PT1667975E

PT1667975E - Forma polimórfica de 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina

Info

Publication number: PT1667975E
Application number: PT04765655T
Authority: PT
Inventors: Asa Elisabeth Gladwin
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2003-09-26
Filing date: 2003-09-26
Publication date: 2008-02-29
Also published as: CO5680402A2; GB0322629D0; ES2297465T3; DE602004010410D1; CA2540022A1; WO2005040124A1; IS8399A; RU2355681C2; PL1667975T3; BRPI0414678A; HK1094190A1; US20070032504A1; MA28093A1; EP1667975A1; AU2004283805A1; DE602004010410T2; CN1856471A; MXPA06003375A; NO20061791L; EP1667975B1

Description

ΡΕ1667975 1

DESCRIÇÃO "FORMA POLIMÓRFICA DE 3-FENILSULFONIL-8-PIPERAZIN-1-IL- QUINOLINA"

Esta invenção relaciona-se com um novo composto possuindo actividade farmacológica, com processos para a sua preparação, com composições que o contenham e com a sua utilização no tratamento do SNC e outros distúrbios. A WO 2003/080580 (Glaxo Group Limited) descreve a preparação de 3-fenilsulfonil-8-piperazin-l-il-quinolina (Exemplo 16), além de duas formas polimórf iccas de 3-fenilsulfonil-8-piperazin-l-il-quinolina (Forma I, Exemplo 51 e Forma II, Exemplo 52). A 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina é revelada na WO 2003/080580 como possuindo afinidade para o receptor 5-HT6 e é reivindicada como sendo útil no tratamento do SNC e outros distúrbios.

Foi agora verificado que a 3-fenilsulfonil-8-piperazin-l-il-quinolina existe numa outra forma polimórfica que é principalmente caracterizada por possuir um ponto de fusão mais elevado do que as Formas I e II. Esta outra forma polimórfica de 3-fenilsulfonil-8-piperazin-l-il-quinolina é referida como Forma III. 2 ΡΕ1667975

Assim, de acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, proporciona-se 3-fenilsulfonil-8-pipe-razin-l-il-quinolina, Forma III. A presente invenção proporciona, adequadamente, 3-fenilsulfonil-8-piperazin-l-il-quinolina, tal como carac-terizada pelos dados proporcionados por pelo menos um: infravermelhos, Raman, difracção de raios X pelo pó, ou ressonância magnética nuclear e ponto de fusão, tal com aqui proporcionado, incluindo os dados espectrais parciais aqui proporcionados.

Assim, um aspecto da presente invenção proporciona uma forma polimórfica de 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina, caracterizada por proporcionar: um espectro de infravermelhos contendo picos a 724, 758, 777 , 804, 818, 838, 856, 905, 918, 948, 1023, 1055, 1081, 1092, 1118, 1136, 1153, 1178, 1244, 1302, 1318, 1365, 1378, 1403, 1444, 1471, 1490, 1569, 1584, 1603 e 2819 cm-1; e/ou um espectro de Raman contendo picos a 159, 184, 214, 241, 285, 304, 318, 429, 545, 558, 614, 706, 724 , 803, 856, 1000, 1023, 1080, 1093, 1136, 1152, 1233, 1243, 1317, 1343, 1364, 1378, 1403, 1446, 1569, 1584, 1602, 3050 e 3073 cm-1; e/ou 3 ΡΕ1667975 (iii) Um padrão de difracção de raios X pelo pó (XRPD), que dê espaçamentos da matriz calculados a 10,29, 11,94, 17,47, 19,55, 19,84 e 20,33°; e/ou (iv) Um ponto de fusão de 188°C.

Num aspecto preferido, o polimorfo da presente invenção proporciona um espectro de infravermelhos substancialmente de acordo com a Figura 1.

Num aspecto preferido, o polimorfo da presente invenção proporciona um espectro de Raman substancialmente de acordo com a Figura 2.

Num aspecto preferido, o polimorfo da presente invenção proporciona um padrão de difracção de raios X pelo pó (XRPD) que dá espaçamentos calculados da matriz a 10,29, 10,76, 11,94, 14,33, 14,61, 14,93, 16,02, 16,80, 17, 47, 17,92, 19,13, 19,55, 19,84, 20,33, 21,16, 21,36, 23, 33, 23,96, 24,44, 24,67, 25,51, 26,12, 27,13, 27,77, 28, 06, 28,35, 29,23, 29,46, 30,06, 30,35, 31,27, 32,35, 32, 66, 33,08, 33,77, 34,49, 35,18, 36 ,42, 37 ,34, 38, 39 e 39, 51° • Num aspecto mais preferido, o polimorfo da presente invenção proporciona um padrão de difracção de raios X pelo pó (XRPD), substancialmente de acordo com a Figura 3. A presente invenção engloba o polimorfo isolado 4 ΡΕ1667975 em forma pura, ou quando misturado com outros materiais, por exemplo, as formas conhecidas de 3-fenilsulfonil-8-piperazin-l-il-quinolina ou qualquer outro material.

Assim, num aspecto, proporciona-se o polimorfo em forma isolada. Num outro aspecto, proporciona-se o polimorfo em forma pura. Ainda noutro aspecto, proporciona-se o polimorfo em forma cristalina. 0 polimorfo é, mais preferencialmente, proporcionado em forma pura. "isolada em forma pura" refere-se à Forma III de 3-fenilsulfonil-8-piperazin-l-il-quinolina, presente numa quantidade preferencialmente >75%, mais preferencialmente, >90%, particularmente >95%, especialmente >99%, em relação a outros compostos ou polimorfos de 3-fenilsulfonil-8-piperazin-l-il-quinolina, que possam estar presentes numa amostra isolada. O composto desta invenção possui afinidade para o receptor 5-HT6 e julqa-se que seja de potencial utilização no tratamento de certos distúrbios do SNC, tais como ansiedade, depressão, epilepsia, distúrbios obsessivos-compulsivos, enxaqueca, distúrbios coqnitivos da memória (e.g., doença de Alzheimer, declínio cognitivo relacionado com a idade e diminuição cognitiva ligeira), doença de Parkinson, ADHD (Distúrbio do Déficit de Atenção/Sindroma de Hiperactividade), distúrbios do sono (incluindo distúrbios do ritmo Circadiano), distúrbios de alimentação, tais como anorexia e bulimia, ataques de pânico, privação de 5 ΡΕ1667975 drogas de habituação, tais como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepinas, esquizofrenia (em particular, déficites cognitivos da esquizofrenia), síncope e também distúrbios associados com lesão espinal e/ou da cabeça, tal como hidrocefalia. Também se espera que o composto da invenção tenha utilização no tratamento de certos distúrbios gastrointestinais (Dl), tal como SII (Síndroma do Intestino inflamado). Também se espera que o composto tenha utilidade no tratamento de obesidade.

Assim, esta invenção também proporciona a 3-fenilsulfonil-8-piperazin-l-il-quinolina (Forma III) para utilização como substância terapêutica, em particular no tratamento ou profilaxia dos distúrbios acima. A invenção proporciona, em particular, a 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina (Forma III) para utilização no tratamento de depressão, ansiedade, doença de Alzheimer, declínio cognitivo relacionado com a idade, ADHD, obesidade, diminuição cognitiva ligeira, esquizofrenia, déficit cognitivo em esquizofrenia e síncope.

Noutro aspecto, a invenção proporciona a utilização da 3-fenilsulfonil-8-piperazin-l-il-quinolina (Forma III) na manufactura de um medicamento para utilização no tratamento dos distúrbios acima indicados.

Os antagonistas da 5-ht6 possuem o potencial de serem capazes de aumentar a frequência basal e induzida por aprendizagem de células neuronais polisialiladas em regiões 6 ΡΕ1667975 do cérebro tais como o lobo temporal médio do rato e hipocampo associado, como descrito na WO 2003/066056.

De modo a utilizar o composto da presente invenção em terapia, ele será normalmente formulado numa composição farmacêutica de acordo com a prática farmacêutica comum. A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica que compreende a 3-fenilsulfonil-8-piperazin-l-il-quinolina (Forma III) e um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Uma composição farmacêutica da invenção, que pode ser preparada por mistura, adequadamente à temperatura e pressão atmosférica ambientes, é geralmente adaptada para administração oral, parentérica ou rectal e, como tal, pode tomar a forma de comprimidos, cápsulas, preparações liquidas orais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituiveis, soluções injectáveis ou para infusão, suspensões ou supositórios. São geralmente preferidas as composições administráveis oralmente.

Os comprimidos e cápsulas para administração oral podem constituir uma forma de dosagem unitária e podem conter excipientes convencionais, tais como agentes ligan-tes, de volume, librificantes da compressão, desintegrantes a agentes molhantes aceitáveis. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica vulgar. 7 ΡΕ1667975

As preparações líquidas orais podem ser na forma de, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires ou na forma de um produto seco para reconstituição com água, ou outro veículo adequado, antes da utilização. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, agentes emulsionantes, veículos não aquosos (que podem incluir óleos edíveis), preservantes e, se desejado, aromatizantes ou corantes convencionais.

Para administração parentérica, preparam-se dosagens unitárias fluidas, utilizando um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo estéril. 0 composto, dependendo do veículo e da concentração utilizados, pode ser suspenso ou dissolvido no veículo. Na preparação de soluções, o composto pode ser dissolvido para injecção e esterilizado por filtração antes do enchimento de frascos ou ampolas adequados e selagem. Adjuvantes, tais como anestésicos locais, preservantes e agentes tampão são, adequadamente, dissolvidos no veículo. Para melhorar a estabilidade, a composição pode ser congelada antes do enchimento do frasco e a água ser removida sob vácuo. As suspensões parenterais são preparadas substancialmente da mesma forma, excepto que o composto é suspenso no veículo, em vez de ser dissolvido, e a esterilização não pode ser efectuada por filtração. 0 composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes da suspensão num veículo estéril. É, vantajosamente, incluído na composição, um surfactante ou agente molhante para facilitar a distribuição uniforme do composto. 8 ΡΕ1667975 A composição pode conter desde 0,1% a 99% em peso, preferencialmente de 10% a 60% em peso, de material activo, dependendo do método de administração. A dose de composto utilizada no tratamento dos distúrbios acima mencionados, variará da forma usual, com a gravidade do distúrbio, o peso do paciente e outros factores similares. Contudo, como guia geral, as doses unitárias adequadas podem ser de 0,05 a 1000 mg, mais adequadamente de 0,05 a 200 mg, por exemplo 20 a 40 mg; e tais doses unitárias serão, preferencialmente, administradas uma vez por dia, podendo ser requerida a administração mais do que uma vez por dia; e tal terapia pode prolongar-se por várias semanas ou meses.

As Descrições e Exemplos que se seguem ilustram a preparação dos compostos da invenção.

Descrição 1 3-Iodo-8-nitroquinolina (Dl)

Tratou-se uma mistura agitada de 8-nitroquinolina (100 g, 0,57 mol) em ácido acético (500 mL), com N-iodosuccinimida (155 g, 0,69 mol), em porções, ao longo de 10 minutos e aqueceu-se até 62°C durante 6 h. Introduziu-se uma porção adicional de N-iodosuccinimida (25 g, 0,14 mol) e agitou-se a mistura durante mais 16 h, antes de se deixar arrefecer até à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente 9 ΡΕ1667975 in vacuo, mantendo a temperatura abaixo de 35°C. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano (2 L) e lavou-se sucessivamente, com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 1 L), solução aquosa a 10% de tiosulfato de sódio (1 L), água (1 L), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e secou-se depois a fase orgânica sobre sulfato de magnésio. Filtrou-se a mistura e removeu-se o solvente, para dar um sólido amarelo que foi recristalizado a partir de acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (Dl) como um sólido amarelo (168 g, 97%). δΗ (CDC13) 7,65 (1H, app.t), 7,94 (1H, dd), 8,07 (1H, dd), 8,66 (1H, d, J = 2 Hz), 9,19 (1H, d, J = 2 Hz);

Espectro de massa: C9H5IN2, requer 300; encontrado 301 (MH+) .

Descrição 2 8-Nitro-3-fenilsulfonilquinolina (D2)

Suspendeu-se 3-iodo-nitroquinolina (Dl) (135 g, 0,45 mol) em dimetilformamida (2,4 L) num frasco de de 5 L com três entradas, equipado com um agitador vertical e sob atmosfera de árgon. Tratou-se esta mistura sucessivamente com fenilsulfinato de sódio anidro (99,6 g, 0,608 mol) e complexo bis-(cobre(I)triflato) benzeno (170 g, 0,338 mol). Aqueceu-se a suspensão resultante a 65°C durante 18 h. Arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e evaporou-se 0 solvente in vacuo. Adicionou-se acetona (2,5 L) ao resíduo e 10 ΡΕ1667975 filtrou-se a solução. Evaporou-se o filtrado in vacuo, adicionaram-se mais 2,5 L de acetona e filtrou-se novamente a mistura. Evaporou-se o solvente in vacuo e dissolveu-se o resíduo em clorofórmio (3 L) e lavou-se com amónia aquosa a 10% (2 x 2 L), secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente in vacuo. Purificou-se o resíduo castanho escuro utilizando um aparelho de cromatografia Biotage flash-150 (5 kg de silica gel), eluindo com hexano e proporções crescentes de acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (D2) (81,5 g, 58%) como um sólido amarelo. (1H, d), 7, 96 (1H, d), 9, 42 δΗ (d6-DMSO) 7,67 (2H, t), 7,57 (1H, t), 8,13 (2H, d), 8,51 (1H, d), 8,59 (1H, d), 9,50 (1H, d);

Espectro de massa: C15H10SO4N2, requer 314; encontrado 315 (MH+) .

Descrição 3 8-Amino-3-fenilsulfonilquinolina (D3)

Adicionou-se uma suspensão de 8-nitro-3-fenilsul-fonilquinolina (D2) (46,7 g, 172 mmol) em tetrahidrofurano (750 mL) a uma solução agitada de 30% de cloreto de titânio(lll) em HC1 aquoso (470 mL) [fornecido por BDH] arrefecida num banho de gelo, a um ritmo tal que a temperatura se manteve abaixo de 35°C. Uma vez completada a adição, agitou-se a solução durante mais 10 minutos, 11 ΡΕ1667975 introduziu-se água (1,5 L) e verteu-se a mistura num copo de 5 L) . Tratou-se a solução com agitação rápida, com porções de carbonato de potássio sólido, de modo a obter-se um pH de 8,5. Adicionou-se EDTA (250 g, 0,86 mol), seguido pela adição de mais carbonato de potássio, para manter o pH a 8,5. Extraiu-se a mistura com diclorometano (3 x 1 L) e passou-se a fase orgânica combinada através de um tampão se silica (500 g), eluindo com mais diclorometano (1 L) e 10% de acetato de etilo em diclorometano (1 L). Evaporaram-seas fases orgânicas combinadas e sugeitou-se o resíduo a purificação, utilizando um aparelho de cromatografia

Biotage Flash-75 (2 kg de silica gel), eluindo com diclorometano e proporções crescentes de éter, para dar o composto em epígrafe (D3) (34,5 g, 72%) como um sólido castanho claro. δΗ (CDC13) 5,0 (2 H, s largo), 7,02 (1H, dd), 7,25 (1H, dd), 7,44 (1H, t), 7,50-7,59 (3H, m), 8,00-8,40 (2H, m), 8,70 (1H, s), 0,09 (1H, s);

Espectro de massa: C15H12SO2N2, requer 284; encontrado 285 (MH+) .

Descrição 4 8-Iodo-3-fenilsulfonilquinolina (D4)

Dissolveu-se 8-Amino-3-fenilsulfonil-quinolina (D3) (31,6 g, 0,11 mol) em ácido trifluoroacético (60 mL) e evaporou-se a mistura. Dissolveu-se o óleo castanho 12 ΡΕ1667975 resultante em acetonitrilo (200 mL) e adicionou-se, gota a gota, a uma solução agitada de nitrito de n-butilo (6,1 mL) em acetonitrilo (300 mL), mantida a uma temperatura <5°C. Uma vez completada a adição, agitou-se a mistura durante cinco minutos e adicionou-se iodeto de tetra-(n-butil)-amónio (82 g, 0,22 mol) em porções, mantendo a temperatura inferior a 10°C. Agitou-se a mistura durante mais 20 minutos e concentrou-se in vacuo. Sugeitou-se o residuo escuro a cromatografia flash-75 (2 kg de sílica gel), eluindo com hexano e diclorometano, para dar um sólido castanho. Este foi dissolvido em diclorometano (500 mL), lavado com tiossulfato de sódio aquoso a 10% (2 x 300 mL), seco sobre sulfato de magnésio e concentrado até um sólido laranja. Triturou-se este com metanol para dar o composto em epígrafe (D4) (25,2 g, 75%) como um sólido amarelo claro. δΗ (CDC13) 7,39 (1H, t), 7, 53-7, 63 (3H, m) , 7,96 (1H, d), 8,04 (2H, dd), 8,50 (1H, dd), 8,79 (1H, d), 9,32 (1H, d);

Espectro de massa: C15H10SO2SI, requer 395; encontrado 396 (MH+) .

Descrição 5 3-Fenilsulfonil-8-piperazin-l-il-quinolina (D5)

Carregou-se um frasco de três entradas de 100 mL com Pd2(dba)3 (174 mg, 0,19 mmol, 0,03 eq.), 8-iodo-3- 13 ΡΕ1667975 fenilsulfonilquinolina (D4 (2,5 g, 6,33 mmol), 1,1'-bis-difenilfosfenoferroceno (316 mg, 0,57 mmol), terc-butóxido de sódio 851 mg, 8,86 mmol, 1,4 eq.) e piperazina (2,74 g, 31,6 mmol, 5 eq.). Evacuou-se e encheu-se o frasco 4 vezes com azoto e adicionou-se 1,4-dioxano anidro (17,5 mL, 7 vol) . Agitou-se e aqueceu-se a mistura a 40°C durante 16 V2 horas.

Deixou-se a solução escura arrefeceu até à temperatura ambiente, adicionou-se diclorometano (12,5 mL) e lavou-se a solução com H20 (12,5 mL). Extraiu-se o lavado aquoso com diclorometano e extraiu-se as camadas orgânicas combinadas com HC1 5M (2 x 12,5 mL) . Lavaram-se as camadas aquosas combinadas com diclorometano (2,5 mL), transferiram-se para um balão cónico, adicionou-se diclorometano (12,5 mL) e arrefeceu-se o balão num banho de gelo/água. Adicionou-se hidróxido de sódio aquoso 10M (13 mL) com agitação e agitou-se depois a mistura à temperatura ambiente até todos os sólidos se terem dissolvido. Removeu-se a camada orgânica inferior, extraiu-se a camada aquosa com diclorometano (7,5 mL) e concentraram-se as camadas orgânicas combinadas, sob pressão reduzida, até ~5 mL. Adicionou-se isooctano (2,5 mL) à solução castanha escura, resultando em cristalização. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 minutos e depois adicionou-se isooctano (22,5 mL) ao longo de 5 min. Envelheceu-se a mistura durante 1 horas à temperatura ambiente, antes de ser arrefecida num banho de gelo/água durante 30 min., filtrou-se a mistura e lavou-se o bolo com isooctano (5 14 ΡΕ1667975 mL). Secou-se o bolo sob pressão reduzida para dar o composto D5 em epígrafe; rendimento 1,67 g, 75%. δΗ (CDC13) : 1,6 (1H, s largo), 3,18 (4H, m), 3,34 (4H, m), 7,27 (1H, m), 7, 49-7, 60 (5H, m), 8,01 (2H, dd), 8,75 (1H, d), 9,21 (1H, d).

Exemplo 1

Cristalização de 3-fenilsulfonil-8-piperazin-l-il-quinolina (Forma III)

Dissolveu-se a 3-fenilsulfonil-8-piperazin-l-il-quinolina (D5) (5 g) em isopropanil (60 mL), aquecendo até refluxo. Tratou-e a solução resultante com carvão (1,25 g), filtrou-se e deixou-se a solução arrefecer até à temperatura ambiente, iniciando-se a cristalização a 60°C. Recolheu-se o produto por filtração, lavou-se com isopropanol (10 mL) e secou-se in vacuo a 45°C para dar o composto em epígrafe, 3,1 g, 62%. Ponto de fusão: 188°C.

Exemplo 2

Cristalização de 3-fenilsulfonil-8-piperazin-l-il-quinolina (Forma III) (Procedimento alternativo)

Dissolveu-se a 3-fenilsulfonil-8-piperazin-l-il-quinolina (D5) (10 g) em etanol (80 mL) e aqueceu-se a 15 ΡΕ1667975 70°C. Tratou-se a solução resultante com carvão (1 g), filtrou-se e lavou-se a camada filtrante com etanol (20 mL). Ajustou-se o filtrado combinado para 54°C e arrefeceu-se até 50°C ao longo de 15 minutos. Semeou-se a solução com 3-fenilsulfonil-8-piperazin-l-il-quinolina (Forma III) (10 mg), arrefeceu-se até 35°C ao longo de 30 minutos, manteve-se durante 1 hora, arrefeceu-se até 20°C ao longo de 30 minutos e agitou-se durante mais 1 hora e 15 minutos. Recolheu-se o produto por filtração, lavou-se com etanol frio (2 x 10 mL) e secou-se in vacuo a 40°C para dar o composto em epígrafe, 6,64g, 66,4%. Ponto de fusão: 188°C.

Exemplo 3

Dissolveu-se a 3-fenilsulfonil-8-piperazin-l-il-quinolina (D5) (10 g) em etanol (80 mL) e aqueceu-se a 72°C. A solução resultante foi bombeada através de um filtro Cuno R55SP para um segundo recipiente (pré-aquecido a 55°C) via um funil sinterizado. Lavaram-se o primeiro recipiente e o filtro Cuno com etanol (20 mL) . Aqueceu-se o filtrado combinado a 72°C para redissolver o material e ajustou-se depois para 50°C. Semeou-se a solução com 3-fenilsulfonil-8-piperazin-l-il-quinolina (Forma III) (10 16 ΡΕ1667975 mg), arrefeceu-se até 35°C ao longo de 30 minutos, manteve-se durante 1 hora, arrefeceu-se até 20°C ao longo de 30 minutos e agitou-se durante mais 48 horas. Recolheu-se o produto por filtração, lavou-se com etanol (20 mL) e secou-se in vacuo a 50°C para dar o composto em epigrafe, 5,64g, 56,4%. Ponto de fusão: 188°C.

Dados de caracterização registados para o Exemplo 1:

O espectro de infrevermelhos do produto sólido foi registado utilizando um espectrómetro Nicolet Avatar 360 FT-IR equipado com um acessório ATR universal. O espectro FT- -IR (Figura 1) mostrou bandas a: 724 , 758, 777, 804, 818, 838, 856, 905, 918, 948, 1023, 1055, 1081, 1092, 1118, 1136, 1153, 1178, 1244, 1302, , 1318, 1365, 1378, 1403, 1444, 1471, 1490, 1569, 1584, 1603 e 2819 cm-1. O espectro TF-Raman de amostras em tubo de vidro foi obtido utilizando um espectrómetro ThermNicolet 960 E.S.P. A excitação a 1064 nm foi proporcionada por um laser Nd:YV04, com uma potência de 400 mV na posição da amostra. Registaram-se 1200 varrimentos com uma resolução de 4 cm-1. O espectro de FT-Raman (Figura 2) mostrou bandas a 159, 184, 214, 241, 285, 304, 318, 429, 545, 558, 614, 706, 724, 803, 856, 1000, 1023, 1080, 1093, 1136, 1152, 17 ΡΕ1667975 1233, 1243, 1317, 1343, 1364, 1378, 1403, 1446, 1569, 1584, 1602, 3050 e 3073 crtf1.

Registou-se o padrão do Difractograma de Raios X do Pó do produto sólido (Figura 3), utilizando as seguintes condições de aquisição: O material não moido foi colocado em cápsulas de Si de enchimento pelo topo. Obtiveram-se os padrões do pó utilizando um difractómetro de Raios X do pó Bruker D8 Advance, configurado com um ânodo de Cu (40 kV, 40 mA), fenda de divergência variável, fendas primária e secundária Soller e um detector sensivel à posição. Os dados foram registados ao longo do intervalo de 2-40 graus 2-teta, utilizando um tamanho de passo de 0,0145 graus 2 -teta (1 s por passo). Rodaram- se as amostras durante a recolha de dados. Os ângulos 2Θ da xrpd caracteristicos, são 10,29, 10,76, 11,94, 14,33 , 14,61, 14,93, 16,02, 16,80, 17,47, 17,92, 19,13, 19,55 , 19,84, 20,33, 21,16, 21,36, 23,33, 23,96, 24,44, 24, 67 , 25,51, 26,12, 27,13, 27, 77, 28,06, 28,35, 29,23, 29, 46 , 30,06, 30,35, 31,27, 32,35, 32,66, 33,08, 33,77, 34, 49 , 35,18, 36,42, 37,34, 38,39 e 39,51°

Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 mostra o espectro de infravermelhos obtido para a 3-fenilsulfonil-8-piperazin-l-il-quinolina (Forma III). 18 ΡΕ1667975 A Figura 2 mostra o espectro de Raman obtido para a 3-fenilsulfonil-8-piperazin-l-il-quinolina (Forma III). A Figura 3 mostra o Difractograma de Raios X do Pó obtido para a 3-fenilsulfonil-8-piperazin-l-il-quinolina (Forma III).

Lisboa, 13 de Fevereiro de 2008

Claims

ΡΕ1667975 1 REIVINDICAÇÕES 1. Forma polimórfica de 3-fenilsulfonil-8-piperazin-l-il-quinolina, caracterizada por proporcionar: um espectro de infravermelhos com picos a 724, 758, 777, 804, 818, 838, 856 , 905, 918, 948, 1023, 1055, 1081, 1092 , 1118, 1136, 1153, 1178, 1244, 1302, 1318, 1365, 1378, 1403 , 1444, 1471, 1490, 1569, 1584, 1603 e 2819 cnT1.
2. Forma polimórfica de 3-fenilsulfonil-8-pipe-razin-l-il-quinolina, caracterizada por proporcionar: um espectro de Raman contendo picos a 159, 184, 214, 241, 285, 304, 318 , 429, 545, 558, 614, 706 , 724, 803, 856, 1000, 1023, 1080, 1093, 1136, 1152, 1233, 1243, 1317, 1343, 1364, 1378, 1403, 1446, 1569, 1584, 1602, 3050 e 3073 cnT1.
3. Forma polimórfica de 3-fenilsulfonil-8-pipe-razin-l-il-quinolina, caracterizada por proporcionar: um padrão de difracção de raios X pelo pó (XRPD), que dê espaçamentos da matriz calculados a 10,29, 11,94, 17, 47, 19, 55, 19, 84 e 20,33°. 2 ΡΕ1667975
4. Forma polimórfica de 3-fenilsulfonil-8-pipe-razin-l-il-quinolina, caracterizada por proporcionar: um ponto de fusão de 188°C.
5. Polimorfo de acordo com a reivindicação 1, que proporcione um espectro de infravermelho substancialmente de acordo com a Figura 1.
6. Polimorfo de acordo com a reivindicação 2, que proporcione um espectro de Raman substancialmente de acordo com a Figura 2.
7. Polimorfo de acordo com a reivindicação 3, que proporcione um padrão de difracção de raios x pelo pó (XRPD) que dá espaçamentos calculados da matriz a 10,29, 10,76, 11,94, 14,33, 14,61, 14,93, 16,02, 16,80, 17,47, 17,92, 19,13, 19,55, 19,84, 20,33, 21,16, 21,36, 23,33, 23,96, 24,44, 24, 67, 25,51, 26,12, 27,13, 27,77, 28,06, 28,35, 29,23, 29,46, 30,06, 30,35, 31,27, 32,35, 32,66, 33,08, 33,77, 34,49, 35,18, 36 ,42, 37, 34, 38, 39 e 39, 51° .
8. Polimorfo de acordo com a reivindicação 3, que proporcione um padrão de difracção de raios X pelo pó (XRPD) substancialmente de acordo com a Figura 3
9. Polimorfo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em forma isolada. 3 ΡΕ1667975
10. Polimorfo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em forma pura.
11. Polimorfo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, numa quantidade superior a 90%, em relação a outras formas de 3-fenilsulfonil-8-piperazin-l-il-quinolina.
12. Polimorfo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em forma cristalina.
13. Composição farmacêutica compreendendo um polimorfo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
14. Polimorfo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, para utilização em terapia.
15. Polimorfo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, para utilização no tratamento de ansiedade, depressão, epilepsia, distúrbios obsessivos-compulsivos, enxaqueca, distúrbios da memória cognitiva, doença de Parkinson, ADHD, distúrbios do sono, distúrbios da alimentação, tais como anorexia e bulimia, ataques de pânico, privação de drogas de habituação, tais como cocaina, etanol, nicotina e benzodiazepinas, esquizofrenia, sincope e também distúrbios associados com lesão espinal e/ou da cabeça, SII ou obesidade. 4 ΡΕ1667975
16. Utilização de um polimorfo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, na manufactura de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de ansiedade, depressão, epilepsia, distúrbios obsessivos-compulsivos, enxaqueca, distúrbios da memória cognitiva, doença de Parkinson, ADHD, distúrbios do sono, distúrbios da alimentação, tais como anorexia e bulimia, ataques de pânico, privação de drogas de habituação, tais como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepinas, esquizofrenia, síncope e também distúrbios associados com lesão espinal e/ou da cabeça, Sii ou obesidade.
17. Composição farmacêutica compreendendo um polimorfo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, para utilização no tratamento de ansiedade, depressão, epilepsia, distúrbios obsessivos-compulsivos, enxaqueca, distúrbios da memória cognitiva, doença de Parkinson, ADHD, distúrbios do sono, distúrbios da alimentação, tais como anorexia e bulimia, ataques de pânico, privação de drogas de habituação, tais como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepinas, esquizofrenia, síncope e também distúrbios associados com lesão espinal e/ou da cabeça, SII ou obesidade.
18. Polimorfo, utilização ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, em que distúrbios da memória cognitiva são doença de Alzheimer, declínio cognitivo relacionado com a idade e diminuição cognitiva ligeira. 5 ΡΕ1667975
19. Polimorfo, utilização ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, em que o tratamento é para depressão, ansiedade, doença de Alzheimer, declínio cognitivo relacionado com a idade, ADHD, obesidade, diminuição cognitiva ligeira, esquizofrenia, déficite cognitivo na esquizofrenia e sincope.
20. Utilização de um polimorfo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, na manufactura de um medicamento para promoção de crescimento neuronal no sistema nervoso central de um mamífero. Lisboa, 13 de Fevereiro de 2008 PE1667975 1/3

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# «Π ο 1 ΡΕ1667975 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * WO 2003880580 A · WG 2003065056 A