MXPA06003375A - Forma polimorfica de 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a un compuesto novedoso de -fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina, a procedimientos para su preparacion, a composiciones que lo contienen y a su uso en el tratamiento de CNS y otros trastornos.

Description

FORMA POLI ORFICA DE 3-FENILSULFONIL-8-P1PERAZ1N-1-1L- QUINOLINA MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a un compuesto novedoso que tiene actividad farmacológica, a procedimientos para su preparación, a composiciones que lo contienen y a su uso en el tratamiento de CNS y otros trastornos. WO 2003/080580 (Glaxo Group Limited) describe la preparación de 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-qu¡nolina (ejemplo 16) además de dos formas polimórficas de 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina (forma 1 ; ejemplo 51 y forma II; ejemplo 52). 3-FenilsuIfonil-8-piperazin-1-il-quinolina se describe en WO 2003/080580 teniendo afinidad para el receptor d-??ß y se reclama por ser útil en el tratamiento de CNS y otros trastornos. Se ha encontrado ahora que 3-fenilsulfoniI-8-piperazin-1-il-quinolina existe en una forma polimórfica adicional que se caracteriza principalmente porque posee un alto punto de fusión en comparación con las formas I y II. Además esta forma polimórfica adicional de 3-fenilsulfoniI-8-piperazin-1-il-quinolina se menciona como la forma III. De este modo, de acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina forma III.

De manera adecuada, la presente invención proporciona 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina, de manera adecuada como se caracteriza por datos proporcionados por al menos uno de los siguientes: infrarrojo, Raman, difracción de polvo de rayos X o resonancia magnética nuclear y datos de punto de fusión se proporcionan en la presente, incluyendo datos espectrales parciales proporcionados en la presente. De este modo, un aspecto de la presente invención proporciona una forma polimórfica de 3-fenilsulfonll-8-piperazin-1-iI-quinolina, caracterizada porque proporciona: i) un espectro infrarrojo que contiene picos en 724, 758, 777, 804, 818, 838, 856, 905, 918, 948, 1023, 1055, 1081 , 1092, 1118, 1136, 1153, 1178, 1244, 1302, 1318, 1365, 1378, 1403, 1444, 1471 , 1490, 1569, 1584, 1603 y 2819 cm"1; y/o ii) un espectro Raman que contiene picos en 159, 184, 214, 241 , 285, 304, 318, 429, 545, 558, 614, 706, 724, 803, 856, 1000, 1023, 1080, 1093, 1136, 1152, 1233, 1243, 1317, 1343, 1364, 1378, 1403, 1446, 1569, 1584, 1602, 3050 y 3073 cm-1, y/o iii) un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) que da separaciones calculadas de retículo en 10.29, 11.94, 17.47, 19.55, 19.84 y 20.33°; y/o iv) un punto de fusión de 188°C.

En un aspecto preferido, el polimorfo de la presente invención proporciona un espectro infrarrojo sustancialmente de conformidad con la figura 1. . En un aspecto preferido, el polimorfo de la presente invención proporciona un espectro Raman sustancialmente de conformidad con la figura 2. En un aspecto preferido, el polimorfo de la presente invención proporciona un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) que da separaciones calculadas de retículo en 10.29, 10.76, 11.94, 14.33, 14.61, 14.93, 16.02, 16.80, 17.47, 17.92, 19.13, 19.55, 19.84, 20.33, 21.16, 21.36, 23.33, 23.96, 24.44, 24.67, 25.51 , 26.12, 27.13, 27.77, 28.06, 28.35, 29.23, 29.46, 30.06, 30.35, 31.27, 32.35, 32.66, 33.08, 33.77, 34.49, 35.18, 36.42, 37.34, 38.39 y 39.51°. En un aspecto más preferido, el polimorfo de la presente invención proporciona un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) sustancialmente de conformidad con la figura 3. La presente invención abarca el polimorfo aislado en forma pura o cuando se mezcla con otros materiales, por ejemplo las formas conocidas de 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina o cualquier otro material. De este modo, en un aspecto se proporciona el polimorfo en forma aislada. En un aspecto adicional se proporciona el polimorfo en forma pura. En aún otro aspecto adicional se proporciona el polimorfo en forma cristalina. Más preferiblemente, el polimorfo se proporciona en forma pura.

"Aislado en forma pura" se refiere a 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina forma III presente en una cantidad de preferiblemente >75%, más preferiblemente >90%, particularmente >95%, especialmente >99% con relación a otros compuestos o polimorfos de 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina que pueden estar presentes en una muestra aislada. El compuesto de la presente invención tiene afinidad para el receptor 5-HT6 y se cree que es de uso potencial en el tratamiento de ciertos trastornos del CNS tal como ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, migraña, trastornos cognoscitivos de la memoria (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, disminución cognoscitiva relacionada con la edad) enfermedad de Parkinson, ADHD (trastorno del déficit de la atención/síndrome de hiperactividad) trastornos del sueño (incluyendo alteraciones del ritmo circadinano), trastornos de la alimentación tal como anorexia y bulimia, ataques de pánico, abstinencia de abuso de fármacos, tal como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, esquizofrenia (en particular déficits cognoscitivos de esquizofrenia), apoplejía y también trastornos relacionados con trauma espinal y/o lesión de la cabeza tal como hidrocefalia. También se espera que el compuesto de la invención se utilice en el tratamiento de ciertos trastornos Gl (gastrointestinales) tal como IBS (síndrome del intestino irritable). También se espera que el compuesto de la invención se utilice en el tratamiento de obesidad. De este modo, la invención proporciona también 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina (forma III), para utilizarse como una sustancia terapéutica, en particular en el tratamiento o profilaxis de los trastornos anteriores. En particular, la invención proporciona 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-íl-quinolina (forma III), para utilizarse en el tratamiento de depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, disminución cognoscitiva relacionada con la edad, ADHD, obesidad, deterioro cognoscitivo moderado, esquizofrenia, déficits cognoscitivos en esquizofrenia y apoplejía. La invención además proporciona un método de tratamiento o profilaxis de los trastornos anteriores, en mamíferos, incluyendo humanos, que comprende administrar al doliente una cantidad terapéuticamente efectiva de 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina (forma III). En otro aspecto, la invención proporciona el uso de 3-fen¡lsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina (forma III) en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento o profilaxis de los trastornos anteriores. Los antagonistas de 5-HT6 tienen el potencial de ser capaces de incrementar la frecuencia celular neuronal polisiliada inducida por el aprendizaje y basal en regiones del cerebro tal como el lóbulo temporal medio de ratas e hipocampo relacionado, como se describe en WO 2003/066056. De este modo, de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para promover el crecimiento neuronal dentro del sistema nervioso central de un mamífero que comprende el paso de administrar 3-fen¡lsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina (forma III).

. Con el fin de utilizar el compuesto de la presente invención en terapia, éste se formulará normalmente en una composición farmacéutica de conformidad con la práctica farmacéutica estándar. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica, que comprende 3-fenllsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina (forma III) y un portador farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica de la Invención, que puede prepararse al mezclar, de manera adecuada a temperatura ambiente y presión atmosférica, generalmente se adapta para administración oral, parenteral o rectal, y como tal, puede estar en forma de tabletas, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, granulos, trociscos, polvos que se reconstituyen, soluciones inyectables o^que se pueden verter o suspensiones o supositorios. Las composiciones oralmente administrables generalmente se prefieren. Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden encontrarse en una forma de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, llenadores, lubricantes en tabletas, desintegrantes y agentes humectantes aceptables. Las tabletas pueden revestirse de conformidad con métodos bien conocidos en la práctica normal farmacéutica. Las preparaciones líquidas orales pueden encontrarse en forma de, por ejemplo, suspensión acuosa u oleosa, soluciones, emulsiones, jarabe o elíxires, y pueden estar en forma de un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de utilizarse. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsificantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), conservadores, y, si se desea, saborizantes o colorantes convencionales. Para administración parenteral, las formas de dosificación unitarias fluidas se preparan utilizando un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y concentración utilizada, puede ser suspendido o disuelto en el vehículo. En soluciones de preparación, el compuesto puede disolverse para inyección y esterilizarse con filtro antes de llenarse en un recipiente adecuado o ampolleta y sellarse. De manera útil, los adyuvantes, tales como anestésicos locales, conservadores y agentes reguladores de pH se disuelven en el vehículo. Para mejorar la estabilidad, la composición puede congelarse después de llenarse en el recipiente y el agua removerse bajo vacío. Las suspensiones parenterales se preparan en una manera sustancialmente igual, salvo que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y la esterilización no puede lograrse mediante filtración. El compuesto puede esterilizarse mediante exposición a óxido de etileno antes de la suspensión en un vehículo estéril. De manera útil, un agente tensioactivo o agente de humectación se incluye en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.

La composición puede contener de 0.1 % a 99% en peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto utilizada en el tratamiento de los trastornos antes mencionados, variará en la forma usual con la seriedad de los trastornos, el peso del doliente, y otros factores similares. Sin embargo, como una guía general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser 0.05 a 1000 mg, de manera más adecuada 0.05 a 200 mg, por ejemplo 20 a 40 mg; y dichas dosis unitarias preferiblemente se administrarán una vez al día, aunque la administración más de una vez al día puede requerirse; y dicha terapia puede extenderse un número de semanas o meses. Todas las publicaciones, incluyendo más no limitándose a patentes y solicitudes de patente, citadas en esta especificación se incorporan en la presente por referencia como si cada publicación individual se indicará específicamente e individualmente para incorporarse por referencia en (a presente como se establece totalmente. Las siguientes descripciones y ejemplos ilustran la preparación del compuesto de la invención.

DESCRIPCION 1 i 3-Yodo-8-nitroquinolina (D1) Una mezcla agitada de 8-nitroquinolina (100 g, 0.57 moles) en ácido acético (500 mi) se trató con /V-yodosuccinimida (155 g, 0.69 moles) en porciones durante 10 minutos, y se calentó a 62°C durante 6 horas. Una porción adicional de /V-yodosuccinimida (25 g, 0.14 moles) se introdujo y la mezcla se agitó durante 6 horas adicionales antes de enfriar a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo, manteniendo la temperatura por debajo de 35°C. El residuo se disolvió en diclorometano (2 L) y se lavó sucesivamente con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (2 x L), solución del tiosulfato de sodio acuosa al 10% (1 L), agua (1 L), salmuera (100 mi), posteriormente la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y el solvente se removió para dar un sólido amarillo que se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (D1) (168 g, 97%) como un sólido amarillo; d? (CDCI3) 7.65 (1 H, ap.t), 7.9 (1 H, dd), 8.07 (1 H, dd), 8.66 ( H, d, j = 2Hz), 9.19 (1 H, d, J = 2Hz); Espectro de masa: CgH5IN2 requiere 300; Encontrado 301 (MH+).

DESCRIPCION 2 8-Nitro-3-fen?IsulfonHquinoHna (D2) 3-Yodo-8-nitroquinolina (D1 ) (135 g, 0.45 moles) se suspendió en dimetllformamida (2.4 L) en un matraz de 3 cuellos de 5 L adaptado con un agitador superior, bajo una atmósfera de argón. Esta mezcla se trató sucesivamente con fenilsulfinato de sodio anhidro (99.6 g, 0.608 moles) y complejo de bis-(triflato de cobre (I)) benceno (170 g, 0.338 moles). La suspensión resultante se calentó a 65°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se filtró y el solvente se evaporó in vacuo. Se agregó acetona (2.5 L) al residuo y la solución se filtró. El filtrado se evaporó in vacuo, se agregaron adicionalmente 2.5 L de acetona y la mezcla se filtró de nueva cuenta. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se disolvió en cloroformo (3 L) y se lavó con amoniaco acuoso al 10% (2 x 2 L) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó in vacuo. El residuo café oscuro se purificó utilizando un aparato de cromatografía instantánea Biotage-150 (5 kg de gel de sílice) eluyendo con hexano e incrementando las proporciones de acetato de etilo para dar el compuesto del título (D2) (81.5 g, 58%) como un sólido amarillo; d? (d6-DMSO) 7.67 (2H, t), 7.57 ( H, d, 7.96 ( H, t), 8.13 (2H, d), 8.51 (1 H, d), 8.59 (1 H, d), 9.42 (1 H, d), 9.50 (1H, d); Espectro de masa: Ci5HioS04N2 requiere 314; Encontrado 315 (MH+).

DESCRIPCION 3 8-Amino-3-fenilsulfonilqu¡nolina (D3) Una suspensión de 8-nitro-3-fenilsulfonilquinolina (D2) (46.7 g, 172 mmoles), en tetrahidrofurano (750 mi) se agregó a una solución agitada de cloruro de titanio (III) al 30% en HCI acuoso (470 mi) [suministrado por BDH] y se enfrió en un baño con hielo, a tal velocidad que la temperatura se mantuvo por debajo de 35°C. Una vez que se completó la adición, la solución se agitó durante 10 minutos adicionales, posteriormente se introdujo agua (1.5 L) y la mezcla se vertió en un vaso de precipitado de 5 L. La solución rápidamente agitada se trató mediante la adición en porciones de carbonato de potasio sólido con el fin de lograr pH ~ 8.5. EDTA (250 g, 0.86 moles) se agregó y fue seguido por carbonato de potasio adicional para mantener pH ~ 8.5. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 1 L) y la fase orgánica combinada se pasó a través de un tapón de sílice (500 g) eluyendo con diclorometano adicional (1 L) y acetato de etilo al 10% en diclorometano (1 L). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron y el residuo de sometió a purificación utilizando un aparato de cromatografía instantánea Biotage-75 (2 kg de gel de sílice), eluyendo con diclorometano e incrementando las proporciones de éter para dar el compuesto del título (D3) (34.5 g, 72%) como un sólido café pálido; d? (CDCIs) 5.0 (2H, br s), 7.02 (1 H, dd), 7.25 (1 H, dd), 7.44 (1 H, t), 7.50-7.59 (3H, m), 8.00-8.40 (2H, m), 8.70 (1 H, s), 0.09 (1 H, s); Espectro de masa: C-15H12SO2N2 requiere 284; Encontrado 285 (Mf-T).

DESCRIPCION 4 8-Yodo-3-fenilsulfonilquinol¡na (D4) Se disolvió en ácido trifluoroacético (60 mi), 8-amino-3-fenilsulfonilquinolina (D3) (3.16 g, 0.11 moles) y la mezcla se evaporó. El aceite café resultante se disolvió en acetonitrilo (200 mi) y se agregó gota a gota a una solución agitada de nitrito de n-butilo (6.1 mi) y acetonitrilo (300 mi) mantenida a una temperatura de <5°C. Una vez que se completó la adición, la mezcla se agitó durante cinco minutos posteriormente se agregó en porciones yoduro de tetra-(n-butil) amonio (82 g, 0.22 moles), manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. La mezcla se agitó durante 20 minutos adicionales, posteriormente se concentró in vacuo. El residuo oscuro se sometió a cromatografía instantánea-75 (2 kg de gel de sílice), eluyendo con hexano y diclorometano para dar un sólido café. Este se disolvió en diclorometano (500 mi) y se lavó con tiosulfato de sodio acuoso al 10°C (2 x 300 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a un sólido anaranjado. Este se trituró con metanol para dar el compuesto del título (D4) (25.2 g, 75%) con un sólido amarillo claro; d? (CDCI3) 7.39 (1 H, t), 7.53-7.63 (3H, m), 7.96 (1 H, d), 8.04 (2H, dd), 8.50 (1 H, dd), 8.79 (1 H, d), 9.32 (1 H, d); Espectro de masa: C15HioN02SI, requiere 395; Encontrado 396 (MH+).

DESCRIPCION 5 3-Fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-qu¡nolina (D5) Un matraz de tres cuellos de 100 mi se cargó con Pd2(dba)3 (174 mg, 0.19 mmoles, 0.03eq), 8-yodo-3-fenilsulfonilquinolina (D4) (2.5 g, 6.33 mmoles), 1 ,1'-bis-difenilfosfenoferroceno (316 mg, 0.57 mmoles), terbutóxido de sodio (851 mg, 8.86 mmoles, 1.4 eq) y piperazina (2.72 g, 31.6 mmoles, 5 eq). El matraz se evacuó y se llenó con nitrógeno 4 veces posteriormente se agregó ,4-dioxano anhidro (17.5 mi, 7 vol). La mezcla se agitó y se calentó a 40°C durante 16/2 horas. La solución obscura se dejo enfriar a temperatura ambiente, se agregó diclorometano (12.5 mi) y la solución se lavó con H2O ( 2.5 mi). El lavado acuoso se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se extrajeron con HCI 5M (2 x 12.5 mi). Las capas acusas combinadas se lavaron con (diclorometano 2.5 mi) se transfirieron posteriormente a un matraz cónico, se agregó diclorometano (12.5 mi) y el matraz se enfrió en un baño con hielo/agua. Hidróxido de sodio acuoso 10M (13 mi) se agregó mientras se agitaba, la mezcla posteriormente se agitó a temperatura ambiente hasta que todos los sólidos se disolvieron. La capa orgánica inferior se removió y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (7.5 mi), las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida a ~5 mi. Isooctano (2.5 mi) se agregó a la solución café oscura que resultó en cristalización, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y posteriormente se agregó isooctano (22.5 mi) durante 5 minutos. La mezcla se añejó a temperatura ambiente durante 1 ½ hrs antes de enfriarse en un baño con hielo/agua durante 30 min, la mezcla se filtró y la torta se lavó con isooctano (5 mi). La torta se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título D5; Rendimiento 1.67 g, 75%. d? (CDCIs): 1.6 (1 H, bs), 3.18 (4H, m), 3.34 (4H, m), 7.27 (1 H, m), 7.49-7.60 (5H, m), 8.01 (2H, dd), 8.75 (1H, d), 9.21 (1 H, d).

EJEMPLO 1 Cristalización de 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina (forma III) 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina (D5) (5 g) se disolvió en isopropanol (60 mi) con calentamiento a reflujo. La solución resultante entonces se trató con carbón vegetal (1.25 g), se filtró, posteriormente la solución se enfrió a temperatura ambiente, la cristalización iniciando a ~60°C. El producto se recolectó mediante filtración, se lavó con isopropanol (10 mi) y se secó in vacuo a 45°C para dar el compuesto del título, 3.1 g, 62%. Punto de fusión 188°C.

EJEMPLO 2 Cristalización de 3-fenilsulfon¡l-8-piperazin-1-il-quinolína (forma III) (Procedimiento alternativo) 3-fenilsulfon¡l-8-p¡perazin-1-¡l-quinolina (D5) (10 g) se disolvió en etanol (80 mi) con calentamiento a 70°C. La solución resultante entonces se trató con carbón vegetal (1 g), se filtró, y el lecho filtrante se enjuagó con etanol (20 mi). El filtrado combinado se ajustó a 54°C, posteriormente se enfrió a 50°C durante 15 minutos. La solución maduró con 3-fen¡IsulfoniI-8-piperazin-1-il-quinolina (forma II!) (10 mg), se enfrió a 35°C durante 30 minutos, se mantuvo durante 1 hora, posteriormente se enfrió a 20°C durante 30 minutos, y se agitó durante 1 hora con 15 minutos adicional. El producto se recolectó mediante filtración, se lavó con etanol frío (2x10 mi) y se secó in vacuo a 40°C para dar el compuesto del título, 6.64g, 66.4%. Punto de fusión 188°C.

EJEMPLO 3 Cristalización de 3-fenilsulfonil-8-piperaz¡n-1-il-qu¡nolina (forma III) (Procedimiento alternativo) 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina (D5) (10 g) se disolvió en etanol (80 mi) con calentamiento a 72°C. La solución resultante entonces se bombeó a través de un filtro Cuno R55SP en un segundo recipiente (precalentado a 55°C) por medio de un embudóte sinterización. El matraz originad y el filtro Cuno se lavaron con etanol (20 mi). El filtrado combinado se calentó a 72°C para volver a disolver el material, posteriormente se ajustó a 50°C. La solución se maduró con 3-fenilsuifonil-8-p¡perazin-1-il-quinolina (forma III) (10 mg), se enfrió a 35°C durante 30 minutos, se mantuvo durante 1 hora, posteriormente se enfrió a 20CC durante 30 minutos y se agitó durante 48 horas adicionales. El producto se recolectó mediante filtración, se lavó con etanol (20 mi;) y se secó in vacuo a 50°C para dar el compuesto del título, 5.64g, 56.4%. Punto de fusión 188°C.

Datos de caracterización registrados por el ejemplo 1 : El espectro infrarrojo del producto sólido se registró utilizando un espectrómetro Nicolet Avatar 360 FT-IR ajustado con un accesorio ATR universal. El espectro FR-IR (figura 1) muestra bandas en: 724, 758, 777, 804, 818, 838, 856, 905, 918, 948, 1023, 1055, 1081 , 1092, 1118, 136, 1153, 1178, 1244, 1302, 1318, 1365, 1378, 1403, 1444, 1471 , 1490, 1569, 1584, 1603 y 2819 cm"1. El espectro FR-Raman de las muestras en los tubos de vidrio se adquirieron utilizando un espectrómetro ThermNicolet 960 E.S.P. La excitación a 1064 nm se proporcionó mediante un láser Nd:YV04 con una potencia de 400 mW en la posición de muestra. Se registraron 1200 exploraciones a la resolución 4 cm"1.

El espectro FT-Raman (figura 2) mostró bandas en 159, 184, 214, 241 , 285, 304, 318, 429, 545, 558, 614, 706, 724, 803, 856, 1000, 1023, 1080, 1093, 1136, 1152, 1233, 1243, 1317, 1343, 1364, 1378, 1403, 1446, 1569, 1584, 1602, 3050 y 3073 cm"1. El patrón de difractograma de potencia de rayos X del producto sólido (figura 3) se registró utilizando las siguientes condiciones de adquisición: el material sin conexión a tierra se empaquetó en copas de Si llenadas hasta el tope. Los patrones de polvo se obtuvieron utilizando un difractómetro de polvo de rayos X Bruker D8 Advanced configurado con un ánodo de Cu (40 kV, 40 mA), una ranura de divergencia variable, ranuras Soller primarias y secundarias, y un detector sensible a la posición. Los datos se adquirieron sobre una escala de 2-40 grados 2-teta utilizando un tamaño de paso de 0.0145 grados 2-teta (1 s por paso). Las muestras se hicieron girar durante la recolección de datos. Los ángulos 2T XRPD característicos son 10.29, 10.76, 11.94, 14.33, 14.61 , 14.93, 16.02, 16.80, 14.47, 17.92, 19.13, 19.55, 19.84, 20.33, 21.16, 21.36, 23.33, 23.96, 24.44, 24.67, 25.51 , 26.12, 27.13, 27.77, 28.06, 28.35, 29.23, 29.46, 30.06, 30.35, 31.27, 32.35, 32.66, 33.08, 33.77, 34.49, 35.18, 36.42, 37.84, 38.39 y 39.51 °.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra el espectro infrarrojo obtenido para 3-feniIsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina (forma III).

La figura 2 muestra el espectro Raman obtenido para 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina (forma III). La figura 3 muestra el difractograma de polvo de rayos X que se obtiene para 3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina (forma III).

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una forma polimórfica de 3-fenilsulfonil-8-p¡perizin-1-il-quilonina caracterizada porque proporciona: i) un espectro infrarrojo que con tiene picos en 724, 758, 777, 804, 818, 838, 856, 905, 918, 948, 1023, 1055, 1081 , 1092, 1118, 1136, 1153, 1178, 1244, 1302, 1318, 1365, 1378, 1403, 1444, 1471, 1490, 1569, 1584, 1603 y 2819 cm" ; y/o ¡i) un experto Raman que contiene picos en 159, 184, 214, 285, 304, 318, 429, 545, 558, 614, 706, 724, 803, 586, 1000, 1023, 1080, 1093, 1136, 1152, 1233, 1243, 1317, 1343, 1364, 1378, 1403, 1446, 1569, 1584, 1602, 3050 y 3073 cm"1; y/o iii) un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) que da separaciones de retículo calculado en 10.29, 11.94, 17.47, 19.55, 19.84, y 20.33°; y/o iv) un punto de fusión de 188°C.

2. - El polimorfo de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque proporciona un espectro infrarrojo sustancialmente de conformidad con la figura 1.

3. - El polimorfo de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque proporciona un espectro de Raman sustancialmente de conformidad con la figura 2.

4. - El polimorfo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que proporciona un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) que da separaciones de retículo calculados en 10.29, 0.76, 11.94, 14.33, 14.61 , 14.93, 16.02, 16.80, 17.47, 17.92, 19.13, 19.55, 19.84, 20.33, 21 .16, 21.36, 23.33, 23.96, 24.44, 24.67, 25.51 , 26.12, 27.13, 27.77, 28.06, 28.35, 29.23, 29.46, 30.06, 30.35, 31.27, 32.35, 32.66, 33.08, 33.77, 34.49, 35.18, 36.42, 37.34, 38.39 y 38.51 °.

5. - El polimorfo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque proporciona un patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) sustancialmente d3e conformidad con la figura 3.

6. - El polimorfo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque está en forma aislada

7.- El polimorfo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque esta en forma pura.

8. - El polimorfo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque está en forma cristalina.

9. - Una composición farmacéutica que comprende un polimorfo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. - El polimorfo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para utilizarse en terapia.

11. - El polimorfo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para utilizarse en el tratamiento de depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimers, enfermedad cognoscitiva relacionada con la edad, ADHD, obesidad, impedimento cognoscitivo ligero, esquizofrenia, déficit cognoscitivos en esquizofrenia y ataques.

12. - El uso de un polimorfo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimers, enfermedad cognoscitiva relacionada con la edad, ADHD obesidad, impedimento cognoscitivo ligero, esquizofrenia, déficit cognoscitivo en esquizofrenia y ataques.

13. - Una composición farmacéutica que comprende un polimorfo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para utilizarse en el tratamiento de depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimers, enfermedad cognoscitiva relacionada con la edad, ADHD obesidad, impedimento cognoscitivo ligero, esquizofrenia, déficit cognoscitivos en esquizofrenia y ataque.

14. - Uso de un polimorfo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para promover crecimiento neuronal dentro del sistema nervioso central de un mamífero. 15 - Una composición farmacéutica que comprende un polimorfo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para utilizarse en la promoción de crecimiento neuronal dentro del sistema nervioso central de un mamífero.