DE19753297A1 - Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen durch Vermischen von mindestens einem polymeren Bindemittel und gegebenenfalls mindestens einem Wirkstoff und ge­ gebenenfalls üblichen Additiven unter Bildung eines plastischen Gemisches und Formgebung. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von festen pharmazeutischen Formen.

Die klassischen Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer Formen, insbesondere Tabletten, werden diskontinuierlich durchge­ führt und umfassen mehrere Stufen. Pharmazeutische Granulate stellen hierbei ein wichtiges Zwischenprodukt dar. So ist z. B. dem Buch "Pharmazeutische Technologie", Verfasser Prof. Bauer, Frömmig und Führer, Thieme Verlag, Seiten 292 ff., zu entnehmen, daß man Arzneiformen über Trockengranulierung aus der Schmelze gewinnen kann. Es wird beschrieben, daß Schmelzerstarrungsgranu­ late entweder durch Schmelzen und Schockerstarren, durch Ausgie­ ßen und Zerkleinern oder durch Sprüherstarren in Sprühtürmen her­ gestellt werden können. Ein Problem bei diesen Verfahren ist die für die Herstellung von Arzneimitteln erforderliche exakte Form­ gebung. Es werden häufig unregelmäßige Partikel oder Bruchstücke erzeugt, so daß die erzielte Form in keiner Weise den üblichen Arzneiformen entspricht und Granulate deshalb als eigenständige Arzneiform nur eine geringe Bedeutung besitzen. Die Herstellung der gewünschten festen Arzneiformen erfordert den Einsatz weite­ rer Verfahrensschritte, wie zum Beispiel die Komprimierung mit Hilfe von Tablettiermaschinen. Dies ist zeit- und kostenintensiv.

Seit einiger Zeit ist ein wesentlich einfacheres kontinuierliches Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer Formen bekannt, bei dem man eine wirkstoffhaltige, lösungsmittelfreie Schmelze aus einem polymeren, wirkstoffhaltigen Bindemittel extrudiert und den extrudierten Strang zu der gewünschten Arzneiform formt, bei­ spielsweise in einem Kalander mit Formwalzen, siehe EP-A-240 904, EP-A-240 906 und EP-A-337 256 und EP-A-358105. Damit kann eine gezielte Formgebung erreicht werden. Als polymeres Bindemittel werden insbesondere Polymere des N-Vinylpyrrolidons oder Copoly­ merisate davon, z. B. mit Vinylacetat, eingesetzt.

Die Verwendung von Homo- und Copolymeren von N-Vinylamiden und N-Vinylaminen in verschiedenen Bereichen, wie als Bindemittel in pharmazeutischen Zubereitungen ist bekannt. Die DE-A-34 27 220 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Copolymerisaten aus 10 bis 90 Gew.-Teilen Acrylamid, 90 bis 10 Gew.-Teilen (Meth)acrylsäure, 0 bis 40 Gew.-Teilen eines copolymerisierbaren Monomers, das ein N-Vinylamid sein kann, und 0 bis 5 Gew.-Teilen eines Vernetzers mit mindestens zwei olefinischen Doppelbindungen und die Verwendung der Copolymerisate als Verdicker für techni­ sche, kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen.

In der EP-A-580 078 und der EP-A-580 079 sind Polyvinylaminderi­ vate mit hydrophilen Zentren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung aus Polyvinylamin und ihre Verwendung als Arzneimittel, Wirk­ stoffträger und Nahrungsmittelhilfsstoff offenbart.

Die EP-A-295 614 und die EP-A-295 615 offenbaren die Herstellung von Polyvinylamiden mit einem mittleren Molekulargewicht < 10⁶ durch inverse Emulsionspolymerisation, ihre Umsetzung zu Polyvi­ nylaminen und deren Verwendung bei der Ölgewinnung und der Pa­ pierherstellung. Die Brauchbarkeit für mehrere andere Anwendun­ gen, unter anderem die Herstellung von Arzneimitteln, Nahrungs­ mittelfarben, Herbiziden und Pestiziden, wird erwähnt.

Die EP-A-452 758 offenbart kohlenwasserstoffreiche Gele aus Ten­ sid, Wasser, Kohlenwasserstoff und einem wasserlöslichen Polymer, das auch ein Copolymer aus 2-Acrylamido-2-methyl-propansulfon­ säure, N-Vinyl-N-methylacetamid und Acrylsäureamid sein kann, und ihre Verwendung als Fracturing-Flüssigkeiten und für medizinische und kosmetische Zubereitungen.

Auch die Verwendung von vernetzten Polyvinylformamiden als Ver­ dickungsmittel in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen st bekannt, siehe EP-A-510 246.

Die Verwendung von Polyvinylaminen bei der Herstellung von Arz­ neimittelformulierungen mit bestimmter Freisetzungscharakteri­ stik, wie z. B. verzögerter, verlängerter, gleichmäßig hinhalten­ der oder kontrollierter Freisetzung ist auch bekannt. So sind in der EP-A-126 537 Mikrokapseln als injizierbares Verabreichungssy­ stem offenbart, deren Membranen aus einem polykationischen, an ein polyanionisches Polymer gebundenen Salz besteht. Als polyka­ tionisches Salz kommt auch ein Polyvinylaminsalz in Betracht.

Die EP-A-199 362 und die US-A-4 900 566 beschreiben Liposome zur kontrollierten Freisetzung von biologisch aktiven Substanzen, die durch eine durchlässige Polymermatrix von der biologischen Umge­ bung abgeschirmt sind. Die durchlässige Polymermatrix ist auch unter Verwendung von Polyvinylaminen herstellbar.

Die EP-A-207 655 beschreibt Verfahren zum Füllen von Mikrokapseln mit einem Wirkstoff. Die Mikrokapseln sind aus polyanionischen Polymeren, z. B. sauren Polysacchariden, und polykationischen Po­ lymeren, z. B. Polyvinylaminen, aufgebaut und als Verabreichungs­ system für Arzneistoffe oder ohne Füllung als Trennmittel für hoch- und niedermolekulare Substanzen brauchbar.

In der DE-A-41 22 591 ist die lösungsmittelfreie Herstellung von Polymer-Mikropartikeln oder -Pellets mit verzögerter Wirkstoff­ freisetzung beschrieben, wobei der Wirkstoff in einer wäßrigen Polymerdispersion, die einen oder mehrere gelierbare Hilfsstoffe enthält, gelöst, dispergiert oder zugegeben wird, und diese flüs­ sige Phase in ein Medium, das die Gelbildung bewirkt, getropft oder gesprüht wird. Als gelierbarer Hilfsstoff kommen auch Poly­ vinylamine in Betracht.

Die Herstellung dieser Dosierungsformen, wie Mikrokapseln und Mi­ kropartikel sowie das Einbringen des Wirkstoffs sind jedoch sehr aufwendig und damit zeit- und kostenintensiv.

Aufgabe der Erfindung war es daher, ein einfaches und kostengün­ stiges Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen, insbesondere Arzneiformen, zur Verfügung zu stellen.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe gelöst wird, wenn man die Dosierungsformen durch Schmelzextrusion her­ stellt und dabei Polyvinylamide und/oder Polyvinylamine als Bin­ demittel verwendet.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen durch Vermischen von min­ destens einem polymeren Bindemittel, gegebenenfalls mindestens einem Wirkstoff und gegebenenfalls üblichen Additiven unter Bil­ dung eines plastischen Gemisches und Formgebung, dadurch gekenn­ zeichnet, daß Homo- und/oder Copolymere von N-Vinylamiden und/oder N-Vinylaminen als polymeres Bindemittel verwendet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von fe­ sten Dosierungsformen auf einfache und kostengünstige Weise. Die vorteilhaften Eigenschaften der Homo- und/oder Copolymere von Vi­ nylamiden und/oder Vinylaminen werden durch die Überführung in den plastischen Zustand nicht beeinträchtigt. Darüber hinaus er­ gibt das erfindungsgemäße Verfahren Dosierungsformen mit sehr ra­ scher Wirkstofffreisetzung.

Unter Dosierungsformen sind hier alle Formen zu verstehen, die zur Verwendung als Arzneimittel, Pflanzenbehandlungsmittel, Fut­ termittel und Nahrungsmittel und zur Abgabe von Riechstoffen und Parfümölen geeignet sind. Dazu gehören beispielsweise Tabletten jeglicher Form, Pellets, Granulate, aber auch größere Formen, wie Würfel, Blöcke (Quader) oder zylindrische Formen, die sich insbe­ sondere als Futter- oder Nahrungsmittel verwenden lassen.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Dosierungsformen umfassen im Allgmeinen:

• a) 0 bis 90 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 60 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform) eines Wirkstoffes,
• b) 10 bis 100 Gew.-%, insbesondere 40 bis 99,9 Gew.-% eines po­ lymeren Bindemittels und
• c) gegebenenfalls Additive.

Wenn die Dosierungsform für Nahrungsmittelzwecke oder Futtermit­ telzwecke eingesetzt wird, kann der Wirkstoff fehlen, d. h. die Dosierungsform kann bis zu 100% des polymeren Bindemittels um­ fassen.

Als polymeres Bindemittel werden erfindungsgemäß Homo- und/oder Copolymerisate von Vinylamiden und Vinylaminen verwendet. Vor­ zugsweise enthalten die Copolymere mindestens 5 Gew.-%, vorzugs­ weise mindestens 10 Gew.-% und insbesondere mindestens 20 Gew.-% Einheiten der Formeln

worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für H oder C₁-C₆-Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl und Isobu­ tyl stehen. Die erfindungsgemäß als Bindemittel verwendeten Poly­ mere sind in an sich bekannter Weise durch radikalische Polymeri­ sation zugänglich. Die Herstellung erfolgt zum Beispiel mittels Lösungs-, Fällungs-, Suspensions- oder Emulsionspolymerisation unter Verwendung von Verbindungen, die unter den Polymerisations­ bedingungen Radikale bilden. Es werden mindestens 5 Gew.-% Mono­ mere verwendet, die zu den Einheiten der Formeln I und/oder II führen. Dies sind beispielsweise folgende Monomere: N-Vinylform­ amid, N-Vinyl-N-methylformamid, N-Vinylmethylacetamid, N-Vinyl­ acetamid, N-Vinyl-N-ethylacetamid, N-Vinylpropionamid, N-Vinyl- N-methylpropionamid und N-Vinylbutyramid. Davon sind N-Vinylform­ amid und N-Vinylmethylacetamid besonders bevorzugt. Als Comono­ mere eignen sich beispielsweise monoethylenisch ungesättigte Car­ bonsäuren mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Acrylsäure, Meth­ acrylsäure, Dimethacrylsäure, Ethacrylsäure, Maleinsäure, Citra­ consäure, Methylenmalonsäure, Allylessigsäure, Vinylessigsäure, Crotonsäure, Fumarsäure, Mesaconsäure und Itaconsäure sowie die Halbester der erwähnten Dicarbonsäuren mit C₁- bis C₁₂-Alkanolen. Davon verwendet man bevorzugt Acrylsäure, Methacrylsäure, Malein­ säure oder Mischungen der genannten Carbonsäuren. Die monoethyle­ nisch ungesättigten Carbonsäuren können in Form der freien Säure und, soweit vorhanden, der Anhydride oder in partiell oder voll­ ständig neutralisierter Form bei der Copolymerisation eingesetzt werden. Zur Neutralisation verwendet man vorzugsweise Alkalime­ tall- oder Erdalkalimetallbasen, Ammoniak oder Amine, z. B. Na­ triumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Magnesiumoxid, Calciumhydroxid, Calcium­ oxid, gasförmiges oder wäßriges Ammoniak, Triethylamin, Ethanol­ amin, Diethanolamin, Morpholin, Diethylentriamin oder Tetraethy­ lenpentamin.

Weiterhin eignen sich als Comonomere beispielsweise die Ester der oben angegebenen Carbonsäuren mit C₁- bis C₁₈-Alkanolen, Hydro­ xy-C₁- bis C₄-alkylester Mono- und Di-C₁- bis C₄-alkylamino-C₁- bis C₄-alkylester, Amide, Mono- und Di-C₁- bis C₄-alkylamide und Nitrile , z. B. Acrylsäuremethylester, Acrylsäureethylester, Methacrylsäuremethylester, Methacrylsäureethylester, Hydroxy­ ethylacrylat, Hydroxypropylacrylat, Hydroxybutylacrylat, Hydroxy­ ethylmethacrylat, Hydroxypropylmethacrylat, Hydroxyisobutylacry­ lat, Hydroxyisobutylmethacrylat, Maleinsäuremonomethylester, Ma­ leinsäuredimethylester, Maleinsäuremonoethylester, Maleinsäure­ diethylester, 2-Ethylhexylacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat, Stea­ rylacrylat, Stearylmethacrylat, Behenylacrylat, Behenylmethacry­ lat, Octylacrylat, Octylmethacrylat, Acrylamid, Methacrylamid, N,N-Dimethylacrylamid, N-tert-Butylacrylamid, Acrylnitril, Meth­ acrylnitril, Dimethylaminoethylacrylat, Diethylaminoethylacrylat, Diethylaminoethylmethacrylat sowie die Salze der zuletzt genann­ ten Monomeren mit Carbonsäuren oder Mineralsäuren oder die quar­ ternierten Produkte.

Außerdem eignen sich als copolymerisierbare Monomere Acrylamido­ glykolsäure, Vinylsulfonsäure, Allylsulfonsäure, Methallylsulfon­ säure, Styrolsulfonsäure, Acrylsäure-(3-sulfopropyl)ester, Meth­ acrylsäure(3-sulfopropyl)ester und Acrylamidomethylpropansulfon­ säure sowie Phosphonsäuregruppen enthaltende Monomere, wie Vinyl­ phosphonsäure, Allylphosphonsäure und Acrylamidomethanpropan­ phosphonsäure. Weitere geeignete copolymerisierbare Monomere sind N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylcaprolactam, N-Vinylimidazol, N-Vi­ nyl-2-methylimidazol, N-Vinyl-4-methylimidazol, Diallylammonium­ chlorid, Vinylester, wie Vinylacetat und Vinylpropionat sowie Vi­ nylaromaten, wie Styrol. Es können selbstverständlich auch Mi­ schungen der genannten Monomere eingesetzt werden. Die Copolymere enthalten mindestens 5, vorzugsweise mindestens 20 und insbeson­ dere mindestens 50 Gew.-% N-Vinylamide und/oder N-Vinylamine ein­ polymerisiert.

Die Polymerisationstemperaturen liegen üblicherweise im Bereich von 30 bis 200°C, vorzugsweise 40 bis 110°C. Geeignete Initiato­ ren sind beispielsweise Azo- und Peroxyverbindungen sowie die üb­ lichen Redoxinitiatorsysteme, wie Kombinationen aus Wasserstoff­ peroxid und reduzierend wirkenden Verbindungen, beispielsweise Natriumsulfit, Natriumbisulfit, Natriumformaldehydsulfoxylat und Hydrazin.

Die Homo- und Copolymerisate besitzen im Allgemeinen K-Werte von mindestens 7, vorzugsweise 10 bis 250. Die Polymere können K-Werte von bis zu 300 haben. Die Bestimmung der K-Werte erfolgt nach H. Fikentscher, Cellulosechemie, Band 13, 58-64 und 71-74 (1932), in wäßriger Lösung oder in einem organischen Lösungsmit­ tel bei 25°C und bei Konzentrationen, die je nach K-Wert-Bereich zwischen 0,1% und 5% liegen.

Aus den oben beschriebenen Polymerisaten der Formel I erhält man durch teilweise oder vollständige Spaltung der Amidbindungen aus den einpolymerisierten N-Vinylamiden unter Bildung von Amin- bzw. Ammoniumgruppen die erfindungsgemäß als Polymere zu verwendenden Polymerisate mit den Einheiten der Formel II. Solche Polymere sind aus der EP 071 050 als Mittel zur Entwässerungsbeschleuni­ gung und zur Erhöhung der Retention bei der Herstellung von Pa­ pier bekannt. Dort sind lineare, basische Polymerisate mit Viny­ lamin- und Vinylformamideinheiten beschrieben, die durch Homopo­ lymerisation von N-Vinylformamid und anschließende partielle Ab­ spaltung von Formylgruppen durch Einwirkung von Säuren oder Basen hergestellt werden.

Copolymerisate aus N-Vinylcarbonsäureamiden und anderen, mono­ ethylenisch ungesättigten Verbindungen, wie Acrylsäure, Acrylsäu­ reestern, Vinylacetat, N-Vinylpyrrolidon oder Acrylnitril sind ebenfalls in der Literatur beschrieben, wie auch die daraus durch Einwirkung von Säuren oder Basen erhältlichen, modifizierten Co­ polymerisate. Bei diesen können die Carbonsäureamidgruppen ganz oder teilweise aus den einpolymerisierten N-Vinylcarbonsäureami­ den eliminiert sowie die einpolymerisierten Comonomeren gegebe­ nenfalls hydrolysiert sein, siehe z. B. EP 216 387, EP 251 182, EP 528 409, WO 82/02073, JP 84/033312, JP 84/039399, EP 337 310 und DE 43 22 854.

In Abhängigkeit von den bei der Hydrolyse gewählten Reaktionsbe­ dingungen erhält man entweder eine partielle oder eine vollstän­ dige Hydrolyse der Einheiten gemäß der Formel I. Wenn Copolymeri­ sate der N-Vinylamide eingesetzt werden, können auch die einge­ setzten Comonomeren, je nach gewählten Hydrolysebedingungen, che­ misch verändert werden. So entstehen z. B. aus Vinylacetat-Ein­ heiten Vinylalkohol-Einheiten, aus Acrylsäuremethylester-Einhei­ ten Acrylsäure-Einheiten und aus Acrylnitril-Einheiten Acrylamid- bzw. Acrylsäure-Einheiten.

Zur Hydrolyse eignen sich Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffe, die gasförmig oder in wäßriger Lösung eingesetzt werden können. Vorzugsweise verwendet man Salzsäure, Schwefelsäure, Salpeter­ säure und Phosphorsäure sowie organische Säuren, wie z. B. C₁-C₅-Carbonsäuren und aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren. Pro Formylgruppenäquivalent, das aus den einpolymerisierten Ein­ heiten I abgespalten werden soll, benötigt man 0,05 bis 2, vor­ zugsweise 1 bis 1,5 Moläquivalente einer Säure.

Die Hydrolyse der einpolymerisierten Einheiten der Struktur I kann auch mit Hilfe von Basen vorgenommen werden, z. B. mit Me­ tallhydroxiden, insbesondere mit Alkalimetall- und Erdalkalime­ tallhydroxid. Vorzugsweise verwendet man Natriumhydroxid oder Ka­ liumhydroxid. Die Hydrolyse kann gegebenenfalls auch in Gegenwart von Ammoniak oder Aminen durchgeführt werden.

Neben den oben beschriebenen polymeren Bindemitteln können, ins­ besondere bis zu 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Bindemittels, an weiteren Bindemitteln eingesetzt werden, wie Po­ lymere, Copolymere, Cellulosederivate, Stärke und Stärkederivate eingesetzt werden. Geeignet sind beispielsweise:
Polyvinylpyrrolidon (PVP), Copolymerisate von N-Vinylpyrrolidon (NVP) und Vinylestern, insbesondere Vinylacetat, Copolymerisate von Vinylacetat und Crotonsäure, teilverseiftes Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol, Polyhydroxyalkylacrylate, Polyhydroxyalkylmeth­ acrylate, Polyacrylate und Polymethacrylate (Eudragit-Typen), Co­ polymerisate von Methylmethacrylat und Acrylsäure, Polyacryl­ amide, Polyethylenglykole, Celluloseester, Celluloseether, insbe­ sondere Methylcellulose und Ethylcellulose, Hydroxyalkylcellulo­ sen, insbesondere Hydroxypropylcellulose, Hydroxyalkyl-Alkylcel­ lulosen, insbesondere Hydroxypropyl-Ethylcellulose, Cellulose­ phthalate, insbesondere Celluloseacetatphthalat und Hydroxypro­ pylmethylcellulosephthalat, und Mannane, insbesondere Galactoman­ nane. Davon sind Polyvinylpyrrolidon, Copolymerisate von N-Vinyl­ pyrrolidon und Vinylestern, Polyhydroxyalkylacrylate, Polyhydro­ xyalkylmethacrylate, Polyacrylate, Polymethacrylate, Alkylcellu­ losen und Hydroxyalkylcellusen besonders bevorzugt.

Das polymere Bindemittel muß in der Gesamtmischung aller Kompo­ nenten im Bereich von 50 bis 180°C, vorzugsweise 60 bis 130°C erweichen oder schmelzen. Die Glasübergangstemperatur der Mischung muß daher unter 180°C, vorzugsweise unter 130°C lie­ gen. Erforderlichenfalls wird sie durch übliche, pharmakologisch akzeptable weichmachende Hilfsstoffe herabgesetzt. Die Menge an Weichmacher beträgt höchstens 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamt­ gewicht von Bindemittel und Weichmacher, damit lagerstabile Arz­ neiformen gebildet werden, die keinen kalten Fluß zeigen. Vor­ zugsweise aber enthält das Gemisch keinen Weichmacher.

Beispiele für derartige Weichmacher sind:

Langkettige Alkohole, Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin, Trimethylolpropan, Triethylenglykol, Butandiole, Pentanole, wie Pentaerythrit, Hexanole, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Polyethylen-propylenglykole, Silicone, aromatische Carbonsäure­ ester (z. B. Dialkylphthalate, Trimellithsäureester, Benzoesäu­ reester, Terephthalsäureester) oder aliphatische Dicarbonsäure­ ester (z. B. Dialkyladipate, Sebacinsäureester, Azelainsäure­ ester, Zitronen- und Weinsäureester), Fettsäureester, wie Glyce­ rinmono-, Glycerindi- oder Glycerintriacetat oder Natriumdiethyl­ sulfosuccinat. Die Konzentration an Weichmacher beträgt im Allge­ meinen 0,5 bis 15, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.

Übliche galenische Hilfsstoffe, deren Gesamtmenge bis zu 100 Gew.-%, bezogen auf das Polymerisat, betragen kann, sind z. B. Streckmittel bzw. Füllstoffe, wie Silikate oder Kieselerde, Magnesiumoxid, Aluminiumoxid, Titanoxid, Stearinsäure oder deren Salze, z. B. das Magnesium- oder Calciumsalz, Methylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Talkum, Saccharose, Lactose, Ge­ treide- oder Maisstärke, Kartoffelmehl, Polyvinylalkohol, insbe­ sondere in einer Konzentration von 0,02 bis 50, vorzugsweise 0,20 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.

Schmiermittel, wie Aluminium- und Calciumstearat, Talkum und Si­ licone, in einer Konzentration von 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.

Fließmittel, wie tierische oder pflanzliche Fette, insbesondere in hydrierter Form und solche, die bei Raumtemperatur fest sind. Diese Fette haben vorzugsweise einen Schmelzpunkt von 50°C oder höher. Bevorzugt sind Triglyceride der C₁₂-, C₁₄-, C₁₆- und C₁₈-Fettsäuren. Auch Wachse, wie Carnaubawachs, sind brauchbar. Diese Fette und Wachse können vorteilhaft alleine oder zusammen mit Mono- und/oder Diglyceriden oder Phosphatiden, insbesondere Lecithin, zugemischt werden. Die Mono- und Diglyceride stammen vorzugsweise von den oben erwähnten Fettsäuretypen ab. Die Ge­ samtmenge an Fetten, Wachsen, Mono-, Diglyceriden und/oder Leci­ thinen beträgt 0,1 bis 30, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Masse für die jeweilige Schicht;
Farbstoffe, wie Azofarbstoffe, organische oder anorganische Pig­ mente oder Farbstoffe natürlicher Herkunft, wobei anorganische Pigmente in einer Konzentration von 0,001 bis 10, vorzugsweise 0,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches be­ vorzugt sind.

Stabilisatoren, wie Antioxidanzien, Lichtstabilisatoren, Hydro­ peroxid-Vernichter, Radikalfänger, Stabilisatoren gegen mikro­ biellen Befall.

Ferner können Netz-, Konservierungs-, Spreng-, Adsorptions-, For­ mentrenn- und Treibmittel zugesetzt werden (vgl. z. B. H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978).

Unter Hilfsstoffen im Sinne der Erfindung sind auch Substanzen zur Herstellung einer festen Lösung des Wirkstoffs zu verstehen. Diese Hilfsstoffe sind beispielsweise Pentaerythrit und Penta­ erythrit-tetraacetat, Polymere wie z. B. Polyethylen- bzw. Poly­ propylenoxide und deren Blockcopolymere (Poloxamere), Phosphatide wie Lecithin, Homo- und Copolymere des Vinylpyrrolidons, Tenside wie Polyoxyethylen-40-stearat sowie Zitronen- und Bernsteinsäure, Gallensäuren, Sterine und andere wie z. B. bei J. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, 69-88 (1986) angegeben.

Als Hilfsstoffe gelten auch Zusätze von Basen und Säuren zur Steuerung der Löslichkeit eines Wirkstoffes (siehe beispielsweise K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51, 98-101 (1989)).

Einzige Voraussetzung für die Eignung von Hilfsstoffen ist eine ausreichende Temperaturstabilität.

Unter Wirkstoffen im Sinne der Erfindung sind alle Stoffe mit ei­ ner physiologischen Wirkung zu verstehen, sofern sie sich unter den Verarbeitungsbedingungen nicht zersetzen. Es handelt sich insbesondere um pharmazeutische Wirkstoffe (für Mensch und Tier), Wirkstoffe für die Pflanzenbehandlung, Insektizide, Futter- und Nahrungsmittelwirkstoffe, Riechstoffe und Parfümöle. Die Wirk­ stoffmenge pro Dosiseinheit und die Konzentration können je nach Wirksamkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit in weiten Grenzen va­ riieren. Die einzige Bedingung ist, daß sie zur Erzielung der gewünschten Wirkung ausreichen. So kann die Wirkstoffkonzentra­ tion im Bereich von 0,1 bis 95, vorzugsweise von 20 bis 80, ins­ besondere 30 bis 70 Gew.-% liegen. Auch Wirkstoff-Kombinationen können eingesetzt werden. Wirkstoffe im Sinne der Erfindung sind auch Vitamine und Mineralstoffe. Zu den Vitaminen gehören die Vi­ tamine der A-Gruppe, der B-Gruppe, worunter neben B₁, B₂, B₆ und B₁₂ sowie Nicotinsäure und Nicotinamid auch Verbindungen mit Vita­ min B-Eigenschaften verstanden werden, wie z. B. Adenin, Cholin, Pantothensäure, Biotin, Adenylsäure, Folsäure, Orotsäure, Pangam­ säure, Carnitin, p-Aminobenzoesäure, myo-Inosit und Liponsäure sowie Vitamin C, Vitamine der D-Gruppe, E-Gruppe, F-Gruppe, H-Gruppe, I- und J-Gruppe, K-Gruppe und P-Gruppe. Zu Wirkstoffen im Sinne der Erfindung gehören auch Peptidtherapeutika. Zu Pflanzen­ behandlungsmitteln zählen z. B. Vinclozolin, Epiconazol und Quin­ merac.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist beispielsweise zur Verarbei­ tung folgender Wirkstoffe geeignet:
Acebutolol, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Aciclovir, Albra­ zolam, Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol, Ambroxol, Amikacin, Amilorid, Aminoessigsäure, Amiodaron, Amitriptylin, Amlodipin, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsäure, Aspartam, Astemizol, Ate­ nolol, Beclomethason, Benserazid, Benzalkonium-Hydrochlorid, Ben­ zocain, Benzoesäure, Betamethason, Bezafibrat, Biotin, Biperiden, Bisoprolol, Bromazepam, Bromhexin, Bromocriptin, Budesonid, Bufe­ xamac, Buflomedil, Buspiron, Coffein, Campher, Captopril, Carba­ mazepin, Carbidopa, Carboplatin, Cefachlor, Cefalexin, Cefatro­ xil, Cefazolin, Cefixim, Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Cefu­ roxim, Celedilin, Chloramphenicol, Chlorhexidin, Chlor-phenir­ amin, Chlortalidon, Cholin, Cyclosporin, Cilastatin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Cisapride, Cisplatin, Clarithromycin, Clävulan­ säure, Clomibramin, Clonazepam, Clonidin, Clotrimazol, Codein, Cholestyramin, Cromoglycinsäure, Cyanocobalamin, Cyproteron, De­ sogestrel, Dexamethason, Dexpanthenol, Dextromethorphan, Dextro­ propoxiphen, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Dihydrocodein, Dihy­ droergotamin, Dihydroergotoxin, Diltiazem, Diphenhydramin, Dipy­ ridamol, Dipyron, Disopyramid, Domperidon, Dopamin, Doxycyclin, Enalapril, Ephedrin, Epinephrin, Ergocalciferol, Ergotamin, Ery­ thromycin, Estradiol, Ethinylestradiol, Etoposid, Eucalyptus Glo­ bulus, Famotidin, Felodipin, Fenofibrat, Fenoterol, Fentanyl, Flavin-Mononucleotid, Fluconazol, Flunarizin, Fluorouracil, Fluo­ xetin, Flurbiprofen, Furosemid, Gallopamil, Gemfibrozil, Gentami­ cin, Gingko Biloba, Glibenclamid, Glipizid, Clozapin, Glycyrrhiza glabra, Griseofulvin, Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyalu­ ronsäure, Hydrochlorothiazid, Hydrocodon, Hydrocortison, Hydro­ morphon, Ipratropium-Hydroxid, Ibuprofen, Imipenem, Indomethacin, Iohexol, Iopamidol, Isosorbid-Dinitrat, Isosorbid-Mononitrat, Isotretinoin, Ketotifen, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketorolac, La­ batalon, Lactulose, Lecithin, Levocarnitin, Levodopa, Levoglut­ amid, Levonorgestrel, Levothyroxin, Lidocain, Lipase, Lipramin, Lisinopril, Loperamid, Lorazepam, Lovastatin, Medroxyprogesteron, Menthol, Methotrexat, Methyldopa, Methylprednisolon, Metoclopra­ mid, Metoprolol, Miconazol, Midazolam, Minocyclin, Minoxidil, Mi­ soprostol, Morphin, Multivitamin-Mischungen bzw.-Kombinationen und Mineralsalze, N-Methylephedrin, Naftidrofuryl, Naproxen, Neo­ mycin, Nicardipin, Nicergolin, Nicotinamid, Nicotin, Nicotin­ säure, Nifedipin, Nimodipin, Nitrazepam, Nitrendipin, Nizatidin, Norethisteron, Norfloxacin, Norgestrel, Nortriptylin, Nystatin, Ofloxacin, Omeprazol, Ondansetron, Pancreatin, Panthenol, Panto­ thensäure, Paracetamol, Penicillin G, Penicillin V, Phenobarbi­ tal, Phenoxifyllin, Phenoxymethylpenicillin, Phenylephrin, Phe­ nylpropanolamin, Phenytoin, Piroxicam, Polymyxin B, Povidon-Iod, Pravastatin, Prazepam, Prazosin, Prednisolon, Prednison, Promo­ criptin, Propafenon, Propranolol, Proxyphyllin, Pseudoephedrin, Pyridoxin, Quinidin, Ramipril, Ranitidin, Reserpin, Retinol, Ri­ boflavin, Rifampicin, Rutosid, Saccharin, Salbutamol, Salcatonin, Salicylsäure, Simvastatin, Somatropin, Sotalol, Spironolacton, Sucralfat, Sulbactam, Sulfamethoxazol, Sulfasalazin, Sulpirid, Tamoxifen, Tegafur, Teprenon, Terazosin, Terbutalin, Terfenadin, Tetracyclin, Theophyllin, Thiamin, Ticlopidin, Timolol, Tranexam­ säure, Tretinoin, Triamcinolon-Acetonid, Triamteren, Trimetho­ prim, Troxerutin, Uracil, Valproinsäure, Vancomycin, Verapamil, Vitamin E, Volinsäure, Zidovudin.

Bevorzugte Wirkstoffe sind Ibuprofen (als Racemat, Enantiomer oder angereichertes Enantiomer), Ketoprofen, Flurbiprofen, Ace­ tylsalicylsäure, Verapamil, Paracetamol, Nifedipin oder Capto­ pril.

Zur Herstellung der festen Dosierungsformen wird ein plastisches Gemisch der Komponenten (Schmelze) bereitgestellt, das anschlie­ ßend einem Formgebungsschnitt unterzogen wird. Das Vermischen der Komponenten und die Bildung der Schmelze können auf unterschied­ liche Weise erfolgen. Das Vermischen kann vor, während und/oder nach der Bildung der Schmelze erfolgen. Beispielsweise können die Komponenten zuerst vermischt und dann aufgeschmolzen oder gleich­ zeitig vermischt und aufgeschmolzen werden. Häufig erfolgt noch eine Homogenisierung des plastischen Gemisches, um eine hochdis­ perse Verteilung des Wirkstoffes zu erhalten.

Insbesondere bei Verwendung von empfindlichen Wirkstoffen hat es sich aber als bevorzugt erwiesen, zuerst das polymere Bindemit­ tel, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Addi­ tiven, aufzuschmelzen und vorzuvermischen und dann den (die) emp­ findlichen Wirkstoff(e) in "Intensivmischern" in plastischer Phase bei sehr kleinen Verweilzeiten einzumischen (Homogenisie­ ren). Der (die) Wirkstoff(e) kann (können) dabei in fester Form oder als Lösung oder Dispersion eingesetzt werden.

Im Allgemeinen werden die Komponenten als solche in das Herstel­ lungsverfahren eingesetzt. Sie können jedoch auch in flüssiger Form, d. h. als Lösung, Suspension oder Dispersion zur Anwendung kommen.

Als Lösungsmittel für die flüssige Form der Komponenten kommt in erster Linie Wasser oder ein mit Wasser mischbares, organisches Lösungsmittel oder ein Gemisch davon mit Wasser in Betracht. Brauchbare Lösungsmittel sind aber auch mit Wasser nicht misch­ bare oder mischbare, organische Lösungsmittel. Geeignete, mit Wasser mischbare Lösungsmittel sind insbesondere C₁-C₄-Alkanole, wie Ethanol, Isopropanol oder n-Propanol, Polyole, wie Ethylen­ glykol, Glycerin und Polyethylenglykole. Geeignete, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel sind Alkane, wie Pentan oder Hexan, Ester, wie Ethylacetat oder Butylacetat, chlorierte Kohlenwasser­ stoffe, wie Methylenchlorid und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol. Ein weiteres brauchbares Lösungsmittel ist flüssiges CO₂.

Welches Lösungsmittel im Einzelfall verwendet wird, hängt von der aufzunehmenden Komponente und deren Eigenschaften ab. Beispiels­ weise kommen pharmazeutische Wirkstoffe häufig in Form eines Sal­ zes, das im Allgemeinen wasserlöslich ist, zur Anwendung. Wasser­ lösliche Wirkstoffe können daher als wäßrige Lösung eingesetzt werden oder vorzugsweise in die wäßrige Lösung oder Dispersion des Bindemittels aufgenommen werden. Entsprechendes gilt für Wirkstoffe, die in einem der genannten Lösungsmittel löslich sind, wenn die flüssige Form der zur Anwendung kommenden Kompo­ nenten auf einem organischen Lösungsmittel basiert.

Gegebenenfalls kann an die Stelle des Aufschmelzens ein Lösen, Suspendieren oder Dispergieren in den oben genannten Lösungsmit­ teln, falls erwünscht und/oder erforderlich unter Zusatz geeigne­ ter Hilfsstoffe, wie z. B. Emulgatoren, treten. Das Lösungsmittel wird dann im Allgemeinen unter Bildung der Schmelze in einer ge­ eigneten Apparatur, z. B. einem Extruder, entfernt. Im Folgenden soll dies von dem Begriff Vermischen umfaßt werden.

Das Aufschmelzen und/oder Vermischen erfolgt in einer für diesen Zweck üblichen Vorrichtung. Besonders geeignet sind Extruder oder gegebenenfalls beheizbare Behälter mit Rührwerk, z. B. Kneter, (wie der unten noch erwähnten Art).

Als Mischapparat sind insbesondere solche Vorrichtungen brauch­ bar, die in der Kunststofftechnologie zum Mischen eingesetzt werden. Geeignete Vorrichtungen sind beispielsweise beschrieben in "Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen", H. Pahl, VDI-Verlag, 1986. Besonders geeignete Mischapparaturen sind Extruder und dynamische und statische Mischer, sowie Rühr­ kessel, einwellige Rührwerke mit Abstreifvorrichtungen, insbeson­ dere sogenannte Pastenrührwerke, mehrwellige Rührwerke, insbeson­ dere PDSM-Mischer, Feststoffmischer sowie vorzugsweise Misch- Knetreaktoren (z. B. ORP, CRP, AP, DTB der Firma List oder Reac­ totherm der Firma Krauss-Maffei oder Ko-Kneter der Fa. Buss), Doppelmuldenkneter (Trogmischer) und Stempelkneter (Innenmischer) oder Rotor/Stator-Systeme (z. B. Dispax der Firma IKA).

Bei empfindlichen Wirkstoffen erfolgt vorzugsweise zunächst das Aufschmelzen des polymeren Bindemittels in einem Extruder und an­ schließend das Zumischen des Wirkstoffs in einem Misch-Knetreak­ tor. Bei weniger empfindlichen Wirkstoffen kann man dagegen zum intensiven Dispergieren des Wirkstoffs ein Rotor/Stator-System einsetzen.

Das Beschicken der Mischvorrichtung erfolgt je nach deren Konzep­ tion kontinuierlich oder diskontinuierlich in üblicher Weise. Pulverförmige Komponenten können im freien Zulauf, z. B. über eine Differentialdosierwaage eingeführt werden. Plastische Massen können direkt aus einem Extruder eingespeist oder über eine Zahn­ radpumpe, die insbesondere bei hohen Viskositäten und hohen Drü­ ken von Vorteil ist, zugespeist werden. Flüssige Medien können über ein geeignetes Pumpenaggregat zudosiert werden.

Das durch Vermischen und/oder Aufschmelzen des Bindemittels, des Wirkstoffes und gegebenenfalls des Additivs oder der Additive er­ haltene Gemisch ist teigig bis zähflüssig (thermoplastisch) oder flüssig und daher extrudierbar. Die Glasübergangstemperatur des Gemisches liegt unter der Zersetzungstemperatur aller in dem Ge­ misch enthaltenen Komponenten. Das Bindemittel soll vorzugsweise in physiologischer Umgebung löslich oder quellbar sein.

Die Verfahrensschritte Vermischen und Aufschmelzen können in der­ selben Apparatur oder in zwei oder mehreren getrennt arbeitenden Vorrichtungen ausgeführt werden. Die Zubereitung einer Vormi­ schung kann in einer der oben beschriebenen üblichen Mischvor­ richtungen durchgeführt werden. Eine solche Vormischung kann dann direkt, z. B. in einen Extruder, eingespeist und anschließend ggf. unter Zusatz weiterer Komponenten extrudiert werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es, als Extruder Ein­ schneckenmaschinen, kämmende Schneckenmaschinen oder auch Mehr­ wellextruder, insbesondere Zweischnecken-Extruder, gleichsinnig oder gegensinnig drehend und gegebenenfalls mit Knetscheiben aus­ gerüstet, einzusetzen. Wenn bei der Extrusion ein Lösungsmittel verdampft werden muß, sind die Extruder im Allgemeinen mit einem Verdampfungsteil ausgerüstet. Besonders bevorzugt sind Extruder der ZKS-Baureihe von Werner u. Pfleiderer.

Erfindungsgemäß können auch mehrschichtige pharmazeutische Formen durch Koextrusion hergestellt werden, wobei mehrere Gemische aus den oben beschriebenen Komponenten bei der Extrusion so in einem Werkzeug zusammengeführt werden, daß sich der gewünschte Schichtaufbau der mehrschichtigen pharmazeutischen Form ergibt. Vorzugsweise verwendet man verschiedene Bindemittel für verschie­ dene Schichten.

Mehrschichtige Arzneiformen umfassen vorzugsweise zwei oder drei Schichten. Sie können in offener oder geschlossener Form vorlie­ gen, insbesondere als offene oder geschlossene Mehrschichttablet­ ten.

Wenigstens eine der Schichten enthält wenigstens einen pharmazeu­ tischen Wirkstoff. Es ist auch möglich, einen weiteren Wirkstoff in eine andere Schicht aufzunehmen. Dies hat den Vorteil, daß zwei miteinander unverträgliche Wirkstoffe verarbeitet werden können oder daß die Freisetzungscharakteristik des Wirkstoffes gesteuert werden kann.

Das Ausformen erfolgt durch Koextrusion, wobei die Gemische aus den einzelnen Extrudern oder anderen Aggregaten in ein gemeinsa­ mes Koextrusionswerkzeug geführt und ausgetragen werden. Die Form der Koextrusionswerkzeuge richtet sich nach der gewünschten phar­ mazeutischen Form. Beispielsweise sind Werkzeuge mit ebenem Aus­ trittsspalt, sogenannte Breitschlitzwerkzeuge, und Werkzeuge mit kreisringspaltförmigem Austrittsquerschnitt geeignet. Die Düsen­ auslegung erfolgt dabei in Abhängigkeit von dem zur Anwendung kommenden polymeren Bindemittel und der gewünschten pharmazeuti­ schen Form.

Das erhaltene Gemisch ist vorzugsweise lösungsmittelfrei, d. h. es enthält weder Wasser noch ein organisches Lösungsmittel.

Das plastische Gemisch wird in der Regel einer abschließenden Formgebung unterzogen. Dabei kann eine Vielzahl von Formen, je nach Werkzeug und Art der Formung, erzeugt werden. Beispielsweise läßt sich bei Verwendung eines Extruders der extrudierte Strang zwischen einem Band und einer Walze, zwischen zwei Bändern oder zwischen zwei Walzen, wie in der EP-A-358 105 beschrieben, oder durch Kalandrierung in einem Kalander mit zwei Formwalzen, siehe beispielsweise EP-A-240 904, formen. Durch Extrusion und Heiß- oder Kaltabschlag des Stranges können weitere Formen erhalten werden, beispielsweise kleinteilige und gleichmäßig geformte Gra­ nulate. Die Heißgranulierung führt in der Regel zu linsenförmigen Dosierungsformen (Tabletten) mit einem Durchmesser von 1 bis 10 mm, während die Kaltgranulierung normalerweise zu zylinderför­ migen Produkten mit einem Verhältnis von Länge zu Durchmesser von 1 bis 10 und einem Durchmesser von 0,5 bis 10 mm führt. So können einschichtige, bei Anwendung der Koextrusion aber auch offene oder geschlossene, mehrschichtige Dosierungsformen hergestellt werden, beispielsweise Oblongtabletten, Dragees, Pastillen und Pellets. Die erhaltenen Granulate können anschließend auch zu Pulver gemahlen und in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt wer­ den. Mikropastillen können durch das Rotoform-Sandvik-Verfahren hergestellt werden. Diese Dosierungsformen können in einem nach­ geschalteten Verfahrensschritt nach üblichen Methoden gerundet und/oder mit einem Coating versehen werden. Geeignete Materialien für Filmüberzüge sind z. B. Polyacrylate, wie die Eudragit-Typen, Celluloseester, wie die Hydroxypropylcellulosephthalate, sowie Celluloseether, wie Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose.

Im Einzelnen kann es zur Ausbildung von festen Lösungen kommen. Der Begriff "feste Lösungen" ist dem Fachmann geläufig, bei­ spielsweise aus der eingangs zitierten Literatur. In festen Lö­ sungen von Wirkstoffen in Polymeren liegt der Wirkstoff moleku­ lardispers im Polymer vor.

Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren veranschaulichen, ohne es jedoch zu beschränken.

Beispiele Beispiel 1

520 g eines Copolymerisates aus 50 Gew.-% Vinylformamid und 50 Gew.-% Vinylpyrrolidon (K-Wert 45,0; 0,1%ig in N-Methylpyrro­ lidon) werden mit 480 g Verapamil-Hydrochlorid unter den nachfol­ gend angegebenen Bedingungen extrudiert und zu 500 mg-Oblong- Tabletten nach dem in der EP-A-240 904 beschriebenen Verfahren kalandriert.

Schuß 1:60°C
Schuß 2:95°C
Schuß 3:133°C
Schuß 4:112°C
Schuß 5:94°C
Düse:86°C.

Die Freisetzung nach 1 Stunde betrug 72%, nach 2 Stunden 100% [Paddlemodell nach USP (pH change)].

Beispiel 2

520 g Copolymer aus 50 Gew.-% Vinylamin und 50 Gew.-% Vinylpyrro­ lidon werden mit 480 g Verapamil-Hydrochlorid zu 500 mg-Oblong- Tabletten unter den nachfolgend angegebenen Bedingungen extru­ diert und wie oben kalandriert.

Schuß 1:55°C
Schuß 2:85°C
Schuß 3:134°C
Schuß 4:113°C
Schuß 5:102°C
Düse:99°C.

Die Freisetzung nach 1 Stunde betrug 100% [Paddlemodell nach USP (pH change)].

500 g Copolymer aus 50 Gew.-% Vinylformamid und 50 Gew.-% Vinyl­ pyrrolidon (K-Wert 45,0; 0,1%ig in N-Methylpyrrolidon) werden mit 500 g Vinclozolin extrudiert, gekühlt und granuliert.

Schuß 1:63°C
Schuß 2:98°C
Schuß 3:141°C
Schuß 4:152°C
Schuß 5:127°C
Düse:101°C

Es wurde ein transparentes, röntgenamorphes, in Wasser disper­ gierbares Granulat erhalten.

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen durch Vermischen von mindestens einem polymeren Bindemittel, gege­ benenfalls mindestens einem Wirkstoff und gegebenenfalls üb­ lichen Additiven unter Bildung eines plastischen Gemisches und Formgebung, dadurch gekennzeichnet, daß man als polyme­ res Bindemittel Homo- und/oder Copolymere von N-Vinylamiden und/oder N-Vinylaminen verwendet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Bindemittel wenigstens 5 Gew.-% Einheiten der Formeln
worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für H oder C₁- bis C₆-Alkylgruppen stehen, umfaßt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, Me­ thyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl und Isobutyl.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als polymeres Bindemittel Poly(vinylformamid) oder ein Copo­ lymer davon mit Vinylpyrrolidon verwendet.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Bildung des plastischen Gemisches durch Vermischen und/oder Aufschmelzen der Komponenten in ei­ nem Extruder erfolgt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von pharmazeutischen wirkstoffhaltigen Dosierungsformen.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Pflanzenbehandlungsmitteln.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Futtermittelzusatzstoffen und -zusätzen.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Nahrungsmittelzusätzen.

10. Feste Dosierungsformen, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9.