DE19900457A1

DE19900457A1 - Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen

Info

Publication number: DE19900457A1
Application number: DE1999100457
Authority: DE
Inventors: Stephan Kothrade; Kim Son Nguyen; Gunther Berndl; Axel Sanner
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1999-01-08
Filing date: 1999-01-08
Publication date: 2000-07-13
Also published as: WO2000040222A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen durch Bildung eines plastischen Gemisches aus mindestens einem polymeren Bindemittel, mindestens einem Wirkstoff und gegebenenfalls üblichen Additiven und Formgebung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man als polymeres Bindemittel ein wasserquellbares Polyurethan mit einer Glasübergangstemperatur Tg >= 20 DEG C verwendet.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen durch Bildung eines plastischen Gemisches aus mindestens einem polymeren Bindemittel, mindestens einem Wirk stoff und gegebenenfalls üblichen Additiven und Formgebung des Gemisches. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von festen pharmazeutischen Dosierungsformen.

Die klassischen Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer Formen, insbesondere Tabletten, werden diskontinuierlich durchge führt und umfassen mehrere Stufen. Pharmazeutische Granulate stellen hierbei ein wichtiges Zwischenprodukt dar. So ist z. B. Bauer, Frömmig und Führer, Pharmazeutische Technologie, Georg- Thieme-Verlag, S. 292 ff., zu entnehmen, dass man Arzneiformen über Trockengranulierung aus der Schmelze gewinnen kann. Es wird beschrieben, dass Schmelzerstarrungsgranulate entweder durch Schmelzen und Schockerstarren, durch Ausgießen und Zerkleinern oder durch Sprüherstarren in Sprühtürmen hergestellt werden kön nen. Ein Problem bei diesem Verfahren ist die für die Herstellung von Arzneimitteln erforderliche exakte Formgebung. Es werden un regelmäßige Partikel oder Bruchstücke erzeugt, so dass die er zielte Form in keiner Weise den üblichen Arzneiformen entspricht und Granulate deshalb als eigenständige Arzneiform nur eine ge ringe Bedeutung besitzen. Die Herstellung der gewünschten festen Arzneiformen erfordert den Einsatz weiterer Verfahrensschritte, wie z. B. die Komprimierung mit Hilfe von Tablettiermaschinen. Dies ist Zeit- und kostenintensiv.

Seit einiger Zeit ist ein wesentlich einfacheres kontinuierliches Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer Formen bekannt, bei dem man eine wirkstoffhaltige, lösungsmittelfreie Schmelze aus einem polymeren, wirkstoffhaltigen Bindemittel extrudiert und den extrudierten Strang zu der gewünschten Arzneiform formt, bei spielsweise in einem Kalander mit Formwalzen, siehe EP-A-240 904, EP-A-240 906, EP-A-337 256, EP-A-358 105 (Schmelzextrusion) und US-A-4,880,585. Damit kann eine gezielte Formgebung erreicht wer den. Als polymeres Bindemittel werden insbesondere Polymere des N-Vinylpyrrolidon oder Copolymerisate davon, z. B. mit Vinylace tat, eingesetzt. Diese Bindemittel setzen den Wirkstoff rasch frei.

Aus der US-A-3,388,159 sind Sulfonylcarbodiimide und ihre Verwen dung als Stabilisatoren für Polyester bekannt. Als ein Beispiel für stabilisierbare Polyester wird ein Polyesterpolyurethan, das aus Polyethylenadipat, Butandiol und Diisocyanat aufgebaut ist, genannt. Die Polyesterpolyurethane können beispielsweise als Ta blettenüberzugsmittel Verwendung finden.

Aus der DE-A-40 06 521 sind zuckerhaltige Polymere zur Umhüllung und Einbettung von Arzneistoffen bekannt. Als von besonderem In teresse werden Block-Copolymere, die Urethan- und/oder Harnstoff strukturen und Saccharidsegmente aus linearen oder verzweigten Kohlenhydraten enthalten, beschrieben. Insbesondere sollen die zuckerhaltigen Polymere zur Umhüllung und/oder Einbettung von oral applizierbaren, pharmazeutischen Wirkstoffen geeignet sein, wobei die Saccharidsegmente dazu führen sollen, dass die Wirk stoffe, die in den Polymeren enthalten sind, erst im Dickdarm freigegeben werden.

Aus der US-A-4,743,673 sind hydrophile Polyurethanpolymere be kannt, die Carboxylgruppen im Polymerrückgrat aufweisen. Die Po lyurethane können beispielsweise einen Weinsäureester, Polyethy lenglykol und ein Diisocyanat einpolymerisiert enthalten. Die Po lyurethane werden unter anderem als pharmazeutische Träger und zum Bedecken von Brand- und anderen Wunden eingesetzt.

Die US-A-4,789,720 beschreibt ein hydrophiles, thermoplastisches Polyurethanpolymer aus Polyoxyalkylenglykol und einem Diisocya nat. Die Polyurethane sollen besonders für filmartige Produkte, wie Handschuhe und Kondome verwendbar sein, jedoch auch zur Her stellung oraler Verabreichungsformen.

Die DE-C-31 51 923 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines vernetzten, teilchenförmigen, polymeren Materials. Nach diesem Verfahren sollen insbesondere Polyurethane herstellbar sein. Diese Polyurethane werden beispielsweise als pharmazeutische Ta blettierungsexzipienten verwendet.

Die DE-A-42 25 045 beschreibt die Verwendung von wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren Polyurethanen als Hilfsmittel in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen sowie Polyure thane, die Polymilchsäurepolyole einpolymerisiert enthalten. Die Polyurethane sind als Tablettenbindemittel oder als Tabletten überzugsmittel verwendbar.

Aus der DE-A-42 11 118 sind Polyurethane bekannt, die Polyester diole, Diole, tert. aminhaltige Diole oder Diamine sowie Diiso cyanate einpolymerisiert enthalten. Die Polyurethane sind als Ta blettenbindemittel und als Tablettenüberzugsmittel verwendbar.

Die US-A-5,430,121 beschreibt siloxanhaltige Polyurethane und ihre Verwendung auf dem Gebiet der Medizin. Aufgrund der Modifi zierung durch Siloxan-Block-Copolymere sind die Polyurethane was serabweisend und insbesondere zur Herstellung von Kathetern, Blutbeuteln und Implantaten geeignet. Die Polyurethane können un ter anderem in Extrusionsverfahren verarbeitet werden.

Die Herstellung von Dosierungsformen mittels der oben beschriebe nen klassischen Verfahren ist jedoch aufwendig und somit zeit- und kostenintensiv.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein einfaches und kostengünstiges Verfahren zur Herstellung von fe sten Dosierungsformen, insbesondere Arzneiformen, zur Verfügung zu stellen, die den enthaltenen Wirkstoff rasch freisetzen.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass diese Aufgabe gelöst wird, wenn man die Dosierungsformen durch Überführen des Binde mittels in den plastischen Zustand und Formgebung im plastischen Zustand herstellt und dabei bestimmte Polyurethane als Bindemit tel verwendet.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen durch Bildung eines pla stischen Gemisches aus mindestens einem polymeren Bindemittel, mindestens einem Wirkstoff und gegebenenfalls üblichen Additiven und Formgebung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man als po lymeres Bindemittel ein, insbesondere physiologisch verträgli ches, zumindest teilweise wasserlösliches oder wasserquellbares Polyurethan mit einer Glasübergangstemperatur Tg ≧ 20°C verwen det.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von fe sten Dosierungsformen mit extrem langsamer Freisetzung des wirk stoffs (Retardformulierungen) auf einfache und kostengünstige Weise. Durch Abmischungen mit rasch freisetzenden Polymeren, wie Polyvinylpyrrolidon, Copolymeren von Polyvinylpyrrolidon und Vi nylacetat, lässt sich die Freisetzungsrate in weitem Bereich va riieren.

Vorteilhafterweise ermöglicht die niedrige Glasübergangstempera tur der erfindungsgemäß einsetzbaren Polyurethane, die schonende Verarbeitung von temperaturempfindlichen Wirkstoffen zu kleb freien Dosierungsformen.

Unter Dosierungsformen sind hier alle Formen zu verstehen, die zur Verwendung als Arzneimittel, Pflanzenbehandlungsmittel, Fut termittel und Nahrungsmittel und zur Abgabe von Riechstoffen und Parfümölen geeignet sind. Dazu gehören beispielsweise Tabletten jeglicher Form, Pellets, Granulate, aber auch größere Formen, wie Würfel, Blöcke (Quader) oder zylindrische Formen, die sich insbe sondere als Futter- oder Nahrungsmittel verwenden lassen.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Dosierungsformen umfassen im Allgemeinen:

a) 0,1 bis 90 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 60 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform) eines Wirkstoffes,
b) 10 bis 99,9 Gew.-%, insbesondere 40 bis 99,9 Gew.-% eines po lymeren Bindemittels und
c) gegebenenfalls Additive.

Verzugsweise setzt man in dem erfindungsgemäßen Verfahren als po lymeres Bindemittel ein in Wasser lösliches oder quellbares Poly urethan (1) aus

A) einem Polyurethanpräpolymer mit endständigen Isocyanatgruppen und
B) mindestens einem primären oder sekundären Amin, das wenig stens eine ionogene bzw. ionische Gruppe aufweist,

oder ein Salz davon ein. Derartige Polyurethane sind in der DE 195 41 326 A beschrieben, auf deren Inhalt hiermit in vollem Um fang Bezug genommen wird.

Das primäre oder sekundäre Amin (B) reagiert mit den endständigen Isocyanatgruppen des Urethanpräpolymers, so dass das Amin über eine Harnstoffgruppierung an das Polyurethan gebunden ist. Die erfindungsgemäß bevorzugt einsetzbaren Polyurethane (1) weisen also endständige, von dem Amin abgeleitete Gruppen mit jeweils mindestens einer ionogenen bzw. ionischen Gruppe auf. Sie besit zen vorzugsweise einen K-Wert nach H. Fikentscher (bestimmt in 0,1 gew.-%igen Lösungen in N-Methylpyrrolidon bei 25°C und pH 7) von 15 bis 100, insbesondere 20 bis 50. Die Glasübergangstempera tur (T_g) der bevorzugt einsetzbaren Polyurethane liegt vorzugs weise im Bereich von 20 bis 150, insbesondere 30 bis 100°C.

Bei der ionogenen bzw. ionischen Gruppe handelt es sich insbeson dere um Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppen bzw. Carboxylat- oder Sulfonatgruppen. Die Säurezahl der Polyurethane liegt dann vorzugsweise im Bereich von 12 bis 150, insbesondere 30 bis 90.

Bevorzugte ionogene bzw. ionische Gruppen sind außerdem Amingrup pen bzw. protonierte oder quaternisierte Amingruppen. Die Amin zahl der Polyurethane liegt dann vorzugsweise im Bereich von 30 bis 180, insbesondere 50 bis 120.

Für die Herstellung der erfindungsgemäß einsetzbaren Polyurethane (1) brauchbare Polyurethan-Präpolymere (A) sind bekannt. Es han delt sich dabei um Präpolymere, welche ionogene bzw. ionische, an die Polymerkette gebundene Gruppen aufweisen, damit die Polyure thane in Wasser löslich bzw. dispergierbar sind. Bei diesen Grup pen handelt es sich vorzugsweise um Carbonsäuregruppen und/oder Sulfonsäuregruppen und/oder stickstoffhaltige Gruppen (Amine) bzw. Carboxylatgruppen und/oder Sulfonatgruppen und/oder quater nisierte oder protonierte Gruppen. Derartige Polyurethan-Präpoly mere werden vorzugsweise gebildet aus:

a) mindestens einer Verbindung, die zwei oder mehrere aktive Wasserstoffatome pro Molekül enthält,
b) mindestens einer Verbindung, die zwei oder mehrere aktive Wasserstoffatome und mindestens eine ionogene bzw. ionische Gruppe pro Molekül aufweist, und
c) mindestens einem Diisocyanat.

Bei der Komponente (a) handelt es sich insbesondere um Diole, Diamine, Aminoalkohole, Polyetherdiole und Polyesterdiole mit ei nem zahlenmittleren Molekulargewicht von jeweils bis zu 3000 oder deren Mischungen, wobei bis zu 3 Mol-% der genannten Verbindungen durch Triole oder Triamine ersetzt sein können. Besonders bevor zugt kommt als Komponente (a) ein Diolgemisch zur Anwendung, das mindestens 30 Gew.-% und insbesondere 40 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten (a) und (b), eines Poly esterdiols umfasst.

Brauchbare Diole sind z. B. Ethylenglykol, Propylenglykol, Buty lenglykol, Neopentylglykol, Polyetherole, wie Polyethylenglykole mit Molekulargewichten bis zu 3000, Blockcopolymerisate aus Ethy lenoxid und Propylenoxid mit zahlenmittleren Molekulargewichten von bis zu 3000 oder Blockcopolymerisate aus Ethylenoxid, Propy lenoxid und Butylenoxid, die die Alkylenoxideinheiten statistisch verteilt oder in Form von Blöcken einpolymerisiert enthalten. Bevorzugt sind Ethylenglykol, Neopentylglykol, Di-, Tri-, Tetra-, Penta- oder Hexaethylenglykol.

Geeignete Aminoalkohole sind z. B. 2-Aminoethanol, 2-(N-Methyl amino)ethanol, 3-Aminopropanol oder 4-Aminobutanol.

Geeignete Diamine sind z. B. Ethylendiamin, Propylendiamin, 1,4-Diaminobutan und 1,6-Diaminohexan sowie α,ω-Diamine, die durch Aminierung von Polyalkylenoxiden mit Ammoniak herstellbar sind.

Als Polyesterdiole kommen alle diejenigen in Betracht, die übli cherweise zur Herstellung von Polyurethanen eingesetzt werden, insbesondere solche auf Basis aromatischer Dicarbonsäuren, wie Terephthalsäure, Isophthalsäure, Phthalsäure, Na- oder K-Sulfo isophthalsäure etc., aliphatischer Dicarbonsäuren, wie Adipin säure oder Bernsteinsäure etc., und cycloaliphatischer Dicarbon säuren, wie 1,2-, 1,3- oder 1,4-Cyclohexandicarbonsäure. Als Diole kommen insbesondere aliphatische Diole in Betracht, wie Ethylenglykol, Propylenglykol, 1,6-Hexandiol, Neopentylglykol, Diethylenglykol, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, 1,4-Di methylolcyclohexan, sowie Poly(meth)acrylatdiole der Formel

worin R¹⁰ für H oder CH₃ steht und R¹¹ für C₁-C₁₈-Alkyl (insbeson dere C₁-C₁₂- oder C₁-C₈-Alkyl) steht, die eine Molmasse von bis zu etwa 3000 aufweisen. Derartige Diole sind auf übliche Weise her stellbar und im Handel erhältlich (Tegomer® -Typen MD, BD und OD der Fa. Goldschmidt).

Bevorzugt sind Polyesterdiole auf Basis von aromatischen und ali phatischen Dicarbonsäuren und aliphatischen Diolen, insbesondere solche, bei denen die aromatische Dicarbonsäure 10 bis 95 Mol-%, insbesondere 50 bis 90 Mol-% und bevorzugt 70 bis 85 Mol-%, des gesamten Dicarbonsäureanteils (Rest aliphatische Dicarbonsäuren) ausmacht.

Besonders bevorzugte Polyesterdiole sind die Umsetzungsprodukte aus Phthalsäure/Diethylenglykol, Isophthalsäure/l, 4-Butandiol, Isophthalsäure/Adipinsäure/1,6-Hexandiol, 5-NaSO₃-Isophthalsäure/ Phthalsäure/Adipinsäure/1,6-Hexandiol, Adipinsäure/Ethylenglykol, Isophthalsäure/Adipinsäure/Neopentylglykol, Isophthalsäure/Adi pinsäure/Neopentylglykol/Diethylenglykol/Dimethylolcyclohexan und 5-NaSO₃-Isophthalsäure/Isophthalsäure/Adipinsäure/Neopentylglykol/ Diethylenglykol/Dimethylolcyclohexan.

Die Polyesterdiole haben vorzugsweise eine Molmasse im Bereich von etwa 400 bis 5 000, insbesondere 500 bis 3 000.

Wenn als Komponente (b) Verbindungen mit Carboxylatgruppen oder Sulfonatgruppen eingesetzt werden, erhält man anionische Poly urethane. Als Komponente (b) ist Dimethylolpropansäure besonders bevorzugt. Brauchbar sind auch Verbindungen der Formeln

worin die Reste R unabhängig voneinander für eine C₂-C₁₈-Alkylen gruppe, vorzugsweise -CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)ZCH₂- oder

stehen und Me für Na oder K steht.

Als Komponente (b) brauchbar sind auch Verbindungen der Formel

H₂N(CH₂)_n-NH-(CH₂)_mCOO^-M⁺
H₂N(CH₂)_n-NH-(CH₂)_m-SO₃-M⁺

worin m und n unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 1 bis 8, insbesondere 1 bis 6, stehen und M für Li, Na oder K steht.

Wenn man als Komponente (b) Verbindungen mit stickstoffhaltigen Gruppen verwendet, erhält man kationische Polyurethane. Brauch bare Komponenten (b) sind z. B. Verbindungen der allgemeinen For meln

worin
R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, für C₂-C₈-Al- kylen stehen,
R³, R⁶ und R⁷, die gleich oder verschieden sein können, für C₁-C₆-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C₁-C₄-alkyl stehen,
R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, für H oder C₁-C₆-Alkyl stehen,
o für 1, 2 oder 3 steht,
X^⊖ für Chlorid, Bromid, Jodid, C₁-C₆-Alkylsulfat oder SO₄ ^2-/₂ steht.

Bei der Komponente (c) handelt es sich um übliche D üsocyanate, insbesondere Hexamethylendiisocyanat, Isophorondiisocyanat, Methyldiphenyldiisocyanat (MDI) und/oder Toluylendiisocyanat.

Die Polyurethanpräpolymere sind beispielsweise dadurch erhält lich, dass man die Verbindungen der Gruppen a) und b) unter einer Inertgasatmosphäre in einem inerten Lösemittel oder ohne Lösungs mittel (in der Schmelze) bei Temperaturen von 70 bis 130°C mit den Verbindungen der Gruppe c) umsetzt. Dabei werden die Kompo nenten in solchen Mengen eingesetzt, dass das Verhältnis von NCO- Äquivalent zu OH-Äquivalent größer als 1 ist und bis zu 1,2 be tragen kann. Vorzugsweise liegt das Verhältnis im Bereich von 1,02 bis 1,12. Die Säurezahl der Polyurethane wird von der Zusam mensetzung und der Konzentration der Verbindungen der Komponente (b) in der Mischung aus den Komponenten (a) und (b) bestimmt.

Weitere für die Herstellung der erfindungsgemäß einsetzbaren Po lyurethane brauchbare Polyurethanpräpolymere sind beispielsweise beschrieben in der US-A-3,475,206 und 3,412,054 sowie in der DE-A-15 70 615. Auf die Offenbarung dieser Schriften wird hiermit in vollem Umfang Bezug genommen.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Komponente (B) der erfindungsgemäß einsetzbaren Polyurethane um ein Amin der Formel:

R¹⁰HN - Y - SO₃H

worin Y für o-, m- oder p-Phenylen oder geradkettiges oder ver zweigtes C₂-C₆-Alkylen steht, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Hydroxygruppen substituiert ist, und R¹⁰ für ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₁₂-Alkylgruppe (vorzugsweise C₁-C₁₀- und insbesondere C₁-C₆-Alkylgruppe) oder eine C₅-C₆-Cycloalkylgruppe steht, wobei die Alkylgruppe oder die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Hydroxygruppen, Carboxylgruppen oder Sulfonsäuregruppen substituiert sein kann.

Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem Amin der obigen For mel um Taurin, H₂N-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂SO₃H, N-(1,1-Dimethyl-2-hydro xyethyl)-3-amino-2-hydroxy-propansulfonsäure oder 4-Aminobenzol sulfonsäure sowie die Salze davon.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Amin um eine übliche α-, β- oder γ-Aminosäure, beispiels weise Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Thyrosin, Prolin, Hydroxyprolin, Serin, Threonin, Methionin, Cystein, Tryptophan oder β-Alanin. Bevorzugte Aminsäuren sind Asparaginsäure und Glutaminsäure.

Die Herstellung der erfindungsgemäß einsetzbaren Polyurethane er folgt durch Umsetzung des Polyurethanpräpolymers (A) mit dem pri mären oder sekundären Amin mit einer ionogenen bzw. ionischen Gruppe (B), in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel (in der Schmelze). Man verwendet das Amin in einer Menge, dass die freien Isocyanatgruppen des Polyurethanpräpolymer zumindest teilweise, vorzugsweise jedoch vollständig umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt in einer Weise, wie sie aus dem Stand der Technik für das Abstoppen der Polyurethanpolymerisation mit Aminen bekannt ist. Gegebenenfalls noch vorhandene Isocyanat gruppen werden abschließend durch Zusatz von Aminen, z. B. 2-Amino-2-methyl-1-propanol, inaktiviert.

Nach Ersatz des Lösungsmittels durch Wasser erhält man eine Lösung oder Dispersion des Polymers, aus der, falls gewünscht, das Polymer in üblicher Weise gewonnen werden kann, z. B. durch Sprühtrocknung.

Vorzugsweise setzt man das Amin in Form einer wässrigen oder wässrig-alkoholischen Lösung mit einem pH < 7,5 ein, um die Reak tionsfähigkeit des Amins zu erhöhen. Die Einstellung des pH's kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise mit einem Alkali hydroxid, wie NaOH oder KOH oder vorzugsweise mit einem tertiären Amin, wie Triethylamin, einem C₁-C₆-Alkyldiethanolamin, z. B. Me thyl- oder Ethyldiethanolamin oder einem Di-C₁-C₆-Alkylethanol amin.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist das polymere Bindemittel ein in Wasser lösliches oder quellbares Polyurethan (2) aus

1. mindestens einer Verbindung, die zwei oder mehrere aktive Wasserstoffatome pro Molekül enthält,
2. mindestens einem Säure- oder Salzgruppen enthaltenden Diol und
3. mindestens einem Diisocyanat, insbesondere mindestens einem Diisocyanat mit einer Glastemperatur von mindestens 15°C und Säurezahlen von 12 bis 150

oder ein Salz dieser Polyurethane.

Die Polyurethane (2) sind in der DE 42 25 045 A beschrieben, auf deren Inhalt hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird.

Als Verbindungen (A1) und (C1) kommen die oben in Zusammenhang mit dem Polyurethan (1) genannten Verbindungen (a) und (c) in Be tracht. Brauchbare Verbindungen (A1) sind auch solche, die minde stens 5 Mol-% eines Polykondensats aus Milchsäure und einem Po lyol der Formel

in der
Y Rest eines zwei- bis vierwertigen Alkohols,
n 1 bis 50 und
m 1 bis 4 bedeutet,
einpolymerisiert enthalten.

Als Komponente (B1) der Polyurethane (2) sind insbesondere die oben in Zusammenhang mit den Polyurethanen (1) genannten anioni schen Verbindungen (b) brauchbar.

Die Säuregruppen enthaltenden Polyurethane sind nach Neutralisa tion (teilweise oder vollständig) wasserlöslich bzw. wasserquell bar. In aller Regel weisen die erhaltenen Salze der Polyurethane eine bessere Wasserlöslichkeit oder -quellbarkeit auf als die nicht neutralisierten Polyurethane. Als Base für die Neutralisa tion der Polyurethane können Alkalimetallbasen wie Natronlauge, Kalilauge, Soda, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder Ka liumhydrogencarbonat und Erdalkalimetallbasen wie Calciumhydro xyd, Calciumoxid, Magnesiumhydroxyd oder Magnesiumcarbonat sowie Ammoniak und Amine verwendet werden. Die Neutralisation der Säu regruppen enthaltenden Polyurethane kann auch mit Hilfe von Mi schungen mehrerer Basen vorgenommen werden, z. B. Mischungen aus Natronlauge und Triisopropanolamin. Die Neutralisation kann je nach Anwendungszweck partiell z. B. zu 20 bis 40% oder vollstän dig, d. h. zu 100% erfolgen.

Die Amingruppen bzw. protonierte oder quaternisierte Amingruppen enthaltenden Polyurethane und Polyharnstoffe sind aufgrund ihrer kationischen Gruppierungen in der Regel leicht alkohol- und was serlöslich und wasserquellbar. Geladene kationische Gruppierungen lassen sich aus den vorliegenden tertiären Aminstickstoffatomen entweder durch Protonierung, z. B. mit Carbonsäuren wie Milch säure, oder durch Quaternisierung, z. B. mit Alkylierungsmitteln wie C₁- bis C₄-Alkylhalogeniden oder -sulfaten in den Polyharn stoffen erzeugen. Beispiele solcher Alkylierungsmittel sind Ethylchlorid, Ethylbromid, Methylchlorid, Methylbromid, Dimethyl sulfat und Diethylsulfat.

Selbstverständlich müssen die erfindungsgemäß einsetzbaren Poly urethane und ihre Abbauprodukte im Rahmen der angestrebten Ver wendung tvxikologisch unbedenklich und beim Einsatz in Formulie rungen, die Menschen oder Tieren verabreicht werden, auch physio logisch unbedenklich sein.

Neben den oben beschriebenen polymeren Bindemitteln können, ins besondere bis zu 30 Gew.-%, weitere Bindemittel, bezogen auf das Gesamtgewicht des Bindemittels, eingesetzt werden. Geeignet sind Polymere, Copolymere, Cellulosederivate, Stärke und Stärkederi vate, beispielsweise:
Polyvinylpyrrolidon (PVP), Copolymerisate von N-Vinylpyrrolidon (NVP) und Vinylacetat oder Vinylpropionat, Copolymerisate von Vi nylacetat und Crotonsäure, teilverseiftes Polyvinylacetat, Poly vinylalkohol, Polyhydroxyalkylacrylate, Polyhydroxyalkylmethacry late, Polyacrylate und Polymethacrylate (Eudragit-Typen), Copoly merisate von Methylmethacrylat und Acrylsäure, Polyacrylamide, Polyethylenglykole, Polyvinylformamid (gegebenenfalls partiell oder vollständig hydrolysiert), Celluloseester, Celluloseether, insbesondere Methylcellulose und Ethylcellulose, Hydroxyalkylcel lulosen, insbesondere Hydroxypropylcellulose, Hydroxyalkyl-Alkyl cellulosen, insbesondere Hydroxypropyl-Ethylcellulose, Cellulo sephthalate, insbesondere Celluloseacetatphthalat und Hydroxypro pylmethylcellulosephthalat, und Mannane, insbesondere Galactoman nane. Davon sind Polyvinylpyrrolidon, Copolymerisate von N-Viny1- pyrrolidon und Vinylestern, Polyhydroxyalkylacrylate, Polyhydro xyalkylmethacrylate, Polyacrylate, Polymethacrylate, Alkylcellu losen und Hydroxyalkylcellulosen besonders bevorzugt.

Das polymere Bindemittel muss in der Gesamtmischung aller Kompo nenten im Bereich von 50 bis 180°C, vorzugsweise 60 bis 130°C erweichen oder schmelzen, wobei sich ein plastisches Gemisch bil det. Die Glasübergangstemperatur der Mischung muss daher unter 180°C, vorzugsweise unter 130°C liegen. Erforderlichenfalls wird sie durch übliche, pharmakologisch akzeptable weichmachende Hilfsstoffe herabgesetzt. Die Menge an Weichmacher beträgt höch stens 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von Bindemittel und Weichmacher, damit lagerstabile Arzneiformen gebildet werden, die keinen kalten Fluss zeigen. Vorzugsweise aber enthält das Ge misch keinen Weichmacher.

Beispiele für derartige Weichmacher sind:
langkettige Alkohole, Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin, Trimethylolpropan, Triethylenglykol, Butandiole, Pentanole, wie Pentaerythrit, Hexanole, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Polyethylenpropylenglykole, Silicone, aromatische Carbonsäure ester (z. B. Dialkylphthalate, Trimellithsäureester, Benzoesäu reester, Terephthalsäureester) oder aliphatische Dicarbonsäure ester (z. B. Dialkyladipate, Sebacinsäureester, Azelainsäure ester, Zitronen- und Weinsäureester), Fettsäureester, wie Glyce rinmono-, Glycerindi- oder Glycerintriacetat oder Natriumdiethyl sulfosuccinat. Die Konzentration an Weichmacher beträgt im Allge meinen 0,5 bis 15, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.

Übliche galenische Hilfsstoffe, deren Gesamtmenge bis zu 100 Gew.-%, bezogen auf das Polymerisat, betragen kann, sind z. B. Streckmittel bzw. Füllstoffe, wie Silikate oder Kieselerde, Magnesiumoxid, Aluminiumoxid, Titanoxid, Stearinsäure oder deren Salze, z. B. das Magnesium- oder Calciumsalz, Methylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Talkum, Saccharose, Lactose, Ge treide- oder Maisstärke, Kartoffelmehl, Polyvinylalkohol, insbe sondere in einer Konzentration von 0,02 bis 50, vorzugsweise 0,20 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.

Schmiermittel, wie Aluminium- und Calciumstearat, Talkum und Si licone, in einer Konzentration von 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.

Fließmittel, wie tierische oder pflanzliche Fette, insbesondere in hydrierter Form und solche, die bei Raumtemperatur fest sind. Diese Fette haben vorzugsweise einen Schmelzpunkt von 50°C oder höher. Bevorzugt sind Triglyceride der C₁₂-, C₁₄-, C₁₆- und C₁₈-Fettsäuren. Auch Wachse, wie Carnaubawachs, sind brauchbar. Diese Fette und Wachse können vorteilhaft alleine oder zusammen mit Mono- und/oder Diglyceriden oder Phosphatiden, insbesondere Lecithin, zugemischt werden. Die Mono- und Diglyceride stammen vorzugsweise von den oben erwähnten Fettsäuretypen ab. Die Ge samtmenge an Fetten, Wachsen, Mono-, Diglyceriden und/oder Leci thinen beträgt 0,1 bis 30, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Masse für die jeweilige Schicht;
Farbstoffe, wie Azofarbstoffe, organische oder anorganische Pig mente oder Farbstoffe natürlicher Herkunft, wobei anorganische Pigmente in einer Konzentration von 0,001 bis 10, vorzugsweise 0,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches be vorzugt sind;
Stabilisatoren, wie Antioxidanzien, Lichtstabilisatoren, Hydro peroxid-Vernichter, Radikalfänger, Stabilisatoren gegen mikro biellen Befall.

Ferner können Netz-, Konservierungs-, Spreng-, Adsorptions-, For mentrenn- und Treibmittel zugesetzt werden (vgl. z. B. H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978).

Unter Hilfsstoffen im Sinne der Erfindung sind auch Substanzen zur Herstellung einer festen Lösung des Wirkstoffs zu verstehen. Diese Hilfsstoffe sind beispielsweise Pentaerythrit und Pentae rythrit-tetraacetat, Polymere wie z. B. Polyethylen- bzw. Poly propylenoxide und deren Blockcopolymere (Poloxamere), Phosphatide wie Lecithin, Homo- und Copolymere des Vinylpyrrolidons, Tenside wie Polyoxyethylen-40-stearat sowie Zitronen- und Bernsteinsäure, Gallensäuren, Sterine und andere, wie z. B. bei J. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, 69-88 (1986) angegeben.

Als Hilfsstoffe gelten auch Zusätze von Basen und Säuren zur Steuerung der Löslichkeit eines Wirkstoffes (siehe beispielsweise K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51, 98-101 (1989)).

Einzige Voraussetzung für die Eignung von Hilfsstoffen ist eine ausreichende Temperaturstabilität.

Unter Wirkstoffen im Sinne der Erfindung sind alle Stoffe mit ei ner physiologischen Wirkung zu verstehen, sofern sie sich unter den Verarbeitungsbedingungen nicht zersetzen. Es handelt sich insbesondere um pharmazeutische Wirkstoffe (für Mensch und Tier), Wirkstoffe für die Pflanzenbehandlung, Insektizide, Futter- und Nahrungsmittelwirkstoffe, Riechstoffe und Parfümöle. Die Wirk stoffmenge pro Dosiseinheit und die Konzentration können je nach Wirksamkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit in weiten Grenzen va riieren. Die einzige Bedingung ist, dass sie zur Erzielung der gewünschten Wirkung ausreichen. So kann die Wirkstoffkonzentra tion im Bereich von 0,1 bis 95, vorzugsweise von 20 bis 80, ins besondere 30 bis 70 Gew.-% liegen. Auch Wirkstoff-Kombinationen können eingesetzt werden. Wirkstoffe im Sinne der Erfindung sind auch Vitamine und Mineralstoffe. Zu den Vitaminen gehören die Vi tamine der A-Gruppe, der B-Gruppe, worunter neben B₁, B₂, B₆ und B₁₂ sowie Nicotinsäure und Nicotinamid auch Verbindungen mit Vita min B-Eigenschaften verstanden werden, wie z. B. Adenin, Cholin, Pantothensäure, Biotin, Adenylsäure, Folsäure, Orotsäure, Pangam säure, Carnitin, p-Aminobenzoesäure, myo-Inosit und Liponsäure sowie Vitamin C, Vitamine der D-Gruppe, E-Gruppe, F-Gruppe, H- Gruppe, I- und J-Gruppe, K-Gruppe und P-Gruppe. Zu Wirkstoffen im Sinne der Erfindung gehören auch Peptidtherapeutika. Zu Pflanzen behandlungsmitteln zählen z. B. Vinclozolin, Epoxiconazol und Quinmerac.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist beispielsweise zur Verarbei tung folgender Wirkstoffe geeignet:
Acebutolol, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Aciclovir, Alpra zolam, Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol, Ambroxol, Amikacin, Amilorid, Aminoessigsäure, Amiodaron, Amitriptylin, Amlodipin, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsäure, Aspartam, Astemizol, Ate nolol, Beclomethason, Benserazid, Benzalkonium-Hydrochlorid, Ben zocain, Benzoesäure, Betamethason, Bezafibrat, Biotin, Biperiden, Bisoprolol, Bromazepam, Bromhexin, Bromocriptin, Budesonid, Bufe xamac, Buflomedil, Buspiron, Coffein, Campher, Captopril, Carba mazepin, Carbidopa, Carboplatin, Cefachlor, Cefalexin, Cefadro xil, Cefazolin, Cefixim, Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Cefu roxim, Selegilin, Chloramphenicol, Chlorhexidin, Chlor-phenir amin, Chlortalidon, Cholin, Cyclosporin, Cilastatin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Cisapride, Cisplatin, Clarithromycin, Clävulan säure, Clomipramin, Clonazepam, Clonidin, Clotrimazol, Codein, Cholestyramin, Cromoglycinsäure, Cyanocobalamin, Cyproteron, De sogestrel, Dexamethason, Dexpanthenol, Dextromethorphan, Dextro propoxiphen, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Dihydrocodein, Dihy droergotamin, Dihydroergotoxin, Diltiazem, Diphenhydramin, Dipy ridamol, Dipyron, Disopyramid, Domperidon, Dopamin, Doxycyclin, Enalapril, Ephedrin, Epinephrin, Ergocalciferol, Ergotamin, Ery thromycin, Estradiol, Ethinylestradiol, Etoposid, Eucalyptus Glo bulus, Famotidin, Felodipin, Fenofibrat, Fenoterol, Fentanyl, Flavin-Mononucleotid, Fluconazol, Flunarizin, Fluorouracil, Fluo xetin, Flurbiprofen, Furosemid, Gallopamil, Gemfibrozil, Gentami cin, Gingko Biloba, Glibenclamid, Glipizid, Clozapin, Glycyrrhiza glabra, Griseofulvin, Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyalu ronsäure, Hydrochlorothiazid, Hydrocodon, Hydrocortison, Hydro morphon, Ipratropium-Hydroxid, Ibuprofen, Imipenem, Indomethacin, Iohexol, Iopamidol, Isosorbid-Dinitrat, Isosorbid-Mononitrat, Isotretinoin, Ketotifen, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketorolac, La betalol, Lactulose, Lecithin, Levocarnitin, Levodopa, Levogluta mid, Levonorgestrel, Levothyroxin, Lidocain, Lipase, Imipramin, Lisinopril, Loperamid, Lorazepam, Lovastatin, Medroxyprogesteron, Menthol, Methotrexat, Methyldopa, Methylprednisolon, Metoclopra mid, Metoprolol, Miconazol, Midazolam, Minocyclin, Minoxidil, Mi soprostol, Morphin, Multivitamin-Mischungen bzw. -Kombinationen und Mineralsalze, N-Methylephedrin, Naftidrofuryl, Naproxen, Neo mycin, Nicardipin, Nicergolin, Nicotinamid, Nicotin, Nicotiri säure, Nifedipin, Nimodipin, Nitrazepam, Nitrendipin, Nizatidin, Norethisteron, Norfloxacin, Norgestrel; Nortriptylin, Nystatin, Ofloxacin, Omeprazol, Ondansetron, Pancreatin, Panthenol, Panto thensäure, Paracetamol, Penicillin G, Penicillin V, Phenobarbi tal, Pentoxifyllin, Phenoxymethylpenicillin, Phenylephrin, Phe nylpropanolamin, Phenytoin, Piroxicam, Polymyxin B, Povidon-Iod, Pravastatin, Prazepam, Prazosin, Prednisolon, Prednison, Bromo criptin, Propafenon, Propranolol, Proxyphyllin, Pseudoephedrin, Pyridoxin, Quinidin, Ramipril, Ranitidin, Reserpin, Retinol, Ri boflavin, Rifampicin, Rutosid, Saccharin, Salbutamol, Salcatonin, Salicylsäure, Simvastatin, Somatropin, Sotalol, Spironolacton, Sucralfat, Sulbactam, Sulfamethoxazol, Sulfasalazin, Sulpirid, Tamoxifen, Tegafur, Teprenon, Terazosin, Terbutalin, Terfenadin, Tetracyclin, Theophyllin, Thiamin, Ticlopidin, Timolol, Tranexam säure, Tretinoin, Triamcinolon-Acetonid, Triamteren, Trimetho prim, Troxerutin, Uracil, Valproinsäure, Vancomycin, Verapamil, Vitamin E, Folinsäure, Zidovudin.

Bevorzugte Wirkstoffe sind Ibuprofen (als Racemat, Enantiomer oder angereichertes Enantiomer), Ketoprofen, Flurbiprofen, Ace tylsalicylsäure, Verapamil, Paracetamol, Nifedipin oder Capto pril.

Zur Herstellung der festen Dosierungsformen wird ein plastisches Gemisch der Komponenten (Schmelze) bereitgestellt, das anschlie ßend einem Formgebungsschnitt unterzogen wird. Das Vermischen der Komponenten und die Bildung der Schmelze können auf unterschied liche Weise erfolgen. Das Vermischen kann vor, während und/oder nach der Bildung der Schmelze erfolgen. Beispielsweise können die Komponenten zuerst vermischt und dann aufgeschmolzen oder gleich zeitig vermischt und aufgeschmolzen werden. Häufig erfolgt noch eine Homogenisierung des plastischen Gemisches, um eine hochdis perse Verteilung des Wirkstoffes zu erhalten.

Insbesondere bei Verwendung von empfindlichen Wirkstoffen hat es sich aber als bevorzugt erwiesen, zuerst das polymere Bindemit tel, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Addi tiven, aufzuschmelzen und vorzuvermischen und dann den (die) emp findlichen Wirkstoff(e) in "Intensivmischern" in plastischer Phase bei sehr kleinen Verweilzeiten einzumischen (Homogenisie ren). Der (die) Wirkstoff(e) kann (können) dabei in fester Form oder als Lösung oder Dispersion eingesetzt werden.

Im Allgemeinen werden die Komponenten als solche in das Herstel lungsverfahren eingesetzt. Sie können jedoch auch in flüssiger Form, d. h. als Lösung, Suspension, Dispersion oder Schmelze zur Anwendung kommen.

Als Lösungsmittel für die flüssige Form der Komponenten kommt in erster Linie Wasser oder ein mit Wasser mischbares, organisches Lösungsmittel oder ein Gemisch davon mit Wasser in Betracht. Brauchbare Lösungsmittel sind aber auch mit Wasser nicht misch bare oder mischbare, organische Lösungsmittel. Geeignete, mit Wasser mischbare Lösungsmittel sind insbesondere C₁-C₄-Alkanole, wie Ethanol, Isopropanol oder n-Propanol, Polyole, wie Ethylen glykol, Glycerin und Polyethylenglykole. Geeignete, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel sind Alkane, wie Pentan oder Hexan, Ester, wie Ethylacetat oder Butylacetat, chlorierte Kohlenwasser stoffe, wie Methylenchlorid und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol. Ein weiteres brauchbares Lösungsmittel ist flüssiges CO₂.

Welches Lösungsmittel im Einzelfall verwendet wird, hängt von der aufzunehmenden Komponente und deren Eigenschaften ab. Beispiels weise kommen pharmazeutische Wirkstoffe häufig in Form eines Sal zes, das im Allgemeinen wasserlöslich ist, zur Anwendung. Wasser lösliche Wirkstoffe können daher als wässrige Lösung eingesetzt werden oder vorzugsweise in die wässrige Lösung oder Dispersion des Bindemittels aufgenommen werden. Entsprechendes gilt für Wirkstoffe, die in einem der genannten Lösungsmittel löslich sind, wenn die flüssige Form der zur Anwendung kommenden Kompo nenten auf einem organischen Lösungsmittel basiert.

Gegebenenfalls kann an die Stelle des Aufschmelzens ein Lösen, Suspendieren oder Dispergieren in den oben genannten Lösungsmit teln, falls erwünscht und/oder erforderlich unter Zusatz geeigne ter Hilfsstoffe, wie z. B. Emulgatoren, treten. Das Lösungsmittel wird dann im Allgemeinen unter Bildung der Schmelze in einer ge eigneten Apparatur, z. B. einem Extruder, entfernt. Im Folgenden soll dies von dem Begriff Vermischen umfasst werden.

Das Aufschmelzen und/oder Vermischen erfolgt in einer für diesen Zweck üblichen Vorrichtung. Besonders geeignet sind Extruder oder gegebenenfalls beheizbare Behälter mit Rührwerk, z. B. Kneter, (wie der unten noch erwähnten Art).

Als Mischapparat sind insbesondere solche Vorrichtungen brauch bar, die in der Kunststofftechnologie zum Mischen eingesetzt werden. Geeignete Vorrichtungen sind beispielsweise beschrieben in "Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen", H. Pahl, VDI-Verlag, 1986. Besonders geeignete Mischapparaturen sind Extruder und dynamische und statische Mischer, sowie Rühr kessel, einwellige Rührwerke mit Abstreifvorrichtungen, insbeson dere sogenannte Pastenrührwerke, mehrwellige Rührwerke, insbeson dere PDSM-Mischer, Feststoffmischer sowie vorzugsweise Misch- Knetreaktoren (z. B. ORP, CRP, AP, DTB der Firma List oder Reac totherm der Firma Krauss-Maffei. oder Ko-Kneter der Fa. Buss), Doppelmuldenkneter (Trogmischer) und Stempelkneter (Innenmischer) oder Rotor/Stator-Systeme (z. B. Dispax der Firma IKA).

Bei empfindlichen Wirkstoffen erfolgt vorzugsweise zunächst das Aufschmelzen des polymeren Bindemittels in einem Extruder und an schließend das Zumischen des Wirkstoffs in einem Misch-Knetreak tor. Bei weniger empfindlichen Wirkstoffen kann man dagegen zum intensiven Dispergieren des Wirkstoffs ein Rotor/Stator-System einsetzen.

Das Beschicken der Mischvorrichtung erfolgt je nach deren Konzep tion kontinuierlich oder diskontinuierlich in üblicher Weise. Pulverförmige Komponenten können im freien Zulauf, z. B. über eine Differentialdosierwaage eingeführt werden. Plastische Massen können direkt aus einem Extruder eingespeist oder über eine Zahn radpumpe, die insbesondere bei hohen Viskositäten und hohen Drüc ken von Vorteil ist, zugespeist werden. Flüssige Medien können über ein geeignetes Pumpenaggregat zudosiert werden.

Das durch Vermischen und/oder Aufschmelzen des Bindemittels, des Wirkstoffes und gegebenenfalls des Additivs oder der Additive er haltene Gemisch ist teigig bis zähflüssig (thermoplastisch) oder flüssig und daher extrudierbar. Die Glasübergangstemperatur des Gemisches liegt unter der Zersetzungstemperatur aller in dem Ge misch enthaltenen Komponenten. Das Bindemittel soll vorzugsweise in physiologischer Umgebung löslich oder quellbar sein.

Die Verfahrensschritte Vermischen und Aufschmelzen können in der selben Apparatur oder in zwei oder mehreren getrennt arbeitenden Vorrichtungen ausgeführt werden. Die Zubereitung einer Vormi schung kann in einer der oben beschriebenen üblichen Mischvor richtungen durchgeführt werden. Eine solche Vormischung kann dann direkt, z. B. in einen Extruder, eingespeist und anschließend ggf. unter Zusatz weiterer Komponenten extrudiert werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es, als Extruder Ein schneckenmaschinen, kämmende Schneckenmaschinen oder auch Mehr wellextruder, insbesondere Zweischnecken-Extruder, gleichsinnig oder gegensinnig drehend und gegebenenfalls mit Knetscheiben aus gerüstet, einzusetzen. Wenn bei der Extrusion ein Lösungsmittel verdampft werden muss, sind die Extruder im Allgemeinen mit einem Verdampfungsteil ausgerüstet. Besonders bevorzugt sind Extruder der ZKS-Baureihe von Werner u. Pfleiderer.

Erfindungsgemäß können auch mehrschichtige pharmazeutische Formen durch Koextrusion hergestellt werden, wobei mehrere Gemische aus den oben beschriebenen Komponenten bei der Extrusion so in einem Werkzeug zusammengeführt werden, dass sich der gewünschte Schichtaufbau der mehrschichtigen pharmazeutischen Form ergibt. Vorzugsweise verwendet man verschiedene Bindemittel für verschie dene Schichten.

Mehrschichtige Arzneiformen umfassen vorzugsweise zwei oder drei Schichten. Sie können in offener oder geschlossener Form vorlie gen, insbesondere als offene oder geschlossene Mehrschichttablet ten.

Wenigstens eine der Schichten enthält wenigstens einen pharmazeu tischen Wirkstoff. Es ist auch möglich, einen weiteren Wirkstoff in eine andere Schicht aufzunehmen. Dies hat den Vorteil, dass zwei miteinander unverträgliche Wirkstoffe verarbeitet werden können oder dass die Freisetzungscharakteristik des Wirkstoffes gesteuert werden kann.

Das Ausformen erfolgt durch Koextrusion, wobei die Gemische aus den einzelnen Extrudern oder anderen Aggregaten in ein gemeinsa mes Koextrusionswerkzeug geführt und ausgetragen werden. Die Form der Koextrusionswerkzeuge richtet sich nach der gewünschten phar mazeutischen Form. Beispielsweise sind Werkzeuge mit ebenem Aus trittsspalt, sogenannte Breitschlitzwerkzeuge, und Werkzeuge mit kreisringspaltförmigem Austrittsquerschnitt geeignet. Die Düsen auslegung erfolgt dabei in Abhängigkeit von dem zur Anwendung kommenden polymeren Bindemittel und der gewünschten pharmazeuti schen Form.

Das erhaltene Gemisch ist vorzugsweise lösungsmittelfrei, d. h. es enthält weder Wasser noch ein organisches Lösungsmittel.

Das plastische Gemisch wird in der Regel einer abschließenden Formgebung unterzogen. Dabei kann eine Vielzahl von Formen, je nach Werkzeug und Art der Formung, erzeugt werden. Beispielsweise lässt sich bei Verwendung eines Extruders der extrudierte Strang zwischen einem Band und einer Walze, zwischen zwei Bändern oder zwischen zwei Walzen, wie in der EP-A-358 105 beschrieben, oder durch Kalandrierung in einem Kalander mit zwei Formwalzen, siehe beispielsweise EP-A-240 904, formen. Durch Extrusion und Heiß- oder Kaltabschlag des Stranges können weitere Formen erhalten werden, beispielsweise kleinteilige und gleichmäßig geformte Gra nulate. Die Heißgranulierung führt in der Regel zu linsenförmigen Dosierungsformen (Tabletten) mit einem Durchmesser von 1 bis 10 mm, während die Kaltgranulierung normalerweise zu zylinderför migen Produkten mit einem Verhältnis von Länge zu Durchmesser von 1 bis 10 und einem Durchmesser von 0,5 bis 10 mm führt. So können einschichtige, bei Anwendung der Koextrusion aber auch offene oder geschlossene, mehrschichtige Dosierungsformen hergestellt werden, beispielsweise Oblongtabletten, Dragees, Pastillen und Pellets. Die erhaltenen Granulate können anschließend auch zu Pulver gemahlen und in üblicher Weise zu Tabletten verpresst wer den. Mikropastillen können durch das Rotoform-Sandvik-Verfahren hergestellt werden. Diese Dosierungsformen können in einem nach geschalteten Verfahrensschritt nach üblichen Methoden gerundet und/oder mit einem Coating versehen werden. Geeignete Materialien für Filmüberzüge sind z. B. Polyacrylate, wie die Eudragit-Typen, Celluloseester, wie die Hydroxypropylcellulosephthalate, sowie Celluloseether, wie Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose.

Im Einzelnen kann es zur Ausbildung von festen Lösungen kommen. Der Begriff "feste Lösungen" ist dem Fachmann geläufig, bei spielsweise aus der eingangs zitierten Literatur. In festen Lö sungen von Wirkstoffen in Polymeren liegt der Wirkstoff moleku lardispers im Polymer vor.

Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren veranschaulichen, ohne es jedoch zu beschränken.

Beispiele Beispiel 1 Herstellung der Polyurethane

In einem Vierhalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter, Thermome ter, Rückflusskühler und einer Vorrichtung für das Arbeiten unter Stickstoff ausgestattet war, wurde 0,5 mol Polyesterdiol (Mol-Ge wicht 1000 g/mol), hergestellt aus Isophthalsäure, Adipinsäure und Hexandiol, 0,5 mol Neopentylglykol und 1,25 mol Dimethylol propansäure in Methylethylketon (ca. 70%ige Lösung) unter Erhit zen auf eine Temperatur von 80°C unter Rühren gelöst. Das Reakti onsgemisch wurde auf ca. 50°C abgekühlt. Anschließend wurden un ter Rühren 2,5 mol Isophorondiisocyanat zugetropft, wobei die Re aktionstemperatur anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rück fluss solange gerührt, bis der NCO-Gehalt des Gemisches praktisch konstant blieb (im Bereich von etwa 0,4 bis 1,3%). Die restli chen Isocyanatgruppen wurden dann bei einer Temperatur < 30°C mit 2-Amino-2-methylpropanol inaktiviert. Freie COOH-Gruppen wurden mit 2-Amino-2-methylpropanol bis pH 8,5 neutralisiert. Anschlie ßend wurde Wasser zugegeben und Methylethylketon unter verminder tem Druck, vorzugsweise bei Zugabe eines Tropfens Silicon-Ent schäumer, bei ca. 40°C destillativ entfernt. Man erhielt eine fast klare Mikrodispersion (mit Teilchengrößen von ca. 2 bis 30 nm) des Polyurethans. Das Produkt hat einen K-Wert von 30 und eine Glasübergangstemperatur von ca. 65°C.

In analoger Weise wurden vier weitere Polyurethane (2 bis 5) her gestellt. Die Einsatzmengen der zur Herstellung der Polyurethane verwendeten Verbindungen, die Glastemperatur der Polyurethane und ihre K-Werte sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben. Abwei chend von dem oben beschriebenen Beispiel wurde zur Herstellung der Polyurethane 4 und 5 zusätzlich zu dem 2-Amino-2-methylpropa nol auch noch ABS-Salz hinzugegeben, um die Isocyanatgruppen zu inaktivieren. Zur Herstellung der Polyurethane 3, 4 und 5 wurde außer Neopentylglykol auch noch Polytetrahydrofuran mit einem Mo lekulargewicht von etwa 1000 g/mol als Komponente a) eingesetzt.

Tabelle 1

Beispiel 2

520 g des Polyurethans aus Beispiel 1 (K-Wert 30; 1%ig in NMP) wurden mit 480 g Verapamil-Hydrochlorid unter den nachfolgend an gegebenen Bedingungen extrudiert und zu 500 mg-Oblong-Tabletten extrudiert und kalandriert.

Schuss 1	52°C
Schuss 2	85°C
Schuss 3	130°C
Schuss 4	108°C
Schuss 5	92°C
Düse	85°C

Die Freisetzung nach 8 Stunden betrug 10% (Paddle-Modell nach USP (pH change)).

Beispiel 3

500 g des Polyurethans aus Beispiel 1 (K-Wert 30; 1%ig in NMP) wurden mit 480 g Verapamil-Hydrochlorid unter den nachfolgend an gegebenen Bedingungen zu 500 mg Oblong-Tabletten extrudiert und granuliert.

Schuss 1	47°C
Schuss 2	86°C
Schuss 3	132°C
Schuss 4	112°C
Schuss 5	101°C
Düse	100°C

Die Freisetzung nach 4 Stunden betrug 10%, nach 8 Stunden 25% (Paddle-Modell nach USP (pH change)).

Beispiel 4

500 g des Polyurethans aus Beispiel 1 (K-Wert 30; 1%ig in NMP) wurden mit 500 g Vinclozolin unter den nachfolgend angegebenen Bedingungen extrudiert, gekühlt und granuliert.

Schuss 1	60°C
Schuss 2	96°C
Schuss 3	140°C
Schuss 4	150°C
Schuss 5	129°C
Düse	100°C

Es wurde ein transparentes, röntgenamorphes in Wasser dispergier bares Granulat erhalten.

Beispiel 5

500 g des Polyurethans aus Beispiel 1 (K-Wert 30; 1%ig in Was ser) wurden mit 500 g Epoxiconazol unter den nachfolgend angege benen Bedingungen extrudiert, gekühlt und kalandriert.

Schuss 1	60°C
Schuss 2	90°C
Schuss 3	120°C
Schuss 4	135°C
Schuss 5	120°C
Düse	100°C

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen durch Bildung eines plastischen Gemisches aus mindestens einem po lymeren Bindemittel, mindestens einem Wirkstoff und gegebe nenfalls üblichen Additiven und Formgebung, dadurch gekenn zeichnet, dass man als polymeres Bindemittel ein zumindest teilweise wasserlösliches oder wasserquellbares Polyurethan mit einer Glasübergangstemperatur Tg ≧ 20°C verwendet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als polymeres Bindemittel ein Polyurethan aus

A) einem Polyurethanpräpolymer mit endständigen Isocyanat gruppen und
B) mindestens einem primären oder sekundären Amin, das we niastens eine ionogene bzw. ionische Gruppe aufweist, oder die Salze davon, verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als polymeres Bindemittel ein Polyurethan auf Basis von Polyurethanpräpolymeren aus

a) mindestens einer Verbindung, die zwei oder mehrere aktive Wasserstoffatome pro Molekül enthält,
b) mindestens einer Verbindung, die zwei oder mehrere aktive Wasserstoffatome und mindestens eine ionogene bzw. ioni sche Gruppe pro Molekül aufweist, und
c) mindestens einem Diisocyanat

verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Komponente a) um ein Polyesterdiol auf Basis ei ner aromatischen und einer aliphatischen Dicarbonsäure und eines aliphatischen Diols handelt.

5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Komponente b) um Carboxylatgruppen und/ oder Sulfonatgruppen oder stickstoffhaltige Gruppen umfas sende Verbindungen, insbesondere um Dimethylolpropansäure, handelt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekenn zeichnet, dass es sich bei der Komponente c) um ein aliphati sches Diisocyanat, insbesondere um Isophorondiisocyanat han delt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als polymeres Bindemittel ein Polyurethan aus

1. mindestens einer Verbindung, die zwei oder mehrere aktive Wasserstoffatome pro Moleküle enthält,
2. mindestens einem Säure- oder Salzgruppen enthaltendem Diol und
3. mindestens einem Diisocyanat, insbesondere mindestens ei nem Diisocyanat, mit einer Glastemperatur von mindestens 15 W und Säurezahlen von 12 bis 150

oder ein Salz dieser Polyurethane verwendet.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Herstellung des plastischen Gemi sches durch Vermischen und/oder Aufschmelzen der Komponenten in einem Extruder erfolgt.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Her stellung von pharmazeutischen Dosierungsformen, Pflanzenbe handlungsmitteln, Futtermittelzusatzstoffen und -zusätzen, Nahrungsmittelzusätzen und Dosierungsformen für Riechstoffe und Parfümöle.

10. Feste Dosierungsform, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9.