GB 2047093 A GB 2047094 A US 3965143 A US 4301146 A US 5935939 A US 6642274 B US 20030050620 A US 6287588 B US 6589549 B US 20020076441 A US 6685962 B US 2003002: L845 A US 20030049320 A US 20030064088 A wo 2004029125 . A wo 0032171 A

Literatura não patente citada na descrição R.G. STEHLE. METHODS IN ENZYMOLOGY, 1982, VOL. 86, 436-458 31/31

Claims (29)

1. Reivindicações 1. Um método para a estabilização de misoprostol num dispositivo de libertação farmacêutica que compreende um hidrogel de poliuretano, que compreende: -a obtenção de um teor de água do hidrogel inferior a 1% por peso; e -o armazenamento do dispositivo de libertação a uma temperatura acima dos 4 °C.
2. 2. Um método de acordo com a reivindicação 1, em que o dispositivo de libertação é armazenado à temperatura ambiente de cerca de 20 °C.
3. 3. Um método de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o hidrogel de poliuretano é um hidrogel reticulado.
4. 4. Um método de acordo com a reivindicação 3, em que o poliuretano reticulado é o produto de reacção de um polietilenoglicol, um triol e um diisocianato.
5. 5. Um método de acordo com a reivindicação 3 ou 4, em que 0 polietilenoglicol antes da reacção é PEG2000, 4000, 6000 ou 8000.
6. 6. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2 em que o hidrogel de poliuretano é um hidrogel linear.
7. 7. Um método de acordo com a reivindicação 6, em que o poliuretano linear é o produto de reacção de um óxido de polietileno, um composto difuncional e um isocianato difuncional. 1/4
8. 8. Um método de acordo com a reivindicação 7, em que o óxido de polietileno tem um peso molecular no intervalo dos 4000 aos 35,000.
9. 9. Um método de acordo com a reivindicação 7, em que o óxido de polietileno tem um peso molecular no intervalo dos 4000 aos 8000.
10. 10. Um método de acordo com a reivindicação 7, 8 ou 9, em que o composto difuncional é 1,6-hexanodiol, 1,10-decanodiol, 1,12-dodecanodiol ou 1,16-hexadecanodiol.
11. 11. Um método de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o dispositivo de libertação tem a forma de um supositório, ou pessário vaginal, um inserto bucal ou um implante.
12. 12. Um método de acordo com a reivindicação 1, em que o hidrogel tem um teor de água inferior a 0,1 % por peso.
13. 13. Um método de acordo com a reivindicação 1, em que o hidrogel tem um teor de água inferior a 0,2 % por peso.
14. 14. Um dispositivo de libertação farmacêutica que compreende misoprostol num hidrogel de poliuretano, em que o hidrogel tem um teor de água inferior a 0,1% por peso, ou no intervalo de 0,1 a 0,2% por peso.
15. 15. Um dispositivo de libertação de acordo com a reivindicação 14, em que o hidrogel de poliuretano é um hidrogel reticulado.
16. 16. Um dispositivo de libertação de acordo com a reivindicação 15, em que o poliuretano reticulado é o 2/4 produto de reacção de um polietilenoglicol, um triol e um diisocianato.
17. 17. Um dispositivo de libertação de acordo com a reivindicação 15 ou 16, em que o polietilenoglicol antes da reacção é PEG2000, 4000, 6000 ou 8000.
18. 18. Um dispositivo de libertação de acordo com a reivindicação 14, em que o hidrogel de poliuretano é um hidrogel linear.
19. 19. Um dispositivo de libertação de acordo com a reivindicação 18, em que o poliuretano linear é o produto de reacção de um óxido de polietileno , um composto difuncional e um isocianato difuncional
20. • 20. Um dispositivo de libertação de acordo com a reivindicação 19, em que o óxido de polietileno tem um peso molecular no intervalo de 4000 a 35,000
21. • 21. Um dispositivo de libertação de acordo com a reivindicação 19, em que o óxido de polietileno tem um peso molecular no intervalo de 4000 a 8000.
22. 22. Um dispositivo de libertação de acordo com a reivindicação 19, em que o composto difuncional é 1, 6- hexanodiol, 1,10-decanodiol, 1,12- dodecanodiol ou 1,16- hexadecanodiol.
23. 23. Um dispositivo de libertação de acordo com qualquer uma das reivindicações 14-22, em que o dispositivo de libertação tem a forma de um supositório, ou pessário vaginal, um inserto bucal ou um implante. 3/4
24. 24. Um dispositivo de libertação de acordo com qualquer uma das reivindicações 14-23, em que o hidroqel tem um teor de água de 0.1 a 0.2% por peso.
25. 25. Um dispositivo de libertação de acordo com qualquer uma das reivindicações 14-23, em que o hidrogel tem um teor de água de 0.1% por peso.
26. 26. Um dispositivo de libertação farmacêutica obtido ou obtenível por um método que compreende os passos de: a) colocar em contacto um hidrogel de poliuretano com uma solução aquosa de misoprostol, de modo a expandir o hidrogel; b) remover o hidrogel expandido da solução; e c) secar o hidrogel até um teor de água desejado inferior a 0,1% por peso, ou no intervalo de 0,1 a 0,2% por peso.
27. 27. Um dispositivo de libertação de acordo com a reivindicação 26, em que o hidrogel é , em primeiro lugar, seco a cerca de ou inferior a 1% por peso.
28. 28. Um dispositivo de libertação de acordo com a reivindicação 26, em que o hidrogel é, em primeiro lugar, seco até 0,5 % a 0,8% por peso.
29. 29. Um dispositivo de libertação de acordo com a reivindicação 27 ou 28, em que o hidrogel é, de seguida, armazenado com um dessecante para reduzir ainda mais o teor de água para o dito teor de água desejado. Lisboa, 4 de Dezembro de 2013 4/4