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WO2008080773A1 - Verfahren zur herstellung von festen dosierungsformen enthaltend pfropfcopolymere - Google Patents

Verfahren zur herstellung von festen dosierungsformen enthaltend pfropfcopolymere Download PDF

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Publication number
WO2008080773A1
WO2008080773A1 PCT/EP2007/063673 EP2007063673W WO2008080773A1 WO 2008080773 A1 WO2008080773 A1 WO 2008080773A1 EP 2007063673 W EP2007063673 W EP 2007063673W WO 2008080773 A1 WO2008080773 A1 WO 2008080773A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dosage forms
polyethylene glycol
solid dosage
acid
mixing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2007/063673
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Karl Kolter
Angelika Maschke
Maximilian Angel
Simone Schillo
Franz-Josef Dietzen
Kathrin MEYER-BÖHM
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of WO2008080773A1 publication Critical patent/WO2008080773A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
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    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of solid dosage forms by mixing at least one polymeric binder and optionally at least one active ingredient and optionally conventional additives to form a plastic mixture and shaping.
  • the invention relates to a process for the preparation of solid pharmaceutical forms.
  • Graft copolymers of polyvinyl alcohol and polyethylene glycol are known per se. Their use for pharmaceutical dosage forms is known, for example, from WO 00/18375 or EP-A 1125954.
  • the present invention is therefore a process for the preparation of solid dosage forms by mixing at least one polymeric binder, at least one active ingredient and optionally conventional additives under BiI- Phyg a plastic mixture and shaping, which is characterized in that the polymeric binder is a water-soluble Graft copolymer of polyvinyl alcohol-polyethylene glycol used.
  • the process according to the invention enables the production of solid dosage forms with very rapid release of the active ingredient ("instant release") in a simple and cost-effective manner.
  • Another surprising advantage of the method according to the invention is that even formulations of temperature-sensitive active substances can be prepared gently.
  • the dosage forms prepared according to the invention are very stable.
  • the active substance is often contained in the form of a supersaturated solution, it shows no or very slight crystallization phenomena or changes in the release of active ingredient.
  • the graft copolymer of polyvinyl alcohol-polyethylene glycol stabilizes the active ingredient.
  • the rate of release can be by blending with other polymers such as polyvinylpyrrolidone, crosslinked polyvinylpyrrolidone, copolymers of vinylpyrrolidone and vinyl acetate; Cellulose ethers such as hydroxypropyl cellulose,
  • Hydroxypropylmethylcellulose or hydroxyethylcellulose cross-linked sodium carbonate xymethylcellulose; cross-linked sodium carboxymethyl starch; Polyethylene glycols or ethylene oxide / propylene oxide block copolymers (eg, the Pluronic brands of BASF AG); polyvinyl alcohols; partially saponified polyvinyl alcohols or suitable low molecular weight substances, such as sugar alcohols, sugars, surfactants or salts in a wide range.
  • the substances mentioned can also be used to adjust the solubility of active ingredients in the dosage form.
  • polyoxyethylene fatty acid esters polyoxyethylene fatty alcohol ethers, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty alcohol ethers, polyglycerol fatty acid esters, sugar esters, ethoxylated castor oil, hydrogenated ethoxylated castor oil, ethoxylated 12-hydroxystearic acid, sodium lauryl sulfate, sodium dioctylsulfosuccinate.
  • the active ingredient may be in the dosage form in the form of a solid solution or a solid dispersion.
  • the solid solution no particulate agent can be detected, whereas in the solid dispersion, the drug is contained in amorphous or crystalline form.
  • ethylcellulose polyvinyl acetate, acrylate-methacrylate copolymers, for example of Eudragit type (Eudragit RS, RL, NE), the release of delayed.
  • Eudragit RS, RL, NE Eudragit RS, RL, NE
  • Dosage forms are understood here to mean all forms which are suitable for use as medicaments, plant treatment agents, feedstuffs and foods and for the release of fragrances and perfume oils or other cosmetic active ingredients. These include, for example, tablets of any shape, pellets or granules.
  • the dosage forms obtainable according to the invention generally comprise: I 0.1 to 90% by weight, in particular 0.1 to 60% by weight (based on the total weight of the dosage form) of an active substance,
  • additives may also be included.
  • the polymers used according to the invention as binders are accessible in a manner known per se by free-radical polymerization.
  • the preparation is carried out, for example, by means of solution, precipitation, suspension or emulsion polymerization using compounds which form radicals under the polymerization conditions.
  • a graft copolymer which is obtainable by free-radically initiated polymerization of vinyl acetate in the presence of polyethylene glycol as the graft base with subsequent saponification of the ester groups is preferably used in the process according to the invention.
  • Suitable polyethylene glycols have molecular weights of 400 to 50,000, in particular 1500 to 20,000. Polyethylene glycols having molecular weights of 3,000 to 10,000 are particularly preferred as the graft base. Very particular preference is given to polyethylene glycol 6000.
  • the graft copolymers contain from 30 to 98% by weight of polyvinyl alcohol units and from 2 to 70% by weight of polyethylene glycol, preferably from 50 to 90% by weight of polyvinyl alcohol units and from 10 to 50% by weight of polyethylene glycol.
  • graft copolymer of 75% by weight of polyvinyl alcohol units and 25% by weight of polyethylene glycol.
  • the preparation of such graft copolymers is known per se, for example from WO 00/18375, to the disclosure of which reference is made expressly with respect to the preparation.
  • the graft copolymers may have average molecular weights of 5,000 to 500,000 daltons, especially 15,000 to 100,000 daltons.
  • binders such as polymers, copolymers, cellulose derivatives, starch and starch derivatives. Suitable examples are:
  • Polyvinylpyrrolidone PVP
  • copolymers of N-vinylpyrrolidone (NVP) and vinyl esters in particular vinyl acetate, copolymers of vinyl acetate and crotonic acid, partially saponified polyvinyl acetate, polyvinyl alcohol, polyhydroxyalkyl acrylates, polyhydroxyalkyl methacrylates, polyacrylates and polymethacrylates (Eudragit types), copolymers of methyl methacrylate and acrylic acid, polyacrylamides, polyethylene glycols, cellulose esters, cellulose ethers, in particular methylcellulose and ethylcellulose, hydroxyalkylcelluloses, in particular hydroxypropylcellulose, hydroxyalkyl-alkylcelluloses, in particular hydroxypropyl-ethylcellulose, cellulose phthalates, in particular cellulose acetate phthalate and hydroxypropylmethylcellulose phthalate, and mannans, especially galactomannans.
  • PVP Polyvinylpyr
  • polyvinylpyrrolidone copolymers of N-vinylpyrrolidone and vinyl esters
  • polyhydroxyalkyl acrylates polyhydroxyalkylmethacrylates
  • polyacrylates polymethacrylates
  • alkylcelluloses and hydroxyalkylcelluloses are particularly preferred.
  • the polymeric binder which can be used according to the invention is intended to soften under the processing conditions in the total mixture of all components in the range from 50 to 180 ° C., preferably from 60 to 130 ° C.
  • the glass transition temperature of the mixture should therefore be below 180 ° C., preferably below 130 ° C., in particular below 90 ° C. If necessary, it is reduced by conventional, pharmacologically acceptable plasticizing excipients.
  • the amount of plasticizer is at most 30 wt .-%, based on the total weight of binder and plasticizer, so that storage-stable drug forms are formed, which show no cold flow.
  • plasticizers examples include:
  • the concentration of plasticizer is generally 0.5 to 20, preferably 2 to 15 wt .-%, based on the total weight of the mixture.
  • Preferred plasticizers are water, polyethylene glycols, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, propylene glycol, 2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidone, triacetin, triethyl citrate, ethoxylated castor oil, hydrogenated ethoxylated castor oil, ethoxylated 12-hydroxystearic acid, polysorbates, polyoxyethylene fatty acid esters and fatty alcohol ethers.
  • Usual galenic auxiliaries whose total amount can be up to 100 wt .-%, based on the polymer, are, for.
  • extenders or fillers such as silicates or silica, magnesium oxide, alumina, titanium oxide, dicalcium phosphate, stearic acid or its salts, for.
  • magnesium or calcium salt methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, talc, sucrose, lactose, sugar alcohols such as sorbitol, XyNt, maltitol, isomalt, corn or corn starch, potato flour, polyvinyl alcohol, in particular in a concentration of 0.02 to 50, preferably 0.20 to 20% by weight, based on the total weight of the mixture.
  • Lubricants such as aluminum and calcium stearate, talc and silicones, in a concentration of 0.1 to 5, preferably 0.1 to 3 wt .-%, based on the total weight of the mixture.
  • Plasticizers such as animal or vegetable fats, in particular in hydrogenated form and those which are solid at room temperature. These fats preferably have a melting point of 5O 0 C or higher. Preferred are triglycerides of the C12, C14, C16 and Ci8 fatty acids. Even waxes, such as carnauba wax or beeswax, are useful. These fats and waxes may advantageously be admixed alone or together with mono- and / or diglycerides or phosphatides, in particular lecithin. The mono- and diglycerides are preferably derived from the fatty acids mentioned above. acid types. The total amount of fats, waxes, mono-, diglycerides and / or lecithins is 0.1 to 30, preferably 0.1 to 5 wt .-%, based on the total weight of the mass for each layer;
  • Dyes such as azo dyes, organic or inorganic pigments or dyes of natural origin, with inorganic pigments in a concentration of 0.001 to 10, preferably 0.5 to 3 wt .-%, based on the total weight of the mixture are preferred;
  • Stabilizers such as antioxidants, light stabilizers, hydroperoxide destroyers, radical scavengers, stabilizers against microbial attack.
  • wetting agents for example, H. Sucker et al., Pharmazeutician Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978.
  • auxiliaries are also to be understood as meaning substances for producing a solid solution of the active substance.
  • auxiliaries are, for example, pentaerythritol and pentaerythritol tetraacetate, polymers such as. As polyethylene or polypropylene and their block copolymers (poloxamers), phosphatides such as lecithin, homo- and copolymers of vinylpyrrolidone, surfactants such as polyoxyethylene-40-stearate and citric and succinic acid, bile acids, sterols and others such. In J.L. Ford, Pharm. Acta HeIv. 61, 69-88 (1986).
  • Adjuvants also include additions of bases and acids for controlling the solubility of an active ingredient (see, for example, K. Thoma et al., Pharm. Ind. 5J [, 98-101 (1989)].
  • Active substances within the meaning of the invention are to be understood as meaning all substances having a physiological action, provided that they do not decompose under the processing conditions. These are, in particular, active pharmaceutical ingredients (for humans and animals), active ingredients for plant treatment, insecticides, feed and food ingredients, fragrances and perfume oils.
  • active pharmaceutical ingredients for humans and animals
  • active ingredients for plant treatment active ingredients for plant treatment
  • insecticides active ingredients for plant treatment
  • insecticides active ingredients for plant treatment
  • fragrances and perfume oils fragrances and perfume oils.
  • the amount of active ingredient per unit dose and the Concentration may vary widely depending on the efficacy and rate of release. The only condition is that they are sufficient to achieve the desired effect. Thus, the concentration of active ingredient in the range of 0.1 to 95, preferably from 20 to 80, in particular 30 to 70 wt .-% are. Also drug combinations can be used. Active substances within the meaning of the invention are also vitamins and minerals.
  • the vitamins include the vitamins of the A group, the B group, which in addition to Bi, B2, B ⁇ and B12 and nicotinic acid and nicotinamide and compounds with vitamin B properties are understood, such.
  • Active substances within the meaning of the invention also include peptide therapeutics.
  • For plant treatment agents include, for. Vinclozolin, epoxiconazole and quinmerac.
  • the process according to the invention is suitable, for example, for processing the following active substances:
  • a plastic mixture of the components is provided, which is then subjected to a shaping step.
  • the mixing of the components and the plasticization of the mixture can be done in different ways.
  • Plastification means softening the mixture by the action of pressure, shear forces, temperature and or softening. Softening preferably takes place by combined action of shear forces and temperature increase, in particular in combination with plasticizers.
  • the mixing can take place before, during and / or after the formation of the plastic mass.
  • the components may first be mixed and then plasticized or simultaneously mixed and melted. Often there is one more Homogenization of the plastic mixture to obtain a highly dispersed distribution of the active ingredient.
  • the sensitive active ingredient (s) may be used in solid form or as a solution or dispersion.
  • the components are used as such in the manufacturing process. However, they can also be in liquid form, i. H. as a solution, suspension or dispersion are used.
  • the solvent used for the liquid form of the components is primarily water or a water-miscible organic solvent or a mixture thereof with water.
  • useful solvents are also water-immiscible or miscible organic solvents.
  • Suitable water-miscible solvents are in particular C 1 -C 4 -alkanols, such as ethanol, isopropanol or n-propanol, polyols, such as ethylene glycol, glycerol and polyethylene glycols.
  • Suitable water-immiscible solvents are alkanes such as pentane or hexane, esters such as ethyl acetate or butyl acetate, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride and aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene.
  • Another useful solvent is liquid CO2.
  • solvent which solvent is used in an individual case depends on the component to be absorbed and its properties.
  • pharmaceutical agents are often used in the form of a salt, which is generally water-soluble.
  • Water-soluble active substances can therefore be used as aqueous solution or, preferably, be taken up in the aqueous solution or dispersion of the binder. The same applies to active substances which are soluble in one of the solvents mentioned when the liquid form of the components used is based on an organic solvent.
  • plasticizing and / or mixing takes place in a device customary for this purpose.
  • mixing apparatus As a mixing apparatus in particular those devices are useful, which are used in the plastic technology for mixing. Suitable devices are described for example in "mixing in the production and processing of plastics", H. Pahl, VDI-Verlag, 1986. Particularly suitable mixing apparatuses are extruders and dynamic and static mixers, and stirred tank, single-shaft agitators with stripping devices, especially so-called paste agitators, multi-shaft Stirrers, in particular PDSM mixers, solid mixers and preferably mixed kneading reactors (eg ORP, CRP, AP, DTB from List or Reactotherm from Krauss-Maffei or Ko-Kneader from Buss), Doppelmüldenkneter (trough mixer) and Stamp mixer (internal mixer) or rotor / stator systems (eg Dispax from IKA).
  • mixed kneading reactors eg ORP, CRP, AP, DTB from List or Reactotherm from Kra
  • Powdered components may be in free feed, e.g. B. be introduced via a differential dosing.
  • Plastic compounds can be fed directly from an extruder or fed via a gear pump, which is particularly advantageous for high viscosities and high pressures.
  • Liquid media can be added via a suitable pump set.
  • the mixture obtained by mixing and / or softening the binder, the active ingredient and optionally the additive or the additives is doughy to viscous (thermoplastic) or liquid and therefore extrudable.
  • the glass transition temperature of the mixture is below the decomposition temperature of all components contained in the mixture.
  • the process steps of mixing and plasticizing can be carried out in the same apparatus or in two or more separately operating devices.
  • the preparation of a premix can be carried out in one of the usual mixing devices described above.
  • Such a premix can then be directly, z. B. in an extruder, fed and then optionally extruded with the addition of other components.
  • the process according to the invention makes it possible to use single-screw extruders, intermeshing screw extruders or even multi-screw extruders, in particular twin-screw extruders, rotating in the same direction or in opposite directions and optionally equipped with kneading disks as extruders.
  • the extruders are generally equipped with an evaporation section.
  • twin-screw extruders are particularly preferred.
  • the inventive method is usually carried out by plasticizing at elevated temperature, preferably at temperatures of 60 to 130 ° (internal temperature).
  • the nozzle design is carried out depending on the polymeric binder used and the desired pharmaceutical form.
  • the resulting extrudate is preferably solvent-free.
  • the plastic mixture is usually subjected to a final shaping.
  • a variety of shapes depending on the tool and type of molding, can be generated.
  • the extruded strand can be between a strip and a roll, between two strips or between two rolls, as described in EP-A-358 105, or by calendering in a calender with two forming rolls, See, for example, EP-A-240 904.
  • Hot granulation typically results in lenticular dosage forms (tablets) of 1 to 10 mm in diameter, while cold granulation is normally associated with cylindrical products of a length to length ratio
  • Diameter of 1 to 10 and a diameter of 0.5 to 10 mm leads.
  • multilayer dosage forms can be prepared, for example, oblong tablets, dragees, lozenges and pellets. The resulting granules can then - optionally after grinding - are compressed in the usual way to tablets.
  • Micropastils can be made by the Rotoform-Sandvik process. These Dosage forms can be rounded in a subsequent process step by conventional methods and / or provided with a coating. Suitable materials for film coatings are z.
  • polyacrylates such as the Eudragit types
  • cellulose esters such as the Hydroxypropylcellulosephthalate
  • cellulose ethers such as ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose or hydroxypropyl cellulose.
  • multilayer pharmaceutical forms can also be produced by co-extrusion, in which case several mixtures of the components described above are combined during extrusion in a tool in such a way that the desired layer structure of the multilayered pharmaceutical form results.
  • different binders are used for different layers.
  • Multilayer dosage forms preferably comprise two or three layers. They may be in open or closed form, especially as open or closed multilayer tablets. At least one of the layers contains at least one pharmaceutical agent. It is also possible to incorporate another active ingredient in another layer. This has the advantage that two incompatible active ingredients can be processed or that the release characteristics of the active ingredient can be controlled.
  • the molding is carried out by coextrusion, wherein the mixtures are led out of the individual extruders or other aggregates in a common co-extrusion tool and discharged.
  • the shape of the coextrusion tools depends on the desired pharmaceutical form. For example, tools with a flat outlet gap, so-called slot dies, and tools with nikringspaltförmigem outlet cross section are suitable.
  • solid solutions is familiar to the expert, for example from the literature cited above.
  • the active ingredient is molecularly dispersed in the polymer.
  • the graft polymers were processed by the process according to the invention without crosslinking.
  • the skilled person would have expected due to the structure of the graft polymers under the stress of temperature and shear forces crosslinking with dehydration.
  • the following examples are intended to illustrate the process of the invention without, however, limiting it.
  • the extruder used was a co-rotating twin-screw extruder ZSK 25 with a screw diameter of 25 mm, consisting of 5 zones (wefts) and provided with a collection device, a deaeration device and a perforated nozzle plate. Each zone was individually heated or cooled. The temperature profile was kept constant throughout.
  • the plasticized mass was extruded through a 2-hole die with a hole diameter of 4 mm, at a screw speed of 100 rpm and a throughput of 2 kg / h.
  • the emerging strands were granulated by means of hot stripping, extended to a conveyor belt, cooled and then comminuted to a particle diameter of less than 0.8 mm.
  • the graft polymer used was a polymer composed of 75% by weight of polyvinyl alcohol and 25% by weight of polyethylene glycol units (PEG 6000) having a saponification degree of 94 mol%, MW 45,000 daltons.
  • PEG 6000 polyethylene glycol units
  • the granules according to Examples 1 to 9 were filled in quantities of 500 mg into hard gelatine capsules and the release was tested at pH 6.8 (phosphate buffer), 37 ° C. and 100 rpm in a paddle apparatus according to USP 28. In all cases, the drug was completely released after 45 min.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen durch Vermischen von mindestens einem polymeren Bindemittel, mindestens einem Wirkstoff und gegebenenfalls üblichen Additiven unter Bildung eines plastischen Gemisches und Formgebung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man als polymeres Bindemittel ein wasserlösliches Pfropfcopolymerisat aus Polyvinylalkohol-Polyethylenglykol einsetzt.

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON FESTEN DOSIERUNGSFORMEN ENTHALTEND PROPFCOPOLYMERE
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen durch Vermischen von mindestens einem polymeren Bindemittel und gegebenenfalls mindestens einem Wirkstoff und gegebenenfalls üblichen Additiven unter Bildung eines plastischen Gemisches und Formgebung. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von festen pharmazeutischen Formen.
Die klassischen Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer Formen, insbesondere Tabletten, werden diskontinuierlich durchgeführt und umfassen mehrere Stufen. Pharmazeutische Granulate stellen hierbei ein wichtiges Zwischenprodukt dar. So ist z. B. dem Buch "Pharmazeutische Technologie", Verfasser Prof. Bauer, Frömmig und Führer, Thieme Verlag, Seiten 292 ff., zu entnehmen, dass man Arzneiformen über Trockengranulierung aus der Schmelze gewinnen kann. Es wird beschrieben, dass Schmelzerstarrungsgranulate entweder durch Schmelzen und Schockerstarren, durch Ausgießen und Zerkleinern oder durch Sprüherstarren in Sprühtürmen hergestellt wer- den können. Ein Problem bei diesen Verfahren ist die für die Herstellung von Arzneimitteln erforderliche exakte Formgebung. Es werden häufig unregelmäßige Partikel oder Bruchstücke erzeugt, so dass die erzielte Form in keiner Weise den üblichen Arzneiformen entspricht und Granulate deshalb als eigenständige Arzneiform nur eine geringe Bedeutung besitzen. Die Herstellung der gewünschten festen Arzneiformen erfordert den Einsatz weiterer Verfahrensschritte, wie zum Beispiel die Komprimierung mit Hilfe von Tablettiermaschinen. Dies ist zeit- und kostenintensiv.
Seit einiger Zeit ist ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer Formen bekannt, bei dem man eine Wirkstoff haltige, lösungsmittelfreie Schmelze aus einem polymeren, wirkstoffhaltigen Bindemittel extrudiert und den extrudierten Strang zu der gewünschten Arzneiform formt, beispielsweise in einem Kalander mit Formwalzen, siehe EP-A-240 904, EP-A-240 906, EP-A-337 256, US-A-4,880,585 und EP-A-358105. Damit kann eine gezielte Formgebung erreicht werden. Als polymeres Bindemittel werden insbesondere Polymere des N-Vinylpyrrolidons oder Copolymerisa- te davon, z. B. mit Vinylacetat, eingesetzt. Aus der US 7,022,344 ist ein verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen durch Extrusion von Alkylacrylat-Polyether-Pfropfcopolymeren bekannt, wobei langsam freisetzende Dosierungsformen erhalten werden.
Pfropfcopolymere aus Polyvinylalkohold und Polyethylenglykol sind an sich bekannt. Ihre Verwendung für pharmazeutische Darreichungsformen ist beispielsweise aus der WO 00/18375 oder der EP-A 1125954 bekannt.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Dosierungsformen zur Verfü- gung zu stellen, die sich auf einfache Weise herstellen lassen und in der Lage sind, den Wirkstoff schnell freizusetzen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass diese Aufgabe gelöst wird, wenn man als polymeres Bindemittel ein physiologisch verträgliches, wasserlösliches Pfropfcopolymerisat auf Basis von Polyvinylalkohol-Polyethylenglykol verwendet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen durch Vermischen von mindestens einem polymeren Bindemittel, mindestens einem Wirkstoff und gegebenenfalls üblichen Additiven unter BiI- düng eines plastischen Gemisches und Formgebung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man als polymeres Bindemittel ein wasserlösliches Pfropfcopolymerisat aus PoIy- vinylalkohol-Polyethylenglykol einsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von festen Dosierungs- formen mit sehr schneller Freisetzung des Wirkstoffs ("instant release") auf einfache und kostengünstige Weise. Ein weiterer überraschender Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, dass auch Formulierungen temperaturempfindlicher Wirkstoffe schonend zubereitet werden können. Überraschenderweise sind die erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsformen sehr stabil. Obwohl der Wirkstoff häu- fig in Form einer übersättigten Lösung enthalten ist, zeigt er keine oder sehr geringe Kristallisationserscheinungen oder Veränderungen der Wirkstofffreisetzung. Das Pfropfcopolymerisat aus Polyvinylalkohol-Polyethylenglykol stabilisiert den Wirkstoff. Darüberhinaus lässt sich die Freisetzungsrate durch Abmischungen mit weiteren Polymeren wie Polyvinylpyrrolidon, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Copolymerisaten von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat; Celluloseethern wie Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylmethylcelluloseoder Hydroxyethylcellulose; quervernetzte Natriumcarbo- xymethylcellulose; quervernetzte Natriumcarboxymethylstärke; Polyethylenglykolen oder Ethylenoxid/Propylenoxid-Blockcopolymeren (z. B. die Pluronic-Marken der BASF AG); Polyvinylalkoholen; teilverseiften Polyvinylalkoholen oder geeigneten niedermolekularen Substanzen, wie Zuckeralkoholen, Zuckern, Tensiden oder Salzen in einem weiten Bereich einstellen.
Die genannten Stoffe können ebenfalls herangezogen werden, um die Löslichkeit von Wirkstoffen in der Darreichungsform gezielt einzustellen. Zur Erhöhung der Löslichkeit von Wirkstoffen in der Matrix können Polyvinylpyrrolidone oder Copolymerisate von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat und insbesondere Tenside wie sie im Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 5. Auflage, Seite 97 - 121 , aufgeführt sind, eingesetzt werden. Besonders geeignet sind hierbei Polyoxyethylenfettsäureester, Polyoxyethylenfettalkoho- lether, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylensorbitanfettalkoholether, Polyglycerolfettsäureester, Zuckerester, ethoxyliertes Ricinusöl, hydriertes ethoxylier- tes Ricinusöl, ethoxylierte 12-Hydroxystearinsäure, Natriumlaurylsulfat, Natriumdioctyl- sulfosuccinat.
Der Wirkstoff kann in der Darreichungsform in Form einer festen Lösung oder einer festen Dispersion vorliegen. Bei der festen Lösung kann kein partikulärer Wirkstoff festgestellt werden, wohingegen bei der festen Dispersion der Wirkstoff in amorpher oder kristalliner Form enthalten ist.
Ferner kann durch Zusatz von entsprechenden Retardierungsmitteln wie z. B. Ethylcel- lulose, Polyvinylacetat, Acrylat-Methacrylat-Copolymeren, beispielsweise vom Eudra- git-Typ (Eudragit RS, RL, NE), die Freisetzung verzögert werden.
Unter Dosierungsformen sind hier alle Formen zu verstehen, die zur Verwendung als Arzneimittel, Pflanzenbehandlungsmittel, Futtermittel und Nahrungsmittel und zur Ab- gäbe von Riechstoffen und Parfümölen oder anderen kosmetischen Wirkstoffen geeignet sind. Dazu gehören beispielsweise Tabletten jeglicher Form, Pellets oder Granulate.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Dosierungsformen umfassen im Allgemeinen: I 0.1 bis 90 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 60 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform) eines Wirkstoffes,
II 10 bis 99,9 Gew.-%, insbesondere 20 bis 99 Gew.-% des Pfropfpolymeren und
III 0 bis 30 Gew.-% Weichmacher,
wobei sich die Mengen von I, Il und III zu 100 Gew.-% addieren
Gegebenenfalls können auch weitere Additive enthalten sein.
Die erfindungsgemäß als Bindemittel verwendeten Polymere sind in an sich bekannter Weise durch radikalische Polymerisation zugänglich. Die Herstellung erfolgt zum Beispiel mittels Lösungs-, Fällungs-, Suspensions- oder Emulsionspolymerisation unter Verwendung von Verbindungen, die unter den Polymerisationsbedingungen Radikale bilden. Vorzugsweise wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren ein Pfropfcopolymeri- sat eingesetzt, das erhältlich ist durch radikalisch initiierte Polymerisation von Vinylace- tat in Gegenwart von Polyethylenglykol als Pfropfgrundlage mit anschließender Verseifung der Estergruppen.
Geeignete Polyethylenglykole weisen Molekulargewichte von 400 bis 50.000, insbesondere 1500 bis 20.000 auf. Besonders bevorzugt als Pfropfgrundlage sind Polyethylenglykole mit Molekulargewichten von 3000 bis 10.000. Ganz besonders bevorzugt ist Polyethylenglykol 6000.
Vorzugsweise enthalten die Pfropfcopolymere 30 bis 98 Gew.-% Polyvinylalkoholein- heiten und 2 bis 70 Gew.-% Polyethylenglykol, bevorzugt 50 bis 90 Gew.-% Polyvinyl- alkoholeinheiten und 10 bis 50 Gew.-% Polyethylenglykol.
Ganz besonders bevorzugt ist ein Pfropfcopolymer aus 75 Gew.-% Polyvinylalkohol- Einheiten und 25 Gew.-% Polyethylenglykol.
Die Herstellung solcher Pfropfcopolymeren ist an sich bekannt, beispielsweise aus der WO 00/18375, auf deren Offenbarung bezüglich der Herstellung ausdrücklich Bezug genommen wird. Die Pfropfcopolymere können mittlere Molekulargewichte von 5000 bis 500.000 Dalton, insbesondere 15.000 bis 100.000 Dalton aufweisen.
Neben den oben beschriebenen, erfindungsgemäß einsetzbaren polymeren Bindemit- teln können, insbesondere bis zu 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Bindemittels, weitere Bindemittel eingesetzt werden, wie Polymere, Copolymere, CeIIu- losederivate, Stärke und Stärkederivate. Geeignet sind beispielsweise:
Polyvinylpyrrolidon (PVP), Copolymerisate von N-Vinylpyrrolidon (NVP) und Vinyles- tern, insbesondere Vinylacetat, Copolymerisate von Vinylacetat und Crotonsäure, teilverseiftes Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol, Polyhydroxyalkylacrylate, Polyhydroxyal- kylmethacrylate, Polyacrylate und Polymethacrylate (Eudragit-Typen), Copolymerisate von Methylmethacrylat und Acrylsäure, Polyacrylamide, Polyethylenglykole, Cellulose- ester, Celluloseether, insbesondere Methylcellulose und Ethylcellulose, Hydroxyalkyl- cellulosen, insbesondere Hydroxypropylcellulose, Hydroxyalkyl-Alkylcellulosen, insbesondere Hydroxypropyl-Ethylcellulose, Cellulosephthalate, insbesondere Celluloseace- tatphthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, und Mannane, insbesondere Galactomannane. Davon sind Polyvinylpyrrolidon, Copolymerisate von N- Vinylpyrrolidon und Vinylestern, Polyhydroxyalkylacrylate, Polyhydroxyalkylmethacryla- te, Polyacrylate, Polymethacrylate, Alkylcellulosen und Hydroxyalkylcellulosen besonders bevorzugt.
Das erfindungsgemäß einsetzbare polymere Bindemittel soll unter den Verarbeitungsbedingungen in der Gesamtmischung aller Komponenten im Bereich von 50 bis 180 0C, vorzugsweise 60 bis 130 C erweichen. Die Glasübergangstemperatur der Mischung sollte daher unter 180 0C, vorzugsweise unter 130 0C, insbesondere unter 90 0C liegen. Erforderlichenfalls wird sie durch übliche, pharmakologisch akzeptable weichmachende Hilfsstoffe herabgesetzt. Die Menge an Weichmacher beträgt höchstens 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von Bindemittel und Weichmacher, damit lagerstabile Arzneiformen gebildet werden, die keinen kalten Fluss zeigen.
Beispiele für derartige Weichmacher sind:
Wasser, langkettige Alkohole, Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin, Trimethylolpro- pan, Triethylenglykol, Butandiole, Pentanole, wie Pentaerythrit, Hexanole, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Polyoxyethylen-polyoxypropylen-Blockcopolymere, SiIi- cone, aromatische Carbonsäureester (z. B. Dialkylphthalate, Trimellithsäureester, Ben- zoesäureester, Terephthalsäureester) oder aliphatische Dicarbonsäureester (z. B. Di- alkyladipate, Sebacinsäureester, Azelainsäureester, Zitronen- und Weinsäureester, insbesondere Triethylcitrat), Fettsäureester, Glycerinmono-, Glycerindi- oder Glyce- rintriacetat, oder Natriumdiethylsulfosuccinat oder Mischungen der genannten Weichmacher. Auch viele der unter Tensiden genannten Stoffe besitzen eine weichmachende Wirkung.
Die Konzentration an Weichmacher beträgt im Allgemeinen 0,5 bis 20, vorzugsweise 2 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.
Bevorzugte Weichmacher sind Wasser, Polyethylenglykole, Polyoxyethylen- polyoxypropylen-Blockcopolymere, Propylenglykol, 2-Pyrrolidon, N-Methylpyrrolidon, Triacetin, Triethylcitrat, ethoxyliertes Ricinusöl, hydriertes ethoxyliertes Ricinusöl, etho- xylierte 12-Hydroxystearinsäure, Polysorbate, Polyoxyethylenfettsäureester und — fett- alkoholether.
Übliche galenische Hilfsstoffe, deren Gesamtmenge bis zu 100 Gew.-%, bezogen auf das Polymerisat, betragen kann, sind z. B. Streckmittel bzw. Füllstoffe, wie Silikate oder Kieselerde, Magnesiumoxid, Aluminiumoxid, Titanoxid, Dicalciumphosphat, Stea- rinsäure oder deren Salze, z. B. das Magnesium- oder Calciumsalz, Methylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Talkum, Saccharose, Lactose, Zuckeralkohole wie Sorbit, XyNt, Maltit, Isomalt, Getreide- oder Maisstärke, Kartoffelmehl, Polyvinylalkohol, insbesondere in einer Konzentration von 0,02 bis 50, vorzugsweise 0,20 bis 20 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.
Schmiermittel, wie Aluminium- und Calciumstearat, Talkum und Silicone, in einer Konzentration von 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.
Fließmittel, wie tierische oder pflanzliche Fette, insbesondere in hydrierter Form und solche, die bei Raumtemperatur fest sind. Diese Fette haben vorzugsweise einen Schmelzpunkt von 5O0C oder höher. Bevorzugt sind Triglyceride der C12-, C14-, C16- und Ci8-Fettsäuren. Auch Wachse, wie Carnaubawachs oder Bienenwachs, sind brauchbar. Diese Fette und Wachse können vorteilhaft alleine oder zusammen mit Mo- no- und/oder Diglyceriden oder Phosphatiden, insbesondere Lecithin, zugemischt werden. Die Mono- und Diglyceride stammen vorzugsweise von den oben erwähnten Fett- säuretypen ab. Die Gesamtmenge an Fetten, Wachsen, Mono-, Diglyceriden und/oder Lecithinen beträgt 0,1 bis 30, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Masse für die jeweilige Schicht;
Farbstoffe, wie Azofarbstoffe, organische oder anorganische Pigmente oder Farbstoffe natürlicher Herkunft, wobei anorganische Pigmente in einer Konzentration von 0,001 bis 10, vorzugsweise 0,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches bevorzugt sind;
Stabilisatoren, wie Antioxidanzien, Lichtstabilisatoren, Hydroperoxid-Vernichter, Radikalfänger, Stabilisatoren gegen mikrobiellen Befall.
Ferner können Netz-, Konservierungs-, Spreng-, Adsorptions-, Formentrenn- und Treibmittel zugesetzt werden (vgl. z. B. H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978).
Unter Hilfsstoffen im Sinne der Erfindung sind auch Substanzen zur Herstellung einer festen Lösung des Wirkstoffs zu verstehen. Diese Hilfsstoffe sind beispielsweise Pen- taerythrit und Pentaerythrit-tetraacetat, Polymere wie z. B. Polyethylen- bzw. Polypro- pylenoxide und deren Blockcopolymere (Poloxamere), Phosphatide wie Lecithin, Homo- und Copolymere des Vinylpyrrolidons, Tenside wie Polyoxyethylen-40-stearat sowie Zitronen- und Bernsteinsäure, Gallensäuren, Sterine und andere wie z. B. bei J. L. Ford, Pharm. Acta HeIv. 61_, 69-88 (1986) angegeben.
Als Hilfsstoffe gelten auch Zusätze von Basen und Säuren zur Steuerung der Löslichkeit eines Wirkstoffes (siehe beispielsweise K. Thoma et al., Pharm. Ind. 5J[, 98-101 (1989)).
Einzige Voraussetzung für die Eignung von Hilfsstoffen ist eine ausreichende Tempe- raturstabilität.
Unter Wirkstoffen im Sinne der Erfindung sind alle Stoffe mit einer physiologischen Wirkung zu verstehen, sofern sie sich unter den Verarbeitungsbedingungen nicht zersetzen. Es handelt sich insbesondere um pharmazeutische Wirkstoffe (für Mensch und Tier), Wirkstoffe für die Pflanzenbehandlung, Insektizide, Futter- und Nahrungsmittelwirkstoffe, Riechstoffe und Parfümöle. Die Wirkstoffmenge pro Dosiseinheit und die Konzentration können je nach Wirksamkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit in weiten Grenzen variieren. Die einzige Bedingung ist, dass sie zur Erzielung der gewünschten Wirkung ausreichen. So kann die Wirkstoffkonzentration im Bereich von 0,1 bis 95, vorzugsweise von 20 bis 80, insbesondere 30 bis 70 Gew.-% liegen. Auch Wirkstoff- Kombinationen können eingesetzt werden. Wirkstoffe im Sinne der Erfindung sind auch Vitamine und Mineralstoffe. Zu den Vitaminen gehören die Vitamine der A-Gruppe, der B-Gruppe, worunter neben Bi, B2, Bβ und B12 sowie Nicotinsäure und Nicotinamid auch Verbindungen mit Vitamin B-Eigenschaften verstanden werden, wie z. B. Adenin, Cho- Nn, Pantothensäure, Biotin, Adenylsäure, Folsäure, Orotsäure, Pangamsäure, Carnitin, p-Aminobenzoesäure, myo-lnosit und Liponsäure sowie Vitamin C, Vitamine der D- Gruppe, E-Gruppe, F-Gruppe, H-Gruppe, I- und J-Gruppe, K-Gruppe und P-Gruppe. Zu Wirkstoffen im Sinne der Erfindung gehören auch Peptidtherapeutika. Zu Pflanzenbehandlungsmitteln zählen z. B. Vinclozolin, Epoxiconazol und Quinmerac.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist beispielsweise zur Verarbeitung folgender Wirkstoffe geeignet:
Acebutolol, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Acyclovir, Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol, Alprazolam, Ambroxol, Amikacin, Amilorid, Aminoessigsäure, Amiodaron, Amitrip- tylin, Amlodipin, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsäure, Aspartam, Astemizol, Atenolol, Beclomethason, Benserazid, Benzalkonium-Hydrochlorid, Benzocain, Benzoesäure, Betamethason, Bezafibrat, Biotin, Biperiden, Bisoprolol, Bromazepam, Bromhexin, Bromocriptin, Budesonid, Bufexamac, Buflomedil, Buspiron, Coffein, Campher, Captopril, Carbamazepin, Carbidopa, Carboplatin, Cefachlor, Cefalexin, Cefadroxil, Cefa- zolin, Cefixim, Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Cefuroxim, Chloramphenicol,
Chlorhexidin, Chlor-pheniramin, Chlortalidon, Cholin, Cyclosporin, Cilastatin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Cisapride, Cisplatin, Clarithromycin, Clavulansäure, Clomipramin, CIo- nazepam, Clonidin, Clotrimazol, Codein, Cholestyramin, Cromoglycinsäure, Cyanoco- balamin, Cyproteron, Desogestrel, Dexamethason, Dexpanthenol, Dextromethorphan, Dextropropoxiphen, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Dihydrocodein, Dihydroergotamin, Dihydroergotoxin, Diltiazem, Diphenhydramin, Dipyridamol, Dipyron, Disopyramid, Domperidon, Dopamin, Doxycyclin, Enalapril, Ephedrin, Epinephrin, Ergocalciferol, Ergotamin, Erythromycin, Estradiol, Ethinylestradiol, Etoposid, Eucalyptus Globulus, Famotidin, Felodipin, Fenofibrat, Fenoterol, Fentanyl, Flavin-Mononucleotid, Flucona- zol, Flunarizin, Fluorouracil, Fluoxetin, Flurbiprofen, Folinsäure, Furosemid, Gallopamil, Gemfibrozil, Gentamicin, Gingko Biloba, Glibenclamid, Glipizid, Clozapin, Glycyrrhiza glabra, Griseofulvin, Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyaluronsäure, Hydrochlo- rothiazid, Hydrocodon, Hydrocortison, Hydromorphon, Ipratropium-Hydroxid, Ibuprofen, Imipenem, Imipramin, Indomethacin, lohexol, lopamidol, Isosorbid-Dinitrat, Isosorbid- Mononitrat, Isotretinoin, Itraconazol, Ketotifen, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketorolac, Labetalol, Lactulose, Lecithin, Levocarnitin, Levodopa, Levoglutamid, Levonorgestrel, Levothyroxin, Lidocain, Lipase, Lisinopril, Loperamid, Lorazepam, Lovastatin, Medro- xyprogesteron, Menthol, Methotrexat, Methyldopa, Methylprednisolon, Metoclopramid, Metoprolol, Miconazol, Midazolam, Minocyclin, Minoxidil, Misoprostol, Morphin, Multivi- tamin-Mischungen bzw. -Kombinationen und Mineralsalze, N-Methylephedrin, Naftidro- furyl, Naproxen, Neomycin, Nicardipin, Nicergolin, Nicotinamid, Nicotin, Nicotinsäure, Nifedipin, Nimodipin, Nitrazepam, Nitrendipin, Nizatidin, Norethisteron, Norfloxacin, Norgestrel, Nortriptylin, Nystatin, Ofloxacin, Omeprazol, Ondansetron, Pancreatin, Panthenol, Pantothensäure, Paracetamol, Penicillin G, Penicillin V, Phenobarbital, Pentoxifyllin, Phenoxymethylpenicillin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Phenytoin, Piroxi- cam, Polymyxin B, Povidon-Iod, Pravastatin, Prazepam, Prazosin, Prednisolon, Prednison, Propafenon, Propranolol, Proxyphyllin, Pseudoephedrin, Pyridoxin, Quinidin, Ramipril, Ranitidin, Reserpin, Retinol, Riboflavin, Rifampicin, Rutosid, Saccharin, Salbutamol, Salcatonin, Salicylsäure, Selegilin, Simvastatin, Somatropin, Sotalol, Spironolacton, Sucralfat, Sulbactam, Sulfamethoxazol, Sulfasalazin, Sulpirid, Tamoxifen, Tega- für, Teprenon, Terazosin, Terbutalin, Terfenadin, Tetracyclin, Theophyllin, Thiamin, Ticlopidin, Timolol, Trandolapril, Tranexamsäure, Tretinoin, Triamcinolon-Acetonid, Triamteren, Trimethoprim, Troxerutin, Uracil, Valproinsäure, Vancomycin, Verapamil, Vitamin E, Zidovudin.
Zur Herstellung der festen Dosierungsformen wird ein plastisches Gemisch der Komponenten bereitgestellt, das anschließend einem Formgebungsschritt unterzogen wird. Das Vermischen der Komponenten und die Plastifizierung des Gemisches können auf unterschiedliche Weise erfolgen. Plastifizierung bedeutet ein Weichmachen der Mischung durch Einwirken von Druck, Scherkräften, Temperatur und oder Weichma- ehern. Vorzugsweise erfolgt das Weichmachen durch kombiniertes Einwirken von Scherkräften und Temperaturerhöhung, insbesondere in Kombination mit Weichmachern.
Das Vermischen kann vor, während und/oder nach der Bildung der plastischen Masse erfolgen. Beispielsweise können die Komponenten zuerst vermischt und dann plastif- ziert oder gleichzeitig vermischt und aufgeschmolzen werden. Häufig erfolgt noch eine Homogenisierung des plastischen Gemisches, um eine hochdisperse Verteilung des Wirkstoffes zu erhalten.
Insbesondere bei Verwendung von empfindlichen Wirkstoffen hat es sich aber als be- vorzugt erwiesen, zuerst das polymere Bindemittel, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Additiven, zu plastifizieren und vorzuvermischen und dann den (die) empfindlichen Wirkstoff(e) in "Intensivmischern" in plastischer Phase bei sehr kleinen Verweilzeiten einzumischen (Homogenisieren). Der (die) Wirkstoff(e) kann (können) dabei in fester Form oder als Lösung oder Dispersion eingesetzt werden.
Im Allgemeinen werden die Komponenten als solche in das Herstellungsverfahren eingesetzt. Sie können jedoch auch in flüssiger Form, d. h. als Lösung, Suspension oder Dispersion zur Anwendung kommen.
Als Lösungsmittel für die flüssige Form der Komponenten kommt in erster Linie Wasser oder ein mit Wasser mischbares, organisches Lösungsmittel oder ein Gemisch davon mit Wasser in Betracht. Brauchbare Lösungsmittel sind aber auch mit Wasser nicht mischbare oder mischbare, organische Lösungsmittel. Geeignete, mit Wasser mischbare Lösungsmittel sind insbesondere Ci-C4-Alkanole, wie Ethanol, Isopropanol oder n-Propanol, Polyole, wie Ethylenglykol, Glycerin und Polyethylenglykole. Geeignete, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel sind Alkane, wie Pentan oder Hexan, Ester, wie Ethylacetat oder Butylacetat, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und XyIoI. Ein weiteres brauchbares Lösungsmittel ist flüssiges CO2.
Welches Lösungsmittel im Einzelfall verwendet wird, hängt von der aufzunehmenden Komponente und deren Eigenschaften ab. Beispielsweise kommen pharmazeutische Wirkstoffe häufig in Form eines Salzes, das im Allgemeinen wasserlöslich ist, zur Anwendung. Wasserlösliche Wirkstoffe können daher als wässrige Lösung eingesetzt werden oder vorzugsweise in die wässrige Lösung oder Dispersion des Bindemittels aufgenommen werden. Entsprechendes gilt für Wirkstoffe, die in einem der genannten Lösungsmittel löslich sind, wenn die flüssige Form der zur Anwendung kommenden Komponenten auf einem organischen Lösungsmittel basiert.
Das Plastifzieren und/oder Vermischen erfolgt in einer für diesen Zweck üblichen Vorrichtung. Besonders geeignet sind Extruder oder gegebenenfalls beheizbare Behälter mit Rührwerk, z. B. Kneter, (wie der unten noch erwähnten Art).
Als Mischapparat sind insbesondere solche Vorrichtungen brauchbar, die in der Kunststofftechnologie zum Mischen eingesetzt werden. Geeignete Vorrichtungen sind beispielsweise beschrieben in "Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen", H. Pahl, VDI-Verlag, 1986. Besonders geeignete Mischapparaturen sind Extruder und dynamische und statische Mischer, sowie Rührkessel, einwellige Rührwerke mit Abstreifvorrichtungen, insbesondere sogenannte Pastenrührwerke, mehrwellige Rührwerke, insbesondere PDSM-Mischer, Feststoffmischer sowie vorzugsweise Misch-Knetreaktoren (z. B. ORP, CRP, AP, DTB der Firma List oder Reactotherm der Firma Krauss-Maffei oder Ko-Kneter der Fa. Buss), Doppelmuldenkneter (Trogmischer) und Stempelkneter (Innenmischer) oder Rotor/Stator-Systeme (z. B. Dispax der Firma IKA).
Bei empfindlichen Wirkstoffen erfolgt vorzugsweise zunächst das Plastifzieren des po- lymeren Bindemittels in einem Extruder und anschließend das Zumischen des Wirkstoffs in einem Misch-Knetreaktor. Beide Schritte können aber auch im Extruder ablaufen. Bei weniger empfindlichen Wirkstoffen kann man dagegen zum intensiven Disper- gieren des Wirkstoffs ein Rotor/Stator-System einsetzen.
Das Beschicken der Mischvorrichtung erfolgt je nach deren Konzeption kontinuierlich oder diskontinuierlich in üblicher weise. Pulverförmige Komponenten können im freien Zulauf, z. B. über eine Differentialdosierwaage eingeführt werden. Plastische Massen können direkt aus einem Extruder eingespeist oder über eine Zahnradpumpe, die ins- besondere bei hohen Viskositäten und hohen Drücken von Vorteil ist, zugespeist werden. Flüssige Medien können über ein geeignetes Pumpenaggregat zudosiert werden.
Das durch Vermischen und/oder Erweichen des Bindemittels, des Wirkstoffes und gegebenenfalls des Additivs oder der Additive erhaltene Gemisch ist teigig bis zähflüssig (thermoplastisch) oder flüssig und daher extrudierbar. Die Glasübergangstemperatur des Gemisches liegt unter der Zersetzungstemperatur aller in dem Gemisch enthaltenen Komponenten.
Die Verfahrensschritte Vermischen und Plastifizieren können in derselben Apparatur oder in zwei oder mehreren getrennt arbeitenden Vorrichtungen ausgeführt werden. Die Zubereitung einer Vormischung kann in einer der oben beschriebenen üblichen Mischvorrichtungen durchgeführt werden. Eine solche Vormischung kann dann direkt, z. B. in einen Extruder, eingespeist und anschließend ggf. unter Zusatz weiterer Komponenten extrudiert werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es, als Extruder Einschneckenmaschinen, kämmende Schneckenmaschinen oder auch Mehrwellenextruder, insbesondere Zweischnecken-Extruder, gleichsinnig oder gegensinnig drehend und gegebenenfalls mit Knetscheiben ausgerüstet, einzusetzen. Wenn bei der Extrusion ein Lösungsmittel verdampft werden muss, sind die Extruder im Allgemeinen mit einem Verdampfungsteil ausgerüstet. Besonders bevorzugt sind Zweischneckenextruder.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird üblicherweise durch Plastifizieren bei erhöhter Temperatur durchgeführt, vorzugsweise bei Temperaturen von 60 bis 130° (Innentemperatur).
Die Düsenauslegung erfolgt dabei in Abhängigkeit von dem zur Anwendung kommenden polymeren Bindemittel und der gewünschten pharmazeutischen Form.
Das erhaltene Extrudat ist vorzugsweise lösungsmittelfrei.
Das plastische Gemisch wird in der Regel einer abschließenden Formgebung unterzogen. Dabei kann eine Vielzahl von Formen, je nach Werkzeug und Art der Formung, erzeugt werden. Beispielsweise lässt sich bei Verwendung eines Extruders der extru- dierte Strang zwischen einem Band und einer Walze, zwischen zwei Bändern oder zwischen zwei Walzen, wie in der EP-A-358 105 beschrieben, oder durch Kalandrie- rung in einem Kalander mit zwei Formwalzen, siehe beispielsweise EP-A-240 904, formen. Durch Extrusion und Heiß- oder Kaltabschlag des Stranges können weitere Formen erhalten werden, beispielsweise kleinteilige und gleichmäßig geformte Granulate. Die Heißgranulierung führt in der Regel zu linsenförmigen Dosierungsformen (Tabletten) mit einem Durchmesser von 1 bis 10 mm, während die Kaltgranulierung normalerweise zu zylinderförmigen Produkten mit einem Verhältnis von Länge zu
Durchmesser von 1 bis 10 und einem Durchmesser von 0,5 bis 10 mm führt. So können einschichtige, bei Anwendung der Koextrusion aber auch offene oder geschlossene, mehrschichtige Dosierungsformen hergestellt werden, beispielsweise Oblongtabletten, Dragees, Pastillen und Pellets. Die erhaltenen Granulate können anschließend - gegebenenfalls nach Mahlung - in üblicher Weise zu Tabletten verpresst werden. Mik- ropastillen können durch das Rotoform-Sandvik-Verfahren hergestellt werden. Diese Dosierungsformen können in einem nachgeschalteten Verfahrensschritt nach üblichen Methoden gerundet und/oder mit einem Coating versehen werden. Geeignete Materialien für Filmüberzüge sind z. B. Polyacrylate, wie die Eudragit-Typen, Celluloseester, wie die Hydroxypropylcellulosephthalate, sowie Celluloseether, wie Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose.
Erfindungsgemäß können auch mehrschichtige pharmazeutische Formen durch Koextrusion hergestellt werden, wobei mehrere Gemische aus den oben beschriebenen Komponenten bei der Extrusion so in einem Werkzeug zusammengeführt werden, dass sich der gewünschte Schichtaufbau der mehrschichtigen pharmazeutischen Form ergibt. Vorzugsweise verwendet man verschiedene Bindemittel für verschiedene Schichten. Auf diese Weise lassen sich mehrstufige Freisetzungsprofile einstellen. Mehrschichtige Arzneiformen umfassen vorzugsweise zwei oder drei Schichten. Sie können in offener oder geschlossener Form vorliegen, insbesondere als offene oder geschlossene Mehrschichttabletten. Wenigstens eine der Schichten enthält wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff. Es ist auch möglich, einen weiteren Wirkstoff in eine andere Schicht aufzunehmen. Dies hat den Vorteil, dass zwei miteinander unverträgliche Wirkstoffe verarbeitet werden können oder dass die Freisetzungscharakteristik des Wirkstoffes gesteuert werden kann. Das Ausformen erfolgt durch Koextrusion, wobei die Gemische aus den einzelnen Extrudern oder anderen Aggregaten in ein gemeinsames Koextrusionswerkzeug geführt und ausgetragen werden. Die Form der Koextrusionswerkzeuge richtet sich nach der gewünschten pharmazeutischen Form. Beispielsweise sind Werkzeuge mit ebenem Austrittsspalt, sogenannte Breitschlitzwerkzeuge, und Werkzeuge mit kreisringspaltförmigem Austrittsquerschnitt geeignet.
Im Einzelnen kann es zur Ausbildung von festen Lösungen kommen. Der Begriff "feste Lösungen" ist dem Fachmann geläufig, beispielsweise aus der eingangs zitierten Literatur. In festen Lösungen von Wirkstoffen in Polymeren liegt der Wirkstoff molekulardispers im Polymer vor.
Überraschenderweise Hessen die Pfropfpolymerisate sich nach dem erfindungsgemäßen verfahren verarbeiten, ohne dass es zu Vernetzung kam. Der Fachmann hätte aufgrund der Struktur der Pfropfpolymerisate bei der belastung durch Temperatur und Scherkräfte eine Vernetzung unter Wasserabspaltung erwartet. Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren veranschaulichen, ohne es jedoch zu beschränken.
Beispiele
Allgemeine Vorschrift
Als Extruder wurde ein gleichsinnig drehender Zweischnecken-Extruder ZSK 25 mit einem Schneckendurchmesser von 25 mm verwendet, der aus 5 Zonen (Schüssen) bestand, und mit einer Einzugsvorrichtung, einer Entlüftungsvorrichtung und mit einer Lochdüsenplatte versehen war. Jede Zone war individuell beheizbar oder kühlbar. Das Temperaturprofil wurde während der ganzen Zeit konstant gehalten. Die plastifizierte Masse wurde über eine Zwei-Loch-Düse mit einem Lochdurchmesser von 4 mm extru- diert, bei einer Schneckengeschwindigkeit von 100 Upm und einem Durchsatz von 2 kg/h. Die austretenden Stränge wurden durch Heissabschlag granuliert, auf ein Trans- portband ausgefahren, abgekühlt und anschliessend auf einen Partikeldurchmesser kleiner 0,8mm zerkleinert.
Die Granulate gemäß den Beispielen 5 und 6, die in Gegenwart von Wasser (VE: vollentsalzt) hergestellt wurden, wurden anschliessend bei 30 0C in einem Vakuumofen getrocknet. Die angegebenen Wassermengen in Gew.-% beziehen sich auf die Gesamtmenge der anderen Bestandteile.
Als Pfropfpolymerisat wurde ein Polymerisat aus 75 Gew.-% Polyvinylalkohol und 25 Gew.-% Polyethylenglykol-Einheiten (PEG 6000) mit einem Verseifungsgrad von 94 mol-%, MG 45.000 Dalton, eingesetzt.
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
1> Macrogol-15-Hydroxystearat
2) Ethoxiliertes hydriertes Rizinusöl mit 40 EO-Einheiten
Die Granulate gemäß den Beispielen 1 bis 9 wurden in Mengen von 500 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt und die Freisetzung bei pH 6.8 (Phosphatpuffer), 37°C und 100 Upm in einer Paddle-Apparatur nach USP 28 getestet. In allen Fällen war der Wirkstoff nach 45 min vollständig freigesetzt.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen durch Vermischen von mindestens einem polymeren Bindemittel, mindestens einem Wirkstoff und ge- gebenenfalls üblichen Additiven unter Bildung eines plastischen Gemisches und
Formgebung, dadurch gekennzeichnet, dass man als polymeres Bindemittel ein wasserlösliches Polyvinylalkohol-Polyethylenglykol-Pfropfcopolymerisat einsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pfropfcopo- lymerisat einsetzt, das durch radikalisch initiierte Polymerisation von
a) Vinylacetat in Gegenwart von
b) Polyethylenglykol als Pfropfgrundlage,
mit anschließender Verseifung der Estergruppen erhältlich ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Komponente b) ein Polyethylenglykol mit Molekulargewichten von 400 bis 50.000 einsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Estergruppen einen Verseifungsgrad von 70 bis 100% aufweisen..
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Komponenten a) und b) im Gewichtsverhältnis im Bereich von 95 zu 5 bis 50 zu 50 einsetzt.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Pfropfcopolymerisat Molekulargewichte von 5000 bis 500.000 aufweist.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Bildung des plastischen Gemisches durch Vermischen und/oder Aufschmelzen der Komponenten in einem Extruder erfolgt.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von pharmazeutischen Dosierungsformen, kosmetischen Formulierungen, Riechstoff- formulierungen, Pflanzenbehandlungsmitteln, Futtermittelzusatzstoffen und - Zusätzen und Nahrungsmittelzusätzen.
9. Feste Dosierungsformen, die als polymeres Bindemittel ein Pfropfcopolymerisat gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 6 enthalten.
10. Verwendung von Pfropfcopolymerisaten gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 6 als Bindemittel in einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8.
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