MX2007001151A

MX2007001151A - Composicion de prostaglandina estabilizada.

Info

Publication number: MX2007001151A
Application number: MX2007001151A
Authority: MX
Inventors: Steven Robertson
Original assignee: Controlled Therapeutics Sct
Priority date: 2004-08-05
Filing date: 2005-07-28
Publication date: 2007-08-14
Also published as: WO2006013335A1; FR14C0029I1; EP1776090B1; JP2008509118A; PT1776090E; GB0417401D0; BRPI0514144A; US8491934B2; NZ552756A; ES2436507T3; CN101010066B; AU2005268645B2; US20120184615A1; PL1776090T3; US8460707B2; CA2575933C; CA2575933A1; US8709482B2; JP5047793B2; AU2005268645A1

Abstract

Un dispositivo de entrega farmaceutica, tal como un supositorio o pesarlo, comprende un analogo de prostaglandina PGE, sintetico (V. Gr., misoprostol) en un hidrogel de poliuretano solido. El poliuretano en si es lineal o reticulado.

Description

COMPOSICIÓN DE PROSTAGLANDI A ESTABILIZADA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un dispositivo de entrega farmacéutica que comprende un análogo de prostaglandina sintética PGEX, tal como misoprostol o análogos o derivados del mismo y un hidrogel de poliuretano; y también usos y métodos de preparación de dicho dispositivo. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las prostaglandinas son un grupo de lípidos, que son ácidos grasos modificados ligados a un anillo de 5 miembros y con actividades biológicas/farmacéuticas apropiadas para una variedad de usos terapéuticos. Estos usos incluyen desórdenes de salud reproductivos y desórdenes ligados a respuesta inflamatoria. Sin embargo, las prostaglandinas frecuentemente son inestables bajo condiciones ambientales y en ocasiones han probado ser difíciles de almacenar y producir en una forma apropiada para uso farmacéutico/terapéutico. Una formulación de prostaglandina, que permite liberación controlada del compuesto activo para uso terapéutico se describe en las especificaciones de patente GB 2047093 y GB 2047094. Estas formulaciones usan hidrogeles, que son vehículos de entrega de liberación sostenida conocidos; y en particular, materiales de poliuretano reticulado "sólidos" que tienen la capacidad de hincharse y absorber varias veces su propio peso de agua mientras que retienen su integridad física. Estas formulaciones se han proporcionado como pesarios para entregar dinoprostona (una prostaglandina PGE2) a la cerviz para madurarla antes de la inducción de labor, y está disponible bajo las marcas Propess(R> y CerdivilÍR) . El pesario está encerado en una bolsa de red y usualmente permanece en su lugar en la cerviz durante hasta 24 horas. Sin embargo, esta prostaglandina, aún cuando se carga en dichos hidrogeles, es algo inestable a temperatura ambiente y, por lo tanto, el pesario generalmente se almacena a temperaturas de alrededor de -20°C. Se han hecho diversos esfuerzos para proporcionar formulaciones estabilizadas de prostaglandinas en general. Las prostaglandinas PGE2 tienden a ser más inestables que las prostaglandinas PGEi. El misoprostol es un análogo de prostaglandina sintética; en particular, un análogo de prostaglandina PGEi citoprotectora. El misoprostol es un compuesto representado por las siguientes fórmulas estereoisoméricas: El misoprostol en su estado físico es un aceite, que es difícil de formular e inestable a temperatura ambiente. El misoprostol posee propiedades protectoras mucosales y es un inhibidor de secreción de ácido gástrico. El misoprostol se ha usado previamente en el tratamiento y prevención de úlceras gástricas, en particular úlceras inducidas por NSAID. El misoprostol se puede obtener comercialmente o preparar por esquemas de reacción conocidos, tal como mediante los métodos enseñados, por ejemplo en US 3,965,143. La Patente de E.U.A. No. 4,301,146 describe una dispersión de estado sólido de misoprostol y pirrolidona de polivinilo (PVP, o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) . Estas formulaciones pueden estar en la forma de una tableta o cápsula. La Patente de E.U.A. No. 5,935,939 describe una dispersión de estado sólido estabilizada de misoprotol y en particular, la preparación de misoprostol estabilizado utilizando excipientes amorfos o semiamorfos. La Patente de E.U.A. No. 6,642,274 describe el uso de un número grande de prostaglandinas, incluyendo misoprostol. Sin embargo, no hay enfoque a los problemas de formular misoprostol. Se mencionan hidrogeles, pero estos son composiciones similíquidas o composiciones de baja fusión apropiadas para supositorios. La Publicación de Patente de E.U.A. 2003/0050620 describe prostaglandinas en general, pero no análogos de PGEi. Los hidrogeles se mencionan, pero no están dirigidos los problemas de formular análogos de PGEi. Otras publicaciones de patente que tratan con prostaglandinas y/o portadores de hidrogel incluyen US 6,287,588, US, 6,589,549, US 2002/00476441, US 6,685,962, US 2003/0021845, US 2003/0049320 y US 2003/0064088. Un objeto de la presente invención es proporcionar una formulación de PGEi que muestra propiedades aumentadas de estabilidad comparadas con misoprostol no formulado; y en particular proporcionar una formulación de misoprostol de estado sólido que tiene una estabilidad de almacenamiento aumentada a temperatura ambiente. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención está basada en la observación inesperada de que la estabilidad de un análogo de prostaglandina sintética PGEi, misoprostol, a temperatura ambiente se aumenta cuando se formula en un hidrogel de poliuretano. Esta estabilidad aumentada es sorprendente y no se exhiben por otras prostaglandinas, tales como dinoprostona, cuando se formulan de esta manera. En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un dispositivo de entrega farmacéutica que comprende un análogo de prostaglandina PGEi sintética o derivado del mismo en un hidrogel de poliuretano. El dispositivo de entrega farmacéutico permite la entrega sostenida efectiva del farmacéutico, un análogo de prostaglandina PGEi sintético, tal como misoprostol, del hidrogel de estado sólido. Típicamente, el farmacéutico se pretende que sea entregado a un paciente (humano o animal) . Generalmente, el análogo de prostaglandina PGEi sintética se dispersa a través de la matriz de hidrogel de poliuretano. El hidrogel de poliuretano del dispositivo de entrega farmacéutica de la presente invención se extiende a hidrogeles de poliuretano bien conocidos por el hombre experto en el ramo. Sin desear estar limitados por la teoría, los hidrogeles de poliuretano cuando se hidratan forman un gel pero no se disuelven. Son sólidos en el sentido que, mientras que son hinchables, retienen un integridad física sin convertirse en un gel líquido o semilíquido. Los hidrogeles de poliuretano son capaces de ser cargados con el análogo de prostaglandina PGEi sintético, tal como misoprostol. Los hidrogeles de poliuretano pueden ser polímeros reticulares o lineales. Además los hidrogeles de poliuretano se pueden hinchar en un "estado húmedo" o no hinchar en un estado "seco" o "disecado" en el dispositivo de la invención. Estas manifestaciones se describirán adicionalmente abajo. El hidrogel de poliuretano utilizado en el dispositivo de entrega de la presente invención puede ser del tipo descrito en GB 2047093 y GB 2047094. Estas especificaciones de patente describen hidrogeles de poliuretano reticulados. Alternativamente, el dispositivo de entrega de la presente invención puede incluir un hidrogel de poliuretano, como se describe en la especificación de patente WO 2004/029125. Esta especificación de patente describe hidrogeles de poliuretano lineal. Estos hidrogeles de poliuretano lineal se pueden obtener haciendo reaccionar el polietilenglicol y un diol u otro compuesto difuncional con un isocianato difuncional. Sin desear estar limitados por la teoría y a menos que se manifieste de otra manera en la presente, se debe entender que las propiedades y variables de los hidrogeles como se describen en GB 2047093, GB 2047094 y WO 2004/029125 son aplicables a la presente invención. Típicamente, el hidrogel de poliuretano reticulado (como se describe en GB 2047093 y GB 2047094) se prepara de un polietilenglicol de cadena larga (v.gr., PEG 2000, 4000, 6000 y 8000, que se ha secado extensamente) , un triol (por ejemplo, hexantriol) como agente de reticulación y un diisocianato (tal como diisocianato de diciclohexilmetano) . La mezcla se cura a temperaturas elevadas en un molde. Típicamente, el hidrogel de poliuretano lineal se prepara de a) un óxido de polietileno, b) un compuesto difuncional y c) un isocianato difuncional (como se describe en SO 2004/029125) . Ventajosamente, el hidrogel de poliuretano lineal es hinchable en agua y apropiado como un portador para el análogo de prostaglandina PGEi sintético en el dispositivo de entrega de la presente invención. Adicionalmente, el hidrogel de poliuretano lineal del dispositivo de entrega de la presente invención se puede cargar con agentes farmacéuticos poco solubles en agua, tales como un análogo de prostaglandina PGEi sintético, incluyendo misoprostol, por ejemplo, cuando dichos agentes se disuelven en un solvente común con el polímero. Un ejemplo de un solvente es etanol. La solución resultante puede entonces moldearse hacia cualesquiera formas sólidas deseadas. Los hidrogeles de poliuretano para uso en la presente invención proporcionan polímeros de poliuretano hinchables con agua que tienen capacidades de hinchado, por ejemplo de hasta 500%, hasta 800% o aún alrededor de 1,000%. El por ciento (%) de hinchado, se entiende que significa el aumento en peso del polímero hinchado dividido entre el peso del polímero seco. Usualmente, el polímero es hinchable en la escala de 200% a 2000%, por ejemplo 250 a 1700%. Los hidrogeles de poliuretano lineal también son solubles en ciertos solventes orgánicos, tales como diclorometano, que • permite que el hidrogel se disuelva y moldee hacia películas o revestimientos. Por lo tanto, como se mencionó arriba, también permite que agentes activos de baja solubilidad en agua, pero que son solubles en solventes orgánicos, tales como misoprostol, se carguen hacia el polimero. Los óxidos de polietileno contienen una unidad de repetición (CH2CH20) y se preparan convenientemente mediante la adición por pasos de óxido de etileno a un compuesto que contiene un átomo de hidrógeno reactivo. Los polietilenglicoles se preparan mediante la adición de óxido de etileno a etilenglicol para producir una estructura de polietilenglicol difuncional (HO (CHCH20) nH en donde n es un entero de tamaño variable dependiendo del peso molecular del óxido de polietileno. Por ejemplo, los óxidos de polietileno usados en los hidrogeles de poliuretano lineal de la presente invención son generalmente polietilenglicoles lineales, es decir, dioles que tienen un peso equivalente de 1500 a 20,000, particularmente 3000 a 10,000 y especialmente 4000 a 8000. Los pesos moleculares están usualmente en la región de 4000 a 35,000. En esta descripción, el término "peso equivalente" se usa como que significa el peso molecular promedio en número dividido entre la funcionalidad del compuesto. El compuesto difuncional es reactivo con el isocianato difuncional, y es típicamente una amina o diol difuncionales. Los dioles en la escala de C5 a Cío, de preferencia C8 a Cu se prefieren. De esta manera, el decandiol se ha encontrado que produce resultados particularmente buenos. El diol puede ser un diol saturado o insaturado. Los dioles ramificados se pueden usar, pero se prefieren los dioles de cadena recta. Los dos grupos hidroxi están generalmente en átomos de carbono terminales.

De esta manera, los dioles preferidos incluyen 1, 6-hexandiol, 1, 10-decandiol, 1, 12-dodecandiol y 1, 16-hexadecandiol. El isocianato difuncional es generalmente uno de los diisocianatos convencionales, tales como diciclohexilmetan-4, 4-diisocianato, difenilmetan-4, 4-diisocianato, diisocianato de 1, 6-hexametileno, etc. La relación de los componentes (a) a (b) a (c) del polímero lineal arriba descrito (en términos de pesos equivalentes) está generalmente en la escala de 0.1-1.5 a 1 a 1.1-2.5, particularmente 0.2-0.9 a l a 1.2-1.9. Una escala preferida es 0.5-0.9 a l a 1.5-1.9. Desde luego, el hombre experto a través de experimentación razonable determinaría la mejor relación de ingredientes para proporcionar las propiedades deseadas. La cantidad de componente (c) es generalmente igual a las cantidades combinadas de (a) y (b) para proporcionar la estequiometría correcta. Los hidrogeles de poliuretano lineal producidos en términos extremos de las escalas pueden no dar necesariamente las propiedades óptimas. Por ejemplo, cantidades elevadas de (a) óxido de polietileno pueden conducir indeseablemente a que el polímero sea soluble en agua. Cantidades pequeñas pueden reducir el porcentaje de hinchado. Generalmente, la relación de (a) óxido de polietileno a (b) compuesto difuncional es preferible 0.1 -1.5 a uno, de preferencia 0.2-0.9 a uno. Los hidrogeles de poliuretano lineal se producen generalmente fundiendo el polietilenglicol previamente secado junto con el compuesto difuncional (v.gr., diol) a una temperatura de alrededor de 85°C. Se incorpora un catalizador tal como cloruro férrico. La mezcla fundida se seca bajo vacío para eliminar el exceso de humedad y el diisocianato se añade a la misma. La mezcla de reacción luego se vierte en moldes de tocho y se cura durante un tiempo especificado. De esta manera, el hidrogel de poliuretano lineal se forma inicialmente como un sólido moldeado. Sin embargo, los hidrogeles de poliuretano lineal del dispositivo de entrega de la presente invención son solubles en ciertos solventes orgánicos. Esto permite que el polímero se disuelva y la solución moldeada resultante forme películas. La solución también se puede emplear para revestir granulos, tabletas, etc., a fin de modificar sus propiedades de liberación. Alternativamente, la solución se puede verter hacia un no solvente de manera de precipitar polímero/micropartículas activas. Generalmente, el hidrogel de poliuretano se lava en agua, seguido por lavado en una mezcla de etanol: agua antes de ser cargado hacia un análogo de prostaglandina PGEi sintético empapando el hidrogel en una solución acuosa de un análogo de prostaglandina PGEi sintético de concentración requerida durante un tiempo suficiente para que ocurra la admisión del análogo de prostaglandina PGEi sintética, seguido por secado del hidrogel hasta el contenido de agua requerido. Típicamente, el análogo de prostaglandina PGEi sintético se disuelve en solvente orgánico, tal como un etanol: agua solvente, antes de ser cargado hacia el hidrogel de poliuretano. El término "análogo de prostaglandina PGEi sintético" como se usa en la presente se entiende que cubre el compuesto generalmente conocido como misoprostol y cualesquiera análogos o derivados del mismos. Análogos o derivados del mismo se pretende que abarquen análogos o derivados estructurales del análogo de prostaglandina PGEi sintético, incluyendo misoprostol; por ejemplo, las prostaglandinas de diferente longitud de cadena, o diferentes sales o esteres que mantienen la actividad farmacológica. Estos también pueden abarcar estereoisómeros del análogo de prostaglandina PGEi sintético, tal como misoprostol. Se entenderá que el término análogo de prostaglandina PGEi sintético (o misoprostol) no se pretende que abarquen PGEi que ocurre naturalmente. Los ' análogos de PGEi sintéticos o derivados pueden estar en la forma de un éster; tales como un éster de metilo: mientras que el PGEi que ocurre naturalmente está normalmente en la forma acida. Uno o más grupos alquilo de C?-6 (particularmente metilo) pueden estar ligados a la cadena de carbono de ácido prostanoico, especialmente en la posición 15-. Típicamente, el análogo de PGEi de misoprostol o derivado en su estado físico es un aceite, mientras que el PGEi que ocurre naturalmente está en una forma cristalina. El misoprostol se debe entender que significa es éster de metilo de ácido (lla,13E) (+_) -11, 16-dihidroxi-16-metil-9-oxoprost-13-en-l-oico o análogo (s) o derivado (s) del mismo, como se describe en la presente. De preferencia, el misoprostol tiene la fórmula C22H33O5 o la estructura general como se describe en lo que antecede. Típicamente, el misoprostol tiene un peso molecular de alrededor de 380. El dispositivo de entrega de la presente invención puede estar en la forma de un supositorio, un pesario para uso vaginal, o inserción bucal para administración oral, un implante, etc. De preferencia, el dispositivo está en la forma de una unidad cómoda, que es suficientemente flexible (particularmente cuando se hincha) para acomodarse dentro de una cavidad del cuerpo: por ejemplo, la cavidad bucal en contacto íntimo con la membrana mucosal. Las formas preferidas incluyen hojas, discos, óvalos, formas de riñon, tiras y cilindros. Generalmente, la dimensión más pequeña está en la escala de 5-15 mm y la dimensión más larga en la escala de 10-25 mm. Los espesores preferidos están en la escala de 0.5-5 mm, especialmente 0.5-2.5 mm, particularmente 1-2.5 mm y más particularmente 0.8-1.5 mm. Se entenderá, sin embargo, que la longitud y espesor del dispositivo de entrega se pueden alterar y diseñar a tamaños preferidos por paciente individual . El dispositivo de entrega de la presente invención tiene un número de aplicaciones, incluyendo el tratamiento de esquizofrenia, prevención de úlceras gástricas, mucositis y aplicaciones ortodóncicas. Típicamente, el dispositivo se usa para su acción en el sistema reproductivo femenino de ambos animales humanos y no humanos. De preferencia, el dispositivo de la presente invención se usa en la inducción de labor. El dispositivo también se puede usar para aborto de primero y segundo trimestre y la prevención de hemorragia después del parto (PPH). El dispositivo de entrega farmacéutico de la presente invención se pretende para administrar un análogo de prostaglandina PGEi sintético a un paciente, permaneciendo en su lugar hasta que ha ocurrido la entrega parcial o completa del análogo de prostaglandina PGEi sintético. El dispositivo de entrega agotado puede luego removerse del paciente. Ventajosamente, el dispositivo de entrega puede comprender además medios para remoción del dispositivo a partir de un paciente. Por ejemplo, usando medios bien conocidos por la persona experta en el ramo, tales como medios de remoción usados para tampones convencionales para uso vaginal. Un objetivo de la presente invención es la estabilización del análogo de prostaglandina PGEi sintético en el dispositivo de entrega de la presente invención, especialmente a temperatura superior a +4°C, particularmente a temperatura ambiente de alrededor de +20°C. El dispositivo de entrega que contiene análogo de prostaglandina PGEi sintético de la presente invención permite la liberación controlada de un análogo de prostaglandina PGEi sintético hacia un paciente. A contenidos bajos de agua, el dispositivo de entrega se puede adherir a la membrana mucosal de un paciente. El análogo de prostaglandina PGE2 sintética puede ser absorbido sistemáticamente o puede ejercer una acción local en estructuras de tejido adyacentes. Las propiedades autoadhesivas típicas para medios mejorados de entrega del análogo de prostaglandina PGEi sintética a un paciente se describen en WO 00/32171. Típicamente, la estabilización de análogo de prostaglandina PGEi sintético se entiende que significa la estabilidad aumentada o, inversamente, la degradación disminuida' de esta prostaglandina a temperaturas superiores a 4°C dentro del dispositivo de entrega de la presente invención. Por ejemplo, en donde el por ciento de dosis del análogo de prostaglandina PGEi sintético presente dentro del dispositivo de entrega de la presente invención después de almacenamiento a temperaturas superiores a 4°C (de preferencia temperatura ambiente de alrededor de 20°C) está dentro de una escala de 90-100% de dosis inicial del análogo de prostaglandina PGEi sintético añadido al dispositivo de entrega de la presente invención. La estabilidad también depende del contenido de agua del hidrogel . Si es necesario, los mejoradores de penetración, como se conoce en el ramo, se pueden emplear para ayudar el régimen de entrega transmucosa, dependiendo de la naturaleza del análogo de prostaglandina PGEi sintética, por ejemplo, sus características lipofílicos o hidrofílicas, tamaño y peso molecular. Generalmente, entre más lipofílico es el compuesto, es mejor la absorción. La forma o ionizada del análogo de prostaglandina PGEi sintético parece ser mejor para absorción. En vista de la entrega rápida y efectiva a través de tejidos mucosales, los mejoradores de penetración pueden no requerirse. Estos mejoradores de penetración se conocen de aplicación tópica a tejido de piel, que constituye una barrera más significativa a la absorción. Los ácidos débiles y algunos detergentes se han usado como mejoradores de penetración. Las propiedades de liberación del hidrogel de poliuretano del dispositivo de entrega de la presente invención se pueden modificar aplicando un revestimiento al mismo. El análogo de prostaglandina PGEi sintético se puede incluir en el revestimiento así como en la matriz de hidrogel a fin de proporciona un perfil deseado de entrega. El hidrogel de poliuretano del dispositivo de entrega de la presente invención en uso puede estar en un estado hinchado o "húmedo" o no hinchado en un estado "seco" o "disecado" como se describe en lo que antecede. Por ejemplo, en estado hinchado el contenido de agua puede ser 30-40% en peso. De preferencia, 25% en peso o menos. De preferencia, 5-10% en peso. Alternativamente, en estado no hinchado o seco el hidrogel de poliuretano usualmente contiene poca o ninguna agua. Por ejemplo, alrededor de 1-2% en peso. De preferencia, el contenido de agua del hidrogel es alrededor o menos de 1%. Más preferentemente, el contenido de agua es alrededor de 0.5% a alrededor de 0.8%. Aún más preferentemente el contenido de agua del hidrogel de poliuretano es alrededor de o menos de 0.1%. Ventajosamente, el dispositivo de entrega de la presente invención en su estado "seco" se presta a almacenamiento más sencillo antes del uso, incluyendo a temperaturas superiores a 4°C, tal como temperatura ambiente de 20°C, sin pérdida de o reducción de actividad de análogo de prostaglandina de PGEi sintético. En realidad, como se describe en lo que antecede, el análogo de prostaglandina PGEi sintético muestra estabilidad aumentada cuando se formula en los dispositivos de entrega de hidrogel de poliuretano de la presente invención. Típicamente, el estado seco puede contener un contenido de agua de alrededor de 0.5% a alrededor de 0.8% y almacenarse con un secante para reducir adicionalmente el contenido de agua del dispositivo de entrega. Típicamente, el contenido de agua del hidrogel es menos de o alrededor de 0.1% cuando el hidrogel se diseca o en estado "seco". Generalmente, el hidrogel disecado puede absorber agua de las partes circundantes después de la administración. Típicamente, el dispositivo de entrega de la presente invención comprende: análogo de prostaglandina PGEx sintético en una dosis de alrededor de 25 a 400 microgramos (ug) ; tiene un espesor de alrededor de 0.4 a 1.5 mm; y tiene un peso de alrededor de 120 a 500 miligramos (mg) . Típicamente, una dosis de análogo de prostaglandina PGEi sintético de alrededor de 100 ug está contenida dentro de un hidrogel de poliuretano de alrededor de 241 mg de peso y de alrededor de 0.8 mm de espesor. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para preparar el dispositivo de entrega farmacéutico de la presente invención, que comprende los pasos de: a) poner en contacto un hidrogel de poliuretano con una solución acuosa de análogo de prostaglandina PGEi sintético de modo que hinche el hidrogel, b) remover el hidrogel hinchado de la solución; y c) secar el hidrogel a un contenido de agua deseado. En un aspecto todavía adicional de la presente invención, se proporciona el uso del dispositivo de entrega farmacéutica de la presente invención para administración controlada de un análogo de prostaglandina PGEi sintético a un humano o animal. Las modalidades de la presente invención se describirá ahora por vía de figuras y ejemplos, como sigue: FIGURAS Figura 1 - muestra una gráfica que exhibe los resultados de estabilidad mejorada de hidrogel de poliuretano que contiene 100 ug de misoprostol (lotes disecados y no disecados) a 25°C. Los resultados se comparan contra la estabilidad de norma de Aceite de Misoprostol (en ausencia de hidrogel de poliuretano) que se degrada con el tiempo a 25°C. Figura 2 (Comparación) - muestra una gráfica de la estabilidad de cristal de droga en volumen de denoprostona (una prostaglandina PGE2) , y dinoprostona cargada en hidrogel de poliuretano a 25°C. La dinoprostona es menos estable cuando está contenida en el hidrogel; y ambos la muestra de hidrogel y no hidrogel muestran degradación considerable durante el tiempo MÉTODOS Los métodos y resultados presentados en la presente se refieren generalmente a pesarios, que son hidrogeles de poliuretano (como se describen previamente en GB 2047093 y GB 2047094, k y WO 2004/029125) cargados con cantidades variables de misoprostol, como se describe. 1.1 Protocolo de carga para Inserciones de Misprostol Purificación Rebanadas de polímero de 0.8 mm se purifican sumergiendo en un exceso de agua durante una primera y segunda lavada por un número de horas. El agua se decanta después de cada lavada luego las unidades se lavan finalmente en una mezcla de etanol (25%):agua durante unas pocas horas adicionales. Esta solución nuevamente se descarta.

Carga La cantidad correcta de misoprostol se pesa para lograr la potencia final deseada y se disuelve en etanol (25%) : agua junto con el Hidroxi Anisol Butilado (BHA) usado para estabilizar el polímero. Suficiente de esta solución se hace para sumergir las unidades previamente lavadas y las unidades se dejan girar en un recipiente cerrado durante un período a 4°C. La solución de carga en exceso se decanta y las unidades se secan por agitación. Secado Las inserciones cargadas se colocan en una bandeja de revestimiento de tableta y se hacen girar a temperatura ambiente y aire y finalmente en aire deshumidificado. Las unidades pueden luego insertarse hacia una cinta de retiro y empacarse apropiadamente. El solvente restante en las unidades (agua) es típicamente menos de 1% en esta etapa (alrededor de 0.5-0.8%). La adición de una etiqueta disecada dentro del empaque reduce esto a 0.1-0.2%. 1.2 Medición de degradación de Potencia de Misoprostol producto/impureza y contenido de BHA Los lotes secados se empacaron en sobres de hoja metálica delgada preformados que contienen etiquetas secantes. Se tomaron muestras al azar del lote. Se usaron un mínimo de 20 inserciones para prueba completa. Dosis de 100-400 ug 10 Pesarios Aparato HPLC (detector de absorción ultravioleta a 280 nm con 6 mm de longitud de trayectoria) Mezcladora Waring con Mini-Tapa (110 ml) y Tapa de Acero Inoxidable Fase Móvil Agente de Derivación de Post-Columna Agitador de Matraz Mecánico Preparación de Solución Convencional de Misoprostol MHA La serie de concentraciones requeridas para preparación convencional de misoprostol se describe abajo. Sin embargo, antes de la dilución a la marca de la norma de misoprostol, se introduce con pipeta un volumen de soluciones de material BHA ap. 40 ug/ml y 70 ug/ml preparadas en fase móvil que representarían 10% del volumen total del matraz, es decir, 20 ml en 200 ml y 50 ml en 500 ml para escenarios de volumen de extracción respectivos. Preparación de Solución Convencional de Misoprostol Una norma de un nivel de aproximadamente 8 mg y dos normas de nivel de aproximadamente 12 mg de misoprostol de referencia convencional se pesaron de manera precisa y se añadieron cada una a matraz volumétrico de 100 ml separado que contiene aproximadamente 50 ml de fase móvil de metanol al 70%. Los matraces se colocaron en un baño ultrasónico durante 5 minutos y se agitaron en un agitador de lecho plano durante no menos de una hora. Los matraces convencionales se diluyeron a volumen con fase móvil de metanol al 70%. Dependiendo de la potencia de meta del lote particular las dos soluciones convencionales se diluyeron con fase móvil al 70% utilizando las líneas de guía mencionadas en el cuadro 1 abajo. Cuadro 1 - Líneas de Guía de Dilución convencional para Análisis de Misoprostol Potencia de Meta de Lote Dilución convencional (ug/unidad) Determinación de Potencia 100 1 en 20 200 1 en 10 300 1 en 15 400 1 en 10 Preparación de Muestra - para dosis de 100 - 400 ug 10 unidades de pesario se hincharon en 40 ml de fase móvil. Las unidades luego se transfirieron a una mezcladora Waring, se maceraron y transfirieron cuantitativamente al matraz volumétrico apropiado a través de lavado con fase móvil. El vaso picudo usado para hinchar las unidades se lavó con fase móvil hacia el matraz volumétrico (ver el cuadro 2) . El matraz y sus contenidos luego se agitaron en un agitador de lecho plano durante 2 horas, después de 1 hora el cuello del matraz se lavó con fase móvil. El matraz se diluyó luego a la marca con fase móvil y los contenidos se dejaron sedimentar y equilibrar durante 20 minutos antes de formar muestras en viales de HPLC . Cuadro 2 - Volúmenes de Extracción para Análisis de Misoprostol Potencia de Blanco de Lote Volumen de Extracción (ml) (ug/unidad) 100 200 200 200 300 500 400 500 La potencia demisoprostol, junto con las impurezas relacionadas, 8-iso misoprostol, dehidroxi misoprostol tipo A y crestas de impureza no identificada se cuantificaron con referencia al factor de respuesta de área de las soluciones convencionales demisoprostol preparadas utilizando la siguiente expresión. Nota . Las concentraciones convencionales para calibración se expresan en términos de ug de misoprostol por ml Contenido de Misoprostol/Impureza= Cresta de Muestra de Área x Volumen de Muestra RF Convencional de No. de Muestras Misoprostol Medio Contenido de BHA = Cresta de Muestra de Área x RF de BHA Convencional Medio Volumen de Muestra No. de Muestras Las potencias de misoprostol y contenidos de producto de degradación se expresan como etiqueta de % (para la dosis de lote) y % inicial. % Inicial se relaciona con la potencia de misoprostol en cualquier punto de prueba a la potencia inicial determinada. EJEMPLOS Ejemplo 1 - Estudio de Estabilidad de Aceite de Misoprostol a 25°C. La estabilidad de misoprostol se probó durante un período de 6 meses. El misoprostol probado fue el misoprostol comercialmente disponible en la forma de un aceite. El misoprostol se almacenó a una temperatura de 25°C, y el contenido de misoprostol se midió utilizando HPLC a 0, 2, 4, 8 semanas y 3 y 6 meses. Los resultados se muestran abajo en el Cuadro 3.

Cuadro 3 Atributo Espe- 0 2 s. 4 s. 8 s. 3 m. 6 m. peci- fica- ción Forma aceite aceite aceite aceite aceite aceite aceite física trans- inco- inco- inco- trans- amari- amari- paren- loro loro loro paren- lio lio te in- te in- paja coloro coloro a amarillo Contenido 97.0 - 101.59 99.61 98.59 96.87 93.63 53.07 de 10.2.0 Misopros- p/p tol Ejemplo 2 - Estudio de Estabilidad de Polímeros de Poliuretano Secados y No Secados cargados con Misoprostol (Lotes de Misoprostol de Dosis 100 ug, 200 ug, y 400 ug) Se llevó a cabo un estudio de estabilidad en lotes de dosis de 100 ug, 200 ug, y 400 ug de misoprostol.

Pesarios empacados secados y no secados se almacenaron a -20°C, 4°C, 25°C y 40°C/75% de humedad relativa, para estudiar el efecto de estas condiciones sobre la formulación durante un período de 12 meses. El enfoque principal del estudio fue la potencia de misoprostol y niveles de productos de degradación/ impurezas. También se llevarton a cabo pruebas de niveles de BHA, prueba de régimen de liberación, prueba de pérdida durante secado y % de hinchado. Los resultados se muestran abajo para hidrogeles que contienen misoprostol secado y no secado almacenados a 25°C. 2.1 - 25°C dato para lotes no secados 2.1.1 lote de dosis de misoprostol de 100 ug En el Cuadro 4 se muestran las potencias de misoprostol y los niveles de producto de degradación/ impurezas encontrados para el lote de 100 ug no secado, durante 12 meses a 25°C. Los resultados también se muestran en la Figura 1. Cuadro 4 - Potencia de Misoprostol, niveles de producto de degradación/impresas de lote de 100 ug no secado durante 12 meses a 25°C. Punto Misoprostol 8-iso Misoprostol De misoprostol A Tiempo Ug/unidad Etiqueta Inicial Etiqueta Etiqueta % % % % Inicial 103.9 103.9 100.0 0.7 0 . 1 4 sem. 102.1 102.1 98.3 0. 9 0 . 3 4 meses 98.8 98.8 95.1 1. 0 0 . 5 7 meses 94.0 94.0 90.5 0. 8 1 . 4 12 meses 97.9 97.9 94.2 1 . 0 2 . 5 La potencia demisoprostol para este lote cae sobre la duración de 12 meses del estudio a 25°C. El valor de potencia cayó a 94.2% del valor inicial. Los niveles de 8-iso misoprostol, durante el período de estudio a 25°C alcanzaron un máximo de 1.0% de etiqueta. Los niveles de Misoprostol A aumentan durante el período de 12 meses alcanzando un máximo de 2.5% de etiqueta. 2.1.2. Lote de dosis de 200 ug En el Cuadro 5 se muestran las potencias de misoprostol y los niveles de producto de degradación/ impurezas encontrados para el lote de 200 ug no secado, durante 12 meses a 25°C. Cuadro 5 - Potencia de misoprostol, niveles de producto de degradación/impurezas de lote de 200 ug no secado durante 12 meses a 25°C. Punto Misoprostol 8-iso Misoprostol de misoprostol A Tiempo ug/unidad Etiqueta Inicial Etiqueta Etiqueta % % % % Inicial 206.3 03.1 100.0 0.5 ND 4 meses 202.3 01.2 98.1 0.9 0.8 12 meses 192.8 96.4 93.5 1.1 1.5 ND - no detectado La potencia de misoprostol cayó para este lote por la duración de 12 meses del estudio a 25°C. El valor de potencia cayó a 93.5% del valor inicial. Los niveles de 8-iso misoprostol alcanzaron 1.1% de etiqueta. Los niveles de misoprostol A aumentaron por el período de 12 meses, alcanzando un máximo de 1.5% de etiqueta. 2.1.3 lote de 400 ug de dosis En el Cuadro ß se muestran las potencias de misoprostol y los niveles de producto de degradación/ impurezas encontrados para el lote de 400 ug no secado, durante 12 meses a 25°C. Cuadro 6 - Potencia de misoprostol, niveles de productos de degradación/impurezas de lote de 400 ug no secado durante 12 meses a 25°C. Punto Misoprostol 8-iso Misoprostol de misoprostol A tiempo ug/unidad Etiqueta Inicial Etiqueta Etiqueta % % % % Inicial 424.3 106.1 100.0 1.0 0.5 4 sem. 416.6 104.2 98.2 1.0 0.8 4 meses 404.7 101.2 95.4 1.1 1.2 7 meses 389.2 97.3 91.7 1.0 1.8 12 meses 382.1 95.5 90.1 1.3 2.6 La potencia de misoprostol cayó para este lote por la duración de 12 meses del estudio a 25°C. El valor de potencia se bajó a 90.1% del valor inicial. Los niveles de 8-iso misoprostol alcanzaron 1.3% de etiqueta. Los niveles de misoprostol A aumentaron durante el período de 12 meses, alcanzando un máximo de 2.6% de etiqueta. 2.1.4. Dosis de 100 ug - 400 ug - Resumen de descubrimientos para dosis no secadas - almacenamiento a 25°C. La potencia de misoprostol en todas las tres dosis no secadas cae por la duración de 12 meses del estudio a 25°C. Los valores de potencia han caído a entre 90.1% y 94.2% de los valores iniciales de las dosis. El lote de 400 ug, muestra la caída más grande a 90.1% de inicial. Los niveles de 8-iso misoprostol no muestran ningún cambio marcado durante el período de estudio a 25°C con máximos de 1.3% de etiqueta encontrados. Los niveles de misoprostol A aumentan durante el período de 12 meses, alcanzando niveles máximos de 2.6% de etiqueta en el lote de 400 ug, a 25°C. 2.2 - 25°C datos para lotes secados 2.2.1 lote de 100 ug de dosis En el Cuadro 7 se muestran las potencias de misoprostol y los niveles de producto de degradación/ impurezas encontrados para el lote de 100 ug secado, durante 12 meses a 25°C. Los resultados también se muestran en el Figura 1. Cuadro 7 - Potencia de misoprostol, niveles de degradación de producto/impurezas de lote de 100 ug secado, durante 12 meses a 25°C. Punto Misoprostol 8-iso Misoprostol de misoprostol A tiempo ug/unidad Etiqueta Inicial Etiqueta Etiqueta % % % % Inicial 103.9 103.9 100.0 0.7 0.1 4 sem. 90.1 90.1 86.7 0.2 0.4 6 meses 101.6 101.6 97.8 0.5 1.4 12 meses 102.4 102.4 98.6 0.7 1.9 Generalmente para esta dosis, las potencias de misoprostol caen dentro de 97% a 100% inicial por la duración de 12 meses del estudio a 25°C. La excepción es el punto de tiempo de 3 meses. En este punto de prueba, la potencia de misoprostol se encontró que es 86.7% del valor inicial. Esto está fuera de carácter con los otros puntos de prueba a esta temperatura para este lote y de otros lotes probados a este punto de prueba para la misma condición de almacenamiento. Para niveles de 8-iso misoprostol, no se encontró cambio durante el período de estudio a 25°C con máximos de 0.7% de etiqueta. Los niveles de misoprostol A aumentan ligeramente durante el período de 12 meses, alcanzando niveles máximos de 1.9% de etiqueta. 2.2.2 lote de dosis de 200 ug En el Cuadro 8 se muestran las potencias de misoprostol y los niveles de producto de degradación/ impurezas encontrados para el lote de 200 ug secado, durante 12 meses a 25°CD. Cuadro 8 - Potencia de misoprostol, niveles de producto de degradación/impurezas de lote de 200 ug secado, durante 12 meses a 25°C. Punto Misoprostol 8-iso Misoprostol de misoprostol A Tiempo ug/unidad Etiqueta Inicial Etiqueta Etiqueta % % % % Inicial 209.2 104.6 100.0 1.0 0.6 12 meses 202.2 101.0 96.6 1.1 2.6 La potencia de misoprostol cae muy ligeramente por la duración de 23 meses del estudio a 25°C para esta dosis, hasta 96.6% inicial. Los niveles de 8-iso misoprostol no muestran cambio durante el período de estudio a 25°C con máximos de 1.1% de etiqueta encontrados.

Los niveles de misoprostol A aumentan ligeramente durante el período de 12 meses, alcanzando niveles máximos de 2.6% de etiqueta. 2.2.3 lote de dosis de 400 ug El Cuadro 9 muestra las potencias de misoprostol y los niveles de producto de degradación/impurezas encontrados para el lote de 400 ug secado, durante 12 meses a 25°C. Cuadro 9 - Potencia de misoprostol, niveles de productos de degradación/impurezas de lote de 400 ug secados, durante 12 meses a 25°C.

Punto Misoprostol 8-iso Misoprostol de misoprostol A Tiempo ug/unidad Etiqueta Inicial Etiqueta Etiqueta Inicial 424.3 414.0 100.0 1.0 0.5 4 sem 424.4 106.1 100.0 1.0 0.8 6 meses 409.1 102.3 96.4 1.6 1.2 12 meses 408.3 102.1 96.2 0.8 2.2 La potencia de misoprostol cae muy ligeramente por la duración de 23 meses del estudio a 25° para esta dosis, hasta 96.2% inicial. Los niveles de 8-iso misoprostol no muestran cambio durante el período de estudio a 25°C aún cuando se encontró un máximo de etiqueta de 1.6% a 6 meses. Los niveles de misoprostol A aumentan ligeramente durante el período de 12 meses, alcanzando niveles máximos de etiqueta de 2.2%. 2.2.4 dosis de 100 ug - 400 ug - Resumen de descubrimientos para Dosis Secadas - almacenamiento a 25°C Para todas las tres dosis secadas, la potencia de misoprostol cae muy ligeramente por la duración de 12 meses del estudio a 25°C. Generalmente, las potencias caen dentro de 96% a 100% de los valores iniciales. La excepción siendo el lote de 100 ug después de 4 semanas, que tiene una potencia de 86.7% del valor inicial. Esto está fuera de carácter con los otros puntos de prueba a esta temperatura para este lote. Los niveles de 8-iso misoprostol no mostraron cambio durante el período de estudio a 25°C, aún cuando se encuentra un máximo de etiqueta de 1.6%. Los niveles de misoprostol A aumentan ligeramente durante el período de 12 meses, alcanzando niveles máximos de etiqueta de 2.6% en el lote de 200 ug, a 25°C. 2.3 Resumen de Resultados para ambos Hidrogeles que Contienen Misoprostol Secado y No Secado La potencia de misoprostol y los niveles de productos de degradación/impurezas permanecen sin cambiar después de almacenamiento de 12 meses/15 meses a -20°C para ambas dosis secadas y no secadas. El secado parece mejorar la estabilidad del misoprostol durante 12 meses a 4°C y particularmente a 25°C y 40°C. A 25°C, después de 12 meses, los lotes secados tienen potencias de misoprostol mayores al 95% de sus valores iniciales, mientras que los lotes no secados de la misma dosis tienen potencias que varían de 90% a 94% de su valor inicial. A 40°C, después de 12 meses las dosis secadas tienen potencias de misoprostol típicamente de 90% de sus valores iniciales, mientras que las dosis no secadas varían de 83% a 88% de sus valores iniciales. Correspondientemente, a 40°C los niveles de misoprostol A son mayores en lotes no secados que lotes secados de la misma dosis. Generalmente el misoprostol A es el producto de degradación principal. La estabilidad de 8-iso misoprostol permaneció relativamente sin cambiar (resultados no mostrados) . Los niveles del excipiente de estabilización de polímero, anisol de hidroxi butilado (BHA) permanecen regularmente constantes en todos los lotes secados y no secados a 25°C durante 12 meses. Generalmente se encontró que los datos de liberación de misoprostol no cambiaron durante 12 meses en las condiciones probadas ya sea para lotes secados o no secados de las tres dosis (resultados no mostrados) . La pérdida sobre datos de secado no muestra cambios durante 12 meses a 25°C para lotes no secados (resultados no mostrados) . Hubo una disminución en pérdida sobre valores de secado para lotes secados a 25°C (resultados no mostrados) . Los valores de % de hinchazón permanecieron dentro de especificación 82756-325%) para todas las dosis secadas a 25°C durante el período de estudio de 12 meses (resultados no mostrados) . El uso de secado mejora la estabilidad de la formulación de misoprostol.

Ejemplo 3 - Resultados de estabilidad comparativos a 25°C para hidrogel de poliuretano cargado con dinoprostona El siguiente Cuadro 10 muestra la estabilidad de dinoprostona (una prostaglandina PGE2) tanto como un cristal de droga en volumen como contenido dentro de una matriz de hidrogel de poliuretano a 25°C. Las mediciones se tomaron a 0, 1, 2, 3 y 6 meses. Los siguientes resultados son para propósitos comparativos solamente y no se pretende que formen parte de la presente invención. [Ver también R. G. Stehle, 1982, Métodos en Enzimología, Vol. 86, pág 436 - 458] Cuadro 10 Punto de Prueba Dinoprostona Dinoprostona en el (meses) (% de potencia) hidrogel (% de potencia) 0 100 103.5 1 96 90.9 2 83.0 3 89 75.3 6 75 57.1 Los resultados anteriores también se ilustran en la Figura 2. La estabilidad de la dinoprostona contenida en el hidrogel se disminuyó en comparación con la droga en volumen de dinoprostona en sí. De esta manera, en contraste a la formulación de hidrogel de misoprostol de la presente invención, la formulación de dinoprostona en un hidrogel reduce su estabilidad de almacenamiento. Además, la dinoprostona tanto con como sin hidrogel muestra degradación marcada en el almacenamiento.

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Un dispositivo de entrega farmacéutico que comprende análogo de prostaglandina PGEi sintético en un hidrogel de poliuretano. 2. - Un dispositivo de entrega de conformidad con la reivindicación 1, en donde el análogo de PGE2 es misoprostol . 3.- Un dispositivo de entrega de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el hidrogel de poliuretano es un hidrogel reticulado. 4.- Un dispositivo de entrega de conformidad con la reivindicación 3, en donde el poliuretano reticulado es el producto de reacción de un polietilenglicol, un triol y un diisocianato. 5.- Un dispositivo de entrega de conformidad con la reivindicación 3 o 4, en donde el polietilenglicol antes de reacción es PEG2000, 4000, 6000 u 8000. 6.- Un dispositivo de entrega de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el . hidrogel de poliuretano es un hidrogel lineal. 7.- Un dispositivo de entrega de conformidad con la reivindicación 6, en donde el poliuretano lineal es el producto de reacción de un óxido de polietileno, un compuesto difuncional y un isocianato difuncional. 8. - Un dispositivo de entrega de conformidad con la reivindicación 7, en donde el óxido de polietileno tiene un peso molecular en la región de 4000 a 35,000. 9.- Un dispositivo de entrega de conformidad con la reivindicación 7, en donde el óxido de polietileno tiene un peso equivalente de 4000 a 8000. 10.- Un dispositivo de entrega de conformidad con la reivindicación 7, 8 o 9, en donde el diol es 1, 6-hexandiol, 1, 10-decandiol, 1, 12-dodecandiol o 1, lß-hexadecandiol. 11.- Un dispositivo de entrega de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el hidrogel tiene un contenido de agua menor de 1% en peso. 12.- Un dispositivo de entrega de conformidad con .cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la forma de un supositorio, o pesario vaginal, una inserción bucal o un implante. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un dispositivo de entrega farmacéutica, tal como un supositorio o pesario, comprende un análogo de prostaglandina PGEi sintético (v.gr., misoprostol) en un hidrogel de poliuretano sólido. El poliuretano en sí es lineal o reticulado.

1/2 1.?0 Demostración de mejora de estabilidad FIGURA 1