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PT1246808E - 1,2¿diarilbenzimidazol para o tratamento de doenças associadas a uma activação das micróglias - Google Patents

1,2¿diarilbenzimidazol para o tratamento de doenças associadas a uma activação das micróglias Download PDF

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Publication number
PT1246808E
PT1246808E PT01915133T PT01915133T PT1246808E PT 1246808 E PT1246808 E PT 1246808E PT 01915133 T PT01915133 T PT 01915133T PT 01915133 T PT01915133 T PT 01915133T PT 1246808 E PT1246808 E PT 1246808E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
benzimidazol
oxy
phenyl
hexanoate
alkyl
Prior art date
Application number
PT01915133T
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Kuhnke
Wolfgang Halfbrodt
Ursula Moenning
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma Ag filed Critical Bayer Schering Pharma Ag
Publication of PT1246808E publication Critical patent/PT1246808E/pt

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Description

1
DESCRIÇÃO "1,2-DIARILBENZIMIDAZOL PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS ASSOCIADAS A UMA ACTIVAÇÃO DAS MICRÓGLIAS" A presente invenção refere-se a novos derivados de benzimidazol e utilização dos derivados de benzimidazol para a preparação de medicamentos destinados ao tratamento e profilaxia de doenças relacionadas com uma activação das micróglia.
Quase todas as doenças degenerativas do sistema nervoso central estão associadas a uma inflamação crónica. Uma fase fundamental da cascata inflamatória reside na activação de células fagocitárias mononucleares, as micróglia. Este processo decorre, por exemplo no caso da doença de Alzheimer devido às placas senis, no caso da doença de Kreuzfeld-Jacob devido às proteínas de priões e no caso do AVC isquémico devido às células mortas. As micróglia podem permanecer em estado activado por muito tempo, durante o qual produzem e segregam diferentes factores inflamatórios, por exemplo, intermediários reactivos de oxigénio/azoto, protéases, citoquinas, factores complementares e neurotoxinas. Por seu turno estes provocam disfunção e degeneração neurológica. A EP 0 528 164 descreve a utilização de derivados de xantina para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de lesões cerebrais secundárias e perturbações funcionais na sequência de traumatismos cranioencefálicos. A WO 95/07263 trata sobre derivados de 1,2- 2 di(hetero)arilbenzimidazol bem como preparaçao destes e utilização como miméticos da prostaciclina (PGI2).
Foram já descritos para uma eventual terapia das neuroinflamações os anti-inflamatórios não-esteróides (inibidores COX II) (McGeer, P.L., Roger, Neurology 42, 447-449 (1992), Rogers, J., Kirby, L.C., Hempleman, S.R., Berry, D.L McGeer, P.L., Kaszniak, A.W., Zalinski, J., Cofield, M., Mansukhani, L:, Wilson, P., Kogan, F. Neurology 43, 1609-1611 (1993), Andersen, K., Launer, L.J., Ott, A., Hoes, A.W., Breteler, M.M.B., Hofman, A. Neurology 45, 1441-1445 (1995), Largoner, J.C.S.. Gau, B.A. Welsh, KA. Plassman, B.L., McDonald, W.M., Helms, M.J., Anthony, J.C. Neurology 44, 227-232 (1994) . O estudo canadiano sobre saúde e envelhecimento, Neurology 44, 2073-2079 (1994)), moduladores de citoquinas (McGeer, P.L., McGeer, E.G. Brain Res. Rev 21:195-218 (1995), McGeer, E.G., McGeer, P.L., CNS Drugs 7, 214-228 (1997), Barone, F.C. e Feuerstein, G.Z, J. Cerebral Blood Flow and Metabolism 19, 819-834 (1999) e inibidores complementares da cascata (Chen., S., Frederickson, R.C.A., and Brunden, KR., Neurobiol. Aging (1996), McGeer, E.G.., McGeer, P.L, Drugs 55:739-746 (1998)). As substâncias inibem a síntese ou a acção dos factores inflamatórios individuais. Seria desejável, contudo, dispor de substâncias que inibam a cascata inflamatória em fases mais precoces, impedindo assim o aparecimento ou a acção de variados factores inflamatórios. O problema foi solucionado mediante a preparação de derivados de benzimidazol da fórmula geral I, respectivos tautómeros ou isómeros ou sais 3 R3
N
B-A-Y
N >- R3 (l) \ R1 em que R1 é um grupo arilo-C6-i2 monocíclico ou bicíclico ou um grupo heteroarilo de 5 a 10 membros monocíclico ou bicíclico com 1 a 4 heteroátomos, seleccionados do grupo constituído por N, S ou 0, em que o referido grupo arilo ou heteroarilo pode ser substituído por até três dos seguintes substituintes, independentemente uns dos outros: F, Cl, Br, I, C(NH)NH2, C(NH)NHR4, C(NH)NR4R4', C(NR4)NH2, C(NR4)NHR4', C(NR4)NR4R4, xoh, xor4, xocor4, xoconhr4, xocoor4, xcor4, XC (NOH) R4, XC(NOR4)R4', XC (NO (COR4) ) R4 ' XCN, XCOOH, XCOOR4, xconh2, XC0NR4R4', XCONHR4, XCONHOH, xconhor4, XCOSR4 XSR4, xsor4, xso2r4, so2nh2, so2nhr4, so2nr4r4', no2, xnh2, XNHR4, xnr4r4', xnhso2r4, XN(S02R4) so2r4', xnr4so2r4', xnhcor4, XNHC00R4, XNHCONHR4, tetra-hidro-2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2,5-di-hidro-2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2,7-diidro-2,7- dioxoisoindol-l-ilo, R4, no qual dois substituintes em R1, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem encontrar-se acoplados entre si de forma a constituírem juntos metandiilbisoxi, etan-1,2-diilbisoxi, propan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo, R e um grupo arilo-C6-io monocíclico ou bicíclico ou um grupo heteroarilo de 5 a 10 membros monocíclico ou bicíclico com 1 a 4 heteroátomos, seleccionados do grupo 4 constituído por N, S ou 0, em que o referido grupo arilo ou heteroarilo pode ser substituído por até três dos seguintes substituintes, independentemente uns dos outros: F, Cl, Br, I XOH, XOR4, X0C0R4, XOCONHR4, X0C00R4, XCOR4, XC(N0H)R4, XC(NOR4)R4'. XC(N0(C0R4)) R4'. XCOOH, XCOOR4, XC0NH2, XCONHR4, XCONR4R4', xconhoh, xconhor4, xcosr4, xsr4, XSOR4, XSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, so2nr4r4', no2, xnhr4, xnr4r4', XNHSO2R4, XN(S02R4) SO2R4', XNRSO2R4', tetra-hidro-2,5- dioxopirrol-l-ilo, 2,5-di-hidro-2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2,7-diidro-2,7-dioxoisoindol-l-ilo, R4, no qual dois substituintes em R2, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem encontrar-se acoplados entre si de forma a constituírem juntos metandiilbisoxi, etan-1,2-diilbisoxi, propan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo, R3 é um ou dois substituintes que constituem: hidrogénio, F, Cl, Br, I, XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, X0C00R4, XCOR4, XC (NOH) R4, XC(N0R4)R4', XC (NO (COR4) ) R4 ' XCN, XCOOH, XCOOR4, XCONH2, XCONHR4, XCONR4R4' , XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4, XSR4, XSOR4, XS02R4, S02NH2, S02NHR4, S02NR4R4', N02, XNH2, XNHR4, XNR4R4', XNHS02R4, XNR4S02R4 ' , XN ( S02R4) ( S02R4 ' ) , XNHCOR4, XNHCOOR4, XNHCONHR4, tetra-hidro-2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2,5-di-hidro-2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2,7-diidro-2,7-dioxoisoindol-l-ilo, R4, no qual dois substituintes em R3, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem encontrar-se acoplados entre si de forma a constituírem juntos metandiilbisoxi, etan-1,2-diilbisoxi, propan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo, R4 e R4' são independentemente entre si perfluoroalquilo Ci, alquilo C1-6, alcenilo C2-6r alcinilo C2-6, cicloalquilo C3_7, (alquilo Ci-3-cicloalquilo C3_7) , alquilo Ci_3-arilo Ce-ia, alquilo Ci-3-heteroarilo de 5 a 10 5 membros com 1-4 átomos de N, S ou 0, arilo Cô-io ou heteroarilo de 5 a 10 membros com 1-4 átomos de N, S ou 0, em que os grupos arilo e heteroarilo podem ser substituídos por um ou dois subst ituintes do grupo constituído por F, Cl, Br, CH3, C2H5, NO2, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5 ou ainda um metandiilbisoxi anelado, grupo etano-1,2-diilbisoxi e ainda num anel cicloalquilo de 5 membros um membro do anel pode ser um N ou um 0 e num anel cicloalquilo de 6 a 7 membros um ou dois membros do anel podem ser N e/ou 0, podendo eventualmente os azotos do anel ser eventualmente substituídos por alquilo C1-3 ou alcanoilo C1-3, R5 e R5' são independentemente entre si alquilo C1-6, alcenilo C2-6, alcinilo C2-6 em que um átomo de carbono pode ser trocado por 0, S, S0, SO2, NH, N alquilo C1-3 ou alcanoilo N C1-3; cicloalquilo C3-7-alquilo C0-3, em que, num anel cicloalquilo de 5 membros, um membro do anel pode ser um N ou um 0 e num anel cicloalquilo de 6 a 7 membros, um ou dois membros do anel podem ser N e/ou 0, em que o azoto do anel pode ser eventualmente substituído por alquilo C1-3 ou alcanoilo C1-3; arilo C6-10 ou heteroarilo de 5 a 10 membros com 1-4 heteroátomos de N, Se 0, em que as cadeias alquilo, alcenilo e alcinilo podem ser substituídas por um dos cicloalquilos, arilos ou heteroarilos anteriormente citados, podendo todos os resíduos alquilo e cicloalquilo anteriormente citados com até dois substituintes de entre CF3, C2F5, 0H, 0 alquilo C1-3, NH2, NH alquilo Ci- -3, nh alcanoilo C1-3, N (alquilo 01-3 ) 2r N(alquilo C1-3) (alcanoilo C1-3), C00H, C0NH2, COO alquilo Ci- -3 e todos os grupos arilo e heteroarilo com um ou dois substituintes do grupo constituído por F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, 0CH3, 0C2H5, CF3, C2F5 ou ainda um metandiilbisoxi anelado, grupo etano-1,2- 6 diilbisoxi, ou R5 e R5' constituem conjuntamente com um átomo de azoto um heterociclo de 5 a 7 membros, que pode conter mais um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre e pode ser substituído por alquilo C1-4, alcoxi Ci_4-alquilo C0-21 alcoxi Ci-4-carbonilo, aminocarbonilo ou fenilo, A é alcandiilo C1-10, alcendiilo C2-10/· alcindiilo C2-icu (alcandiilo C0-5-cicloalcandiilo C3_7-alcandiilo C0-5) em que num anel cicloalquilo de 5 membros um membro do anel pode ser N ou 0 e num anel cicloalquilo de 6 a 7 membros, um ou dois membros do anel podem ser N e/ou 0, em que o azoto do anel pode ser eventualmente substituído por alquilo C1-3 ou alcanoílo C1-3, em que nas cadeias alifáticas mencionadas pode ser trocado um átomo de carbono ou dois átomos de carbono por 0, NH, N alquilo C1-3, N alcanoílo C1-3 e em que grupos alquilo ou cicloalquilo podem ser substituídos por um ou dois subst ituintes de entre =0, OH, 0 alquilo C1-3, NH2, NH alquilo C1-3, NH alcanoílo C1-3, N (alquilo ¢1-3)2 r N(alquilo C1-3) (alcanoílo C1-3), B C00H, C00R5, C0NH2, CONHNH2, CONHR5, CONR5R5' , C0NH0H, C0NH0R5, SO3H, SO2NH2, SO2NHR5, S02NR5R5', P03H, P0(0H)(0R5), PO(0R5) (OR5'), PO(OH) (NHR5) , P0(NHR5) (NHR5 ' ) , Tetrazolyl, cada um ligado a um átomo de carbono do grupo A, ou a totalidade do grupo Y-A-B N(S02R4) (S02R4') ou NHSO2R4, X representa uma ligação, CH2, (CH2)2f CH(CH3), (CH2)3, CH(CH2CH3), CH(CH3)CH2, CH2CH(CH3), Y significa 0, NH, NR4, NCOR4, NS02R4, desde que, 7 A) caso Y significar NH, NR4, NCOR4 ou NSO2R4, a) e o substituinte R2 incluem um heterociclo saturado contendo azoto, então este heterociclo não é substituído no átomo de azoto da imina por H, metilo, etilo, propilo ou isopropilo, ou b) nos grupos eventualmente presentes em R2, R4 e/ou R4' não significam alquilo Ci_4, e B) B não significa simultaneamente COOH, SO3H, PO3H2 ou tetrazolilo e R1 e R2 significam independentemente entre si heteroarilo C5-6 ou fenilo, quando estes são insubstituídos independentemente uns dos outros, substituídos uma vez por alquilo Ci-6/ perfluoroalquilo Ci-4, COOH, COO alquilo Ci_6, CO alquilo Ci-6, CONH2, CONHR4, N02, NH2, NHCOR4, NHSO2R4 ou 1 ou 2 átomos de halogénio do grupo constituído por F, Cl, Br, J e em que são excluídos os seguintes compostos: [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]acetato de metilo, 5-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]pentanoato de metilo, 4- [(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]butanato de etilo, 5- [[l-(4-Nitrofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]pentanoato de metilo, 6- [[1-(4-Nitrofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo, 5-[[1-(4-Aminofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]pentanoato de metilo, 8 5-[[1—[4 —[[(4-Chlorfenil)sulfonil]amino]fenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]pentanoato de metilo, 5- [[1-[4-[(Acetil)amino]fenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]pentanoato de metilo, 5 - [ [l-(3-Nitrofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]pentanoato de metilo, 6- [[l-(3-Nitrofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo, 5-[[1-(3-Aminofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]pentanoato de metilo, 5 - [ [ 1—[3 —[[(4-Chlorfenil)sulfonil]amino]fenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]pentanoato de metilo, 5-[[1-[3-[(Acetil)amino]fenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]pentanoato de metilo.
Os sais fisiologicamente aceitáveis podem ser constituídos com ácidos inorgânicos e orgânicos, por exemplo ácido oxálico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido fosfórico, HC1, HBr, ácido sulfúrico, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico.
Para a formação de sais de grupos ácidos são também adequadas as bases inorgânicas ou orgânicas conhecidas para a formação de sais fisiologicamente aceitáveis, como por exemplo hidróxidos de metais alcalinos, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, hidróxidos de metais alcalino-terrosos tais como o hidróxido de cálcio, amoníaco, aminas como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, tris-(hidroximetil)metilamina. 9
Num "grupo arilo" inclui-se em especial um grupo fenilo eventualmente substituído ou bifenilo, naftilo, indano ou fluorofenilo.
Um grupo heteroarilo é constituído por 5-10 átomos estruturais e pode conter 1-4 heteroátomos. Os heteroátomos são oxigénio (0), azoto (N) e enxofre (S). Constituem exemplos de um grupo heteroarilo monocíclico o pirrolilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, furazanilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo e piridazinilo. Constituem exemplos de um grupo heteroarilo bicíclico o tienoimidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzotiophenilo, benzofuranilo, benzimidazolilo, indazolilo, imidazopiridinilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinaxolinilo, cinolinilo, naftiridinilo e pteridinilo. Quando os grupos arilo ou grupos heteroarilo fazem parte de R1, a ligação ao N do benzimidazol tem lugar através de um átomo de carbono.
Os grupos alquilo podem ser de cadeia linear ou ramificada. Constituem exemplos o metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, sec. pentilo, terc. pentilo, neopentilo, n-hexilo, sec. hexilo, heptilo, octilo, nonilo, hexilo.
Os alquilos perfluorados são de preferência CF3 e C2F5 e alcanoílos, de preferência formilo, acetilo, propionilo.
Os grupos alquenilo podem ser de cadeia linear ou ramificada. Podem-se citar a título de exemplo: vinilo, 2-propenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 1—butenilo, 1—metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-metil-2-propenilo. 10
Os grupos alquinilo podem ser de cadeia linear ou ramificada. Constituem exemplos destes: etinilo, 1- propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo.
Os grupos cicloalquilo incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo.
Podem-se citar como heterociclo saturado ou como cicloalquilo com 1 ou mais heteroátomos, por exemplo: piperidina, pirrolidina, tetra-hidrofurano, morfolina, piperazina, hexa-hidroazepina bem como 2,6- dimetilmorfolino, N-fenil-piperazina, metoximetilpirrolidina, em que pode dar-se a acoplagem com um carbono vizinho do anel por meio de um azoto do anel eventualmente presente.
Podem-se citar a titulo de exemplo de alcanos, alcenos e alcinos para A, por exemplo: alquileno de cadeia linear ou ramificada com 1-8 átomos de carbono, como : metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno etc., 1-metiletileno, 1-etiletileno, 1- metilpropileno, 2-metilpropileno, 1-metilbutileno, 2- metilbutileno, 1-etil-butileno, 2-etilbutileno, 1- metilpentileno, 2-metilpentileno, 3-metilpentileno, etc.
Os alcenilenos e os alcinilenos de cadeia linear ou ramificada, com 2-8 átomos de carbono são grupos alcenilo ou alcinilo com ligações duplas e triplas em todas as posições possíveis, assim como todas as substituições metilo ou etilo. Nestes resíduos podem ser trocados um ou dois átomos de carbono por 0, NH, N alquilo C1-3 ou N-alcanoílo C1-3, sendo o grupo trocado separado de Y por pelo menos 2 átomos de carbono. 11
Quando dois resíduos se encontram em posição orto, estes podem constituir um anel comum com os compostos aromáticos vizinhos. São excluídos os compostos em que os átomos de N, 0 ou S se encontram ligados por ligações múltiplas olefínicas ou acetilénicas ou nos quais vários átomos de N, 0, S ou de halogénio estão ligados ao mesmo átomo de carbono alifático ou nos quais os átomos N, 0 ou S estão ligados sucessivamente, desde que estas ligações não estejam explicitamente definidas nos grupos funcionais citados nas reivindicações ou nos heteroátomos. São preferidos os benzimidazóis em que R1 significa um grupo arilo C6-12 monocíclico ou bicíclico ou um grupo heteroarilo de 5-10 membros monocíclico ou bicíclico com 1-2 heteroátomos, seleccionado do grupo constituído por N, S ou 0, em que o grupo arilo ou heteroarilo referido pode ser substituído por até três dos seguintes substituintes, independentemente uns dos outros: F, Cl, Br, XOH, XOR4, X0C0R4, X0C0NHR4, X0C00R4, XCOR4, XCN, XC00H, XCCOR4, XCONH2, XCONR4R4', xconhr4, xconhoh, xconhor4, XCOSR4, XSR4, N02, XNHR4, XNR4R4' , R4, em que dois substituintes em R1, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem estar ligados entre si de forma a constituíram conjuntamente metandiilbisoxi, etan-1,2-diilbisoxi, propan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo. São preferidos os benzimidazóis em que J?2 é um grupo arilo-C6-io monocíclico ou bicíclico ou um grupo heteroarilo de 5 a 10 membros monocíclico ou bicíclico com 1 a 2 heteroátomos, seleccionados do grupo constituído por N, S ou 0, em que o referido grupo arilo ou heteroarilo pode ser substituído por até três dos seguintes 12 substituintes, independentemente uns dos outros: F, Cl, Br, I XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4'. XC(NO(COR4)) R4'. XCOOH, XCOOR4, XCONH2, XCONHR4, XCONR4R4', xconhoh, xconhor4, xcosr4, xsr4, xsor4, XSO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, S02NR4R4', N02, XNHR4, XNR4R4', XNHSO2R4, XN(S02R4) S02R4', XNRS02R4', R4 em que dois substituintes em R2, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem encontrar-se acoplados entre si de forma a constituírem juntos metandiilbisoxi, etan-1,2-diilbisoxi, propan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo, São igualmente preferidos os benzimidazóis da fórmula geral I em que R3 um ou dois substituintes que constituem: pode ser hidrogénio F, Cl, Br, I XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC (NOH) R4, XC(NOR4)R4'. XC(NO(COR4)) R4' , XCN, XSR4, XSOR4, XS02R4, SO2NH2, SO2NHR4, S02NR4R4', N02, XNH2, XNHR4, XNR4R4', XNHS02R4, XNR4S02R4' , XN(S02R4) S02R4' , XNHCOR4, XNHCOOR4, XNHCONHR4 ou R4 em que dois substituintes em R3, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem encontrar-se acoplados entre si de forma a constituírem juntos metandiilbisoxi, etan-1,2-diilbisoxi, propan-1,3-diilo, butan-1, 4-diilo, São também preferidos os benzimidazóis da fórmula geral I em que R4 e R4' significam independentemente entre si podem ser substituídos por CF3, C2F5, alquilo C1-4, alcenilo C2-4/· alcinilo C2-6/· cicloalquilo C3-6, (alquilo Ci-3-cicloalquilo C3_s), fenilo ou heteroarilo de 5 a 6 membros com 1-2 átomos de N, S ou 0, em que os grupos fenilo e heteroarilo podem ser substituídos por um ou dois substituintes do grupo 13 constituído por F, Cl, Br, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5 ou ainda um anel cicloalquilo de 5 membros num membro do anel pode ser um N ou um 0 e num anel cicloalquilo de 6 membros, um ou dois membros do anel podem ser N e/ou 0, podendo eventualmente os azotos do anel ser eventualmente substituídos por alquilo Ci_3 ou alcanoílo Ci_3. São igualmente preferidos os benzimidazóis da fórmula geral I em que R5 e R5' independentemente entre si podem ser alquilo Ci-6, em que um átomo de carbono pode ser trocado por 0, NH, N alquilo Ci_3, alcanoílo N Ci-3; cicloalquilo C3-7-alquilo C0-3, em que, num anel cicloalquilo de 5 membros, um membro do anel pode ser um N ou um 0 e num anel cicloalquilo de 6 a 7 membros, um ou dois membros do anel podem ser N e/ou 0, em que o azoto do anel pode ser eventualmente substituído por alquilo C]_3 ou alcanoílo Ci-3; em que a fracção arilo C6-10 mencionada pode ser substituída por um dos cicloalquilos anteriormente referidos ou ainda um composto heteroaromático de 5 a 6 membros pode ser substituído por 1-2 heteroátomos seleccionados de N, Se 0, em que as fracções alquilo e cicloalquilo podem ser substituídas por até dois substituintes de entre CF3, OH, 0 alquilo Ci-3 e os grupos heteroarilo anteriormente indicados com um ou dois substituintes de entre F, Cl, CF3, C2F5, 0CH3, 0C2H5 ou R5 e R5' constituem conjuntamente com o átomo de azoto um heterociclo de 5-7 membros, que pode conter mais um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre e pode ser substituído por alquilo C1-4, alcoxi Ci-4-alquilo Co-2^ alcoxi Ci-4-carbonilo, aminocarbonilo ou fenilo. 14
Sao também preferidos os benzimidazóis da fórmula geral I em que A alcandiilo Ci-io, alcendiilo C2-10, alcindiilo C2-io, (alcandiilo C0-5-cicloalcandiilo C3-7-alcandiilo C0-5) em que num anel cicloalquilo de 5 membros um membro do anel pode ser N ou 0 e num anel cicloalquilo de 6 a 7 membros, um ou dois membros do anel podem ser N e/ou 0, em que o azoto do anel pode ser eventualmente substituído por alquilo C1-3 ou alcanoílo C1-3, em que nas cadeias alifáticas mencionadas pode ser trocado um átomo de carbono ou dois átomos de carbono por 0, NH, N alquilo Ci_3, N alcanoílo Ci_3 São igualmente preferidos os benzimidazóis da fórmula geral I em que B significa C00H, C00R5, C0NH2, CONHR5, CONR5R5', C0NH0H, C0NH0R5 ou tetrazolilo, ligado a um átomo de carbono do grupo A.
Com especial preferência B significa COO R5, CONH2, CONH R5, CON R5 R5' ou São também preferidos os benzimidazóis da fórmula geral I em que X significa uma ligação ou metileno. São também preferidos os benzimidazóis da fórmula geral I em que Y significa 0. Em especial, R1 e R2 significam, independentemente um do outro, fenilo ou heteroarilo de 5-6 membros com 1-2 heteroátomos como átomos de N, 0 ou S, que podem ser substituídos por F, Cl, Br, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, metilenodioxi, alquiltio Ci_4, N02, CH3m NH2, NH, (alquilo C4-3), N (alquilo Ci_3)2. São especialmente 15 preferidos para R3 o significado H, F, Cl, OH, alcoxi Ci_4, alquilo Ci_4, Ν02, NH2, NH-alcanoílo Ci_4 NH-S02“benzilo ou NH-S02~fenilo em que o resíduo fenilo pode ser substituído por F, Cl, Br, alquilo Ci_4, alcoxi Ci_4, CF3 ou acetilamino. São especialmente preferidos os seguintes benzimidazóis: [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]acetato de isopropilo 3 - [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]propanoato de metilo 2-[( 1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]propanoato de metilo 4- [(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]butanato de isopropilo 5- [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]pentanoato de isopropilo 6 - [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo 6 - [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo 6- [(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida N-Metoxi-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida N-(Fenilmetoxi)-6-[(1,2-difenil-ΙΗ-benz imidazol-6-il)oxi]hexanamida N-Hidroxi-6-[(1,2-difenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida 7 - [ (1,2-Difenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il)oxi]heptanato de metilo 16 6-[[1-(3-Nitrofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6-[ [2-Fenil-l-[3-(trifluormetil)fenil]-ΙΗ-benz imidazol 6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[2-Fenil-l-[3-(trifluormetil)fenil]-ΙΗ-benzimidazol 6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6 - [ [ 1-(3-Cianofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [ 1-(3-Cianofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6 - [ [l-(3-Cianofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]ácido hexanóico 6 - [ [ 1-(4-Cianofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [ 1-(4-Cianofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6 - [ [l-(3-Clorofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [l-(3-Clorofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6 - [ [l-(4-Clorofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [l-(4-Clorofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6-[[1-(3-Metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 17 6-[[1-(3-Metilfenil)-2-fenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6-[[1-(4-Metilfenil)-2-fenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(4-Metilfenil)-2-fenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6-[[1-(3,4-Dimetilfenil)-2-fenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(3,5-Dimetilfenil)-2-fenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(3,5-Dimetilfenil)-2-fenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6-[[1-(3-Metoxifenil)-2-fenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(4-Metoxifenil)-2-fenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(3,4-Dimetoxifenil)-2-fenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6- [ [1-[3,4-(Metilendioxi)fenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-[3,4-(Metilendioxi)fenil]-2-fenil-1H-benzimidazol-6-il]oxi]ácido hexanóico 6 - [ [2-Fenil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-ΙΗ-benzimidazol-6 il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [2-Fenil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-ΙΗ-benzimidazol-6 il]oxi]ácido hexanóico 18 6-[ [2-Fenil-l-(3,4,5-trimetoxifenil)-ΙΗ-benz imidazol-6 il]oxi]hexanoato de isopropilo 6- [ [1-[4-(N,N-Dimetilamino)fenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [l-[4-(N,N-Dimetilamino)fenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]ácido hexanóico 6-[[l-Fenil-2-[3-(trifluormetil)fenil]-ΙΗ-benz imidazol 6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6- [ [2-(3-Clorofenil)-1-fenil-lH-benz imidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [2-(3-Clorofenil)-1-fenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6- [ [2-(4-Clorofenil)-1-fenil-ΙΗ-benz imidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6- [ [2-(4-Clorofenil)-1-fenil-ΙΗ-benz imidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6-[[2-(4-Metilfenil)-1-fenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[2-(4-Metilfenil)-1-fenil-ΙΗ-benz imidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6 - [ [l-Fenil-2-(4-piridinil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6- [ (1,2-Difenil-5-nitro-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo 6- [ (1,2-Difenil-5-nitro-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo 19 6-[[5-[[(4-Bromofenil)sulfonil]amino]-1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6 - [ [5-[ [ (4-Clorofenil)sulfonil]amino]-1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [5-[[(4-Clorofenil)sulfonil]amino]-1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6- [ [l,2-Difenil-5-[ [(3-metilfenil)sulfonil]amino]-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6-[ [1,2-Difenil-5-[ [(4-metilfenil)sulfonil]amino]-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6 - [ [1,2-Difenil-5-[[(4-metoxifenil)sulfonil]amino)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6- [ [1,2-Difenil-5-[ [ [(4- trifluormetil)fenil]sulfonil]amino]-lH-benzimidazol-6-il]oxi]-hexanoato de isopropilo 6-[[5-[[[4-(Acetilamino)fenil]sulfonil]amino]-1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]-hexanoato de isopropilo 6-[[5-[[Bis(3-clorofenil)sulfonil]amino]-1,2-difeni1-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6- [ [1,2-Difenil-5-[(propilsulfonil)amino]-1H-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6- [ [5-[(Benzilsulfonil)amino]-1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 2 - [ 2-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]etoxi]acetato de metilo 3 - [ 2-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]etoxi]propanoato de metilo 20 6-[[1-(3-Nitrofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de etilo 6-[[4-Acetil-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(4-Metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-5-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[2-Fenil-l-[4-(tiometil)fenil]-ΙΗ-benz imidazol-5-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [2-Fenil-l-[(4-tiometil)fenil]-ΙΗ-benz imidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [2-Fenil-l-(3-tienil)-lH-benzimidazol-5-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [2-Fenil-l-(3-tienil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 4 - [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]butanato de metilo N-(Fenilmetoxi)-6-[[2-fenil-l-(3,4,5-trimetoxifenil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]-hexanamida N,N-Dimetil-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida N-Isospropil-6-[(1,2-difenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida 6 - [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]-1-pirrolidin-1-ilhexan-l-ona 5 - [ [5-[ [ (4-Clorofenil)sulfonil]amino]-1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]pentanoato de metilo 21 6-[[5-[[(4-Clorofenil)sulfonil]amino]-1-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [5-[ [ (4-Clorofenil)sulfonil]amino]—1—(4 — metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[4-(Acetiloxi)-1-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[4-Hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [ 4-Hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]ácido hexanóico 6-[[7-Metil-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [ 2-Fenil-l-(3-piridil)-lH-benzimidazol-5-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [2-Fenil-l-(3-piridil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [ 2-Fenil-l-(4-piridil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [ 2-(4-Fluor-fenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[2-(4-Metoxifenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[2-(4-Brornofenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[2-[4-(Trifluormetil)fenil]-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 22 6-[[l-Fenil-2-(benzotien-2-il)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[l-Fenil-2-(benzotien-2-il)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]ácido hexanóico 6-[[5-Hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6-[[5-Hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]ácido hexanóico 6-[[5-Metoxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6 — il]oxi]hexanoato de isopropilo 6-[[5-Hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-β-ίΙ] oxi] hexanoato de metilo 6-[[5-Metoxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6- [ [5-[[(4-Clorofenil)sulfonil]amino]-1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6- [ [5-[[(4-Clorofenil)sulfonil]amino]-2-(4-fluorfenil)-1-(4-metoxifenil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [5 —[[(4-Clorofenil)sulfonil]amino]-1-(4-metoxifenil)-2-(4-metoxifenil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 4- [ [5-[[(4-Clorofenil)sulfonil]amino]—1—(4 — metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]butanato de metilo 23 5-[[5-[[(4-Clorofenil)sulfonil]amino]-1-(4-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]pentananato de etilo 5- [[5-[[(4-Clorofenil)sulfonil]amino]-1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]pentanoato de metilo 6- [[5-[[(4-(Trifluormetil)fenil)sulfonil]amino]-1-(4-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[5-[[(4-Clorofenil)sulfonil]metilamino]-1-(4-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(Indan-5-il)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(Indan-5-il)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]ácido hexanóico 6 - [ [1-(3-Fluorofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[2-(4-Nitrofenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6- [ [ l-Fenil-2-(3-piridinil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo N-(Cidopropilmetoxi)-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida N-Isobutoxi-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida N- (Cidopropilmetoxi) -6-[2-fenil-l-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H -benzimidazol-6-il)oxi]-hexanamida N-Isobutoxi-6-[2-fenil-l-(3,4,5-trimetoxifenil)-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida N-(2-Metoxietil)-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida N-(3-Metoxipropil)-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-it)oxi]hexanamida N-Isobuti1-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida 6-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]-1-morfolin-ilhexan-l-ona N,N-Di(-2-metoxietil)-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol 6-il)oxi]hexanamida N-Isopentil-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxil)hexanamida N-(Piridin-2-il)-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida N-(Piridin-3-il)-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida N-Isopropil-6-[[1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanamida N,N-Dimetil-6-[[1-(3,4-dimetiifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanamida N,N-Dietil-β-[[1-(3,4-dimetitfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanamida N-Isobuti1-6-[[1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanamida 25 N-Ciclopropil-6-[[1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanamida N-Ciclobutil-6-[[1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanamida N-tert-Butil-6-[[1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanamida (R)-6-[[1—(3,4-Dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6 il]oxi]1-(2-metoximetil)-pirrolidin-l-ilhexan-l-ona N-(3-Imidazol-l-il-propil)-6-[[1-(3,4-dimetilfenil) -2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanamida N-(2-Piridin-2-iletil)-6-gl-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanamida N-(3-Metoxipropil)-6-[[1-(indan-5-il)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]heptanamida 6-[[1-(4-Metilfenil)-2-(3-piridil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(4-Metilfenil)-2-(4-piridil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(4-Metilfenil)-2-(2-tienil)-ΙΗ-benz imidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(4-Metilfenil)-2-(3-tienil)-ΙΗ-benz imidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[2-(3-Indolil)-1-(4-metilfenil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(4-Metilfenil)-2-(2-furil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 26 6-[[1-(4-Metilfenil)-2-(3-furil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(4-Metilfenil)-2-(5-metil-2-tienil)-1H-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(4-Metilfenil]-2-(3-meti1-2-tienil)-1H-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo
Os derivados de benzimidazol de acordo com a presente invenção inibem a activação dos micróglia e podem assim ser empregues para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento ou profilaxia de doenças associadas a micróglia. Micróglia significa, no presente documento, macrófagos do cérebro.
Este efeito é surpreendente dado que até agora os derivados de benzimidazóis foram apenas descritos para o tratamento de tromboses e arterioscleroses (EP0531883, WO9507263. EP0104727, W097/12613), cistite (W097/33873) e doenças associadas a um peptideo β-amilóide (US5,552, 426) e um aumento da activação dos canais Ca (EP520200), porém era ainda desconhecido um efeito nos micróglia.
A invenção refere-se também à utilização de um benzimidazol da fórmula geral II R3
(») R1 em que 27 R' é um grupo arilo-C6-i2 monocíclico ou bicíclico ou um grupo heteroarilo de 5 a 10 membros monocíclico ou bicíclico com 1 a 4 heteroátomos, seleccionados do grupo constituído por N, S ou O, em que o referido grupo arilo ou heteroarilo pode ser substituído por até três dos seguintes substituintes, independentemente uns dos outros: F, Cl, Br, I, C(NH)NH2, C(NH)NHR4, C(NH)NR4R4', C(NR4)NH2, C(NR4)NHR4', C(NR4)NR4R4, xoh, xor4, xocor4, xoconhr4, xocoor4, xcor4, XC (NOH) R4, XC(NOR4)R4', XC (NO (COR4) ) R4 ' XCN, XCOOH, XCOOR4, xconh2, xconr4r4', xconhr4, xconhoh, xconhor4, xcosr4 xsr4, xsor4, xso2r4, so2nh2, so2nhr4, so2nr4r4', no2, xnh2, xnhr4, xnr4r4', xnhso2r4, XN(S02R4) so2r4', xnr4so2r4', xnhcor4, XNHCOOR4, XNHCONHR4, tetra-hidro-2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2,5-di-hidro-2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2,7-diidro-2,7- dioxoisoindol-l-ilo, R4, no qual dois substituintes em R1, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem encontrar-se acoplados entre si de forma a constituírem juntos metandiilbisoxi, etan-1,2-diilbisoxi, propan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo, R2 é um grupo arilo-C6-io monocíclico ou bicíclico ou um grupo heteroarilo de 5 a 10 membros monocíclico ou biciclico com 1 a 4 heteroátomos, seleccionados do grupo constituído por N, S ou O, em que o referido grupo arilo ou heteroarilo pode ser substituído por até três dos seguintes substituintes, independentemente uns dos outros: F, Cl, Br, I, C(NH)NH2, C(NH)NHR4, C(NH)NR4R4', C(NR4)NH2, C(NR4)NHR4', C(NR4)NR4R4, xoh, xor4, xocor4, xoconhr4, xocoor4, xcor4, XC (NOH) R4, XC(NOR4)R4', XC (NO (COR4) ) R4 ' XCN, XCOOH, XCOOR4, xconh2, xconr4r4', xconhr4, xconhoh, xconhor4, xcosr4 xsr4, xsor4, xso2r4, so2nh2, so2nhr4, so2nr4r4', no2, xnh2, xnhr4, xnr4r4', xnhso2r4, XN(S02R4S02R4') , XNR4S02R4', xnhcor4, 28 XNHCOOR4, XNHCONHR4, tetra-hidro-2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2,5-di-hidro-2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2,7-diidro-2,7- dioxoisoindol-l-ilo, R4, no qual dois substituintes em R4, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem encontrar-se acoplados entre si de forma a constituírem juntos metandiilbisoxi, etan-1,2-diilbisoxi, propan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo, R3 representa um ou dois substituintes que constituem: hidrogénio, F, Cl, Br, I, XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC (NOH) R4, XC(NOR4)R4', XC (NO (COR4) ) R4 ' XCN, XCOOH, XCOOR4, XCONH2, XCONHR4, XCONR4R4' , XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4, XSR4, XSOR4, XS02R4, S02NH2, S02NHR4, S02NR4R4', N02, XNH2, XNHR4, XNR4R4', XNHS02R4, XNR4S02R4', XN(S02R4) (S02R4' ) , XNHCOR4, XNHCOOR4, XNHCONHR4, tetra-hidro-2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2,5-di-hidro-2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2,7-diidro-2,7- dioxoisoindol-l-ilo, R4, no qual dois substituintes em R3, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem encontrar-se acoplados entre si de forma a constituírem juntos metandiilbisoxi, etan-1,2-diilbisoxi, propanl,3-diilo, butan-1,4-diilo, R4 e R4' independentemente entre si podem possuir perfluoroalquilo Ci, alquilo Ci-6, alcenilo C2-6, alcinilo C2-g, cicloalquilo C3-7, (alquilo Ci-3-cicloalquilo C3-7) , alquilo Ci-3-arilo Cô-io/ alquilo Ci-3-heteroarilo de 5 a 10 membros com 1-4 átomos de N, S ou O, arilo C6-10 ou heteroarilo de 5 a 10 membros com 1-4 átomos de N, S ou O, em que os grupos arilo e heteroarilo podem ser substituídos por um ou dois substituintes do grupo constituído por F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5 ou ainda um metandiilbisoxi anelado, grupo etano-1,2-diilbisoxi e ainda num anel cicloalquilo de 5 membros um membro do anel pode 29 ser um N ou um 0 e num anel cicloalquilo de 6 a 7 membros um ou dois membros do anel podem ser N e/ou 0, podendo eventualmente os azotos do anel ser eventualmente substituídos por alquilo C1-3 ou alcanoílo C1-3, R5 e R5' independentemente entre si podem ser hidrogénio, alquilo Ci-s, alcenilo C2-6/· alcinilo C2-6 em que um átomo de carbono pode ser trocado por 0, S, S0, SO2, NH, N alquilo C1-3 ou alcanoílo N Ci_3; cicloalquilo C3-7-alquilo C0-3, em que, num anel cicloalquilo de 5 membros, um membro do anel pode ser um N ou um 0 e num anel cicloalquilo de 6 a 7 membros, um ou dois membros do anel podem ser N e/ou 0, em que o azoto do anel pode ser eventualmente substituído por alquilo C1-3 ou alcanoílo Ci_3; arilo C6-10 ou heteroarilo de 5 a 10 membros com 1-4 heteroátomos de N, Se 0, em que as cadeias alquilo, alcenilo e alcinilo podem ser substituídas por um dos cicloalquilos, arilos ou heteroarilos anteriormente citados, podendo todos os resíduos alquilo e cicloalquilo anteriormente citados com até dois substituintes de entre CF3, C2F5, 0H, 0 alquilo Ci-3, NH2, NH alquilo C1-3, NH alcanoílo C1-3, N (alquilo Ci-3)2f N(alquilo C1-3) (alcanoílo C1-3), C00H, C0NH2, COO alquilo C1-3 e todos os grupos arilo e heteroarilo com um ou dois substituintes do grupo constituído por F, Cl, Br, CH3, C2H5, NO2, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5 ou ainda um metandiilbisoxi anelado, grupo etano-1,2-diilbisoxi, ou R5 e R5' constituem conjuntamente com um átomo de azoto um heterociclo de 5 a 7 membros, que pode conter mais um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre e pode ser substituído por alquilo Ci_4, alcoxi Ci-4-alquilo C o-2 , alcoxi Ci-4-carbonilo, aminocarbonilo ou fenilo, 30 A A alcandiilo Ci-io, alcendiilo C2-10, alcindiilo C2- 10, (alcandiilo C0-5-cicloalcandiilo C3-7-alcandiilo C0-5) r (alcandiiloarileno Co-5-alcandiilo C0-5) r (alcandiilo C0-5-heteroarileno-alcandiiloCo-5) em que os grupos arilo e hetarilo podem ser substituídos por um ou dois substituintes de F, Cl, Br, CH2, C2H5, N02, OCH3, 0C2H5, CF3, C2F5, em que um anel cicloalquilo de 5 membros pode ser N ou O e num anel cicloalquilo de 6 a 7 membros, um ou dois membros do anel podem ser N e/ou O, em que o azoto do anel pode ser eventualmente substituído por alquilo C1-3 ou alcanoilo C1-3, em que nas cadeias alifáticas mencionadas pode ser trocado um átomo de carbono ou dois átomos de carbono por O, NH, NR4, NCOR4, NS02R4 e em que os grupos alquilo ou cicloalquilo podem ser substituídos por um ou
dois substituintes de entre F, OH, OR4, OCOR4, NR4R4 ' , NHCOR4, NHCOOR4, NHCONHR4, NHSO2R4 SH, SR4. B hidrogénio, OH , OCOR5, OCONHR5, OCOOR C (NOH) R5, C(N0R5)R5', C (NO (COR5) ) R5 ' , COOH, COOR5, CONH2, CONHNH2, CONHR5, C0NR5R5', CONHOH, CONHOR5, SO3H, S02NH2, S02NHR-, S02NR5R5', P03H, PO (OH) (OR5) , PO (OR5) (OR5) , PO(OH) (NHR5) , PO(NHR5) (NHR5' ) , tetrazolilo ligado a um átomo de carbono do grupo A ou a totalidade do grupo Y-A-B N(S02R4) (S02R4') ou NHSO2R4, X uma ligação, CH2, (CH2)2, CH(CH3), (CH2)3, CH(CH2CH3), CH(CH3)CH2, CH2CH(CH3), Y uma ligação O, S, SO, S02, NH, NR4,NCOR4, NS02R4, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento ou profilaxia de doenças associadas a uma activação dos micróglia. 31 A fórmula geral II inclui ainda, conjuntamente com os novos compostos da fórmula geral I, compostos conhecidos (EP 0 531 883, DE 4330959). Os compostos da fórmula geral II de acordo com a presente invenção inibem a activação dos micróglia. Este efeito é novo, mesmo para os compostos conhecidos. É preferida a utilização dos compostos da fórmula geral II em que R1 significa um grupo arilo monociclico ou bicíclico ou um grupo heteroarilo de 5-10 membros monociclico ou biciclico com 1-2 heteroátomos, seleccionado do grupo constituído por N, S ou 0, em que o grupo arilo ou heteroarilo referido pode ser substituído por até três dos seguintes substituintes, independentemente uns dos outros: F, Cl, Br, XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, X0C00R4, XCOR4, XCN, XCOOH, XCCOR4, XC0NH2, XCONR4R4', xconhr4, xconhoh, xconhor4, XCOSR4, XSR4, N02, XNHR4, XNR4R4' , R4, em que dois substituintes em R1, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem estar ligados entre si de forma a constituíram conjuntamente metandiilbisoxi, etan-1,2-diilbisoxi, propan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo. É igualmente preferida a utilização dos compostos da fórmula geral II em que R2 significa um grupo arilo monociclico ou bicíclico ou um grupo heteroarilo de 5-10 membros monociclico ou bicíclico com 1-2 heteroátomos, seleccionado do grupo constituído por N, S ou O, em que o grupo arilo ou heteroarilo referido pode ser substituído por até três dos seguintes substituintes, independentemente uns dos outros: F, Cl, Br, I XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, X0C00R4, XCOR4, 32 XC (NOH) R4, XC(NOR4)R4'. XC(NO(COR4)) R4' . XCOOH, XCOOR4, XCONH2, XCONHR4, XCONR4R4', XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4, XSR4, XSOR4, XS02R4, S02NH2, S02NHR4, S02NR4R4', N02, XNHR4, XNR4R4' , XNHS02R4, XN(S02R4) S02R4' , XNRS02R4', R4 em que dois substituintes em R2, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem encontrar-se acoplados entre si de forma a constituírem juntos metandiilbisoxi, etan-1,2- diilbisoxi, propan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo, É igualmente preferida a utilização dos compostos da fórmula geral II em que R3 representa um ou dois substituintes que constituem: pode ser hidrogénio F, Cl, Br, I XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4'. XC (NO (COR4) ) R4', XCN, XSR4, XSOR4, XS02R4, S02NH2, S02NHR4, S02NR4R4', N02, XNH2, XNHR4, XNR4R4' , XNHS02R4, XNR4S02R4' , XN(S02R4) SO2R4', XNHCOR4, XNHCOOR4, XNHCONHR4 ou R4 em que dois substituintes em R3, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem encontrar-se acoplados entre si de forma a constituírem juntos metandiilbisoxi, etan-1,2-diilbisoxi, propan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo, É igualmente preferida a utilização dos compostos da fórmula geral II em que R4 e R4' significam independentemente entre si podem ser substituídos por CF3, C2F5, alquilo C1-4, alcenilo C2-4, alcinilo C2-6^ cicloalquilo C3-6, (alquilo Ci-3-cicloalquilo C3-Ç,) , alquilarilo Ci_3, alquil-heteroarilo C1-3, arilo monocíclico ou heteroarilo de 5 a 6 membros com 1-2 átomos de N, S ou 0, em que os grupos fenilo e heteroarilo podem ser substituídos por um ou dois substituintes do grupo 33 constituído por F, Cl, Br, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5 ou também podem possuir um grupo metandiilbisoxi ou etan-1,2-diilbisoxi anelado e ainda um anel cicloalquilo de 5 membros num membro do anel pode ser um N ou um 0 e num anel cicloalquilo de 6 membros, um ou dois membros do anel podem ser N e/ou 0, podendo eventualmente os azotos do anel ser eventualmente substituídos por alquilo Ci_3 ou alcanoílo C4-3 · É igualmente preferida a utilização dos compostos da fórmula geral II em que R5 e R5' independentemente entre si podem ser alquilo C1-6, em que um átomo de carbono pode ser trocado por 0, NH, N alquilo C1-3, alcanoílo N C1-3; cicloalquilo C3-7-alquilo CO-3, em que, num anel cicloalquilo de 5 membros, um membro do anel pode ser um N ou um 0 e num anel cicloalquilo de 6 a 7 membros, um ou dois membros do anel podem ser N e/ou 0, em que o azoto do anel pode ser eventualmente substituído por alquilo C1-3 ou alcanoílo Ci-3; em que a fracção arilo C6-10 mencionada pode ser substituída por um dos cicloalquilos anteriormente referidos ou ainda um composto heteroaromático de 5 a 6 membros pode ser substituído por 1-2 heteroátomos seleccionados do grupo constituído N, S e 0, em que as fracções alquilo e cicloalquilo podem ser substituídas por até dois substituintes de entre CF3, OH, 0 alquilo Ci-3 e os grupos heteroarilo anteriormente indicados com um ou dois substituintes de entre F, Cl, CF3, C2F5, 0CH3, OC2H5 ou R5 e R5' constituem conjuntamente com o átomo de azoto um heterociclo de 5-7 membros, que pode conter mais um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre e pode ser substituído por alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4-alquilo Co-2r alcoxi Ci-4-carbonilo, aminocarbonilo ou fenilo. 34 É igualmente preferida a utilização dos compostos da fórmula geral II em que A alcandiilo Ci-io, alcendiilo C2-1CU alcindiilo C2-10, (alcandiilo Co^5~cicloalcandiilo C3-7-alcandiilo C0-5) , (alcandiiloarileno Co-5-alcandiilo C0-5) 1 (alcandiilo C0-5-heteroarileno-alcandiilo C0-5) em que um grupo hetarilo eventualmente presente pode ser substituído por um ou dois substituintes de F, Cl, Br, CH2, C2H5, N02, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5, em que um anel cicloalquilo de 5 membros, um membro do anel pode ser N ou 0 e num anel cicloalquilo de 6 a 7 membros, um ou dois membros do anel podem ser N e/ou 0, em que o azoto do anel pode ser eventualmente substituído por alquilo C1-3 ou alcanoílo C1-3, em que nas cadeias alifáticas mencionadas pode ser trocado um átomo de carbono ou dois átomos de carbono por 0, NH, N alquilo C1-3, N alcanoílo Ci-3, NSO2 alquilo C1-3 e em que os grupos alquilo ou cicloalquilo podem ser substituídos por até dois átomos F ou um dos substituintes de entre OH, 0 alquilo C1-3, alcanoílo C1-3, =0, NH2, NH alquilo C1-3, N (alquilo Ci-3)2, NH alcanoílo C1-3, N (alquilo C1-3) (alcanoílo Ci_3) NHC00 alquilo C1-3, NHCONH alquiloCi-3, NHS02 alquilo C1-3, SH, S alquilo C1-3, É igualmente preferida a utilização dos compostos da fórmula geral II em que B significa hidrogénio OH, 0C0R5, 0C0NHR5, 0C00R5, C00H, C00R5, C0NH2, CONHR5, C0NR5R5', C0NH0H, C0NH0R5 ou tetrazolilo, ligado a um átomo de carbono do grupo A. É igualmente preferida a utilização dos compostos da fórmula geral II em que X significa uma ligação ou CH2. 35 É igualmente preferida a utilização dos compostos da fórmula geral II em que Y significa uma ligação, 0, S, NH, NR4, NCOR4 ou NSI2R4.
No exemplo 307 encontra-se descrita a forma como a inibição da activação dos micróglia pode ser medida. A activação dos micróglia pode decorrer através de vários estímulos, como por exemplo peptídeo Αβ ( β-amilóide Araújo, D.M. e Cotman, C.M. Brain Res. 569, 141-145 (1992)), proteína priónica, citoquinas ou através de fragmentos de células (Combs, C.K. et al. (1999) J.
Neurosci., 19, 928-939, Wood, P.L.(1998) Neuroinflammation: Mechanisms and Management, Humana Press). A título de exemplo o composto do exemplo 49 6-[[1-(4-metilfenil)-2- fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi] hexanoato de isopropilo apresenta uma inibição equivalente a ICso=0,75 μΜ. A estimulação com o peptídeo Αβ corresponde à situação patofisiológica da doença de Alzheimer. Nesta análise, as substâncias de acordo com a presente invenção, com estimulação com o peptídeo Αβ, apresentam uma inibição da activação dos micróglia. A inibição da activação dos micróglia pelas substâncias de acordo com a presente invenção conduz a uma forte redução da produção e secreção de citoquinas, por exemplo de ΙΙΙβ e YNFa (medido por ELISA e análise da expressão de mARN) e a uma menor secreção de intermediários do oxigénio/azoto. Igualmente são também inibidos vários factores inflamatórios. A eficácia in vivo das substâncias de acordo com a presente invenção ficou demonstrada num modelo MCAO em ratinhos. Este modelo simula a condição de um AVC. As substâncias de acordo com a presente invenção reduzem a 36 activaçao dos micróglia que se verifica em caso de lesões cerebrais agudas nos cérebros dos animais. A presente invenção refere-se também à utilização dos compostos de acordo com a presente invenção da fórmula geral II para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento ou prevenção de doenças associadas à activação dos micróglia. Constituem s destas doenças a demência da SIDA, esclerose lateral amiotrófica, doença de Creuzfeld-Jacob, Sindrome de Down, Doença de corpos de Lewy difusos, Coreia de Huntington, leucoencefalopatia, esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Pick, doença de Alzheimer, AVC, epilepsia do lobo temporal e tumores. A presente invenção refere-se ainda ao agente farmacêutico que contém um ou vários dos compostos de acordo com a presente invenção da fórmula geral I e um ou vários veículos. Os agentes ou composições farmacêuticos da invenção são preparados com os veículos ou diluentes sólidos ou líquidos habituais e os adjuvantes farmacológicos e técnicos habituais em conformidade com o tipo de aplicação desejado, com uma dosagem adequada do modo conhecido em si. As composições preferidas consistem numa forma de apresentação farmacêuticas adequada a administração oral, entérica ou parentérica. Estas formas de apresentação farmacêutica são, por exemplo, comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, pílulas, cápsulas, pós ou formas depot, assim como supositórios. Estes comprimidos podem ser obtidos, por exemplo por meio de mistura da substância activa com adjuvantes conhecidos, por exemplo diluentes inertes como dextrose, açúcar, sorbite, manitol, polivinilpirrolidona, desagregantes como amido de milho ou ácido algínico, aglutinantes como amido ou gelatina, 37 lubrificantes como carboxipolimetileno, carboximetilcelulose, acetatoftalato de celulose ou acetato de polivinilo. Os comprimidos podem ainda ser constituídos por várias camadas.
Assim, podem ser preparadas drageias por meio do revestimento de núcleos preparados de modo idêntico ao dos comprimidos com agentes habitualmente empregues nos revestimentos de drageias, por exemplo polivinilpirrolidona ou goma laca, goma-arábica, talco, óxido de titânio ou açúcar. Neste contexto, o revestimento da drageia pode também ser constituído por várias camadas, podendo empregar-se os adjuvantes anteriormente mencionados no caso dos comprimidos. As cápsulas contendo a substância activa podem ser preparadas por exemplo misturando a substância activa com um suporte inerte, como lactose ou sorbite e colocando a mistura em cápsulas de gelatina.
As substâncias de acordo com a presente invenção podem ainda ser aplicadas em soluções adequadas, como por exemplo soro fisiológico, para infusão ou perfusão.
No caso de administração parentérica são especialmente adequadas soluções oleosas, como por exemplo soluções em óleo de sésamo, óleo de rícino e óleo de semente de algodão. Para aumentar a solubilidade podem ser acrescentados solubilizantes , como por exemplo benzoato de benzilo ou álcool benzílico. É também possível aplicar as substâncias de acordo com a presente invenção num sistema transdérmico e administrá-las por via transdérmica. A posologia das substâncias da fórmula geral I e da fórmula geral II de acordo com a presente invenção é 38 determinada pelo médico assistente e depende, entre outros aspectos, da substância administrada, da via de administração, da doença em tratamento e da gravidade da doença. A dose diária não ultrapassa 1.000 mg, de preferência é inferior a 100 mg, podendo a dose ser administrada como dose unitária ou dividida em 2 ou mais doses diárias. podem encontrar-se como isómeros geométricos. A isómeros possíveis, como S e R, diastereómeros, incluindo os compostos
Os compostos da fórmula I tautómeros, estereoisómeros ou invenção inclui ainda todos os isómeros E e Z, enantiómeros racematos e misturas destes tautoméricos.
As misturas isoméricas podem ser separadas nos respectivos enantiómeros ou isómeros EIZ pelos métodos habituais, como por exemplo por cristalização, cromatografia ou formação de sal. A preparação dos compostos de acordo com a presente invenção é efectuada de modo idêntico aos processos conhecidos, descritos por exemplo na EP 531 883. Se a preparação dos compostos de partida não for descrita, os compostos de partida são conhecidos e encontram-se disponíveis no comércio ou a respectiva preparação é efectuada de forma idêntica ao processo presentemente descrito. Seguidamente é descrita a preparação de alguns precursores, produtos intermediários e produtos a título de exemplo.
Para a preparação das substâncias de acordo com a presente invenção recorre-se, por exemplo, ao seguinte processo: 39
Procedimento geral 1:
Redução de grupos nitro, hidrogenação de ligações duplas olefinicas e redução hidrogenolitica de éteres benzilicos 0 composto que se pretende reduzir é dissolvido em acetato de etilo, tetra-hidrofurano, metanol ou etanol ou misturas dos solventes e hidrogenado em 2-5% (relativamente ao composto nitro) de paládio carbono (10%) à pressão normal. No final da absorção de hidrogénio aspira-se, o residuo é lavado com acetato de etilo ou metanol ou etanol e o filtrado é concentrado sob vácuo. O produto em bruto é geralmente feito reagir sem ser submetido a purificação adicional.
Procedimento geral 2: Redução de grupos nitro 9,2 g de sulfato de ferro (II) são colocados em 30 ml de água e 9 ml de solução de amoníaco. Acrescenta-se gota a gota uma solução de 3,6 mmol do composto nitro em 100 ml de etanol e agita-se intensamente a suspensão durante lha 70° C. Seguidamente deixa-se repousar, filtra-se o sólido, concentra-se o filtrado, mistura-se com água e extrai-se três vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos são secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob vácuo. O composto amino é um produto em bruto que é submetido a processamento adicional.
Procedimento geral 3:
Ciclização em benzimidazóis com ésteres orto 10 mmol de um derivado de 1,2-diaminobenzeno são dissolvidos em etanol. Adiciona-se gota a gota 47 ml de 0,8 M de uma solução de HC1 etérica, agita-se durante 30 min e 40 concentra-se sob vácuo até à secura. O resíduo é retomado em 230 ml de metanol e mistura-se com 6 ml de ortobenzoato de trimetilo ou a quantidade correspondente de um ortoéster. Aquece-se durante 2-8 h sob refluxo, depois de arrefecer verte-se sobre solução de hidrogenocarbonato de sódio sat., extrai-se por três vezes com acetato de etilo, seca-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio e concentra-se sob vácuo. O resíduo é depois purificado por cristalização ou cromatografia em coluna sobre gel de sílica.
Procedimento geral 4:
Ciclização em benzimidazóis com cloridratos de iminoéster 1,2 mmol de um derivado de 1,2-diaminobenzeno são dissolvidos em 5 ml de tetra-hidrofurano, misturados com 1,5 mmol de um cloridrato de benzimidato e a mistura é agitada durante 15 horas. A mistura reaccional é misturada com solução de hidrogenocarbonato de sódio sat., diluída com água e extraída por três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas três vezes com IN ácido clorídrico aquoso e uma vez com solução de cloreto de sódio sat., são secas sobre sulfato de sódio, filtradas sobre uma frita com gel de sílica e a solução é concentrada até à secura. 0 produto cristaliza a partir de éter diispropílico.
Procedimento geral 5:
Ciclização em benzimidazóis via anilida de ácido carboxílico 41 4,7 mmol de um derivado de 1,2-diaminobenzeno são dissolvidos em 20 ml de diclorometano, misturados com 14 mmol de trietilamina e é lentamente misturada com 6 mmol de cloreto do ácido carboxilico e a mistura é agitada durante 15 horas. A mistura reaccional é misturada com solução de hidrogenocarbonato de sódio sat., diluída com água e extraída por duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas reunidas são lavadas com água e com solução de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. A anilida de ácido carboxilico em bruto restante é retomada numa mistura de 9:1 de metanol e ácido clorídrico conc. e aquecida durante 1 h sob refluxo. Depois de arrefecer, a mistura reaccional é integrada lentamente em solução de hidrogenocarbonato de sódio sat., diluída com água e extraída por três vezes com diclorometano. As fases orgânicas reunidas são lavadas com solução de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. Se necessário, o resíduo é depois purificado por cristalização ou cromatografia em coluna sobre gel de sílica.
Procedimento geral 6:
Clivagem do éter com ácido bromídrico 5 g de éter arilmetílico são misturadas com 160 ml de HBr aquoso a 48% e aquecidos 1-5 h sob refluxo. Depois do arrefecimento filtra-se. 0 resíduo é retomado em acetato de etilo e extraído três vezes com solução de hidrogenocarbonato de sódio sat. Após a secagem sobre sulfato de sódio é concentrado sob vácuo. Se necessário, o resíduo é depois purificado por cristalização ou cromatografia em coluna sobre gel de sílica. 42
Procedimento geral 7:
Clivagem do éter com tribrometo de boro 1,86 mmol de éter arilmetilico são dissolvidos em 18 ml e diclorometano e lentamente misturados a -35° C com 7,4 ml de uma solução 1 M de tribrometo de boro em diclorometano. Deixa-se repousar durante 12-15 h a -30° C, mistura-se com solução de hidrogenocarbonato de sódio sat., extrai-se por três vezes com diclorometano, seca-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio e concentra-se sob vácuo. Se necessário, o resíduo é depois purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica.
Procedimento geral 8:
Alquilação de derivados de hidroxibenzimidazol e derivados de fenol com halogenetos de alquilo
Uma solução de 1,85 mmol do derivado de hidroxibenzimidazol em 12 ml de N,N dimetilformamida é misturada com 1,85 mmol de carbonato de césio e 2,24 mmol de brometo de um metal alcalino ou iodeto de um metal alcalino. No caso da utilização de brometo de metal alcalino podem ser adicionados opcionalmente 1,85 mmol de iodeto de sódio. Agita-se durante 12-96 h, verte-se sobre água, toma-se em acetato de etilo, lava-se a fase orgânica quatro vezes com água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se sob vácuo. Em alternativa a este processamento aquoso, pode-se misturar a mistura reaccional com diclorometano, separar por filtração dos sais precipitados e concentrar o filtrado sob vácuo. 43
Independentemente do método de processamento, o resíduo é depois purificado por cristalização ou cromatografia em coluna sobre gel de sílica.
Procedimento geral 9:
Saponificação dos ésteres alquílicos de ácido carboxílico 0,77 mmol do éster do ácido carboxílico são dissolvidos em 5 ml de metanol e 5 ml de tetra-hidrofurano e misturados com 5 ml de uma solução de hidróxido de lítio ou de sódio aquosa 0,5 N. Ao fim de 2-12 h de agitação concentra-se ao máximo sob vácuo, neutraliza-se com adição de ácido clorídrico aquoso e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se sob vácuo. Se necessário, o resíduo é depois purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica.
Procedimento geral 10: Esterificação de ácidos carboxilicos 0,2 mmol de ácido carboxilico são dissolvidos em 1 ml de álcool primário ou secundário, misturados com duas gotas de ácido sulfúrico conc. e agitados durante 12 h a 60° C. A mistura reaccional é misturada com solução de hidrogenocarbonato de potássio sat., diluída com água e extraída pro três vezes com acetato de etilo. Após lavagem dos extractos reunidos com solução de cloreto de sódio sat. e secagem sobre sulfato de sódio, concentra-se sob vácuo e cristaliza-se o resíduo a partir de éter diisopropílico.
Procedimento geral 11:
Redução de ésteres alquílicos de ácido carboxílico com hidreto de lítio alumínio 44 0,15 mmol de éster de ácido carboxílico são dissolvidos em tetra-hidrofurano e misturados com 0,09 mmol de hidreto de lítio alumínio. Deixa-se agitar durante 1-48 h, mistura-se com água e extrai-se três vezes com diclorometano. Após secagem das fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio concentra-se sob vácuo. Se necessário, o resíduo é depois purificado por cristalização ou cromatografia em coluna sobre gel de sílica.
Procedimento geral 12:
Reacção de Wittig de carbaldeídos de benzimidazol com brometos de (ω-carboxi-alquil)trifenilfosfónio e esterificação com metanol 2 mmol do brometo de (ω-carboxialquil)trifenilfosfónio são misturados em 2,5 ml de dimetilsulfóxido e 2,5 ml de tetra-hidrof urano a 0o C com 4 mmol de terc.-butilato de potássio e agita-se durante 30 min a T>10° C. Seguidamente, adiciona-se uma solução de 0,67 mmol do aldeído em 2 ml de tetra-hidrofurano e agita-se durante 3 h a 20° C. A mistura reaccional é misturada com solução de cloreto de amónio sat., diluída com água e extraída por três vezes com acetato de etilo. Após secagem das fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio concentra-se sob vácuo. O resíduo é dissolvido em 15 ml de metanol, misturado com duas gotas de ácido sulfúrico conc. e deixado repousar 48-72 h. Após concentração sob vácuo, o resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica.
Procedimento geral 13:
Reacção de aminobenzimidazóis com halogenetos de ácido arilsulfónico 47 pmol de derivados de aminobenzimidazol são dissolvidos em 0,5 ml de diclorometano, misturados com 51 45 μπιοί de trietilamina e 51 μπιοί de halogeneto de ácido alquílico ou arilsulfónico e a mistura reaccional é agitada durante 2-15 h. Para o processamento adiciona-se solução de hidrogenocarbonato de sódio sat., extrai-se três vezes com diclorometano, lava-se as fases orgânicas reunidas com água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se sob vácuo. 0 resíduo é depois purificado por cristalização ou cromatografia em coluna sobre gel de sílica.
Procedimento geral 14: O-arilação ou N-arilação mediada por cobre dos benzimidazóis 5 mmol de um derivado de benzimidazol não-substituído em N ou de um derivado de hidroxibenzimidazol N- arilsubstituído são dissolvidos em 20 ml de diclorometano. Adiciona-se 10 mmol de um ácido arilborónico, 5 mmol de acetato de cobre (II) anidro, 10 mmol de piridina ou trietilamina e cerca de 2,5 g de crivo molecular (4), agita-se entre 48-72 h com exclusão de humidade, adiciona-se então gel de sílica, concentra-se sob vácuo até à secura e purifica-se o pó restante por meio de cromatografia em gel de sílica. Os produtos de N-alquilação regioisómeros são depois separados por HPLC se necessário.
Procedimento geral 15: N-substituição catalisada por base dos benzimidazóis 5 mmol de um derivado de benzimidazol não-substituído em N são dissolvidos em 20 ml de dimetilacetamida.
Adiciona-se 25 mmol de um hidreto de sódio de um halogeneto de arilo ou de heteroarilo fraco em electrões e aquece-se entre 48-72 h com exclusão de humidade sob refluxo, 46 adiciona-se então gel de sílica, concentra-se sob vácuo até à secura e purifica-se o pó restante por meio de cromatografia em gel de sílica. Os produtos de N-alquilação regioisómeros são depois separados por HPLC se necessário.
Procedimento geral 16:
Ciclização em benzimidazóis com aldeídos 1 mmol de um derivado de 1,2-diaminobenzeno são dissolvidos em 3 ml de nitrobenzeno. Adiciona-se então 1 mmol de um aldeído de arilo ou de heteroarilo. Aquece-se durante 2-6 h a 150° C e deixa-se arrefecer. O resíduo é directamente purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica.
Procedimento geral 17:
Conversão de ácidos carboxílicos em amidas de ácido carboxílico 0,25 mmol de um ácido carboxílico são dissolvidos em 3 ml de N,N-dimetilformamida, misturados com 0,38 mmol de uma amina primária ou secundária, 0,5 mmol de trietilamina e 0,25 mmol de difenilfosforilazida e agita-se a mistura durante 2 d. Para o processamento adiciona-se água, extrai-se três vezes com acetato de etilo, lava-se as fases orgânicas reunidas com água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se sob vácuo. O resíduo é depois purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica.
Procedimento geral 18:
Conversão de ésteres de ácido carboxílico em amidas de ácido carboxílico 47 0,36 mmol de uma amina são dissolvidos em 3 ml de tolueno e misturados gota a gota, sob arrefecimento em banho de gelo, com 0,18 ml de uma solução 2 M de trimetilaluminio em tolueno. Mistura-se com uma solução de 0,33 mmol do carbonato de metilo em 3 ml de tolueno e agita-se durante 2-8 h a 95° C. Para o processamento, depois do arrefecimento, adiciona-se água, extrai-se três vezes com acetato de etilo, lava-se as fases orgânicas reunidas com solução de cloreto de sódio sat., seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se sob vácuo. O resíduo é depois purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica.
Exemplo 1 [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]acetato de isopropilo foi obtido por meio de reacção de 1,2-difenil-6-hidroxi-lH-benzimidazol (Benincori, T.; Sannicolo, F.; J. Heterocycl. Chem.; 25; 1988; 1029-1033) com bromoacetato
de isopropilo de acordo com o procedimento geral 8 Temperatura de fusão (T. f.) 137-138°C
Exemplo 2 [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]etan-l-ol foi obtido por meio de reacção de [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]acetato de metilo (DE 4330959) de acordo com o procedimento geral 11. 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 3,72 ppm t (J = 7,5 Hz, 2H); 4,02 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,72 d (J = 2 Hz, 1H) ; 7,10 dd (J = 8, 2 Hz, 1H) ; 7,38-7, 68 m (10H); 7,76 d (J = 8 Hz, 1H).
Exemplo 3 48 3-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]propan-l-ol 0,5 g de 1,2-Difenil-6-hidroxi-lH-benzimidazol foram feitos reagir de acordo com o procedimento geral 8 com 3-(bromopropoxi)-terc.-butildimetilsilano . Por cromatografia em gel de silica recolheu-se em 2,5 ml de metanol, misturou-se 0,4 ml de ácido clorídrico conc. e deixou-se agitar durante 2 h a 20° C. Verteu-se em solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa sat., extraiu-se três vezes com acetato de etilo, lavou-se os extractos reunidos com solução de cloreto de sódio aquosa sat., secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo.
T. f. 191-193 °C
Exemplo 4 Ácido 3-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]propanóico 100 mg de 3-[ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]propan-l-ol foram colocados em 2,5 ml de acetona e misturados a -15° C com 0,15 ml de uma solução de reagente de Jones (preparado a partir de 0,27 g de óxido de crómio (VI), 1 ml de água e 0,23 ml de ácido sulfúrico conc.). Ao fim de agitação durante 3,5 h a -15° C interrompeu-se com a adição de isopropanol. Diluiu-se com água, extraiu-se três vezes com diclorometano, secou-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia sobre gel de sílica. 1H-NMR (D6-DMS0): δ = 2,60 ppm t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 4,15 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,64 d (J = 2 Hz, 1H); 6,95 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,30-7,61 m (10H); 7,69 d (J = 8 Hz, 1 H).
Exemplo 5 49 3-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]propanoato de metilo 45 mg de ácido 3-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]propanóico foram dissolvidos em 0,5 ml de N,N-dimetilformamida e misturados com 41 mg de carbonato de césio e 10 μΐ de iodeto de metilo. Deixou-se agitar 2 d, diluiu-se com diclorometano, filtrou-se, concentrou-se o filtrado sob vácuo e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica.
T. f. 120-121 °C
Exemplo 6 2-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]propanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 1,2-Difenil-lH- benzimidazol com 2-bromopropanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 132-135°C
Exemplo 7 4 - [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]butanato de isopropilo foi obtido por meio de reacção de 1,2-Difenil-lH- benzimidazol com 4-bromobutanato de isopropilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 89-91 °C
Exemplo 8 4-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]butan-l-ol 50 foi obtido por meio de reacção de 4-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]butanato de metilo de acordo com o procedimento geral 11.
T. f. 159-160°C
Exemplo 9 éster 4-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]but-1- il] do ácido acético 50 mg de 4-[ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]butan-l-ol foram dissolvidos em 1 ml de diclorometano, misturados com 0,34 ml de piridina e 20 μΐ de cloreto de acetilo e agitou-se durante 15 h. Misturou-se com solução de hidrogenocarbonato de sódio sat., diluiu-se com água, extraiu-se duas vezes com diclorometano, lavaram-se as fases orgânicas reunidas com solução de cloreto de sódio sat., secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em camada espessa.
T. f. 6 8 - 6 9 °C
Exemplo 10 éster 4 — [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]but-1- il] do ácido piválico foi obtido de modo análogo ao descrito no exemplo 9 a partir de 50 mg de 4-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il) oxi] butan-l-ol, 0,34 ml de piridina e 22 μΐ de cloreto do ácido trimetilacético.
T. f. 104-106 °C
Exemplo 11 51 4- [(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]butil-N-metilcarbamato 100 mg de 4-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]butan-l-ol foram dissolvidos em 4 ml de diclorometano, misturados com 0, 1 ml de trietilamina e 20 mg de isocianato de metilo e agitou-se durante 15 h. Adicionou-se mais 0,1 ml de trietilamina e 20 mg de isocianato de metilo, deixou-se agitar durante 20 h e concentrou-se sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.
T. f. 124-126 °C
Exemplo 12 5- [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]pentanoato de isopropilo 994 foi obtido por meio de reacção de 1,2-Difenil-lH- benzimidazol com 5-bromopentanoato de isopropilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 91-92 °C
Exemplo 13 6 - [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 1,2-Difenil-lH- benzimidazol com 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1, 44-1,56 m (2H); 1,64-1, 85 m (4H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,66 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,70 d (J = 2 Hz, 1H) ; 6,96 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H) ; 7,22-7,38 m (5H); 7,43-7,58 m (5H); 7,76 d (J = 8 Hz, 1 H). 52
Exemplo 14 6-[(1,2-Difenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi obtido por meio de reacção de 1,2-Difenil-lH-benzimidazol com 6-bromo-hexanoato de isopropilo de acordo com o procedimento geral 8. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,22 ppm d (J = 7,5 Hz , 6H); 1,43- 1,56 m (2 H) ; 1,62-1, 87 m (4H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,01 sp (J = 7,5 Hz, 1H); 6,69 d (J = 2 Hz, 1 H); 6,96 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H); 7,2 5-7,38 m (5H) ; 7, 43-7,55 m (5H); 7,75 d (J = 8 Hz, 1H) .
Exemplo 15 Ácido 6 - [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]hexanóico foi obtido por meio de reacção de 6-[ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9 . 1H-NMR (De-DMSO): δ = 1,35-1,49 ppm m (2H); 1,50-1,63 m (2H); 1,65-1,77 m (2H); 2,23 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,92 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,62 d (J = 2 Hz, 1H) ; 6,95 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,30-7,62 m (10H); 7,68 d (J = 10 Hz, 1H).
Exemplo 16 6-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]propan-l-ol foi obtido por meio de reacção de 6-[ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 11. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,35-1,85 ppm m (8H); 3,67 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,98 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J = 2 Hz, 53 1Η) ; 6,98 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H); 7, 24-7,38 m (5H); 7,45- 7,58 m (5H); 7,75 d (J = 8 Hz, 1H).
Exemplo 17 6-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida a) 6 - [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]hexanonitrilo foi obtido por meio de reacção de 1,2-Difenil-lH-benzimidazol com 6-bromohexanonitrilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 108-112 °C 6-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida A uma solução de 50 mg de 6-[ (1,2-Difenil-lH- benzimidazol-6-il)oxi]hexanonitrilo em 1 ml de metanol adicionaram-se 18 mg de carbonato de potássio e 40 μΐ de solução de peróxido de hidrogénio e deixou-se agitar durante 24 h. Adicionou-se depois solução de tiossulfato de sódio e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Após secagem sobre sulfato de sódio concentrou-se sob vácuo e cromatografou-se o resíduo em gel de sílica. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,48-1,60 ppm m (2H); 1,65-1, 87 m (4H) ; 2,25 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 5,30-5,53 largo (2H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1H); 6,95 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H); 7,23-7,38 m (5H); 7,42-7,58 m (5H); 7,75 d (J = 8 Hz, 1H) .
Exemplo 18 N-metoxi-6-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida 54
100 mg de ácido 6-[ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico foram dissolvidos em 2 ml de tetra-hidrofurano, misturados com 39 mg de carbonildiimidazol, agitados durante 30 min a 20° Ce depois aquecidos sob refluxo. A 20° C adicionaram-se 21 mg de cloridrato de 0-metil-hidroxilamino e deixou-se agitar durante 18 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e lavada com ácido clorídrico 2 N aquoso e solução de hidrogenocarbonato de potássio sat. Após secagem sobre sulfato de sódio concentrou-se sob vácuo e cromatografou-se o resíduo em gel de silica. T. f. 144-145°C
Exemplo 19 N-(fenilmetoxi)-6-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida foi obtido por meio de reacção de ácido 6—[(1,2— Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico com cloridrato de O-benzil-hidroxilamina de acordo com o procedimento indicado no exemplo 18.
T. f. 144°C
Exemplo 20 N-hidroxi-6-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida 23 mg de N-(fenilmetoxi)-6-[(1,2-Difenil-lH- benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida foram dissolvidos em 4 ml de etanol, misturados com 15 mg de paládio em carbono (10%) e agitados em atmosfera de hidrogénio durante 3 h. Após remoção do catalisador, concentrou-se sob vácuo e recristalizou-se o resíduo a partir de éter dietílico.
T. f. 83-85 °C 55
Exemplo 21 7- [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]heptanato de metilo foi obtido por meio de reacção de 1,2-Difenil-lH-benzimidazol com 7-bromo-heptanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 77-80 °C
Exemplo 22 Ácido 7 - [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]heptanóico foi obtido por meio de reacção de 7-[ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]heptanato de metilo de acordo com o procedimento geral 9.
T. f. 142-145°C
Exemplo 23 7- [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]heptanato de isopropilo foi obtido por meio de reacção de ácido 7— [ (1,2 —
Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]heptanóico de acordo com o procedimento geral 10.
T. f. 98-100 °C
Exemplo 24 6-[[1-(3-nitrofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-β-ίΙ) oxi] hexanoato de isopropilo foi obtido por meio de reacção de 6-hidroxi-l-(3- nitrofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol (DE 4330959) com 6- 56 bromo-hexanoato de isopropilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 111-113 °C
Exemplo 25 6-[[2-fenil-l-[3(trifluorometil)fenil]-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo a) (5-Metoxi-2-nitrofenil)[(3-trifluorometil)fenil]amina 2 g de 3-flúor-4-nitroanisol e 16 ml de 3-(trifluorometil)anilina foram agitados durante 72 h a 140° C. A mistura reaccional foi depois diluida com acetato de etilo, lavada dez vezes com ácido clorídrico aquoso 4 N e uma vez com solução de cloreto de sódio sat., seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob vácuo e o resíduo é cromatografado sobre gel de sílica. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 3,78 ppm s (3H); 6,42 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H) ; 6,60 d (J = 2 Hz, 1 H); 7,45-7,60 m (4H); 8,22 d (J = 8 Hz, 1H); 9,78 s (largo)(1H). b) 6-Metoxi-2-fenil-l-[(3-trifluormetil)fenil] -1H-benzimidazol obtido por meio de hidrogenação de (4-metoxi-2-nitrofenil) [(3-trifluormetil)fenil]amina de acordo com o procedimento geral 1 e depois por ciclização com ortobenzoato de trietilo de acordo com o procedimento geral 3.
T. f. 135-137°C c) 6-hidroxi-2-fenil-1-[(3-trifluorometil)fenil]-1H-benzimidazol 57 foi obtido por meio de reacção de 6-metoxi-2-fenil-1-[(3-trifluorometil)fenil]-lH-benzimidazol de acordo com o procedimento geral 6. 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 6,56 ppm d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,82 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H); 7,32-7,50 m (5H); 7,60 d (J = 8 Hz, 1H); 7,70-7,95 m (4H); 9,48 s (largo)(1H). 6-[[2-fenil-l-[3(trifluorometil)fenil]-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-hidroxi-2-fenil-1-[(3-trifluorometil)fenil]-ΙΗ-benzimidazol com 6-bromo- hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 106-108°C
Exemplo 26 6-[[2-fenil-l-[3(trifluorometil)fenil]-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi obtido por meio de reacção de 6-hidroxi-2-fenil-1-[(3-trifluorometil)fenil]-ΙΗ-benzimidazol com 6-bromo- hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 113-115 0 C
Exemplo 27 Ácido 6-[[2-fenil-l-[3(trifluorometil)fenil]-1H- benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico foi obtido por meio de reacção de 6-[ [2-fenil-l-[3-(trifluormetil)fenil]-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9.
T. f. 156-158°C
Exemplo 28 58 6-[[2-fenil-l-[3(trifluorometil)fenil]-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexan-l-ol foi obtido por meio de reacção de 6-[[2-fenil-l-[3-(trifluormetil)fenil]-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 11.
T. f. 143-145°C
Exemplo 29 6 - [ [l-(3-cianofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexananoato de metilo a) 3-(5-Metoxi-2-nitrofenil)aminobenzonitrilo
2 g de 3-flúor-4-nitroanisol e 15 ml de 3-aminobenzonitrilo foram agitados durante 65 h a 140° C. A mistura reaccional foi depois diluída com acetato de etilo, lavada três vezes com água e uma vez com solução de cloreto de sódio sat., seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob vácuo e o resíduo é cromatografado sobre gel de sílica. T. f. 157-158°C b) 6-metoxi-l-(3-cianofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol obtido por meio de hidrogenação de (4-metoxi-2-nitrofenil)aminobenzonitrilo de acordo com o procedimento geral 1 e depois por ciclização com ortobenzoato de trietilo de acordo com o procedimento geral 3. Durante a ciclização utilizou-se tetra-hidrofurano como solvente ao contrário do procedimento geral. T. f. 185-191°C (decomp.) c) 6-hidroxi-l-(3-cianofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol 59 foi obtido por meio de reacção de 6-metoxi-l-(3-cianofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol de acordo com o procedimento geral 7.
T. f. 216-218°C 6 - [ [l-(3-cianofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-hidroxi-l-(3- cianofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 115-118 °C
Exemplo 30 6 - [ [l-(3-cianofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi obtido por meio de reacção de 6-hidroxi-l-(3- cianofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol 6-bromo-hexanoato de isopropilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 101-102 °C
Exemplo 31 Ácido 6-[ [1-(3-cianofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico foi obtido por meio de reacção de 6-[ [1-fenil-2-(3-cianofenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9.
T. f. 99-101°C
Exemplo 32 6 - [ [1-(4-cianofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo 60 a) 4-(5-Metoxi-2-nitrofenil)aminobenzonitrilo 2 g de 3-flúor-4-nitroanisol e 15 ml de 4-aminobenzonitrilo foram agitados durante 22 h a 140° C. A mistura reaccional foi depois diluida com acetato de etilo, lavada três vezes com ácido clorídrico aquoso 2 N, três vezes com água e uma vez com solução de cloreto de sódio sat., seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob vácuo e o resíduo é cromatografado sobre gel de sílica. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 3,70 ppm s (3 H); 6,38 dd (J = 8, 2 1 H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 7,27 d (J = 8 Hz, 2H) ; d (J = 8 Hz, 2H) ; 8, 08 d (J = 8 Hz, 1H); 9, 60 s (largo) (1H) . b) 6-metoxi-l-(4-cianofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol obtido por meio de hidrogenação de (4-metoxi-2-nitrofenil)aminobenzonitrilo de acordo com o procedimento geral 1 e depois por ciclização com ortobenzoato de trietilo de acordo com o procedimento geral 3. Durante a ciclização utilizou-se tetra-hidrofurano como solvente ao contrário do procedimento geral. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 3,82 ppm s (3H); 6,72 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 7,00 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7, 30-7, 49 m (7H); 7,78 d (J = 8 Hz, 1 H); 7,81 d (J = 8 Hz, 2H). c) 6-hidroxi-l-(4-cianofenil)-2-fenil-1H-benzimidazol foi obtido por meio de reacção de 6-metoxi-l-(4-cianofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol de acordo com o procedimento geral 7.
T. f. 288-288 °C 61 6-[[l-(4-cianofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-hidroxi-l-(4- cianofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 145-148 °C
Exemplo 33 6-[[l-(4-cianofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi obtido por meio de reacção de 6-hidroxi-l-(4- cianofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol 6-bromo-hexanoato de isopropilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 102-103°C
Exemplo 34 6-[[1-(3-clorofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo a) 1-(3-clorofenil)-6-metoxi-2-fenil-lH-benzimidazol obtido por meio de redução de (3-clorofenil)-(5-metoxi-2-nitrofenil)amina (Belton, Mc Inemey;
Proc.R.Ir.Acad.Sect.B; 69; 1970; 21,27) de acordo com o procedimento geral 2 e depois por ciclização com ortobenzoato de trietilo de acordo com o procedimento geral 3.
T. f. 140-143 °C b) l-(3-clorofenil)-6-hidroxi-2-fenil-lH-benzimidazol 62 foi obtido por meio de reacção de 6-metoxi-l-(3-clorofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol de acordo com o procedimento geral 6.
T. f. 210-214°C 6-[[l-(3-clorofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 1-(3-clorofenil)-6-hidroxi-2-fenil-lH-benzimidazol com 6-bromohexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 101-105°C
Exemplo 35 6 - [ [l-(3-clorofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi obtido por meio de reacção de 1-(3-clorofenil)-6-hidroxi-2-fenil-lH-benzimidazol com 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 107-112 °C
Exemplo 36 6 - [ [2-(3-clorofenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi obtido por meio de reacção de 6-[ [l-fenil-2-(3-clorofenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9. 1H-NMR (ϋβ-DMSO): δ = 1,36-1,78 ppm m (6H); 2,24 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,96 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1 H); 6,97 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H); 7,32-7,65 m (9H); 7,69 d (J = 8 Hz, 1H).
Exemplo 37 63 6-[[l-(3-clorofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexan-l-ol
foi obtido por meio de reacção de 6-[ [l-fenil-2-(3-clorofenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il ]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 11. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,38-1,88 ppm m (8H); 3,67 t (J = 7,5 Hz, 2H);
3,96 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J = 2 Hz, 1 H); 6,97 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H); 7,18 ddd (J = 8, 2, 2 Hz, 1 H); 7,25-7,55 m (8 H) ; 7, 76 d (J = 8 Hz, 1 H) .
Exemplo 38 6-[[l-(4-clorofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo a) l-(4-clorofenil)-6-metoxi-2-fenil-lH-benzimidazol obtido por meio de redução de (4-clorofenil)-(5-metoxi-2-nitrofenil)amina (Kottenhahn et al. ; J.Org.Chem.; 28; 1963; 3114,3118) de acordo com o procedimento geral 2 e depois por ciclização com ortobenzoato de trietilo de acordo com o procedimento geral 3. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 3,82 ppm s (3H) ; 6,67 d (J = 2 Hz, 1H) ; 6,97 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H); 7, 22-7, 40 m (5H); 7,46- 7,55 m (4H); 7,77 d (J = 8 Hz, 1H). b) l-(4-clorofenil)-6-hidroxi-2-fenil-lH-benzimidazol foi obtido por meio de reacção de 6-metoxi-l-(4-clorofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol de acordo com o procedimento geral 6. 64 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 6,6 0 ppm d (J = 2 Hz, 1 H); 6,87 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H); 7,40-7,56 m (7H); 7,64 d (J = 8 Hz, 1H); 7,70 d (J = 8 Hz, 2H); 9,50 s (largo)(1H). 6-[[l-(4-clorofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 1-(4-clorofenil)-6-hidroxi-2-fenil-lH-benzimidazol 6-bromohexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 100-104°C
Exemplo 39 6 - [ [l-(4-clorofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi obtido por meio de reacção de 1-(4-clorofenil)-6-hidroxi-2-fenil-lH-benzimidazol com 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 83-88 °C
Exemplo 40 Ácido 6-[ [ 1-( 4-clorofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]hexanóico foi obtido por meio de reacção de 6-[ [ l-fenil-2-(4-clorofenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9. 1H-NMR (ϋβ-DMSO) : δ = 1,35-1,78 ppm m (6H) ; 2,25 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1H); 6,95 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,33-7,54 m (7H); 7,63 d (J = 8 Hz, 2 H) ; 7,69 d (J = 8 Hz, 1 H).
Exemplo 41 65 6 - [ [l-(4-clorofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexan-l-ol foi obtido por meio de reacção de 6-[ [ l-fenil-2-(4-clorofenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 11.
T. f. 115-120 °C
Exemplo 42 6-[[1-(2-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo a) 5-cloro-2-nitrobenzeno-o-tolilamina A uma solução de 10 g de l-cloro-3,4-dinitrobenzeno em 50 ml de etanol adicionaram-se 81 ml de o-toluidina e aqueceu-se durante 72 h sob refluxo. Concentrou-se sob vácuo e tomou-se o residuo em acetato de etilo e ácido clorídrico aquoso 2N. A fase orgânica foi ainda extraída por três vezes com ácido clorídrico aquoso 2N, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em gel de sílica. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 2,28 ppm s (3H); 6,70 dd (J = 10, 2 Hz, 1 H) ; 6,80 d (J = 2 Hz, 1H); 7,22-7,40 m (4H); 8,18 d (J = 10 Hz, 1H) ; 9, 40 s (largo) (1H) . b) 5-metoxi-2-nitrobenzeno-o-tolilamina A uma solução de 1 g de sódio em 20 ml de metanol adicionaram-se 1 g de 5-cloro-2-nitrofenil-o-tolilamina e aqueceu-se durante 72 h sob refluxo. Seguidamente arrefeceu-se a 0o C e aspirou-se o produto cristalino. 66 1H-NMR (CDC13) : δ = 2,30 ppm s (3H); 3,72 s (3H); 6,19 d (J = 2 Hz, 1H); 6,32 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,20-7,40 m (4H); 8,20 d (J = 10 Hz, 1H); 9,62 s (largo) (1H). c) 6-metoxi-l-(2-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol obtido por meio de reacção de 5-metoxi-2-nitrofenil-o-tolilamino de acordo com o procedimento geral 1 e depois por ciclização com ortobenzoato de trietilo de acordo com o procedimento geral 3. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,93 ppm s (3H); 3,78 s (3H); 6,42 d (J = 2 Hz, 1 H); 6,97 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H) ; 7,22-7, 48 m (7H); 7,57 dd (J = 8, 1 Hz, 2H) ; 7,78 d (J = 8 Hz, 1 H) . 6-[[1-(2-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo 6-metoxi-l-(2-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol foi obtido de acordo com o procedimento geral 6. O produto em bruto foi feito reagir com 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,43-1,58 ppm m (2H); 1,62-1, 84 m (4H) ; 1,93 s (3H); 2,34 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,68 s (3H); 3,90 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,42 d (J = 2 Hz, 1 H); 6,96 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H); 7,22-7,48 m (7H); 7,56 dd (J = 8, 1,5 Hz, 2H) ; 7, 76 d (J = 8 Hz, 1 H) .
Exemplo 43 Ácido 6 - [ [1- ( 2-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]hexanóico foi obtido por meio de reacção de 6-[ [1-(2-metilfenil] -2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9. 67
T. f. 198-200 °C
Exemplo 44 6-[[1-(3-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo a) 5-cloro-2-nitrobenzeno-m-tolilamina A uma solução de 50 g de l-cloro-3,4-dinitrobenzeno em 250 ml de etanol adicionaram-se 81 ml de m-toluidina e deixou-se repousar a solução durante 72 h. A mistura reaccional foi filtrada e o cristalizado foi lavado com etanol frio e ácido clorídrico aquoso 2N. Purificou-se por meio de cromatografia em gel de silica. 1H-NMR (CDC13) : δ = 2,40 ppm s (3H); 6,72 dd (J = 10, 2 Hz, 1 H) ; 7,04-7,13 m (3H); 7, 14 d (J = 2 Hz, 1 H); 7,32 t (J = 10 Hz, 1 H); 8,18 d (J = 10 Hz, 1 H); 9,52 s (largo)(1 H) . b) 5-metoxi-2-nitrobenzeno-m-tolilamina A uma solução de 9 g de sódio em 670 ml de metanol adicionaram-se 39 g de 5-cloro-2-nitrofenil-m-tolilamina e aqueceu-se durante 72 h sob refluxo. Seguidamente arrefeceu-se a 0o C e aspirou-se o produto cristalino. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 2,40 ppm s (3H); 3,73 s (3H); 6,33 dd (J = 10, 2 Hz, 1 H) ; 6,58 d (J = 2 Hz, 1H) ; 7,03-7,15 m (3H) ; 7,31 t (J = 10 Hz, 1 H); 8,19 d (J = 10 Hz, 1H); 9,72 s (largo) (1 H) . c) 6-metoxi-l-(3-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol obtido por meio de reacção de 5-metoxi-2-nitrofenil-m-tolilamino de acordo com o procedimento geral 1 e depois por ciclização com ortobenzoato de trietilo de acordo com o 68 procedimento geral 3. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 2,42 ppm s (3H) ; 3,81 s (3H); 6,69 d (J = 2 Hz, 1 H); 7,03 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,10-7,18 m (2H); 7,30-7,48 m (5H); 7,62 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7,89 d (J = 8 Hz, 1 H). d) 6-hidroxi-l-(3-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol foi obtido por meio de reacção de 6-metoxi-l-(3-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol de acordo com o procedimento geral 6. 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 2,34 ppm s (3H) ; 6,52 d (J = 2 Hz, 1H); 6,8 0 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H); 7, 15 d (J = 8 Hz, 1 H) ; 7,2 8 s (largo) (1 H) ; 7,32-7,55 m (7H) ; 7, 59 d (J = 8 Hz, 1H); 9,37 s (largo)(1 H) . 6-[[1-(3-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-hidroxi-l-(3-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,44-1,58 ppm m (2H); 1,64-1, 85 m (4H) ; 2,35 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,40 s (3H); 3,68 s (3H) ; 3,95 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J = 2 Hz, 1 H); 6,96 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H); 7,10 d (J = 8 Hz, 1H); 7,16 s (largo)(2H); 7,25-7,43 m (4H); 7,55 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7,77 d (J=8Hz, 1H) .
Exemplo 45 6-[[1-(3-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo 69 foi obtido por meio de reacção de 6-hidroxi-l-(3-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol 6-bromohexanoato de isopropilo de acordo com o procedimento geral 8. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,22 ppm d (J = 8 Hz, 6H) ; 1, 44-1,56 m (2H, CH2) ; 1,6 4-1,8 4 m (4H, CH2) ; 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,41 s (3H); 3,95 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 5,00 sp (J = 8 Hz, 1H) ; 6,68 d (J = 2 Hz, 1H); 6,96 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,10 d (J = 8 Hz, 1 H); 7,14 s (largo)(1 H); 7,25-7,41 m (4H); 7,54 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7,75 d (J = 8 Hz, 1H).
Exemplo 46 Ácido 6-[[1-(3-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico foi obtido por meio de reacção de 6-[[1-(3-metilfenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9. 1H-NMR (Dê-DMSO): δ = 1,38-1,80 ppm m (6H); 2,23 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,84-3,93 m (2H); 6,60 d (J = 2 Hz, 1H); 6,87 d (largo) (J = 8 Hz, 1 H); 7,15 d (J = 8 Hz, 2H); 7,20-7,32 m (4H); 7,42-7,50 m (2H); 7,59 d (J = 8 Hz, 1H); 7,77 d (J = 8 Hz, 1H).
Exemplo 47 6-[[1-(3-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexan-l-ol foi obtido por meio de reacção de 6-[[1-(3-metilfenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 11. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,40-1,85 m (8H); 2,40 s (3H) ; 3,68 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,96 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,69 d (J = 1,5 Hz, 1 H); 6,96 dd (J = 8,1,5 Hz, 1H) ; 7,10 d (J = 8 Hz, 1 H) ; 7,13 s 70 (largo)(1 Η); 7,25-7,42 m (5H); 7,54 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7, 76 d (J = 8 Hz, 1 H) .
Exemplo 48 6-[[1-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo a) 5-cloro-2-nitrobenzeno-p-tolilamina
Foi elaborado de forma idêntica ao 5-cloro-2- nitrofenil-m-tolilamino a partir de l-cloro-3,4- dinitrobenzeno e p-toluidina. Purificou-se por cristalização. 1H-NMR (CDC13) : δ = 2,40 ppm s (3H); 6,70 dd (J = 10, 2 Hz, 1H) ; 7,08 d (J = 2 Hz, 1H) ; 7,16 d (J = 10 Hz, 2H) ; 7,28 d (J = 10 Hz, 2H) ; 8,18 d (J = 10 Hz, 1H) ; 9,50 s (largo)(1H). b) 5-metoxi-2-nitrobenzeno-p-tolilamina
Foi elaborado de forma idêntica ao 5-metoxi-2- nitrofenil-m-tolilamino a partir de 5-cloro-2-nitrofenil)-p-tolilamina e etanolato de sódio. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 2,39 ppm s (3H); 3,72 s (3H); 6,31 dd (J = 10, 2 Hz, 1 H); 6,50 d (J = 2 Hz, 1 H); 7,19 d (J = 10 Hz, 2H); 7,25 d (J = 10 Hz, 2H); 8,19 d (J = 10 Hz, 1 H) ; 9,70 s (largo) (1 H) . c) 6-metoxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol obtido por meio de reacção de 5-metoxi-2-nitrofenil-p-tolilamino de acordo com o procedimento geral 1 e depois por ciclização com ortobenzoato de trietilo de acordo com o procedimento geral 3. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 2,49 ppm s (3H) ; 3,8 0 s (3H); 6,6 9 d (J = 2 Hz, 1H); 6,9 7 dd (J = 8, 2 Hz, 71 1Η) ; 7,20 d (largo) (J = 8 Hz, 2H); 7, 25-7, 36 m (5H); 7,53 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7,76 d (J = 8Hz, 1H). d) 6-hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH- benzimidazol foi obtido por meio de reacção de 6-metoxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol de acordo com o procedimento geral 6. 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2,40 ppm s (3H); 6,50 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,80 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H) ; 7,28 d (J = 8 Hz, 2H); 7,32-7,43 m (5H); 7,46-7,52 m (2H); 7,56 d (J = 8 Hz, 1H); 9,28 s (largo)(1 H). 6-[[1-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-hidroxi-l-(4- metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1, 44-1,58 ppm m (2H); 1,62-1, 86 m (4H); 2,34 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,48 s (3H); 3,68 s (3H); 3,94 t (J = 7,5
Hz, 2H) ; 6,69 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,96 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H) ; 7,19 d (J = 8 Hz, 2H); 7, 28-7, 38 m (5H); 7,55 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7,75 d (J = 8 Hz, 1H).
Exemplo 49 6-[[1-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi obtido por meio de reacção de 6-hidroxi-l-(4- metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol 6-bromohexanoato de isopropilo de acordo com o procedimento geral 8. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,2 2 ppm d (J = 7,5 Hz, 6H); 1,44-1,56 m (2H); 1,62-1,85 m (4H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,47 s (3H) ; 72 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,01 sp (J = 7,5 Hz, 1 H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1 H); 6,96 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H); 7,20 d (J = 8 Hz, 2H); 7,26-7,36 m (5H); 7,55 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7,75 d (J = 8 Hz, 1 H) .
Exemplo 50 Ácido 6-[[1-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico foi obtido por meio de reacção de 6-[[1-fenil-2-(4-metilfenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9.
T. f. 186-190°C
Exemplo 51 6 - [ [ 1-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexan-l-ol foi obtido por meio de reacção de 6-[ [1-fenil-2-(4-metilfenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 11. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,38-1,80 m (8H); 2,47 s (3H); 3,65 t (J = 7,5
Hz, 2H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1H); 6,97 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H) ; 7, 18 d (J = 8 Hz, 2H) ; 7,24- 7,37 m (5H); 7,54 dd (J = 8, 1 Hz, 2H) ; 7,75 d (J = 8 Hz, 1H) .
Exemplo 52 6-[[1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo a) 3-(3,4-dimetilfenil)amino-4-nitrofenol 3 g de 3-f lúor-4-nitrof enol e 6,9 g de 3,4-dimetilanilina foram misturados e agitados durante 2 h a 73 150° C. Depois de arrefecer dissolveu-se em diclorometano e extraiu-se seis vezes com ácido clorídrico aquoso IN. A fase orgânica foi descartada e as fases aquosas reunidas foram extraídas três vezes com clorofórmio. Os extractos reunidos foram secos sobre sulfato de sódio concentrados sob vácuo e o resíduo foi cromatografado em gel de sílica. 1H-NMR (CDC13/D6-DMS0): δ = 2,18 ppm s (6H); 6,13 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 6,36 d (J = 2 Hz, 1 H); 6,90-7,00 m (2H); 7,09 d (J = 8 Hz , 1 H) ; 7,93 d (J = 8 Hz, 1H); 9,50 s (largo)(1 H) ; 10,19 s (largo)(1H). b) 6 - [3-(3,4-dimetilfenil)amino-4- nitrofenil]oxihexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 3-(3,4-dimetilfenil)amino-4-nitrofenol com 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,38-1,52 ppm m (2H); 1,59-1, 80 m (4H) ; 2,30 s (6H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,68 s (3H); 3,87 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,28 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H) ; 6,48 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 7,04 d (J = 8 Hz, 1 H) ; 7,06 s (largo) (1H); 7,18 d (J = 8 Hz, 1 H) ; 8,17 d (J = 8 Hz, 1 H) ; 9,71 s (largo) (, 1 H) . 6-[[1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo obtido por meio de reacção de 6—[3—(3,4— dimetilfenil)amino-4-nitrofenil]oxi-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 1 e depois por ciclização com ortobenzoato de trietilo de acordo com o procedimento geral 3. 74 1H-NMR (CDC13) : δ = 1, 44-1,56 ppm m (2H); 1,62-1, 84 m (4H) ; 2,30 s (3H) ; 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,34 s (3H) ; 3,68 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,67 d (J = 2 Hz, 1H) ; 6,94 dd (J = 8, 2 Hz, 1H) ; 7,03 dd (J = 8, 1,5 Hz, 1 H); 7,09 s (largo) (1H); 7,22-7,35 m (4H); 7,57 dd (J = 8, 1,5 Hz, 2H); 7,76 d (J = 8 Hz, 1 H).
Exemplo 53 Ácido 6-[[1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico foi obtido por meio de reacção de 6-[[1-(3,4-dimetilfenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9.
T. f. 158-161 °C
Exemplo 54 6-[[1-(3,5-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo a) 3-(3,5-dimetilfenil)amino-4-nitrofenol 5,4 g de 3-flúor-4-nitrofenol e 4,3 ml de 3,5-dimetilanilina foram misturados e agitados durante 6 h a 120° C. Depois de arrefecer, tomou-se em acetato de etilo e água e lavou-se três vezes com ácido clorídrico aquoso IN. As fases aquosas reunidas foram extraídas três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de sódio concentradas sob vácuo e o resíduo foi cristalizado. 1H-NMR (D6-DMS0) : δ = 2,30 ppm s (6H); 6,28 dd (J = 8, 2 Hz, 1H) ; 6,49 d (J = 2 Hz, 1H) ; 6,52 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,90 s (largo)(1 H); 6,98 s (largo)(2H); 8,04 d (J = 8 Hz, 75 1Η) ; 9,51 s (largo) (1H). b) 6-[3-(3,5-dimetilfenil)amino-4-nitrofenil]oxi-hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 3-(3,5-dimetilfenil)amino-4-nitrofenol com 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1, 40-1,52 ppm m (2H); 1, 60-1, 80 m (4 H) ; 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H) 2,32 s (6H); 3,68 s (3H); 3,88 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,30 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H); 6,52 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,88 s (largo) (1H); 6,91 s (largo) (2H); 8,17 d (J = 8 Hz, 1H); 9,69 s (largo) (1 H). 6-[3-(3,5-dimetilfenil)amino-4-nitrofenil]oxihexanoato de metilo obtido por meio de reacção de 6-[3-(3,5- dimetilfenil)amino-4-nitrofenil]oxi-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 1 e depois por ciclização com ortobenzoato de trietilo de acordo com o procedimento geral 3.
T. f. 124-126 °C
Exemplo 55 Ácido 6 - [ [1-(3,5-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxijhexanóico foi obtido por meio de reacção de 6[3-(3,5-dimetilfenil)amino-4-nitrofenil]oxi-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9.
T. f. 162-164°C
Exemplo 56 6-[[1-(3,5-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo 76 foi obtido por meio de reacção de ácido 6-[3-(3,5-dimetilfenil)amino-4-nitrofenil]oxi-hexanóico com isopropanol de acordo com o procedimento geral 10.
T. f. 98-101°C
Exemplo 57 6-[[1-(3-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo a) 3-(3-metoxifenil)amino-4-nitrofenol 4 g de 3-flúor-4-nitrofenol e 9,4 g de m-anisidina foram misturados e agitados durante 2,5 h a 150° C. Depois de arrefecer dissolveu-se em diclorometano e extraiu-se três vezes com ácido clorídrico aquoso IN. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio concentrada sob vácuo e o resíduo foi cromatografado em gel de sílica. 1H-NMR (CDC13) : δ = 3,83 ppm s (3H); 6,30 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,57 d (J = 2 Hz, 1H); 6,70-6,84 m (2H); 6,89 d (largo) (J = 10 Hz, 1 H); 7,32 t (J = 10 Hz, 1H); 8,19 d (J = 10 Hz, 1H); 9,68 s (largo)(1H); 9,69 s (largo). b) 6-[3-(3-emtoxifenil)amino-4-nitrofenil]oxi-hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 3 — (3 — metoxifenil)amino-4-nitrofenol com 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1, 42-1,58 ppm m (2H); 1, 60-1,93 m (4H); 2,34 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,80 s (3H); 4,03 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,32 dd (J = 10, 2 Hz, 1H) ; 6,59 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6, 68-6, 84 m (2H); 6,90 d (largo) (J = 8 Hz, 1 H) ; 7,32 t (J = 8 Hz, 1 H); 8,19 d (J = 10 Hz, 1 H); 9,70 s (largo)(1H). 77 6-[[1-(3-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo obtido por meio de reacção de 6—[3—(3— metoxifenil)amino-4-nitrofenil]oxi-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 1 e depois por ciclização com ortobenzoato de trietilo de acordo com o procedimento geral 3. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,44-1,58 ppm m (2H); 1,62- 1,86 m (4H); 2,34 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,78 s (3H); 3,95 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,71 d (J = 1,5 Hz, 1 H) ; 6,83 dd (J = 1,5, 1,5 Hz, 1H) ; 6,90 dd (J = 8, 1,5 Hz, 1 H); 6,94 dd (J = 8, 1,5 Hz, 1H); 7,01 dd (J = 8, 1,5 Hz, 1 H) ; 7, 27-7,36 m (3H); 7,40 t (J = 8 Hz, 1 H); 7,56 dd (J = 8, 2 Hz, 2H); 7,74 d (J = 8 Hz, 1H).
Exemplo 58 Ácido 6-[[1-(3-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico foi obtido por meio de reacção de 6-[[l-fenil-2-(3-metoxifenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9.
T. f. 149-152 °C
Exemplo 59 6-[[1-(4-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo a) 3-(4-metoxifenil)amino-4-nitrofenol 0,16 g de 3-flúor-4-nitrofenol e 0,37 g de p-anisidina foram misturados e agitados durante 1,5 h a 150° C. Depois de arrefecer dissolveu-se em diclorometano e extraiu-se duas vezes com ácido clorídrico aquoso IN e uma vez com 78 solução de cloreto de sódio sat. A fase orgânica foi concentrada sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. 1H-NMR (CDC13/D6-DMS0): δ = 3,57 ppm s (3H); 6,06 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,18 d (J = 2 Hz, 1H); 6,77 d (J = 10 Hz, 2H) ; 7,03 d (J = 10 Hz, 2H); 7,89 d (J = 10 Hz, 1H) ; 9,40 s (largo)(1H); 9,80 s (largo). b) 6-[3-(4-emtoxifenil)amino-4-nitrofenil]oxi-hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 3 — (4— metoxifenil)amino-4-nitrofenol com 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,38-1,50 ppm m (2H); 1,60-1, 80 m (4H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H) ; 3,85 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,88 s (3H); 6,29 dd (J = 10, 1,5 Hz, 1H); 6,30 d (J = 1,5 Hz, 1H); 6,98 d (J = 10 Hz, 2H); 7,20 d (J = 10 Hz, 2H); 8,18 d (J = 10 Hz, 1H); 9,63 s (largo)(1 H). 6-[[1-(4-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo
obtido por meio de reacção de 6—[3—(4— metoxifenil)amino-4-nitrofenil]oxi-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 1 e depois por ciclização com ortobenzoato de trietilo de acordo com o procedimento geral 3. T. f. 98-102°C
Exemplo 60 Ácido 6 - [ [ 1-(4-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxijhexanóico foi obtido por meio de reacção de 6-[ [l-fenil-2-(4-metoxifenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9. 79
T. f. 160-165°C
Exemplo 61 6- [ [1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo a) 3-(3,4-dimetoxifenil)amino-4-nitrofenol 3 g de 3-f lúor-4-nitrof enol e 8,8 g de 3,4- dimetoxianilina foram misturados e agitados durante 2 h a 150° C. Depois de arrefecer dissolveu-se em diclorometano e extraiu-se duas vezes com ácido clorídrico aquoso IN. A fase aquosa foi ainda extraída por duas vezes com clorofórmio e os extractos de clorofórmio reunidos foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob vácuo. 1H-NMR (Dg-DMSO) : δ = 3.75 ppm s (3H); 3.78 s (3H); 6.25 dd (J = 10, 2 Hz, 1 H); 6.35 d (J = 2 Hz, 1H); 6.88 dd (J =8, 1.5 Hz, 1H) ; 6.98 d (J = 1.5 Hz, 1H) ; 7.05 d (J = 8
Hz, 1H) ; 8.04 d (J = 10 Hz, 1H) ; 9.52 s (largo) (1H); 10.72 s (largo). b) 6-[3-(3,4-dimetoxifenil)amino-4-nitrofenil]oxi-hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 3-(3,4- dimetoxifenil)amino-4-nitrofenol com 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,40-1,52 ppm m (2H); 1,60-1, 80 m (4H); 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H) ; 3,85 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,88 s (3H) ; 3,93 s (3H) ; 6,29 dd (J = 10, 1,5 Hz, 1 H) ; 6,33 d (J = 1,5 Hz, 1H) ; 6,80 d (J = 1,5 Hz, 1 H) ; 6,87 dd (J = 10, 1,5 Hz, 1 H); 6,92 d (J = 10 Hz, 1H); 8,18 d (J = 10 Hz, 1H); 9,68 s (largo)(1 H). 80 6-[[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo obtido por meio de reacção de 6-[3-(3,4-dimetoxifenil)amino-4-nitrofenil]oxi-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 1 e depois por ciclização com ortobenzoato de trietilo de acordo com o procedimento geral 3.
Exemplo 62 Ácido 6-[[1-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-lH- benzimidazol-6-il)oxijhexanóico foi obtido por meio de reacção de 6— [[1—(3,4 — dimetoxifenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9.
T. f. 158-161 °C
Exemplo 63 6-[[1-(3,4-metilenodioxi)fenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo a) 3-(3,4-metilenodioxifenil)amino-4-nitrofenol 0,86 g de 3-flúor-4-nitrofenol e 2,25 g de 3,4-metilenodioxianilina foram misturados e agitados durante 5 h a 120° C. A mistura em bruto foi cromatografada sobre gel de sílica. 1H-NMR (De-DMSO): δ = 6,02 ppm s (2H); 6,25 dd (J = 10, 2 Hz, 1H) ; 6,33 d (J = 2 Hz, 1H); 6,72 dd (J = 8, 1,5 Hz, 1H); 6,87 d (J = 1,5 Hz, 1H); 7,05 d (J = 10 Hz, 1H); 8,18 d (J = 10 Hz, 1 H); 9,52 s (largo)(1H). b) 6-[3-(3,4-metilenodioxifenil)amino-4-nitrofenil]oxi-hexanoato de metilo 81
foi obtido por meio de reacção de 3-(3,4-metilenodioxifenil)amino-4-nitrofenol com 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8. T. f. 108-111°C 6-[[1-(3,4-metilenodioxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo obtido por meio de reacção de 6-[3-(3,4-metilenodioxifenil)amino-4-nitrofenil]oxi-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 1 e depois por ciclização com ortobenzoato de trietilo de acordo com o procedimento geral 3 . 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,43-1,55 ppm m (2H); 1,65-1, 82 m (4H); 2,35 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,95 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,10 s (2H); 6,65 d (J = 1,5 Hz, 1 H); 6,72-6,83 m (2H); 6,90 d (J = 10 Hz, 1H); 6,93 dd (J = 10, 1,5 Hz, 1H); 7,29-7,38 m (3H); 7,52-7,62 m (2H); 7,72 d (J = 10 Hz, 1H).
Exemplo 64 Ácido 6-[[1-(3,4-metilenodioxi)fenil]-2-fenil-lH- benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico foi obtido por meio de reacção de 6— [[1—(3,4 — metilenodioxifenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9.
T. f. 130 °C
Exemplo 65 6- [ [2-fenil-l-(3,4,5-trimetoxifenil)-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo a) 3-(3,4,5-trimetoxifenil)amino-4-nitrofenol 82 3,7 g de 3-flúor-4-nitrofenol e 4,76 g de 3,4,5-trimetilanilina foram misturados e agitados durante 10 h a 100° C. Depois de arrefecer, tomou-se em acetato de etilo e água e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas com três vezes com ácido clorídrico aquoso 1 N e extraídas uma vez com solução de cloreto de sódio sat., secas sobre sulfato de sódio e concentradas o mais possível sob vácuo. O produto foi diferido com éter diisopropílico. 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 3,70 ppm s (3H); 3,80 s (6H); 6,28 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,53 d (J = 2 Hz, 1H); 6,70 s (2H); 8,05 d (J = 10 Hz, 1H); 9,50 s (largo)(1H); 10,71 s (largo) . b) 6-[-4-nitro-3-(3,4,5-trimetoxifenil)amino]fenil]oxi-hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 4-nitro-3-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]fenol com 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,4 0-1,53 ppm m (2H); 1,60-1,82 m (4H); 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,67 s (3H); 3,85 s (6H); 3,88 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,90 s (3H); 6,30 dd (J = 10, 1,5 Hz, 1 H); 6,50 d (J = 1,5 Hz, 1 H) ; 6,52 s (2H); 8,18 d (J = 10 Hz, 1H) ; 9,68 s (largo) (1 H) . 6-[[2-fenil-l-(3,4,5-trimetoxifenil)-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo obtido por meio de reacção de 6-[ 4-nitro-3-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]fenil]oxi-hexanoato de metilo de
acordo com o procedimento geral 1 e depois por ciclização com ortobenzoato de trietilo de acordo com o procedimento geral 3. T. f. 128-130°C 83
Exemplo 66 Ácido 6-[[2-fenil-l-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico foi obtido por meio de reacção de 6-[[ 2-fenil-l-(3,4,5-trimetoxifenil]-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9.
T. f. 198-201°C
Exemplo 67 6-[[2-fenil-l-(3,4,5-trimetoxifenil)-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo
foi obtido por meio de reacção de ácido 6-[[2-fenil-1-(3,4,5-trimetoxifenil]-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanóico com isopropanol de acordo com o procedimento geral 10. T. f. 98-101°C
Exemplo 68 6-[[1-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo a) N,N-Dimetil-N-(5-cloro-2-nitrofenil)benzeno-1,4-diamina
Foi elaborado de forma idêntica ao 5-cloro-2-nitrofenil-m-tolilamino a partir de l-cloro-3,4-dinitrobenzeno e N,N-dimetil-p-fenilenodiamina. 1H-NMR (CDC13) : δ = 3,01 ppm s (6H); 6,63 dd (J = 10, 2 Hz, 1 H); 6,80 d (largo)(J = 10 Hz, 2H); 6,97 d (J = 2 Hz, 1H) ; 7,14 d (J = 10 Hz, 2H) ; 8,14 d (J = 10 Hz, 1H) ; 9,42 s (largo)(1 H). b) N,N-Dimetil-N-(5-metoxi-2-nitrofenil)benzeno-1,4-diamina 84 24,9 g de N,N-dimetil-N'-(5-cloro-2-nitrofenil)benzeno-1,4-diamina foram adicionados a uma solução de 8 g de sódio em 200 ml de metanol e a mistura foi aquecida a 120° C numa autoclave durante 9 h. Depois de arrefecer aspirou-se o produto cristalino. 1H-NMR (CDC13) : δ = 3,00 ppm s (6H); 3,70 s (3H); 6,25 dd (J = 10, 2 Hz, 1 H); 6,34 d (J = 2 Hz, 1H) ; 6,78 d (J = 10 Hz, 2H); 7,14 d (J = 10 Hz, 2H); 8,16 d (J = 10 Hz, 1H); 9,67 s (largo)(1 H). c) 6-metoxi-l-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-fenil-lH-benzimidazol foi constituído por meio de reacção de N,N-dimetil-N'-(5-metoxi-2-nitrofenil)benzeno-1,4-diamina de acordo com o procedimento geral 1, seguida de reacção da diamina em bruto com benzoato de trimetilo de acordo com o procedimento geral 3 e seguido de aquecimento do produto em bruto com ácido clorídrico aquoso 6 N durante 1 h sob refluxo. Após alcalização da mistura reaccional com lixívia de soda aquosa extraiu-se com acetato de etilo, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 3,04 ppm s (6H); 3,80 s (3H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1 H); 6,78 d (J = 10 Hz, 2H); 6,95 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,17 d (J = 10 Hz, 2H); 7,25-7,33 m (3H); 7,56-7,64 m (2H); 7,74 d (J = 10 Hz, 1 H) . d) 6-hidroxi-l-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-fenil-lH-benzimidazol foi obtido por meio de reacção de 6-metoxi-l-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-fenil-lH-benzimidazol de acordo com o procedimento geral 6. 85 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2,98 ppm s (6H); 6,48 d (J = 2 Hz, 1H) ; 6,78 dd (J = 10, 2 Hz, 1H) ; 6,83 d (J = 10 Hz, 2H); 7,17 d (J = 10 Hz, 2H); 7,30-7,38 m (3H); 7,50-7,57 m (3H); 9,32 s (largo)(1 H). 6-[[1-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-reacção-l-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-fenil-lH-benzimidazol com 6-bromo- hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1, 43-1,57 ppm m (2H); 1,64-1, 85 m (4H) ; 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,05 s (6H); 3,67 s (3H) ; 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,65 d (J = 2 Hz, 1 H); 6,76 d (J = 10 Hz, 2H) ; 6,93 dd (J = 10, 2 Hz, 1H) ; 7,14 d (J = 10 Hz, 2H); 7,23-7,27 m (3H); 7,62 dd (J = 10, 1,5 Hz, 2H); 7,74 d (J = 10 Hz, 1 H).
Exemplo 69 Ácido 6-[[l-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-fenil-lH- benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico foi obtido por meio de reacção de 6—[[1—[4—(N,N— dimetilamino)fenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9.
T. f. 210-213 °C
Exemplo 70 6-[[l-(4-bifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo a) 5-cloro-2-nitrobenzeno-4-bifenilamino 86
Foi elaborado de forma idêntica ao 5-cloro-2-nitrofenil-m-tolilamino a partir de l-cloro-3,4- dinitrobenzeno e 4-bifenilamino. Purificou-se por meio de cromatografia em gel de sílica. 1H-NMR (CDC13) : δ = 6,76 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,26 d (J = 2 Hz, 1H); 7,35 d (J = 8 Hz, 1 H); 7,32-7,52 m (4H); 7,60-7,72 m (4H); 8,19 d (J = 10 Hz, 1 H); 9,60 s (largo)(1 H) . b) 5-metoxi-2-nitrobenzeno-4-bifenilamino
Foi elaborado de forma idêntica ao 5-metoxi-2-nitrofenil-m-tolilamino a partir de 5-cloro-2-nitrofenil-4-bifenilamino e etanolato de sódio.
T. f. 150-154°C b) l-(4-bifenil)-6-metoxi-2-fenil-lH-benzimidazol
foi obtido por meio de reacção de 5-metoxi-2-nitrofenil-4-bifenilamino de acordo com o procedimento geral 1 e depois por ciclização com ortobenzoato de trietilo de acordo com o procedimento geral 3. T. f. 140-144°C c) 1-(4-bifenil)-6-hidroxi-2-fenil-lH-benzimidazol foi obtido por meio de reacção de 1-(4-bifenil)-6-metoxi-2-fenil-lH-benzimidazol de acordo com o procedimento geral 6.
T. f. 312°C 6 - [ [l-(4-bifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo 87 foi obtido por meio de reacção de 1-(4-bifenil)-6-hidroxi-2-fenil-lH-benzimidazol 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 106-108°C
Exemplo 71 Ácido 6-[[1-(4-bifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]hexanóico foi obtido por meio de reacção de 6-[[1-(4-bifenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9. 2,20 t (J = H) ; 6,97 dd (J = 10 Hz, 2H) . 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,35-1,78 ppm m (6H); 7,5 Hz, 2H) ; 3,96 m (2H); 6,72 d (J = 2 Hz, 1 (J = 10, 2 Hz, 1 H); 7,32-7,58 m (10H); 7,69 d 1 H); 7,80 d (J = 8 Hz, 2H); 7,89 d (J = 10 Hz,
Exemplo 72 6 - [ [l-(2-naftil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo a) 3-(2-naftilamino)-4-nitrofenol
3 g de 3-flúor-4-nitrofenol e 8,2 g de 2-naftilamina foram misturados e agitados durante 8 h a 180° C. A mistura em bruto foi tomada em clorofórmio e lavada com ácido clorídrico aquoso 2 N. A fase orgânica foi concentrada sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica. 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 6,02 ppm s (2H); 6,25 dd (J = 10, 2 Hz, 1 H) ; 6,33 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,72 dd (J = 8, 1,5 Hz, 1 H) ; 6,87 d (J = 1,5 Hz, 1H) ; 7,05 d (J = 10 Hz, 1H) ; 8,18 d (J = 10 Hz, 1 H); 9,52 s (largo)(1 H). 88 b) 6-[3-(2-naftil)amino-4-nitrofenil]oxi-hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 3-(2-naftilamino)-4-nitrofenol com 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,35-1, 49 ppm m (2H); 1,60-1, 80 m (4H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,64 s (3H); 3,84 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,35 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,62 d (J = 2 Hz, 1H); 7,43 dd (J = 10, 2 Hz, 1 H); 7,48-7,57 m (2H); 7,75 d (J = 2 Hz, 1 H); 7,78-7,90 m (2H); 7,91 d (J = 10 Hz, 1 H); 8,21 d (J = 10 Hz, 1H); 9,92 s (largo)(1H). 6 - [ [l-(2-naftil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo
obtido por meio de reacção de 6-[3-(2-naftilamino)-4-nitrofenil]oxi-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 1 e depois por ciclização com ortobenzoato de trietilo de acordo com o procedimento geral 3. T. f. 111-114°C
Exemplo 73 Ácido 6 - [ [1-(2-naftil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]hexanóico foi obtido por meio de reacção de 6-[[1-(2-neftil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9.
T. f. 170-175°C
Exemplo 74 6-[[1-(2-fluorenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo 89 a) 3-(2-fluorenilamino)-4-nitrofenol 2,17 g de 3-flúor-4-nitrofenol e 5 g de 2-aminofluoreno foram misturados e agitados durante 9 h a 140° C. A mistura em bruto foi tomada em acetato de etilo e água e lavada com ácido clorídrico aquoso 1 N. A fase aquosa foi lavada com acetato de etilo e as fases orgânicas reunidas foram lavadas três vezes com ácido clorídrico aquoso 2 N e lavadas uma vez com solução de cloreto de sódio sat., secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica. 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 3,96 ppm s (2H); 6,30 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,52 d (J = 2 Hz, 1H); 7,28-7,45 m (3H); 7,57 s (largo)(1H); 7,60 d (J = 8 Hz, 1H); 7,92 d (J = 8 Hz, 1H); 7,98 d (J = 8 Hz, 1H); 8,10 d (J = 10 Hz, 1 H); 9,70 s (1 H) ; 10,80 s (largo) (1 H) . b) 6-[3-(2-fluorenilamino)-4-nitrofenil]oxi-hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 3-(2-fluorenilamino)-4-nitrofenol com 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com 0 procedimento geral 8. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,38-1,50 ppm m (2H); 1,58-1, 80 m (4H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,65 s (3H); 3,84 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,95 s (2H); 6,31 dd (J = 10, 2 Hz, 1 H); 6,53 d (J = 2 Hz, 1 H); 7,33 t (J = 8 Hz, 2H); 7,42 t (J = 8 Hz, 1 H); 7,47 s (1 H); 7,58 d (J = 8 Hz, 1 H); 7,80 d (J = 8 Hz, 1 H); 7,83 d (J = 8 Hz, 1 H); 8,21 d (J = 10 Hz, 1H); 9,87 s (largo)(1 H). 6-[[1-(2-fluorenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo 90 90 de 6—[3— (2 — de metilo de por ciclização o procedimento foi obtido por meio de reacção fluorenil)amino)-4-nitrofenil]oxi-hexanoato acordo com o procedimento geral 1 e depois com ortobenzoato de trietilo de acordo com geral 3.
T. f. 125-128 °C
Exemplo 75 6-[[1-fenil-2-fenil-[3(trifluorometil)fenil]-1H-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo a) Cloridrato de etil-(3-trifluorometil)benzimidato 9,7 ml de 3-(trifluorometil)benzonitrilo foram dissolvidos em 12 ml de etanol e a solução foi saturada com HC1 gasoso sob arrefecimento em banho de gelo. Passadas 72 h aspirou-se o produto precipitado. O produto foi lavado com éter diisopropilico. T. f. 131-133°C (decomp.) b) 5-metoxi-2-nitrofenildifenilamina
Uma solução de 2 g de 3-flúor-4-nitroanisol e 16 ml de anilina foi agitada durante 24 h a 140° C. Depois de arrefecer tomou-se em acetato de etilo e extraiu-se com ácido clorídrico aquoso 2 N. A fase orgânica foi concentrada sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica. 1H-NMR (CDC13) : δ = 3,72 ppm s (3H); 6,36 dd (J = 10, 2
Hz, 1H); 6,57 d (J = 2 Hz, 1H) ; 7, 22-7, 33 m (3H); 7,44 dd (J = 8, 8 Hz, 2H); 8,18 d (J = 10 Hz, 1H); 9,78 s (largo)(1 H) . c) 4-metoxi-N2-fenil-o-fenilenodiamina 91 foi obtido por meio de reacçao de 5-metoxi-2-nitrofenildifenilamina de acordo com o procedimento geral 1. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 3,42 ppm s (largo) (2H); 3,72 s (3H); 5,33 s (largo)(1H); 6,56 dd (J = 10, 2 Hz, 1 H); 6,76 d (J = 10 Hz, 1H) ; 6,79 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6, 82-6,90 m (3H); 7,25 dd (J = 8, 8 Hz, 2H). d) 6-Metoxi-l-fenil-2-[3-(trifluormetil)fenil]-1H- benzimidazol foi obtido por meio de reacção de 4-metoxi-N2-fenil-o-fenilendiamina com cloridrato de etil-(3-
trilfuorometil)benzimidato de acordo com o procedimento geral 4. T. f. 138-140°C 6-hidroxi-l-fenil-2-[3-(trifluormetil)fenil]-1H-benzimidazol foi obtido por meio de reacção de 6-metoxi-l-fenil-2-[3-(trifluormetil)fenil]-lH-benzimidazol de acordo com o procedimento geral 7. 1H-NMR (Dg-DMSO) : δ = 6,60 ppm d (J = 2 Hz, 1H) ; 6,99 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,50-7,89 m (10H). 6- [ [ 1-fenil-2-fenil-[3(trifluorometil)fenil]-1H-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-hidroxi-l-fenil-2-[3-(trifluormetil)fenil]-ΙΗ-benzimidazol com 6- bromohexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 68-70°C
Exemplo 76 92 6- [ [l-fenil-2-[3(trifluorometil)fenil]-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi obtido por meio de reacção de 6-hidroxi-l-fenil-2-[3-(trifluormetil)fenil]-lH-benzimidazol com 6- bromohexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 96-98 °C
Exemplo 77 Ácido 6-[[l-fenil-2-[3(trifluorometil)fenil]-1H- benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico foi obtido por meio de reacção de 6-[[l-fenil-2-[3- (trifluormetil)fenil]-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9. 1H-NMR (Dç-DMSO): δ = 1,38-1,80 ppm m (6H); 2,27 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,98 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J = 2 Hz, 1H); 7,02 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,48-7,88 m (9H); 7,77 d (J = 10 Hz, 1H); 11,94 s (largo)(1H).
Exemplo 78 6- [ [l-fenil-2-[3(trifluorometil)fenil]-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexan-l-ol foi obtido por meio de reacção de 6-[[l-fenil-2-[3- (trifluormetil)fenil]-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 11. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,38-1, 68 ppm m (6H); 1,75-1, 87 m (2H); 3,60-3,72 m (2 H); 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,69 d (J = 2 Hz, 1 H); 6,99 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,25-7,35 m (2 H); 7,40 dd (J = 8,8 Hz; 1 H); 7,50-7,61 m (4 H); 7,68 d (1ar go) (J = 8
Hz, 1 H); 7,78 d (J = 10 Hz, 1H); 7,83 s (largo)(1H). 93
Exemplo 79 6- [ [2- (3-clorofenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo a) 2-(3-clorofenil)-6-metoxi-l-fenil-lH-benzimidazol foi obtido por meio de reacção de 4-metoxi-N2-fenil-o-fenilendiamina com cloridrato de etil-3-clorobenzimidato (preparado segundo: DeWolfe und Augustine; J. Org. Chem.; 30; 699) de acordo com o procedimento geral 4. T. f. 149-
151 °C b) 2-(3-clorofenil)-6-hidroxi-l-fenil-lH-benzimidazol foi obtido por meio de reacção de 2-(3-clorofenil)-6-metoxi-l-fenil-lH-benzimidazol de acordo com o procedimento geral 7.
T. f. 199-202 °C 6-[[2-(3-clorofenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 2-(3-clorofenil)-6-hidroxi-l-fenil-lH-benzimidazol 6-bromohexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 69-72 °C
Exemplo 80 6 - [ [2-(3-clorofenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi obtido por meio de reacção de 2-(3-clorofenil)-6-hidroxi-l-fenil-lH-benzimidazol com 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8. 94
T. f. 98-100 °C
Exemplo 81 Ácido 6-[[ 2-(3-clorofenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]hexanóico foi obtido por meio de reacção de 6-[ [2-fenil-l-(3- clorofenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9.
T. f. 137-140°C
Exemplo 82 6-[[2-(3-clorofenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexan-l-ol foi obtido por meio de reacção de 6-[[2-fenil-1-(3- clorofenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 11. 1H-NMR (CDCls) : δ = 1, 40-1, 70 ppm m (6H); 1,75-1, 86 m (2H); 3,67 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,69 d (J = 2
Hz, 1H); 6,99 dd (J = 10, 2 Hz, 1 H); 7,20 dd (J = 8,8 Hz; 1 H) ; 7,26-7,38 m (4H); 7, 47-7,58 m (3H); 7,60 dd (J = 2, 2 Hz, 1 H); 7,76 d (J = 10 Hz, 1 H).
Exemplo 83 6-[[2-(4-clorofenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo a) Cloridrato de etil-4-clorobenzimidato 10 g de 4-clorobenzilo foram suspensos em 12 ml de etanol e dissolvidos por meio da adição de éter dietilico. Com arrefecimento em banho de gelo saturou-se com HC1 gasoso. Passadas 72 h aspirou-se o produto precipitado. O produto foi lavado com éter diisopropilico. 95 T. f. 173-174°C (decomp.) a) 2-(4-clorofenil)-β-metoxi-l-fenil-lH-benzimidazol foi obtido por meio de reacção de 4-metoxi-N2-fenil-o-fenilendiamina com cloridrato de etil-4-clorobenzimidato de acordo com o procedimento geral 4.
T. f. 162-164°C b) 2-(4-clorofenil)-6-hidroxi-l-fenil-lH- benzimidazol foi obtido por meio de reacção de 2-(4-clorofenil)-6-metoxi-l-fenil-lH-benzimidazol de acordo com o procedimento geral 7.
T. f. 246-250 °C 6-[[2-(4-clorofenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 2-(4-clorofenil)-6-hidroxi-l-fenil-lH-benzimidazol 6-bromohexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 86-87°C
Exemplo 84 6 - [ [2-(4-clorofenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi obtido por meio de reacção de 2-(4-clorofenil)-6-hidroxi-l-fenil-lH-benzimidazol com 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 124-126 °C
Exemplo 85 96 Ácido 6-[[2-(4-clorofenil)-l-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico foi obtido por meio de reacção de 6-[[2-fenil-1-(4-clorofenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9. 1H-NMR (ϋβ-DMSO) : δ = 1,35-1, 48 ppm m (2H); 1,50-1,62 m (2H); 1,64-1,77 m (2H); 2,23 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,91 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,64 d (J = 2 Hz, 1H) ; 6,96 dd (J = 10, 2 Hz, 1 H) ; 7,38-7,50 m (6H); 7,52-7,65 m (3H); 7,70 d (J = 10 Hz, 1 H) .
Exemplo 86 6 - [ [2-(4-clorofenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexan-l-ol foi obtido por meio de reacção de 6-[[2-fenil-1-(4-clorofenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 11. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,38-1, 68 ppm m (6H); 1,74-1, 85 m (2H); 3,67 t (largo) (J = 7,5 Hz, 2H); 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,68 d (J = 2 Hz, 1H) ; 6,98 dd (J = 10, 2 Hz, 1H) ; 7,22-7,35 m (5H); 7,47 d (J = 8 Hz; 2H); 7,49-7,59 m (2H); 7,73 d (J = 10 Hz, 1H).
Exemplo 87 6-[[2-(3-metilfenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo a) 6-metoxi-2-(3-metilfenil)-1-fenil-lH-benzimidazol foi obtido por meio de reacção de 4-metoxi-N2-fenil-o-fenilendiamina com cloridrato de etil-3-metilbenzimidato (preparado segundo: DeWolfe und Augustine; J. Org. Chem.; 97 30; 699) de acordo com o procedimento geral 4. T. f. 156-
158 °C b) 6-hidroxi-2-(3-metilfenil)-1-fenil-lH- benzimidazol foi obtido por meio de reacção de 6-metoxi-2-(3-metilfenil)-1-fenil-lH-benzimidazol com de acordo com o procedimento geral 7. 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2,23 ppm s (3H) ; 6,52 d (J = 2 Hz, 1 H); 6,80 dd (J = 10, 2 Hz, 1 H); 7,18 s (largo)(3H); 7,35-7,52 m (3H); 7,50-7,63 m (4H); 9,28 s (largo)(1 H). 6-[[2-(3-metilfenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-hidroxi-2-(3-metilfenil)-1-fenil-lH-benzimidazol 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 82-84°C
Exemplo 88 6 - [ [2-(3-metilfenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi obtido por meio de reacção de 6-hidroxi-2-(3-metilfenil)-1-fenil-lH-benzimidazol 6-bromohexanoato de isopropilo de acordo com o procedimento geral 8. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,22 ppm d (J = 7,5 Hz, 6H); 1,38-1,56 m (2H); 1,62-1,85 m (4H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,30 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,00 sp (J = 7,5 Hz, 1 H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,95 dd (J = 10, 2 Hz, 1 H) ; 7,13 s (largo) (3H); 7,31 dd (J = 8, 2 Hz, 2H) ; 7, 42-7,57 m (4H); 7,76 d (J = 10 Hz, 1H). 98
Exemplo 89 Ácido 6 - [ [ 2 - ( 4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]hexanóico foi obtido por meio de reacção de 6-[[2-fenil-1-(3-metilfenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9. 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 1,35-1,49 ppm m (2H); 1,50-1,63 m (2H); 1,64- 1,78 m (2 H) ; 2,22 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,24 s (3H); 3,92 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,62 d (J = 2 Hz, 1 H); 6,95 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,18 s (largo)(3H); 7,37-7,42 m (3H); 7,51-7,65 m (3H); 7,67 d (J = 10 Hz, 1H); 11,90 s (largo)(1H).
Exemplo 90 6-[[2-(3-metilfenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexan-l-ol foi obtido por meio de reacção de 6-[[2-fenil-1-(3-metilfenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9.
T. f. 92-94°C
Exemplo 91 6-[[2-(4-metilfenil)-1-fenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo a) 6-metoxi-2-(4-metilfenil)-1-fenil-lH-benzimidazol foi obtido por meio de reacção de 4-metoxi-N2-fenil-o-fenilendiamina com cloridrato de etil-4-metilbenzimidato (preparado segundo: DeWolfe und Augustine; J. Org. Chem.; 30; 699) de acordo com o procedimento geral 4. T. f. 150-
152 °C 99 b) 6-hidroxi-2-(4-metilfenil)-1-fenil-lH- benzimidazol foi obtido por meio de reacção de 6-metoxi-2-(4-metilfenil)-1-fenil-lH-benzimidazol de acordo com o procedimento geral 7.
T. f. 257-264°C 6-[[2-(4-metilfenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-hidroxi-2-(4- metilfenil)-1-fenil-lH-benzimidazol 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 99-102 °C
Exemplo 92 6-[[2-(4-metilfenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi obtido por meio de reacção de 6-hidroxi-2-(4- metilfenil)-1-fenil-lH-benzimidazol 6-bromohexanoato de isopropilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 107-109 °C
Exemplo 93 Ácido 6-[[2-(4-metilfenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]hexanóico foi obtido por meio de reacção de 6-[[2-fenil-1-(4-metilfenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9. 1H-NMR (ϋβ-DMSO) : δ = 1,33-1, 49 ppm m (2H); 1,50-1,62 m (2H); 1,64-1,77 m (2H); 2,22 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,30 s (3H); 3,90 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,62 d (J = 2 Hz, 1 H); 6,94 dd (J = 10, 100 2 Hz, 1 Η) ; 7,15 d (J = 8 Hz, 2H) ; 7,36 d (J = 8 Hz, 2H) ; 7,40 dd (J = 8, 1,5 Hz, 2H); 7,52-7,62 m (3H); 7,68 d (J = 10 Hz, 1 H).
Exemplo 94 6-[[2-(4-metilfenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexan-l-ol foi obtido por meio de reacção de 6-[ [2-fenil-(4-metilfenil]-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 11.
T. f. 150-152°C
Exemplo 95 6 - [ [l-fenil-2-(4-piridinil)-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo a) 6-metoxi-l-fenil-2-(4-piridinil)-lH-benzimidazol 0,4 g de 4-metoxi-N2-f enil-o-f enilendiamina foram dissolvidos em 8 ml de N,N-dimetilformamida e a solução foi misturada com 0,7 g de etil-2-etoxi-l,2-diidroquinolina-l-carboxilato e 0,34 g de ácido isonicotínico. Agitou-se durante 16 h a 100°C, misturou-se depois de arrefecer com água, extraiu-se três vezes com acetato de etilo, lavou-se as fases orgânicas reunidas com solução de cloreto de sódio sat., secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. Após purificação por cromatografia sobre gel de sílica, tomou-se a amida em 5 ml de ácido clorídrico aquoso 6 N e aqueceu-se durante 3 h sob refluxo. Depois de arrefecer, agitou-se em solução de hidrogenocarbonato de sódio sat., extraiu-se três vezes com acetato de etilo, lavou-se os extractos reunidos com solução de cloreto de sódio sat., secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se 101 sob vácuo. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 3,80 ppm s (3H) ; 6,66 ppm d (J = 2 Hz, 1H) ; 7,02 dd (J = 10, 2 Hz, 1 H) ; 7,32-7, 38 m (2H); 7,42 dd (J = 8, 1,5 Hz, 2H) ; 7, 54-7, 62 m (3H); 7,79 d (J = 10 Hz, 1 H); 8,53 d (largo)(J = 6 Hz, 2H). b) 6-hidroxi-l-fenil-2-(4-piridinil)-lH-benzimidazol foi obtido por meio de reacção de 6-metoxi-l-fenil-2-(4-piridinil)-ΙΗ-benzimidazol com de acordo com o procedimento geral 7. 1H-NMR (CD3OD) : δ = 6,52 ppm d (J = 2 Hz, 1H) ; 6,82 dd (J = 10, 2 Hz, 1 H); 7,28-7,33 m (2H); 7,39 dd (J = 8, 1,5
Hz, 2H); 7, 49-7, 57 m (4H); 8,40 d (largo) (J = 6 Hz, 2H) . 6-[[1-fenil-2-(4-piridinil)-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-hidroxi-l-fenil-2-(4-piridinil)-lH-benzimidazol com de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 100-103 °C
Exemplo 96 Ácido 6-[[l-fenil-2-(4-piridinil)-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico foi obtido por meio de reacção de 6-[[1-fenil-2-(4-piridinil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9.
T. f. 160-162°C
Exemplo 97 6- [ (1,2-Difenil-5-nitro-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo 102 a) 1,2-Difenil-6-hidroxi-5-nitro-lH-benzimidazol b) 1,2-Difenil-6-hidroxi-7-nitro-lH-benzimidazol c) 1,2-Difenil-6-hidroxi-5,7-dinitro-lH-benzimidazol 5 g de 1,2-difenil-6-hidroxi-lH-benzimidazol foram dissolvidos em 45 ml de ácido acético glacial e misturados entre 10-15°C gota a gota a uma solução de 1,67 g de nitrito ed potássio em 15 ml de água. Deixou-se durante 2 h em banho de gelo e depois agitou-se durante 2 h a 20°C, concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo e purificou-se por meio de cromatografia em gel de sílica. a) 1H-NMR (CDC13) : δ = 6,83 ppm s (1H); 7, 25-7, 44 m (5H); 7,52-7,60 m (5H); 8,66 s (1H); 10,78 s (1H). b) 1H-NMR (Dg-DMSO) : δ = 7,05 ppm d (J = 10Hz, 1H) ; 7,30-7,53 m (10H); 7,82 d (J = 10Hz, 1 H); 10,83 s (1 H). c) 1H-NMR (D6-DMS0): δ = 7,32-7,58 ppm m (10H); 8,67 s (1H) . 6-[(1,2-Difenil-5-nitro-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 1,2-Difenil-6- hidroxi-5-nitro-lH-benzimidazol com 6-bromohexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 123 °C
Exemplo 98 6- [(1,2-Difenil-5-nitro-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi obtido por meio de reacção de 1,2-Difenil-6- hidroxi-5-nitro-lH-benzimidazol com 6-bromohexanoato de isopropilo de acordo com o procedimento geral 8. 103 T. f. 115-117°c
Exemplo 99 6- [ (1,2-Difenil-7-nitro-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 1,2-Difenil-6- hidroxi-7-nitro-lH-benzimidazol com 6-bromohexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 110-112 °C
Exemplo 100 6-[(1,2-Difenil-7-nitro-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi obtido por meio de reacção de 1,2-Difenil-6- hidroxi-5-nitro-lH-benzimidazol com 6-bromohexanoato de isopropilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 88 °C
Exemplo 101 6-[(7-amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo 340 mg de 6-[(1,2-Difenil-7-nitro-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foram hidrogenados em etanol com Raney-níquel numa autoclave a 50°C e À pressão normal. Uma vez concluída a absorção de hidrogénio separou-se o catalisador por filtração e concentrou-se sob vácuo.
T. f. 113-115°C
Exemplo 102 6-[(7-amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo 104
Obteve-se de forma análoga aos procedimentos indicados no exemplo 101, por meio de reacção de 6-[ (1,2-Difenil-7-nitro-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,22 ppm d (J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,43-1,88 m (6H) ; 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 4,04 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 5,00 sp (J = 7,5 Hz, 1 H) ; 6,97 d (J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,20-7,33 m (4H); 7,42-7,53m (7H).
Exemplo 103 6-[(5,7-dinitro-l,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 5,7-Dinitro- 1.2. difenil-6-hidroxi-lH-benzimidazol com 6-bromohexanoato de isopropilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 88-91 °C
Exemplo 104 6 - [ (5,7-dinitro-l,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi obtido por meio de reacção de 5,7-Dinitro- 1.2. difenil-6-hidroxi-lH-benzimidazol com 6-bromohexanoato de isopropilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 92-93 °C
Exemplo 105 6-[[5-(acetilamino)-1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il}oxi]hexanoato de metilo a) 5-flúor-2,4-dinitrofenol 0,41 g de 1,3-diflúor-4,6-dinitrobenzeno foram dissolvidos em 8 ml de lixívia de soda aquosa 0,5 N e 105 aqueceu-se durante 2 h sob refluxo. Depois de arrefecer, diluiu-se com água e extraiu-se três vezes com éter dietilico. A fase aquosa foi acidificada por meio de adição de ácido clorídrico 1 N e foi extraída com éter dietilico. A fase orgânica foi concentrada sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. 1H-NMR (CDC13) : δ = 7,10 ppm d (J = 12 Hz, 1H); 9,03 d (J = 8 Hz, 1H); 11,10 s (1H). b) 2,4-dinitro-5-hidroxifenilamina À suspensão de 50 mg de 5-flúor-2,4-dinitrofenol em 0,5 ml de etanol adicionaram-se 100 μΐ de anilina, agitou-se durante 30 min e deixou-se repousar durante 15 h. Aspirou-se. Lavou-se o sólido com ácido clorídrico aquoso 1 N e secou-se sob vácuo. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 6,58 ppm s (1H); 7.31 d (J = 10 Hz, 2H); 7,39 dd (J = 10, 10 Hz, 1H); 7,51 dd (J = 10,10 Hz, 2H) ; 9,20 s (1H); 9,90 s (largo) (1H); 10,97 s (largo)(1H). c) Acetato de (2,4-dinitro-5-fenilamino)fenilo A 275 mg de 2,4-dinitro-5-hidroxifenilamina em 1 ml de piridina adicionaram-se 0,11 ml de anidrido de ácido acético e deixou-se 30 min em banho de gelo e depois agitou-se ainda durante lha 20°C. Depois de diluir com acetato de etilo, lavou-se três vezes com ácido clorídrico aquoso 1 N gelado, uma vez com solução de hidrogenocarbonato de sódio e uma vez com cloreto de sódio sat., secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. 1H-NMR (CDC13) : δ = 2,34 ppm s (3H) ; 6,80 s (1H); 7.32 d (J = 10 Hz, 2H); 7,40 dd (J = 10, 10 Hz, 1H); 7,52 dd (J = 10,10 Hz, 2H); 9,21 s (1H); 9,95 s (largo)(1H). 106 d) (1,2-Difenil-6-hidroxi-lH-benzimidazol-5-il)amida do ácido acético foi obtida por meio de reacção de acetato de (2,4-dinitro-5-fenilamino)fenilo de acordo com o procedimento 1 e reacção seguinte com ortobenzoato de trimetilo de acordo com o procedimento geral 3. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 2,26 ppm s (3H); 6,88 s (1H); 7,22- 7,36 m (5H); 7,42-7,53 m (5H); 7,61 s (1H); 8,43 s (largo) (1H) . 6-[[5-(acetilamino)-1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il}oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de (1,2-difenil-6-hidroxi-lH-benzimidazol-5-il)amida com 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 128-130°C
Exemplo 106 6- [ (5-amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi obtido por meio de reacção de 6-[(1,2-Difenil-5-nitro-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo de acordo com o procedimento geral 1. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,23 ppm d (J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,47- 1,90 m (6H) ; 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,95 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 5,02 sp (J = 7,5 Hz, 1H) ; 6,60 s (1H); 7,20 s (1 H) ; 7,22-7,33 m (5H); 7,43-7,58m (5H).
Exemplo 107 6-[(5-[[(4-Bromofenil)sulfonil]amino]-1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo 107 6-[(5-amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4-bromobenzenosulfónico.
T. f. 173-175°C
Exemplo 108 6-[(5-amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-[(1,2-Difenil-5-nitro-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 1. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,48-1,88 ppm (6H); 2,36 t (J = 7,5 Hz, 2H, CH2=CO); 3,67 s (3H); 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,60 s (1H); 7,21 s (1H); 7,22-7,35 m (5H); 7,43-7,59m (5H).
Exemplo 109 6-[(5-[[(4-clorofenil)sulfonil]amino]-1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo 6-[(5-amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4-clorobenzenosulfónico.
T. f. 157-159°C
Exemplo 110 6-[(5-[[(4-clorofenil)sulfonil]amino]-1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo 6-[(5-amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi feito reagir de acordo 108 com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4-clorobenzenosulfónico.
T. f. 158-159°C
Exemplo 111 Ácido 6-[(5-[[(4-clorofenil)sulfonil]amino]-1,2- difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico foi obtido por meio de reacção de 6—[ [5—[ [ (4 — clorofenil)sulfonil]amino]-1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9.
T. f. 201-203 °C
Exemplo 112 6-[[1,2-difenil)-5-[[(3-metilfenil)sulfonil]amino]-1H-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo 6-[(5-amino-1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 3- metilbenzenosulfónico.
T. f. 149-151 °C
Exemplo 113 6-[[1,2-difenil)-5-[[(4-metilfenil)sulfonil]amino]-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo 6- [ (5-amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4- metilbenzenosulfónico.
T. f. 139-141°C 109
Exemplo 114 6 - [ [1,2-difenil)-5-[[(4-metoxifenil)sulfonil]amino] -1H-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo 6-[(5-amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4-metoxibenzenosulfónico. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,25 ppm d (J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,35- 1,45 m (2 H) ; 1,59-1,73 m (4H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,72 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,80 s (3H); 5,02 sp (J = 7,5 Hz, 1 H) ; 6,50 s (1H); 6,85 d (J = 10 Hz, 2H); 6,99 s (1H); 7,25-7,35 m (5H) ; 7,45-7,52 m (5H) ; 7,74 d (J = 10 Hz, 2H) ; 7,99 s (1H).
Exemplo 115 6-[[1,2-difenil)-5-[[(4- trifluorometil]fenil)sulfonil]amino]-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo 6-[(5-amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4-trifluorometilbenzenosulfónico.
T. f. 170-171°C
Exemplo 116 6-[(5-[[[4-(acetilamino)fenil]sulfonil]amino]-1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6-[(5-amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi feito reagir de acordo 110 com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4- (acetilamino)benzenosulfónico.
T. f. 100-102 °C
Exemplo 117 6-[(5-[[bis(3-clorofenil)sulfonil]amino]-1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo 6- [ (5-amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 3- clorobenzenosulfónico. T. f. 163-167°C Exemplo 118 6-[[1,2-difenil-5- 7(propilsulfonil)amino]-1H- benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo 6- [ (5-amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4-propanosulfónico.
T. f. 126-128°C
Exemplo 119 6-[[5-[(benzilsulfonil)amino]-1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo 6-[(5-amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4-benzenometanossulfónico.
T. f. 137-138 °C 111
Exemplo 120 4- [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]metilbenzoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 1,2-Difenil-lH-benzimidazol com 4-(bromometil)benzoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8 .
T. f. 180-184°C
Exemplo 121 Ácido 4 - [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]metilbenzóico foi obtido por meio de reacção de 4-[ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]metilbenzoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9. 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 5,12 ppm s (2H); 6,76 d (J = 2
Hz, 1H) ; 7,04 dd (J = 10, 2 Hz, 1H) ; 7,30-7,63 m (12H); 7,70 d (J = 10 Hz, 1H); 7,89 d (J = 8 Hz, 2H).
Exemplo 122 4-[[1-(3-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]metilbenzoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-hidroxi-l-(3-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol com 4- (bromometil)benzoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 138-142 °C
Exemplo 123 4-[[1-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]metilbenzoato de metilo 112 foi obtido por meio de reacção de 6-hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol com 4- (bromometil)benzoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 145-148 °C
Exemplo 124 2-[2-(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]etoxi]acetato de terc butilo 0,2 g de [(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]etan-1-ol foram suspensos em 1,7 ml de tolueno e 0,7 ml de tetra-hidrofurano. Acrescentaram-se 0,1 ml de bromoacetato de terc-butilo e 13 mg de hidrogenossulfato de tetrabut ilamónio e 1,45 ml de lixívia de soda a 32% e deixou-se sob agitação durante 48 h Acrescentaram-se mais 0,1 ml de bromoacetato de terc-butilo e 13 mg de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio e deixou-se a mistura em banho ultrassónico durante 48 h. Em seguida, diluiu-se com água e extraiu-se três vezes com tolueno. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com água e com solução de cloreto de sódio sat., secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,43 ppm s (9H); 3,91 t (J = 6 Hz, 2H); 4,10 s (2H); 4,17 t (J = 6 Hz, 2H); 6,75 d (J = 2 Hz, 1H) ; 7,00 dd (J = 10, 2 Hz, 1H) ; 7, 24-7, 36 m (5H); 7,45- 7,56 m (5H); 7,76 d (J = 10 Hz, 1 H).
Exemplo 125 Ácido 2-[2-(1,2-Difenil-lH-benzimidaz0I-6- il)oxi]etoxi]acético 113 50 mg de 2-[ 2-(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]etoxi]acetato de terc butilo foram dissolvidos em 0,5 ml de ácido trifluoroacético e agitados durante 48 h. Em seguida, diluiu-se com água e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica.
T. f. 134-136 °C
Exemplo 126 2-[2-(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]etoxi]acetato de metilo 35 mg de ácido 2-[2-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]acético foram dissolvidos em 0,4 ml de N,N-dimetilformamida e misturados com 29 mg de carbonato de césio e 50 μΐ de iodeto de metilo. Agitou-se durante 20 h, concentrou-se sob vácuo e cromatografou-se em gel de sílica. 1H-NMR (CDC13) : δ = 3,73 ppm s (3H); 3,93 t (J = 6 Hz 2H) ; 4,18 t (J = 6 Hz, 2H) ; 4,25 s (2H); 6,73 d (J = 2 Hz 1H) ; 7,00 dd (J = 10, 2 Hz, 1 H) ; 7,25-7,42 m ( 5H) ; 7, 46 7,58 m (5H); 7,77 d (J = 10Hz, 1H).
Exemplo 127 3-[2-(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-õ-il) oxi] etoxi] propanoato de terc butilo 0,2 g de [(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]etan-1-ol foram suspensos em 1,7 ml de tolueno e 0,7 ml de tetra-hidrofurano. Acrescentaram-se 60 μΐ de acrilato de terc-butilo e 13 mg de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio e 114 1,45 ml de lixívia de soda a 32% e deixou-se sob agitação durante 48 h. Acrescentaram-se mais 60 μΐ de acrilato de terc-butilo e 13 mg de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio e deixou-se a mistura em banho ultrassónico durante 48 h. Em seguida, diluiu-se com água e extraiu-se três vezes com tolueno. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com água e com solução de cloreto de sódio sat., secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,45 ppm s (9H); 2,52 t (J = 8 Hz, 2H) ; 3, 73-3,84 m (4H); 4,10 t (J = 6 Hz, 2H) ; 6,72 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,99 dd (J = 10, 2 Hz, 1 H) ; 7, 22-7,38 m (5H); 7,45-7,57 m (5H); 7,75 d (J = 10 Hz, 1 H).
Exemplo 128 Ácido 3-[2-(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]etoxi]propanóico 50 mg de 3-[ 2-[(1-Difenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]etoxi]propanoato de terc butilo foram dissolvidos em 0,5 ml de ácido trifluoroacético e agitados durante 15 h. Em seguida, diluiu-se com água e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica. 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 2,26 ppm t (J = 8 Hz, 2H) ; 3,60-3,70 m (4H); 3,98-4, 06 m (2H) ; 6,65 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6,94 dd (J = 10, 2 Hz, 1H) ; 7,30-7,62 m (10H); 7,68 d (J = 10 Hz, 1H).
Exemplo 129 115 3-[2-(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]etoxi]propanoato de metilo 35 mg de ácido 3-[2-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]propanóico foram dissolvidos em 0,4 ml de N,N-dimetilformamida e misturados com 28 mg de carbonato de césio e 50 μΐ de iodeto de metilo e agitados durante 30 h. Em seguida, diluiu-se com água e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica.
T. f. 91-93 °C
Exemplo 130 3-[3-(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]propoxi]propanoato de terc butilo 0,2 g de 3-[ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]propan-l-ol foram suspensos em 1,7 ml de tolueno e 0,7 ml de tetra-hidrofurano. Acrescentaram-se 60 μΐ de acrilato de terc-butilo e 13 mg de hidrogenossulfato de tetrabut ilamónio e 1,47 ml de lixívia de soda a 32% e deixou-se sob agitação durante 48 h. Acrescentaram-se mais 60 μΐ de acrilato de terc-butilo e 13 mg de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio e deixou-se a mistura em banho ultrassónico durante 48 h. Em seguida, diluiu-se com água e extraiu-se três vezes com tolueno. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com água e com solução de cloreto de sódio sat., secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre gel de silica. 116
T. f. 95-98 °C
Exemplo 131 (E/Z)-5-(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)pent-4-enoato de metilo a) 1,2-Difenil-6-metil-lH-benzimidazol 5,1 g de 5-metil-2-nitrodifenilamina foram hidrogenados em 55 ml de etanol de acordo com o procedimento geral 1. 0 produto em bruto foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 3 com ortobenzoato de trimetilo.
T. f. 134-136 °C b) 1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-carbaldeido 1 g de 1,2-Difenil-6-metil-lH-benzimidazol foram suspensos em 31 ml de ácido sulfúrico a 40% e misturados com 13,5 g de nitrato cérico de amónio. Deixou-se agitar durante 2,5 h a 80°C, arrefeceu-se a 20°C e agitou-se cuidadosamente em solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa sat. A mistura foi extraída três vezes com acetato de etilo, os extractos reunidos foram lavados solução de cloreto de sódio sat., secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob vácuo até à secura. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica. 1H-NMR (CDC13) : δ = 7, 30-7, 42 ppm m (5H); 7, 50-7, 66 m (5H) ; 7,81 d (J = 2 Hz, 1H) ; 7,89 dd (J = 8, 2 Hz, 1H) ; 8,00 d (J = 8 Hz, 1 H); 10,05 s (1 H). (E/Z)-5-(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)pent-4-enoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-carbaldeído de acordo com o procedimento 117 geral 12 com brometo de 3-carboxipropiltrifenilfosfónio. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 2,40-2, 71 ppm m (4 H); 3,68 (3,66) je s (3 H) ; 5,56-5,64 (6, 12-6,22) je m (1H); 6,50 d (J = 18 Hz, 1 H) ; 6,58 d (largo) (J = 12 Hz, 1 H); 7,12 (7,15) je s (largo) (1 H) ; 7,25 -7,40 m (6H) ; 7,45-7,62 m (5H); 7, 80 (7,83) je d (J = 8 Hz, 1 H).
Exemplo 132 Ácido E-5-(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)pent-4- enóico foi obtido por meio de reacção de (E/Z)-5-[(1,2-
Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]pent-4-enato de metilo de acordo com o procedimento geral 9. 1H-NMR (CD3OD) : δ = 2,26-2,43 ppm m (4H); 6,10-6,21 m (1H); 6,45 d (J = 18 Hz, 1 H); 7,08 s (1H); 7,22-7,52 m (11 H); 7, 59 d (J = 8 Hz, 1H).
Exemplo 133 5-(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]pentanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de (E/Z)-5-[ (1,2-
Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]pent-4-enato de metilo de acordo com o procedimento geral 1. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,63-1,72 ppm m (4H); 2,30-2,39 m (2H) ; 2,68-2,77 m (2H); 3,65 s (3H); 7,04 s (largo)(1H); 7,17 dd (J = 8, 2 Hz, 1H) ; 7, 25-7, 38 m (5H); 7, 45-7,60 m (5H); 7,79 d (J = 8 Hz, 1H).
Exemplo 134 Ácido 5-(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]pentanóico 118 foi obtido por meio de reacção de 5-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]pentanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9 .
T. f. 192-193°C
Exemplo 135 (E/Z)-6-(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)hex-5-enato de metilo foi obtido por meio de reacção de 1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-carbaldeído de acordo com o procedimento geral 12 com brometo de 4-carboxibutiltrifenilfosfónio. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,72-1, 88 ppm m (2H); 2,20-2, 42 m (4H); 3,65 (3,67) je s (3H, CH3) ; 5, 57-5, 68 (6, 10-6,20) je m (1H); 6,48 d (J = 18 Hz, 1 H); 6,56 d (largo) (J = 12 Hz, 1H); 7,12 (7,16) je s (largo)(1H); 7,25-7,38 m (6H); 7,45-7,60 m (5H); 7, 80 (7, 84) je d (J = 8 Hz, 1 H) .
Exemplo 136 Ácido (E/Z)—6—(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)hex-5- enóico foi obtido por meio de reacção de (E/Z)-5-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)hex-5-enato de metilo de acordo com o procedimento geral 9. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1, 74-1, 89 ppm m (2H); 2,22-2, 43 m (4 H); 5,58-5,68 (6, 10-6,22) je m (1H); 6,47 d (J = 18 Hz, 1 H) ; 6,55 d (largo) (J = 12 Hz, 1 H); 7,11 (7,14) je s (largo)(1H); 7,25-7,40 m (6 H); 7,48-7,59 m (5H); 7,80 (7,85) je d (J = 8 Hz, 1 H).
Exemplo 137 6-(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)hexanoato de metilo 119 foi obtido por meio de reacção de (E/Z)-5-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)hex-5-enato de metilo de acordo com o procedimento geral 1. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,32-1,43 ppm m (2H); 1,62-1, 74 m (4H) ; 2,31 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,72 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,56 s (3H); 7,02 s (largo)( 1 H); 7,18 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H) ; 7, 27-7,38 m (5H); 7, 45-7, 60 m (5H); 7,80 d (J = 8 Hz, 1 H) .
Exemplo 138 Ácido 6-(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)hexanóico foi obtido por meio de reacção de 6-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,30-1,45 ppm m (2H); 1,54-1, 74 m (4 H) ; 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,70 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,02 s (largo)(1H); 7,20 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H); 7,25-7,38 m (5 H) ; 7, 42-7,60 m (5H); 7,81 d (J = 8 Hz, 1H) .
Exemplo 139 (E/Z)-7-(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)hept-6-enoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-carbaldeído de acordo com o procedimento geral 12 com brometo de 5-carboxipentiltrifenilfosfónio. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,43-1,55 ppm m (2H); 1,58-1, 72 m (2 H) ; 2,18-2,38 m (4H); 3,65 (3,66) je s (3H, CH3) ; 5,58- 5,68 (6,12-6,22) je m (1H); 6,45 d (J = 18 Hz, 1H); 6,54 d (largo) (J = 12 Hz, 1H); 7,12 (7,14) je s (largo)(1H); 120 7,26-7,40 m (6H); 7,48-7,60 m (5H); 7,80 (7,83) je d (J = 8 Hz, 1H).
Exemplo 140 Ácido (E/Z)-7-(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)hept-6-énico foi obtido por meio de reacção de (E/Z)-7-[(1,2-
Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hept-6-enato de metilo de acordo com o procedimento geral 9. 1H-NMR (D6-DMSO: δ = 1, 40-1,60 ppm m (4H); 2,14-2,28 m (4H); 6,18-6,30 m (1H); 6,50 d (J = 18 Hz, 1H); 7,07 (7,12) je s (largo)(1H); 7,32-7,64 m (11 H); 7,70 (7,78) je d (J = 8 Hz, 1H); 12,00 s (largo)(1 H).
Exemplo 141 7-(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]heptanato de metilo foi obtido por meio de reacção de (E/Z)-7-[(1,2-
Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hept-6-enato de metilo de acordo com o procedimento geral 1. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,30-1, 42 ppm m (4H); 1,55-1, 70 m (4 H) ; 2,3 0 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,6 8 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,56 s (3H); 7,02 s (largo) (1H); 7,18 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H); 7,28-7,35 m (5H); 7,45-7,58 m (5H); 7,79 d (J = 8 Hz, 1H) .
Exemplo 142 Ácido 7-(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]heptanóico 121 foi obtido por meio de reacção de 7-[(l,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]heptanato de metilo de acordo com o procedimento geral 9 .
T. f. 99-103°C
Exemplo 143 N-(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-5-il)benzenosulfonamida
Exemplo 144 N-(fenilsulfonil)-N-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-5-il)benzenosulfonamida a) 5-amin-l,2-difenil-lH-benzimidazol 2,4-diaminodifenilamina foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 3 com ortobenzoato de trimetilo. 1H-NMR (CDC13) : δ= 6,70 ppm dd (J = 7,5, 2 Hz, 1 H) ; 7,06 d (J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,18 d (J = 2 Hz, 1H) ; 7, 28-7, 60 m (1 OH) . 5-amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4-benzenosulfónico.
143: T. f. 196-205°C 144: 1H-NMR (CDCI3) : δ = 6,94 ppm dd (J = 7,5, 2 Hz, 1H); 7,20 d (J = 2 Hz, 1H); 7,26-8,04 m (21 H).
Exemplo 145 3-cloro-N-(1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il)benzenosulfonamida
Exemplo 146 N-[(3-clorofenil)sulfonil]-N-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il)-(3-clorobenzeno)sulfonamida 122 5-amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 3-clorobenzenosulfónico.
145: T. f. 160-162°C 146: 1H-NMR (CDC13): δ = 6,93 ppm dd (J = 7,5, 2 Hz, 1H) ; 7,25 d (J = 2 Hz, 1 H); 7,28-7,57 m (13H) ; 7,66 d (largo) (2H); 7,90 d (largo)(2H); 8,00 d (largo)(2H).
Exemplo 147 4- cloro-N-(1,2-difenil-ΙΗ-benzimidazol-5-il)benzenosulfonamida 5- amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4-clorobenzenosulfónico. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 6,8 6 ppm s (largo)(1H); 7,11 d (J = 7,5, 2 Hz, 1H); 7,17 d (J = 2 Hz, 1H) ; 7,25-7,55 m (12H); 7,70 d (J = 10 Hz, 2H).
Exemplo 148 4- bromo-N-(1,2-difenil-ΙΗ-benzimidazol-5-il)benzenosulfonamida
Exemplo 149 N-(4-bromofenilsulfonil)-N-[(1,2-difenil-1H-benzimidazol-5-i1)-4-bromo-benzenosulfonamida 5- amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4-bromobenzenosulfónico.
148: T. f. 135-139°C 123 149: 1H-NMR (CDC13): δ = 6,90 ppm dd (J = 7,5, 2 Hz, 1 H); 7,23 d (J = 2 Hz, 1 H); 7,28-7,43 m (11H); 7,72 d (J = 10 Hz, 2H); 7,86 d (J = 10 Hz, 2H).
Exemplo 150 4- (trifluorometil)-N-(1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il)benzenosulfonamida
Exemplo 151 N-(1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il)-N-[ (3-trifluormetil)fenilsulfon-il]-(3-trifluormetil)benzenosulfonamida 5- amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido (3-trifluorometil) benzenosulfónico.
150: Fp. 116-121°C
151: Fp. 238-241 °C
Exemplo 152 3-Metil-N-(1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il)benzenosulfonamida
Exemplo 153 N-(1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il)-N-(3-metilsulfonil)-3-metilbenzenosulfonamida 5-amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 3-metilbenzenosulfónico.
152: T. f. 192-195°C 153: T. f. 173-176 °C
Exemplo 154 4-Metil-N-(1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il)benzenosulfonamida 124
Exemplo 155 N-(1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il)-N-(4-metilsulfonil)-4-metilbenzenosulfonamida 5-amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4-metilbenzenosulfónico. 154: 1H-NMR (CDC13) : δ = 2,38 ppm s (3H) ; 6,77 s (largo)(1H); 7,14-7,55 m (14H); 7,66 d (J = 10 Hz, 2H).
155: T. f. 234-236 °C
Exemplo 156 4- metoxi-N-(1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il)benzenosulfonamida
Exemplo N-(1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il)-N-(4- metoxifenilsulfonil)-4-metilbenzenosulfonamida 5- amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4-metoxibenzenosulfónico. 156: 1H-NMR (CDC13) : δ = 3,82 ppm s (3H); 6,78 s (largo)(1H, H-4); 6,88 d (J = 7,5 Hz, 1 H); 7,14 d (J = 1,5 Hz, 1H) ; 7,28-7,55 m (12H); 7,72 d (J = 8 Hz, 2H)~. 157: 1H-NMR (CDCI3): δ = 3,90 ppm s (6H); 6,93 dd (J = 7,5, 2 Hz, 1 H); 7,00 d (J = 10 Hz, 4H); 7,06 d (J = 2 Hz, 1 H); 7,30-7,58 m (11 H); 7,93 d (J = 10 Hz, 4H) .
Exemplo 158 N-(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-5- il)oxi]propansulfonamid
Exemplo 159 N-(1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il)-N-(propilsulfonil)-propansulfonamida 125 5-amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 3-propanbenzenosulfónico. 158: 1H-NMR (CDC13/D6-DMS0): δ = 0,80 ppm t (J = 7,5 Hz, 3H) ; 1,65 m (2H); 2,82 m (2H); 6,95 d (J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,08 dd (J = 7,5, 2 Hz, 1 H); 7,10-7,40 m (10H); 7,61 d (J = 2 Hz, 1 H); 9,05 s (largo)(1H, NH)- 159: 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,08 ppm t (J = 7,5 Hz, 3H) ; 1,12 t (J = 7,5 Hz, 3H) ; 2,00 m (4H); 3,60 m (4H); 7,25- 7,63 m (13H).
Exemplo 160 N-(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-5-il)benzenometansulfonamida 5- amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido benzenometansulfónico.
T. f. 185-188 °C
Exemplo 161 6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-5- il)amino]hexanoato de metilo
Exemplo 162 6- [N-(1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il)-N-[ (5-metoxicarbonil)pentil]amino]hexanoato de metilo A uma solução de 285 mg de 5-amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol em 5 ml de metanol, adicionaram-se 207 mg de 6-bromo-hexanoato de metilo, 138 mg de carbonato de potássio e 150 mg de iodeto de sódio e deixou-se agitar durante 3 d a 20° C. Misturou-se com água, extraiu-se três vezes com acetato de etilo, secou-se as fases orgânicas 126 reunidas sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. 0 resíduo foi cromatografado em gel de sílica.
161: T. f. 109-113 °C 162: 1H-NMR (CDC13): δ = 1,30-1,43 m (4H); 1,53-1,73 m (8H) ; 2,32 t (J = 7,5 Hz, 4H) ; 3,30 t (J = 7,5 Hz, 4H) ; 3,68 s (6H); 6,75 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,10 d (J = 10 Hz, 1H) ; 7,14 d (J = 2 Hz, 1H); 7, 23-7,35 m (5H); 7, 42-7, 58 m (5H) .
Exemplo 163 Ácido 6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il)amino]hexanóico foi obtido por meio de reacção de 6-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-5-il)amino]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9. 1H-NMR (D6-DMS0): δ = 1,35-1,50 ppm m (2H); 1,50-1,68 m (4H) ; 2,23 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,05 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,67 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,80 d (J = 2 Hz, 1H); 6,92 d (J = 10 Hz, 1H); 7,30-7,40 m (4H); 7,45-7,62 m (6H).
Exemplo 164 6-[[2-fenil-l-[4(fenilmetoxi)fenil]-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo a) (5-hidróxido-2-nitrofenil)[(4— (fenilmetoxi)fenil]amina 1 g de 3-f lúor-4-nitrof enol e 3,8 g de 4- benziloxianilina foram agitados durante 6,5 h a 150° C. A mistura reaccional foi depois diluída com diclorometano. Depois de extração por duas vezes com ácido clorídrico aquoso IN e lavagem com água, extraiu-se duas vezes com lixívia de soda aquosa 2N. A fase aquosa básica foi 127 misturada com acetato de etilo e ácido clorídrico aquoso IN. Depois da separação de fases, a fase orgânica foi extraída por várias vezes com ácido clorídrico aquoso IN. Depois da lavagem, a fase orgânica foi com solução de cloreto de sódio sat., seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob vácuo, e o resíduo foi cromatografado em gel de sílica. 1H-NMR (Dg-DMSO) : δ = 5,14 ppm s (2H); 6,23 m (2H); 7,10 d (J = 8 Hz, 2H); 7,26 d (J = 8 Hz, 2H); 7,32-7,52 m (5H); 8,03 d (J = 8 Hz, 1H); 9,52 s (1H); 10,71 s (1H). b) 6-[-4-nitro-3-[[4- (fenilmetoxi)henil]amino]fenil]oxi-hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de (5-hidroxi-2-nitrofenil)[(4-(fenilmetoxi)fenil]amina com 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8. 1H-NMR (CDCI3: δ = 1,37-1,50 m (2H); 1, 59-1,80 m (4H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,67 s (3H) ; 3,83 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 5,12 s (2H); 6,24-6,33 m (2H); 7,04 d (J = 8 Hz, 2H); 7,21 d (J = 8 Hz, 2H); 7,32-7,50 m (5H); 8,17 d (J = 8 Hz, 1H); 9,66 s (1H). 6-[[2-fenil-l-fenil-[4(fenilmetoxi)fenil]-1H-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo obtido por meio de redução de 6-[[4-nitro-3-[[4-(fenilmetoxi)fenil]amino]fenil]-oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 2 e depois por ciclização com ortobenzoato de trimetilo de acordo com o procedimento geral 3. 1H-NMR (CDCI3: δ = 1, 43-1,58 m (2H): 1,65-1,86 m (4H); 2,35 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,94 t (J = 7,5 Hz, 128 2Η); 5,14 s (2H); 6,64 d (J = 2 Hz, 1H); 6,95 dd (J = 8,2 Hz, 1H) ; 7,11 d (J = 8 Hz, 2H) ; 7,18-7,61 m (12H); 7,74 d (J = 8 Hz, 1H) .
Exemplo 165 Ácido 6-[[2-fenil-l-fenil-[4(fenilmetoxi)fenil]-1H- benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico 6-[[2-fenil-l-[4-(fenilmetoxi)fenil]-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 9. 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,36-1,62 m (4H); 1,65-1,78 m (2H) ; 2,22 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,92 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 5,18 s (2 H); 6,59 d (J = 2 Hz, 1H); 6,92 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,20 d (J = 8 Hz, 2H); 7,30-7,54 m (12H); 7,66 d (J = 8 Hz, 1H).
Exemplo 166 Ácido 6-[[1-(4-hidroxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico Ácido 6-[[2-fenil-l-[4-(fenilmetoxi)fenil]-1H- benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 1. 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,37-1,79 m (6H); 2,22 t (J = 7,5
Hz, 2H); 3,92 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,60 d (J = 2 Hz, 1H), 6,91 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 6,94 d (J = 8 Hz, 2H); 7,20 d (J = 8 Hz, 2H) ; 7,36 m (3H); 7,52 m (2H); 7,63 d (J = 8 Hz, 1H) .
Exemplo 167 6-[[2-fenil-l-[3(fenilmetoxi)fenil]-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo 129 a) (5-hidróxido-2-nitrofenil)[(3-(fenilmetoxi)fenil]amina 1 g de 3-flúor-4-nitrofenol e 3,81 g de 3-benziloxianilina foram agitados durante 22 h a 150° C. Seguidamente foi tomado num pouco de diclorometano e cromatografado directamente sobre gel de sílica. 1H-NMR (CDC13) : δ = 5,10 ppm s (2H); 5,82 s (br) (1H); 6,27 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 6,48 d (J = 2Hz, 1H); 6,86 m (3H); 7,28-7, 48 m (5H); 8,15 d (J = 8 Hz, 1H) ; 9,52 s (br) (1H) ; 10,71 s (1H) . b) 6-[[-4-nitro-3- [[3gfenilmetoxi)fenil]amino]fenil]oxi-hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de (5-hidroxi-2-nitrofenil)[(3-(fenilmetoxi)fenil]amina com 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1, 40-1,53 m (2H); 1,61-1,82 m (4H); 2.34 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,88 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,10 s (2H); 6,33 dd (J = 8, 2 Hz, 1H) ; 6,58 d (J = 2Hz, 1H); 6,83-6,96 m (3H); 7,28-7,49 m (5H); 8,17 d (J = 8 Hz, 1H); 9,74 s (br). 6-[[2-fenil-l-[3(fenilmetoxi)fenil]-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo obtido por meio de redução de 6-[[4-nitro-3-[[3-(fenilmetoxi)fenil]amino]fenil]-oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 2 e depois por ciclização com ortobenzoato de trimetilo de acordo com o procedimento geral 3. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,45-1, 60 m (2H); 1, 66-1, 88 m (4H); 2.35 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 130 2Η); 5,02 s (2H); 6,69 d (J = 2 Hz, 1H); 6,90 m (2H); 6,97 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,11 ddd (J = 8, 2, 2 Hz, 1H); 7,28-7,46 m (9H); 7,78 d (J = 8 Hz, 1H).
Exemplo 168 Ácido 6-[[2-fenil-l-[3(fenilmetoxi)fenil]-1H- benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico 6-[[2-fenil-l-[3-(fenilmetoxi)fenil]-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 9. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1, 49-1,62 m (2H); 1,67-1, 88 m (4H); 2,39 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,03 s (2H); 6,6 8 d (J = 2 Hz, 1H); 6,91 m (3H); 6,98 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,12 ddd (J = 8, 2, 2 Hz, 1H): 7,29-7,47 m (8H); 7,57 d (J = 8 Hz, 2H); 7,81 d (J = 8 Hz, 1H).
Exemplo 169 Ácido 6-[[1-(3-hidroxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico Ácido 6-[[2-fenil-l-[3-(fenilmetoxi)fenil]-1H- benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 1. 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,39-1,80 m (6H) ; 2,23 t (J LO r— II 2H) ; 3 , 94 t (J = 7, 5 Hz, 2H) ; 6, 57 d (J = 2 Hz, 1H) ; dd (J =2,2 Hz, 1H); 6,84 dd (J = 8, 2 Hz, 1H) ; 6,94 m (2H); 7,38 m (4H); 7,53 m (2H); 7,66 d (J = 8 Hz, 1H). Exemplo 170 6-[[1-(3-hidroxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo 131 6-[[2-fenil-l-[3-(fenilmetoxi)fenil]-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 1. 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,38-1,80 m (6H); 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,59 s (3H); 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,66 d (J = 2 Hz, 1H): 6,74 dd (J = 2, 2 Hz, 1H): 6,83 dd (J = 8, 2 Hz, 1H) : 6,93 dd (J = 8, 2 Hz, 2H) ; 7,38 m (4H); 7,54 m (2H); 7,67 d (J = 8 Hz, 1H).
Exemplo 171 6-[[1-(3-nitrofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-hidroxi-l-(3-nitrofenil)-2-fenilbenzimidazol (DE 4330959) com 6-bromo-hexanoato de etilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 104-106 °C
Exemplo 172 6-[[4-bromo-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo a) 4-bromo-6-metoxi-2-fenil-lH-benzimidazol 36,6 g de 4-amino-3-bromo-5-nitroanisol (J. Chem. Soc. 1966, 1769) foram colocados em 750 ml de etanol e misturados com 19,8 g de ferro em pó e 126 ml de ácido acético. Depois de se agitar durante 2,5 h a 55°C, misturou-se com 350 ml de diclorometano e ajustou-se a pH básico com lixívia de soda 2N. Após filtração por Celite, lavou-se com água e solução de cloreto de sódio saturada e concentrou-se. A fenilenodiamina em bruto foi feita reagir 132 de acordo com o procedimento geral 3 com ortobenzoato de trimetilo.
T. f. 203-205°C b) 4-bromo-6-metoxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol 2,5 g de 4-bromo-6-metoxi-2-fenil-lH-benzimidazol e 2,24 g de ácido 4-(metilbenzeno)borónico foram agitados com 1.5 g de acetato de cobre (II) anidro e cerca de 3 g crivo molecular em 35 ml de piridina durante 7 h a 100°C. Depois da adição de diclorometano e celite, concentrou-se e cromatografou-se em gel de sílica com uma mistura de hexano/acetato de etilo.
T. f. 209-210 °C c) 4-bromo-6-hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol 1,2 g de 4-bromo-6-metoxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol, 6 ml de ácido acético e 6 ml de ácido bromídrico aquoso (62%) são mantidos em ebulição durante 5.5 h. Em seguida, remove-se a água e aspira-se o precipitado. Este foi depois distribuído por acetato de etilo e lixívia de soda 2N. Após lavagem da fase orgânica com água, concentrou-se.
T. f. 136-137°C 6-[[4-bromo-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 4-bromo-6-hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol com 6-bromo- hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8. 133
T. f. 136 °C
Exemplo 173 6-[[4-acetil-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo 0,5 g de 4-bromo-6-hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol, 0,37 ml de (α-etoxivinil)tributilestanho e 140 mg de diclorobis(trifenilfosfina)paládio foram agitados em 10 ml de tolueno durante 18 h a 100°C. Após arrefecimento agitou-se durante 0,25 h com ácido clorídrico aquoso 2N. Após separação das fases, a fase orgânica foi lavada com água e concentrada. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica com uma mistura de hexano/acetato de etilo.
T. f. 114-115°C
Exemplo 174 6-[[1-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-5-il)oxi]hexanoato de metilo a) 5-Metoxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol 16,8 g de 5-Metoxi-2-fenil-lH-benzimidazol (Buli. Sei. Fac. Chim. Ind. Bologna, 11 1953, 42) e 20,4 g de ácido 4-(metilbenzeno)borónico foram feitos reagir de acordo com o procedimento geral 14. 1H-NMR (CDC13) : δ = 2,45 s (3H); 3,91 s (3H); 6,90 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,12 d (J = 8 Hz, 1H); 7,18 d (J = 8 Hz, 2H) ; 7,25-7,38 m (6H); 7,57 m (2H).
Além disso obteve-se 6-metoxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol. b) 5-Hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol 134 foi obtido a partir de 5-metoxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol de acordo com o procedimento geral 6.
T. f. 2 7 0 0 C 6-[[1-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-5-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 5-hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol com 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1, 48-1,92 m (6H); 2,38 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,46 s (3H); 3,69 s (3H); 4,06 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,89 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,11 d (J = 8 Hz, 1H); 7,18 d (J = 8 Hz, 2H); 7,24-7,37 m (6H); 7,57 m (2H).
Exemplo 175 Ácido 6-[[1-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-5- il)oxi]hexanóico foi obtido de 6-[[1-(4-metilfenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-5-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9. 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 1,41-1,67 m (4H); 1,70-1, 83 m (2H); 2,26 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,43 s (3H); 4,05 t (J = 7,5
Hz, 2H) ; 6,90 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,04 d (J = 8 Hz, 1H); 7,23-7,40 m (8H); 7,52 m (2H); 11,92 s (br,) (1H).
Exemplo 176 6-[[2-fenil-l-fenil-[4-(tiometil)fenil]-1H-benzimidazol-5-il)oxi]hexanoato de metilo a) 6-[[2-fenil]-lH-benzimidazol-5-il)oxi]hexanoato de metilo 135 4,84 g de 2-fenil-5-hidroxi-lH-benzimidazol (Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Chim. 8 1990. 1888) foi obtido por meio de reacção de 6-bromo-hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,43-1,58 m (2H); 1,64-1, 87 m (4H); 2,37 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,69 s (3H); 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,87 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,02 s (br,); 7, 40-7, 57 m (4H); 8,05 m (2H) . 6-[[2-fenil-l-fenil-[4-(tiometil)fenil]-1H-benzimidazol-5-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-[[2-fenil]-1H-benzimidazol-5-il]oxi]hexanoato de metilo com ácido 4-(tiometilbenzeno)borónico de acordo com o procedimento geral 14. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,48-1,61 m (2H); 1,66-1,92 m (4H); 2,36 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,54 s (3H); 3,68 s (3H); 4,05 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,90 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,11 d (J = 8 Hz, 1H); 7,22 d (J = 8 Hz, 2H) ; 7, 27-7, 49 m (6H); 7,57 m (2H) .
Exemplo 177 6 - [ [2-fenil-l-[(4-tiometil)fenil]-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-[ [2-fenil]-1H-benzimidazol-5-il]oxi]hexanoato de metilo com ácido 4-(tiometilbenzeno)borónico de acordo com o procedimento geral 14.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,45-1,57 m (2H); 1,62-1,86 m (4H); 2,44 t(J = 7,5 Hz, 2H); 2,56 s (3H); 3,66 s (3H); 3,93 t (J 136 = 7,5 Hz, 2H); 6,66 d (J = 2 Hz, 1H); 6,96 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,18-7,39 m (7H); 7,54 m (2H); 7,73 d (J = 8 Hz, 1H).
Exemplo 178 6-[[2-fenil-l-(3-tienil)-lH-benzimidazol-5-il]oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-[ [2-fenil]-1H- benzimidazol-5-il]oxi]hexanoato de metilo com ácido tiofen-3-borónico de acordo com o procedimento geral 14. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1, 48-1,62 m (2H); 1, 66-1,92 m (4H); 2,47 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 4,04 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,93 dd (J = 8, 2 Hz, 1H) ; 6,98 dd (J = 5, 1Hz, 1H) ; 7,18 d (J = 8 Hz, 1H); 7,28 dd (J = 3, 1Hz, 1H); 7,30-7,40 m (4H) ; 7,46 dd (J = 5, 3 Hz, 1H) ; 7,60 m (2H).
Exemplo 179 6-[ [2-fenil-l-(3-tienil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-[[2-fenil]-1H- benzimidazol-5-il]oxi]hexanoato de metilo com ácido tiofen-3-borónico de acordo com o procedimento geral 14. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,45-1,58 m (2H); 1,64-1, 87 m (4H); 2,35 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,97 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,74 d (J = 2 Hz, 1H); 6,95 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,01 dd (J = 5, 1 Hz, 1H); 7,29 dd (J = 3, 1 Hz, 1H); 7,30-7,38 m (4H); 7,47 dd (J = 5, 3 Hz, 1H); 7,58 m (2H); 7,73 d (J = 8 Hz, 1H).
Exemplo 180 4- [3-[[1-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]fenoxi]butanato de metilo a) 6-(3-metoxifenoxi)-1-(4-metilfenil)-2-fenil-lH- benzimidazol 137 foi obtido a partir de 6-hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol e ácido 3-metoxibenzenoborónico de acordo com o procedimento geral 14.
T. f. 120-122 °C b) 3 - [[1-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]fenol foi obtido por meio de reacção de 6-(3-metoxifenoxi)-1-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol de acordo com o procedimento geral 6 com adição de 10% em mole de brometo de hexadeciltributilfosfónio.
T. f. 252-253 °C 4-[3-[[1-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]fenoxi]butanato de metilo foi obtido por meio de reacção de 3-[[1-(4-metilfenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]fenol com 4-bromobutirato de metilo de acordo com o procedimento geral 8. 1H-NMR (CDC13) : δ = 2,00-2,13 m (2H); 2,43 s (3H) ; 2,50 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,44-6,62 m (3H); 6,95 d (J = 2 Hz, 1H); 7,06 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,12-7,22 m (3H); 7,25-7,39 m (5H); 7,59 m (2H); 7,87 d (J = 8 Hz, 1H).
Exemplo 181 4-[4-[[1-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]fenoxi]butanato de metilo a) 6-(4-metoxifenoxi)-1-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol 138 foi obtido a partir de 6-hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol e ácido 4-metoxibenzenoborónico de acordo com o procedimento geral 14. 1H-NMR (CDC13) : δ = 2,44 s (3H); 3,79 s (3H) ; 6,82-6,98 m (5 H) ; 7,01 dd (J = 8, 2 Hz, 1H) ; 7, 17 d (J = 8 Hz, 2H) ; 7,25-7,41 m (5H); 7,57 m (2H); 7,82 d (J = 8 Hz, 1H). b) 4-[[1-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]fenol foi obtido por meio de reacção de 6-(3-metoxifenoxi)-1-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol de acordo com o procedimento geral 6 com adição de 10% em mole de brometo de hexadeciltributilfosfónio. 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 2,38 s (3H); 6,61 d <J = 2 Hz, 1H); 6,74 d (J = 8 Hz, 2H); 6,86 d (J = 8 Hz, 2H); 6,91-7,01 m (2H); 7,22-7,41 m (6H); 7,49 m (2H); 7,75 d (J = 8 Hz, 1H); 9,32 s (1H). 4-[4-[[1-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]fenoxi]butanato de metilo foi obtido por meio de reacção de 4-[[1-(4-metilfenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]fenol com 4-bromobutirato de metilo de acordo com o procedimento geral 8. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 2,03-2,16 m (2H); 2,42 s (3H); 2,53 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,69 s (3H); 3,97 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,78-6,94 m (5H); 6,99 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,16 d (J = 8, Hz, 2H); 7,24-7,38 m (5H); 7,57 m (2H); 7,79 d (J = 8 Hz, 1H) .
Exemplo 182 [4-[[1-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]fenoxi]acetato de metilo 139 foi obtido por meio de reacção de 4-[[1-(4-metilfenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]fenol com 4-bromoacetato de metilo de acordo com o procedimento geral 8. 1H-NMR (CDC13) : δ = 2,43 s (3H); 3,82 s (3H) ; 4,61 s (2 H); 6, 78-6,96 m (5H); 7,00 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,14 d (J = 8, Hz, 2H); 7,23-7,38 m (5H); 7,56 m (2H); 7,80 d (J = 8 Hz, 1H).
Exemplo 183 4-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]butanato de metilo foi obtido por meio de reacção de 1,2-Difenil-lH-benzimidazol com 4-bromobutanato de metilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 107-110 °C
Exemplo 184 6 - [ [2-fenil-l-(3-piridil)-lH-benzimidazol-5-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-[ [2-fenil]-1H-benzimidazol-5-il]oxi]hexanoato de metilo com ácido piridin-3-borónico de acordo com o procedimento geral 14. MS (EI): 415 (pico do ião molecular)
Exemplo 185 6 - [ [2-fenil-l-(3-piridil)-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-[[ 2-fenil]-1H-benzimidazol-5-il]oxi]hexanoato de metilo com ácido piridin-3-borónico de acordo com o procedimento geral 14. MS (EI): 415 (pico do ião molecular) 140
Exemplo 186 Ácido 6 - [ [2-fenil-l-(2-piridil)-lH-benzimidazol-5- il)oxi]hexanóico foi obtido por meio de reacção de 6-[ [2-fenil]-1H-benzimidazol-5-il]oxi]hexanoato de metilo com 2-fluoropiridina de acordo com o procedimento geral 15. MS (EI): 401 (pico do ião molecular)
Exemplo 187 Ácido 6 - [ [2-fenil-l-(2-piridil)-lH-benzimidazol-6- il)oxi]hexanóico foi obtido por meio de reacção de 6-[[ 2-fenil]-1H-benzimidazol-5-il]oxi]hexanoato de metilo com 2-fluoropiridina de acordo com o procedimento geral 15. MS (EI): 401 (pico do ião molecular)
Exemplo 188 6 - [ [2-fenil-l-(4-piridil)-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-[[ 2-fenil]-1H-benzimidazol-5-il]oxi]hexanoato de metilo com ácido piridin-4-borónico de acordo com o procedimento geral 14. MS (EI): 415 (pico do ião molecular)
Exemplo 189 6 - [ [2-(4-fluorofenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-[ [4-amino-3-(fenilamino)fenil]oxi]hexanoato de metilo com cloreto de 4- 141 fluorobenzoílo de acordo com o procedimento geral 5. MS (EI): 432 (pico do ião molecular)
Exemplo 190 6-[[2-(4-metoxifenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-[[4-amino-3-(fenilamino)fenil]oxi]hexanoato de metilo com cloreto de 4-metoxibenzoilo de acordo com o procedimento geral 5. MS (EI): 444 (pico do ião molecular)
Exemplo 191 6- [ [2-(3-fluorofenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-[[4-amino-3- (fenilamino)fenil]oxi]hexanoato de metilo com cloreto de 3-fluorobenzoílo de acordo com o procedimento geral 5. MS (EI): 432 (pico do ião molecular)
Exemplo 192 6-[[2-(4-bromofenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-[[4-amino-3- (fenilamino)fenil]oxi]hexanoato de metilo com cloreto de 4-bromobenzoilo de acordo com o procedimento geral 5. MS (EI): 492/494 (pico do ião molecular)
Exemplo 193 6-[[2-(4-(trifluorometil)fenil]-l-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo 142 foi obtido por meio de reacção de 6-[[4-amino-3-(fenilamino)fenil]oxi]hexanoato de metilo com cloreto de 4-(trifluorometil)benzoílo de acordo com o procedimento geral 5. MS (EI): 482 (pico do ião molecular)
Exemplo 194 Ácido 6-[ [2-(4-fluorofenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico foi obtido por meio de reacção de 6—[ [2—(4— fluorofenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 9. MS (EI): 418 (pico do ião molecular)
Exemplo 195 6 - [ [l-fenil-2-(benzotien-2-il)-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-[ [4-amino-3-(fenilamino)fenil]oxi]hexanoato de metilo com cloreto de ácido benzotiofen-2-fluorocarboxílico de acordo com o procedimento geral 5.
T. f. 129-130 °C
Exemplo 196 Ácido 6-[ [ 1-fenil-2-(benzotien-2-il)-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 9. T. f. 340°C (decomp.)
Exemplo 197 143 6-[[5-hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo
Exemplo 198 6- [ [6-hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-5-il)oxi]hexanoato de isopropilo 4,5-dimetoxi-l,2-dinitrobenzeno foi hidrogenado de acordo com o procedimento geral 1 em composto de diamina, a qual foi ciclizada como produto em bruto, de acordo com o procedimento geral 3 com ortobenzoato de trimetilo em 5,6-dimetoxi-2-fenil-lH-benzimidazol (T. f. 131-133°C). Este derivado de benzimidazol feito reagir de acordo com o procedimento geral 14 com ácido 4-metilfenilborónico em 5,6-dimetoxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol (T. f. 145-148°C) . Após cisão etérica com ácido bromidrico de acordo com o procedimento geral 6 em 5,6-dihidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol (1H-NMR do bromidrato (D6-DMSO) : δ = 2,42 ppm s (3H) ; 6,68 s (1H); 7,22 s (1H); 7,40-7-62 m (10H)) alquilou-se de acordo com o procedimento geral 8 com 6-bromo-hexanoato de isopropilo. Obteve-se 6-[[5-hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo
T. f. 137-139 °C e 6-[[6-hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH- benzimidazol-5-il)oxi]hexanoato de isopropilo T. f. 177-178 °C.
Exemplo 199 Ácido 6-[[5-hidroxi-l-[4-(metilfenil)-2-fenil-lH- benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 9. 144
T. f. 245-248 °C
Exemplo 200 Ácido 6- [ [6-hidroxi-l-[4-(metilfenil)-2-fenil-lH- benzimidazol-5-il]oxi]hexanóico foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 9.
T. f. 182-184°C
Exemplo 201 6-[[5-hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6 - [ [5-Hidroxi-l-[4-(metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo foi metilado de acordo com o procedimento geral 8 com iodeto de metilo.
T. f. 89-91 °C
Exemplo 202 Ácido 6-[[5-metoxi-l-[4-(metilfenil)-2-fenil-lH- benzimidazol-6-il]oxi]hexanóico foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 9.
T. f. 184-186 °C
Exemplo 203 6-[[5-hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo
Exemplo 204 6- [ [6-hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-5-il]oxi]hexanoato de metilo foi obtido de modo análogo aos ésteres isopropilicos por meio de alquilação de por meio de reacção de 5,6-di-hidroxi-1-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol de acordo 145 com o procedimento geral 8 com β-bromo-hexanoato de metilo. Obteve-se 6-[[5-hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH- benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo 1H-NMR (CDCla) : δ = 1,45-1,58 ppm m (2H); 1,65-1,90 m (4H); 2,37 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,48 s (3H); 3,68 s (3H) ; 3,98 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 5,68 s (largo) (1H, OH); 6,62 s (1H); 7,18 d (J = 8 Hz, 2H); 7,22-7,38 m (5H); 7,40 s (1H); 7,53 dd (J = 8, 1Hz, 2H) e 6-[[6-hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-
benzimidazol-5-il]oxi]hexanoato de metilo T. f. 141-143°C
Exemplo 205 6-[[5-metoxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 40 mg de ácido 6-[[5-metoxi-l-[4-(metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanóico foram dissolvidos em 2 ml de metanol, misturados com 1 gota de ácido sulfúrico conc. e a mistura foi agitada durante 2 h. Misturou-se com solução de hidrogenocarbonato de potássio, diluiu-se com água, extraiu-se com acetato de etilo, secaram-se os extractos sobre sulfato de sódio e concentraram-se sob vácuo. O resíduo cristaliza a partir de éter diispropílico.
T. f. 81-82 °C
Exemplo 206 6-[[6-metoxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH- benzimidazol-5-il]oxi]hexanoato de metilo
6 - [ [ 6-Hidroxi-l-[4-(metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-5-il]oxi]hexanoato de metilo foi metilado de acordo com o procedimento geral 8 com iodeto de metilo. T. f. 108-110°C 146
Exemplo 207 Ácido 6 - [ [ 6-metoxi-l-[4-(metilfenil)-2-fenil-lH- benzimidazol-5-il]oxi]hexanóico foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 9.
T. f. 182-184°C
Exemplo 208 6-[[5-amino-l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil- lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo a) 3-[(3,4-dimetilfenil)amino]-4,6-dinitrofenol A uma suspensão de 4 g de 4,6-dinitro-3-fluorofenol (J. Org. Chem. 1991, 5958) em 100 ml de etanol adicionaram-se 6,6 g de 3,4-dimetilanilina e agitou-se durante 7 d a 40°C. Depois de arrefecer aspirou-se e recristalizou-se o resíduo a partir de etanol. 1H-NMR (CDC13) : δ = 2,20 ppm s (6H); 6,43 s (1H); 6,90-7,0 m (2 H) ; 7,14 d (J = 8 Hz, 1H) ; 9,08 s (1H); 9,70 s (largo) (1H); 10,2-10,6 (1H) b) 6-[[3-(3,4-dimetilfenil)amino]-4,6-dinitrofenil]oxi]hexanoato de metilo 5 g de 3-[(3,4-dimetilfenil)amino]-4,6-dinitrofenol foram O-alquilados de forma análoga ao procedimento geral 8 com 6-bromo-hexanoato de metilo a 70°C. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,45-1, 88 ppm m (6H); 2,30 s (6H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,88 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,45 s (1H); 7,00-7,08 m (2H); 7,25 d (J = 8 Hz, 1H); 9,03 s (1H); 9,89 s (largo) (1H) c) 6-[[5-amino-1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 147 2,45 g de 6-[[3-[(3,4-dimetilfenil)amino]-4,6-dinitrofenil]oxi]hexanoato de metilo foram hidrogenados em metanol de acordo com o procedimento geral 1. 500 mg do produto em bruto foram feitos reagir de acordo com o procedimento geral 4 com cloridrato de benzimidato. Ao contrário do procedimento geral 4, o produto em bruto não foi lavado com ácido clorídrico aquoso depois de tomado em solvente. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1, 48-1,58 ppm m (2H); 1,62-1, 78 m (2H); 1,78-1,90 m (2H); 2,30 s (3H); 2,38 s (3H); 2,38 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,56 s (1H); 6,98-7,08 m (2H); 7,18 s (1H); 7,20-7,32 m (4H); 7,52 dd (J = 8 Hz u, 2 Hz, 2H)
Exemplo 209 6-[[5 —[[(4-clorofenil)sulfonil]amino]-1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo 6-[(5-amino-1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4-clorobenzenosulfónico.
T. f. 186-191 °C
Exemplo 210 6-[[5-amino-2-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo foi obtido de modo análogo ao 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo. 148 MS (EI): 477 (pico do ião molecular)
Exemplo 211 6-[[5-amino-l-(4-metoxifenil)-2-(4-metoxifenil) -1H-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo foi obtido de modo análogo ao 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo. MS (EI): 489 (pico do ião molecular)
Exemplo 212 6-[[5-[[(4-clorofenil)sulfonil]amino]-2-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxifenil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[(5-amino-2-(4-fluorofenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6 -il)oxi]hexanoato de metilo foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4- clorobenzenosulfónico.
T. f. 180-182 °C
Exemplo 213 6 - [ [5 —[[(4-clorofenil)sulfonil]amino]-1-(4-metoxifenil)-2-(4-metoxifenil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[(5-amino-l-(4-metoxifenil)-2-(4-metoxifenil)-1H-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4-clorobenzenosulfónico.
T. f. 169-171 °C
Exemplo 214 149 4-[[5-amino-l-(4-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]butanato de metilo foi obtido de modo análogo ao 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo. 1H-NMR (CDC13) : δ = 2,17 ppm tt (J=8 u, 8 Hz, 2H) ; 2,52 t (J=8 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,90 s (3H); 3,98 t (J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,54 s (1H); 7,0 d (J=12 Hz, 2H) ; 7,18-7,35 m (6H); 7,50-7,58 m (2H)
Exemplo 215 4- [ [5-[[(4-clorofenil)sulfonil]amino]—1—(4 — metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]butanato de metilo 4- [(5-amino-l-(4-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]butanato de metilo foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4-clorobenzenosulfónico. MS (EI): 605 (pico do ião molecular)
Exemplo 216 5- [[5-amino-l-(4-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6 — i1]oxi]pentanoato de metilo foi obtido de modo análogo ao 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1, 78-1,89 ppm m (4H); 2,32 t (J=8 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,88 s (3H); 3,92 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,53 s (1H); 7,0 d (J=12 Hz, 2H); 7,18-7,36 m (6H); 7,48- 7,58 m (2H) 150
Exemplo 217 5-[[5-[[(4-clorofenil)sulfonil]amino]-1-(4-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]pentanoato de metilo 5- [(5-amino-1-(4-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol- 6-il)oxi]pentanoato de metilo foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4-clorobenzenosulfónico. MS (EI): 619 (pico do ião molecular)
Exemplo 218 6- [[5-(-1-dimetoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido de modo análogo ao 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo.
T. f. 129-131 °C
Exemplo 219 6-[[5-[[(4-clorofenil)sulfonil]amino]-1-(4-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[(5-amino-1-(4-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hextanato de metilo foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4-clorobenzenosulfónico.
T. f. 168-170°C
Exemplo 220 151 6- [ [5-[[(4-clorofenil)sulfonil]amino]—1—(4 — metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo
foi elaborado de acordo com o procedimento geral 9. T. f. 181-182 °C
Exemplo 221 6-[[5-amino-1-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo foi obtido de modo análogo ao 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo.
T. f. 105-107°C
Exemplo 222 6-[[5 —[[(4-clorofenil)sulfonil]amino]-1-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[(5-amino-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hextanato de metilo foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4-clorobenzenosulfónico.
T. f. 189-191°C
Exemplo 223 6 - [ [5 — [ [ (4-clorofenil)sulfonil]amino]-1-(4-metilfenil) -2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo
foi elaborado de acordo com o procedimento geral 9. T. f. 102-105°C
Exemplo 224 5-[(5-amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]pentanoato de metilo 152 foi obtido de modo análogo ao 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetilfenil)2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,82-1,95 ppm m (4H); 2,39 t (J=8 Hz, 2H); 3,69 s (3H); 3,92-4,00 m (2H); 6,60 s (1H); 7,26-7,34 m (6 H) ; 7, 43-7, 58 m (5H)
Exemplo 225 5-[(5-[[(4-clorofenil)sulfonil]amino]-1,2- difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]pentanoato de metilo 5- [(5-amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]pentanoato de metilo foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4-clorobenzenosulfónico.
T. f. 157-161 °C
Exemplo 226 ácido 5—[(5—[[(4— clorofenil)sulfonil]amino]-1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]pentanóico
foi elaborado de acordo com o procedimento geral 9. T. f. 236-242 °C
Exemplo 227 6-[ [5-[[(4-fluorofenil)sulfonil]amino]-1- (4-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6- [(5-amino-l-(4-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hextanato de metilo foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4-fluorobenzenosulfónico. MS (EI): 617 (pico do ião molecular)
Exemplo 228 153 6-[[5-[[(4-(trifluorometil)fenil)sulfonil]amino]-1-(4-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[(5-amino-l-(4-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hextanato de metilo foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4-(trifluorometil)benzenosulfónico. MS (EI): 668 (pico do ião molecular)
Exemplo 229 Ácido 6 - [ [5- [ [ (4-trifluorofenil)sulfonil]amino]-1-(4- metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanóico foi elaborado de acordo com o procedimento geral 9. <
T. f. 190-192 °C
Exemplo 230 6-[[5-[[(4-clorofenil)sulfonil]metilamino]-1-(4-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol6-il]oxi]hexanoato de metilo 100 mg de 6-[[5-[[(4-clorofenil)sulfonil]amino]-1-(4-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo foram dissolvidos em 3 ml de tetra-hidrofurano. Adicionaram-se a 0°C 10 mg de hidreto de sódio, deixou-se agitar durante 30 min, adicionou-se gota a gota 50 μΐ de iodeto de metilo e deixou-se agitar durante mais 60 min a 0°C. Misturou-se com solução de cloreto de amónio, extraiu-se três vezes com acetato de etilo, lavaram-se as fases orgânicas com água, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se sob vácuo. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica. 154
T. f. 178-180 °C
Exemplo 231 [[(4-clorofenil)sulfonil]amino]1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il)amino]acetato de metilo 100 mg de 4-cloro-N-(1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il)benzenosulfonamida foram suspensos em 0,5 ml de N,N-dimetilformamida e misturados com 8 mg de hidreto de sódio e agitados durante 30 min a 20°C. Acrescentaram-se 50 mg de bromoacetato de metilo, deixou-se agitar 15 h, misturaram-se com água, extrairam-se três vezes com acetato de etilo, secaram-se os extratos sobre sulfato de sódio, concentraram-se sob vácuo e cromatografou-se o resíduo sobre gel e sílica. 1H-NMR (CDC13) : δ = 3,70 ppm s (3H); 4,52 s (2H); 7,20 d (J = 8 Hz, 1H); 7,26-7,58 m (14H); 7,70 d (J = 10Hz, 2H)
Exemplo 232 Ácido [ [ (4-clorofenil)sulfonil]amino]1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il)amino]acético
foi elaborado de acordo com o procedimento geral 9. T. f. 2 4 8 0 C
Exemplo 233 [ [ (4-clorofenil)sulfonil]amino]1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il)amino]butanato de metilo 100 mg de 4-cloro-N-(1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il)benzenosulfonamida foram suspensos em 0,5 ml de N,N-dimetilformamida e misturados com 6 mg de hidreto de sódio e agitados durante 30 min a 20°C. Acrescentaram-se 56 mg de bromobutirato de metilo, deixou-se agitar 15 h, misturaram- 155 se com água, extraíram-se três vezes com acetato de etilo, secaram-se os extratos sobre sulfato de sódio, concentraram-se sob vácuo e digeriu-se o resíduo sobre éter diisopropílico.
T. f. 54-58 °C
Exemplo 234 Ácido 4-[[(4-clorofenil)sulfonil]amino]1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il)amino]butanóico
foi elaborado de acordo com o procedimento geral 9. T. f. 249-254°C
Exemplo 235 5-[[(4-clorofenil)sulfonil][1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il]amino]pentanoato de metilo 100 mg de 4-cloro-N-(1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il)benzenosulfonamida foram suspensos em 0,5 ml de N,N-dimetilformamida e misturados com 8 mg de hidreto de sódio e agitados durante 30 min a 20°C. Acrescentaram-se 60 mg de 5-bromopentanoato de metilo, deixou-se agitar 15 h, misturaram-se com água, extraíram-se três vezes com acetato de etilo, secaram-se os extratos sobre sulfato de sódio, concentraram-se sob vácuo e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,46-1,54 ppm m (2H); 1,62-1, 78 m (2H); 2,30 t (J=8 Hz, 2H) ; 3,62 s (3H) ; 3,62 t (J=8 Hz, 2H) ; 7, 12-7, 53 m (17H)
Exemplo 236 Ácido 5-[[(4-clorofenil)sulfonil][1,2-difenil-lH- benzimidazol-5-il]amino]pentanóico 156
foi elaborado de acordo com o procedimento geral 9. T. f. 123-127°C
Exemplo 237 6-[[(4-clorofenil)sulfonil][1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il]amino]hexanoato de metilo 6- [[1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il]amino]hexanoato de metilo foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4-clorobenzenosulfónico. MS (EI): 588 (pico do ião molecular)
Exemplo 238 7- [[(4-clorofenil)sulfonil][1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il]amino]heptanato de metilo 100 mg de 4-cloro-N-(1, 2-difenil-lH-benzimidazol-5-il)benzenosulfonamida foram suspensos em 0,5 ml de N,N-dimetilformamida e misturados com 8 mg de hidreto de sódio e agitados durante 30 min a 20°C. Acrescentaram-se 70 mg de 7-bromo-heptanoato de metilo, deixou-se agitar 15 h, misturaram-se com água, extraíram-se três vezes com acetato de etilo, secaram-se os extratos sobre sulfato de sódio, concentraram-se sob vácuo e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,26-1,64 ppm m (8H); 2,27 t (J=8 Hz, 2H); 3,60 t (J=8 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 7,12 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,22 d (J=10 Hz, 1H); 7,30-7,61 m (15H)
Exemplo 239 Ácido 7-[[(4-clorofenil)sulfonil][1,2-difenil-lH- benzimidazol-5-il]amino]heptanóico foi elaborado de acordo com o procedimento geral 9. 157
T. f. 172-178 °C
Exemplo 240 N-(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-5-il)-4-fluorobenzenosulfonamida 5- amino-l,2-difenil-lH-benzimidazol foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4-fluorobenzenosulfónico.
T. f. 209-214°C
Exemplo 241 6- [[(4-fluorofenil)sulfonil][1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il]amino]hexanoato de metilo 150 mg de N-(1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il)-4- fluorobenzenosulfonamida foram suspensos em 0,5 ml de N,N-dimetilformamida e misturados com 12 mg de hidreto de sódio e agitados durante 30 min a 20°C. Acrescentaram-se 98 mg de 6-bromohexanoato de metilo, deixou-se agitar 15 h, misturaram-se com água, extraíram-se três vezes com acetato de etilo, secaram-se os extratos sobre sulfato de sódio, concentraram-se sob vácuo e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica.
T. f. 128-134°C
Exemplo 242 Ácido 6-[[(4-fluorofenil)sulfonil][1,2-difenil-lH- benzimidazol-5-il]amino]hexanóico foi elaborado de acordo com o procedimento geral 9.
Pf. 200-210 °C 158 6-[[[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil][1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il]amino]hexanoato de metilo 150 mg de 4-(trifluorometil)-N-(1,2-difenil-lH-benzimidazol-5-il)benzenosulfonamida foram suspensos em 0,5 ml de N, N-dimetilf ormamida e misturados com 11 mg de hidreto de sódio e agitados durante 30 min a 20°C. Acrescentaram-se 88 mg de 6-bromo-hexanoato de metilo, deixou-se agitar 15 h, misturaram-se com água, extraíram-se três vezes com acetato de etilo, secaram-se os extratos sobre sulfato de sódio, concentraram-se sob vácuo e digeriu-se o resíduo sobre éter diisopropílico.
T. f. 159-161°C
Exemplo 244 Ácido 6-[[[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil][1,2- difenil-lH-benzimidazol-5-il]amino]hexanóico
foi elaborado de acordo com o procedimento geral 9. T. f. 224-230 °C
Exemplo 245 4-cloro-N-[1-(4-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-5-il]benzenosulfonamida a) (2,4-dinitrofenil)(4-metoxifenil)amina 1,43 g de 4-(2,4-dinitroanilino) fenol, 500 mg de carbonato de potássio e 0,32 ml de iodeto de metilo foram agitados em 5 ml de N,N-dimetilformamida durante 2 d a 20°C. Verteu-se a mistura em água, extraiu-se três vezes com acetato de etilo, secaram-se os extratos sobre sulfato de sódio, concentraram-se sob vácuo e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica. 159
T. f. 117-127°C b) 5-amino-l-(4-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol (2,4-dinitrofenil)(4-metoxifenil)amina foi hidrogenado de acordo com o procedimento geral 1- 0 produto em bruto foi ciclizado de acordo com o procedimento geral 3 com ortobenzoato de trimetilo em derivado de benzimidazol. 1H- NMR (CDC13) : δ = 3,88 ppm s (3H); 6,70 dd (J=12, 2 Hz, 1H); 6,95-7,06 m (4H); 7,18-7,38 m (7H); 7,53-7,65 m (2H) c) 4-cloro-N-[1-(4-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-5-il]benzenosulfonamida 5-amino-l-(4-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol foi feito reagir de acordo com o procedimento geral 13 com cloreto de ácido 4-clorobenzenosulfónico.
T. f. 238-24°C
Exemplo 246 6 - [ [5 —[[(4-clorofenil)sulfonil] [1-(4-metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-5-il]amino]hexanoato de metilo 75 mg de 4-cloro-N-[1-(4-metoxifenil)-2-fenil-lH- benzimidazol-5-il]benzenosulfonamida foram suspensos em 0,5 ml de N,N-dimetilformamida, misturados com 6 mg de hidreto de sódio e agitados durante 30 min a 20°C. Acrescentaram-se 44 mg de 6-bromohexanoato de metilo, deixou-se agitar 15 h, misturaram-se com água, extraíram-se três vezes com acetato de etilo, secaram-se os extratos sobre sulfato de sódio, concentraram-se sob vácuo e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica. MS (EI): 617 (pico do ião molecular)
Exemplo 247 160 Ácido 6-[[5-[[(4-clorofenil)sulfonil][1—(4— metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-5-il]amino]hexanóico foi elaborado de acordo com o procedimento geral 9.
Pf. 205-208 °C
Exemplo 248 2,2-dimetil-6-[ (1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida a) 2,2-dimetil-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]hexanonitrilo foi obtido por meio de reacção de 1,2-difenil-6-hidroxi-lH-benzimidazol com 6-bromo-l,1-dimetil-hexanonitrilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 115-118 °C b) 2,2-dimetil-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida 500 mg de 2,2-dimetil-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanonitrilo foram aquecidos durante 2h em 5 ml de ácido sulfúrico a 80% sob refluxo. Depois de arrefecer adicionou-se cuidadosamente sobre água gelada, ajustou-se o pH a 8 com lixívia de soda, extraiu-se por três vezes com acetato de etilo, secaram-se os extratos sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica.
T. f. 115-118 °C
Exemplo 249 8-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]octanoato de metilo 161 foi obtido por meio de reacção de 1,2-difenil-6-hidroxi-lH-benzimidazol com 8-bromooctanoato de metilo de acordo com o procedimento geral 8.
T. f. 92-95 °C
Exemplo 250 Ácido 8-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]octanóico
foi elaborado de acordo com o procedimento geral 9. T. f. 136-140 °C
Exemplo 251 6- [[1-(indan-5-il)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi preparado de modo análogo a 6—[ [1-(3,4-dimetilfenil)2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo.
T. f. 81-85°C
Exemplo 252 Ácido 6 - [ [ 1-(indan-5-il)-2-fenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]hexanóico
foi elaborado de acordo com o procedimento geral 9. T. f. 176-180°C
Exemplo 253 7- [[1-(indan-5-il)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi preparado de modo análogo a 6—[[1—(3,4 — dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo. 162
T. f. 92-98 °C
Exemplo 254 Ácido 7-[[1-(indan-5-il)-2-fenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]heptanóico
foi elaborado de acordo com o procedimento geral 9. T. f. 175-178 °C
Exemplo 255 6-[[l-(3-fluorofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi preparado de modo análogo a 6—[[1—(3,4— dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo.
T. f. 104-106 °C
Exemplo 256 Ácido 6-[[l-(3-fluorofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico
foi elaborado de acordo com o procedimento geral 9. T. f. 149-151°C
Exemplo 257 6-[[2-(4-nitrofenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo a) 6-metoxi-2-(4-nitrofenil)-1-fenil-lH-benzimidazol 200 mg de 4-metoxi-N2-fenil-o-fenilendiamina foram dissolvidos em 5 ml de N,N-dimetilformamida, misturados com 346 mg de EEDQ e 234 mg de 4-nitrobenzóico e a mistura foi agitada durante 5 h a 100°C. Depois de arrefecer, foi misturado com água. O precipitado foi aspirado e purificado 163 por cromatografia em coluna, tomado em ácido clorídrico 6 N e aquecido durante 2 h sob refluxo. Depois de arrefecer, adicionou-se gota a gota solução de hidrogenocarbonato de potássio sat. 0 precipitado foi aspirado e seco.
T. f. 189-191°C b) 6-Hidroxi-2-(4-nitrofenil)-l-fenil-lH-benzimidazol foi elaborado por meio de reacção de acordo com o procedimento geral 6. 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 6,56 ppm d (J=2 Hz, 1H) ; 6,87 dd (J=10, 2 Hz, 1H) ; 7,46 dd (J=10, 2 Hz, 2H) ; 7, 53-7, 70 m (4H) ; 7,75 d (J=10 Hz, 2H) ; 8,20 d (J=10 Hz, 2H) ; 9,55 s (largo)(1H) c) 6-[[2-(4-nitrofenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi elaborado por meio de reacção de acordo com o procedimento geral 8. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,45-1,55 ppm m (2H); 1,62-1, 84 m (4H) ; 2,33 t (J=8 Hz, 2H) ; 3,68 s (3H) ; 3,95 t (J=8 Hz, 2H) ; 6,67 d (J=2 Hz, 1H); 7,00 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,28-7,38 m (2H); 7, 52-7, 60 m (3H); 7,71 d (J=10 Hz, 2H) ; 7,77 d (J=10 Hz, 1H); 8,13 d (J=10 Hz, 2H)
Exemplo 258 Ácido 6-[ [2-(4-nitrofenil)-l-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico foi elaborado de acordo com o procedimento geral 9.
T. f. 181-186 °C
Exemplo 259 164 6- [ [l-fenil-2-(3-piridinil)-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo
foi preparado de modo análogo a 6-[[1-fenil-2-(4-piridinil)-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo. T. f. 159-160°C
Exemplo 260 N- (ciclopropilmetoxi)-6-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida foi elaborado de acordo com o procedimento geral 18. MS (EI): 469 (pico do ião molecular)
Exemplo 261 N-isobutoxi-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida foi elaborado de acordo com o procedimento geral 18. MS (EI): 471 (pico do ião molecular)
Exemplo 262 N-(fenilmetoxi)-6-[2-fenil—1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida A uma solução de 17 mg de carbonildiimidazol em 1 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se uma solução de 50 mg de ácido 6-[2-fenil-l-(3,4,5-trimetoxifenil)-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanóico em 1 ml de tetra-hidrofurano, agitou-se durante 30 min a 20°C e aqueceu-se durante 30 min sob refluxo. A 20° C adicionaram-se 16 mg de cloridrato de 0-benzil-hidroxilamino e deixou-se agitar durante 20 h. Para processamento adicionou-se acetato de etilo, extraiu-se com ácido clorídrico 2N e solução de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob 165 vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica.
T. f. 145-148 °C
Exemplo 263 N-(ciclopropilmetoxi)-6-[2-fenil—1- (3,4,5-trimetoxifenil)-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida foi preparado de forma análoga a N-(fenilmetoxi)-6-[2-fenil—1-(3,4,5-trimetoxifenil)-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida. MS (EI): 559 (pico do ião molecular)
Exemplo 264 N-isobutoxi-6-[2-fenil—1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida foi preparado de forma análoga a N-(fenilmetoxi)-6-[2-fenil—1-(3,4,5-trimetoxifenil)-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida. 1H-NMR (CDC13) : δ = 0,94 ppm d(J=8 Hz, 6H); 1, 48-2,03 m (7 H) ; 2,05-2,18 m (2H); 3,60-3,72 m (2H); 3,76 s (6H); 3,90-4,00 m (2H); 3,96 s (3H); 6,50 s (2H); 6,72 d (J=2 Hz, 1H); 6,95 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,28-7,38 m (3H); 7,55-7,62 m (2H); 7,74 d (J=10 Hz, 1H); 8,20 s (largo) (1H)
Exemplo 265 N-isopropil-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida foi elaborado de acordo com o procedimento geral 17.
T. f. 107-112 °C
Exemplo 266 16 6 N,N-dimetil-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida
foi elaborado de acordo com o procedimento geral 17. T. f. 83-88 °C
Exemplo 267 6 - [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]-1-pirrolidin-1-il-hexan-l-ona
foi elaborado de acordo com o procedimento geral 17. T. f. 84-88 °C
Exemplo 268 N-(2-metoxietil)-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida
foi elaborado de acordo com o procedimento geral 17. T. f. 63-6 8 °C
Exemplo 269 N-(3-metoxipropil)-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida
foi elaborado de acordo com o procedimento geral 18. T. f. 84-91°C
Exemplo 270 N-isobutil-6-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida foi elaborado de acordo com o procedimento geral 17. 1H-NMR (CDC13) : δ = 0,90 ppm d(J=8 Hz, 6H) ; 1, 44-1,57 m (2H) ; 1,65-1,85 m (5H); 2,20 t (J=8 Hz, 2H) ; 3,08 t (J=8 Hz, 2H); 3,94 t (J=8 Hz, 2H); 6,68 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd 167 (J=10, 2 Hz, 1H); 7,25-7,38 m (5H); 7,45-7,58 m (5H); 7,75 d (J=10 Hz, 1H)
Exemplo 271 N-(2,2-dimetilamino)etil]-N-metil-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida foi elaborado de acordo com o procedimento geral 17. 1H-NMR (CDCI3) (sinais dos rotâmeros principais): δ = 1, 4 4-1,57 ppm m (2H) ; 1,64-1,84 m (4H) ; 2,30 s (6H) ; 2,34 t (J=8 Hz, 2H); 2,47 t (J=8 Hz, 2H); 3,00 s (3H); 3,50 t (J=8 Hz, 2H); 3,94 t (J=8Hz, 2H) ; 6,69 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,96 dd (J=10, 2 Hz, 1H) ; 7,25-7,36 m (5H); 7, 45-7,56 m (5H); 7,73 d (J=10 Hz, 1H)
Exemplo 272 N-(2-metoxietil)-N-metil-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida foi elaborado de acordo com o procedimento geral 17. 1H-NMR (CDCI3) (sinais dos rotâmeros principais): δ = 1, 43-1,58 ppm m (2H) ; 1,63-1,84 m (4H) ; 2,33 t (J= 8 Hz, 2H) ; 3,0 7 s (3H); 3,32 s (3H); 3,47-3,58 m (4H); 3,95 t (J=8Hz, 2H); 6,70 d (J=2 Hz, 1H); 6,96 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,25-7,35 m (5H); 7,45-7,55 m (5H); 7,75 d (J=10 Hz, 1H)
Exemplo 273 6-[ (1,2-Difenil)-lH-benzimidazol-6-il)oxi]-1-morfolinin-l-il-hexan-l-ona foi elaborado de acordo com o procedimento geral 17. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,47-1,59 ppm m (2H); 1,63-1,88 m (4 H) ; 2,34 t (J=8 Hz, 2H); 3,42-3,49 m (2H); 3,57-3,70 m (6 H) ; 3,94 t (J=8Hz, 2H) ; 6,68 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,96 dd 168 (J=10, 2 Hz, 1H); 7,23-7,38 m (5H); 7,45-7,56 m (5H); 7,75 d (J=10 Hz, 1H)
Exemplo 274 N,N-di(-2-metoxietil)-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida
foi elaborado de acordo com o procedimento geral 18. T. f. 88-98 °C
Exemplo 275 N-isopentil-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida foi elaborado de acordo com o procedimento geral 18.
T. f. 127-129 °C
Exemplo 276 N- (piridin-2-il)-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida
foi elaborado de acordo com o procedimento geral 18. T. f. 120-124°C
Exemplo 277 N-(piridin-3-il)-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida
foi elaborado de acordo com o procedimento geral 18. T. f. 15 4 0 C
Exemplo 278 6-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]-1-piperidin-1-il-hexan-l-ona 169
foi elaborado de acordo com o procedimento geral 18. T. f. 93-98 °C
Exemplo 279 [6-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]-1-hexanoíl]-piperidin-4-carbonamida
foi elaborado de acordo com o procedimento geral 17. T. f. 177-178 °C
Exemplo 280 [6-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]-1-hexanoíl]metilamino]-acetato de etilo foi elaborado de acordo com o procedimento geral 17. 1H-NMR (CDCI3) (sinais do rotâmero principal): δ = 1,23 ppm t (J=8 Hz, 3H); 1,45-1,88 m (6H); 2,40 t (J=8 Hz, 2H); 3,08 s (3H); 3,93 t (J=8 Hz, 2H); 4,12 s (2H); 4,18 q (J=8
Hz, 2H) ; 6,70 d (J=2 Hz, 1H) : 6,97 dd (J=10, 2 Hz, 1 H) ; 7.23- 7,35 m (5H); 7,45-7,58 m (5H); 7,75 d (J=10 Hz, 1H)
Exemplo 281 4- [ [6-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]-1-hexanoí1]-piperazin-l-carbonato de etilo foi elaborado de acordo com o procedimento geral 17. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,27 ppm t (J=8 Hz, 3H) ; 1,45-1,60 m (2 H); 1,63-1, 88 m (4H); 2,36 t (J=8 Hz, 2H); 3, 40-3,53 m (6H) ; 3,56-3,64 m (2H); 3,93 t (J=8 Hz, 2H) ; 4,15 q (J=8
Hz, 2H) ; 6,6 9 d (J=2 Hz, 1 H) ; 6,96 dd (J=10, 2 Hz, 1 H) ; 7.23- 7,38 m (5H); 7,45-7,56 m (5H); 7,76 d (J=10 Hz, 1 H)
Exemplo 282 N-isopropil-6-[[1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida 170 foi elaborado de acordo com o procedimento geral 18. MS (EI): 469 (pico do ião molecular)
Exemplo 283 N,N-dimetil-6-[[1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida foi elaborado de acordo com o procedimento geral 18. MS (EI): 455 (pico do ião molecular)
Exemplo 284 N,N-dietil-6-[[1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida foi elaborado de acordo com o procedimento geral 18. MS (EI): 483 (pico do ião molecular)
Exemplo 285 N-isobutil-6-[ [ 1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida foi elaborado de acordo com o procedimento geral 18. 1H-NMR (CDC13) : δ = 0,90 ppm d (J=8 Hz, 6H) ; 1,44-1,55 m (2 H) ; 1,58-1,83 m (5H); 2,20 t (J=8 Hz, 2H) ; 2,30 s (3H); 2,35 s (3H) ; 3,09 t (J=8 Hz, 2H) ; 3,94 t (J=8 Hz, 2H) ; 6,63 d (J=2 Hz, 1H); 6,94 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,02 dd (J=10, 2
Hz, 1H) ; 7,10 d (J=2 Hz, 1 H); 7,22-7,35 m (4H) ; 7,56 dd J=8 Hz u, 2 Hz, 2H); 7,73 d (J=10 Hz, 1H)
Exemplo 286 N-ciclopropil-6-[[1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida foi elaborado de acordo com o procedimento geral 18. MS (EI): 467 (pico do ião molecular) 171
Exemplo 287 N-ciclobutil-6-[[1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida foi elaborado de acordo com o procedimento geral 18. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,42-1,55 ppm m (2H); 1,60-1, 88 m (8H); 2,15 t (J=8 Hz, 2H); 2,28-2,40 m (2H); 2,30 s (3H); 2,35 s (3 H); 3,93 t (J=8 Hz, 2H); 4,40 quintett (J= 8 Hz, 2H) ; 5,55 s (largo) (1 H) ; 6,63 d (J=2 Hz, 1 H) ; 6,92 dd (J=10,2 Hz, 1 H) ; 7,03 dd (J=10 Hz u, 2 Hz, 1 H) ; 7,08 d (J= 2 Hz, 1H) ; 7,20-7,36 m (4H); 7,57 dd (J=8, 2 Hz, 2H) ; 7,72 d (J=10 Hz, 1H)
Exemplo 288 N-terc-butil-6-[[1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida foi elaborado de acordo com o procedimento geral 18. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,32 ppm s (9H); 1, 42-1,55 m (2H); 1,62-1,82 m (4H); 2,10 t (J=8 Hz, 2H); 2,30 s (3H); 2,36 s (3H); 3,92 t (J=8 Hz, 2H); 5,23 s (largo) (1 H) ; 6,66 d (J=2 Hz, 1 H) ; 6,93 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 7,02 dd (J=10 Hz u, 2 Hz, 1 H) ; 7,09 s (largo) (1H); 7, 22-7,36 m (4H); 7,56 dd (J=8, 2 Hz, 2H); 7,73 d (J=10 Hz, 1 H)
Exemplo 289 (R)— 6 —[[1—(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]1-(2-metoxi-metil)pirrolidin-l-il-hexan-l-ona foi elaborado de acordo com o procedimento geral 18. MS (EI): 467 (pico do ião molecular)
Exemplo 290 172 Ν-(3-imidazol-l-il-propil)-6-[[1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida foi elaborado de acordo com o procedimento geral 18. 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,42-1,53 ppm m (2H); 1,62-2, 02 m (6H); 2,17 t (J=8 Hz, 2H); 2,27 s (3H); 2,34 s (3H); 3,24 q (J=8 Hz, 2H) ; 3,92 t (J=8 Hz, 2H) ; 3,96 t (J=8 Hz, 2H) ; 5,68 s (largo)(1H); 6,63 d (J=2 Hz, 1H); 6,88-6,95 m (2H); 7,00 dd (J=10 Hz u, 2 Hz, 1H); 7,04-7,10 m (2H); 7,20-7,36 m (4 H); 7,50 s (largo) (1H); 7,53 dd (J=8, 2 Hz, 2H); 7,72 d (J=10 Hz, 1H)
Exemplo 291 N-(2-piridin-2-iletil)-6-[[l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida foi elaborado de acordo com o procedimento geral 18. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,38-1,52 ppm m (2H); 1,62-1, 82 m (4H); 2,15 t (J=8 Hz, 2H); 2,30 s (3H); 2,35 s (3H); 2,96 t (J=8 Hz, 2H) ; 3,66 q (J=8 Hz, 2H) ; 3,90 t (J=8 Hz, 2H) ; 6,48 s (largo)(1 H); 6,65 d (J=2 Hz, 1 H); 6,92 dd (J=10, 2 Hz, 1 H); 7,00 dd (J=10 Hz u, 2 Hz, 1 H); 7,06-7,38 m (7H); 7,53-7,62 m (3H); 7,72 d (J=10 Hz, 1H); 8,50 d (largo)(J=6
Hz, 1H)
Exemplo 292 N,N-dimetil-6-[[2-(4-nitrofenil)-l-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida foi elaborado de acordo com o procedimento geral 18. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1, 46-1,58 ppm m (2H); 1,64-1, 88 m (4H) ; 2,32 t (J=8 Hz, 2H) ; 2,93 s (3H); 3,00 s (3H); 3,96 t (J=8 Hz, 2H) ; 6,65 d (J=2 Hz, 1H) ; 7,00 dd (J=10, 2 Hz, 173 1Η); 7,28-7,36 m (2H); 7,53-7,61 m (3H); 7,70 d (J=10 Hz, 2H); 7,76 d (J=8 Hz, 1 H); 8,13 d (J=8 Hz, 2H)
Exemplo 293 N-isopropil-6-[[2-(4-nitrofenil)-l-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida foi elaborado de acordo com o procedimento geral 18. T.
f. 162-165°C
Exemplo 294 N-isopentil-6-[ [2-(4-nitrofenil)-l-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida
foi elaborado de acordo com o procedimento geral 18. T. f. 148-154°C
Exemplo 295 N-(3-metoxipropil)-6-[[2-(4-nitrofenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida foi elaborado de acordo com o procedimento geral 18.
T. f. 104-110 °C
Exemplo 296 N-(3-metoxipropil)-6-[[1-(indan-5-il)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida foi elaborado de acordo com 0 procedimento geral 18 . 1H-NMR (CDC13) : δ = 1,43-1,56 ppm m ( 2 H) ; 1,62- 1,85 m (6 H) ; 2,10-2,23 m (4H) ; 2,95 t (J= = 10 Hz, 2H) ; 3 , 00 t (J= 10 Hz, 2H); 3,32 s (3H) ; 3,32-3,40 m ( 2H) ; 3,4 8 t (J = 8 Hz, 2H) ; 3,93 t (J=8 Hz, 2H ); 6,03 s (largo)(1 H); 6,67 d (J=2 Hz, 1H) ; 6,93 dd (J=10, 2 Hz, 1 H) ; 7,03 dd (J=10, 2 Hz, 174 1Η) ; 7,12 s (largo) (1H); 7, 26-7, 35 m (4H); 7,55 dd (J=10
Hz, 2H); 7,72 d (J=8 Hz, 1 H)
Exemplo 297 6 - [ [ 1-(4-metilfenil)-2-(3-piridil)-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-[[4-amino-3-((metilfenil)amino)fenil]oxi]hexanoato de metilo com 3-piridilcarbaldeido de acordo com o procedimento geral 16. MS (EI): 429 (pico do ião molecular)
Exemplo 298 6-[[1-(4-metilfenil)-2-(4-piridil)-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-[[4-amino-3-((4-metilfenil)amino)fenil]oxi]hexanoato de metilo com 4-piridilcarbaldeído de acordo com o procedimento geral 16. MS (EI): 429 (pico do ião molecular)
Exemplo 299 6 - [ [1-(4-metilfenil)-2-(2-tienil)-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-[[4-amino-3-((4-metilfenil)amino)fenil]oxi]hexanoato de metilo com 2- tienilcarbaldeído de acordo com o procedimento geral 16. MS (EI): 434 (pico do ião molecular)
Exemplo 300 6-[[1-(4-metilfenil)-2-(3-tienil)-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-[[4-amino-3-((4-metilfenil)amino)fenil]oxi]hexanoato de metilo com 3- 175 tienilcarbaldeído de acordo com o procedimento geral 16. MS (EI): 434 (pico do ião molecular)
Exemplo 301 6 - [ [2-(3-indolil)-1-(4-metilfenil)-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-[ [ 4-amino-3-((4-metilfenil)amino)fenil]oxi]hexanoato de metilo com 3-indolilcarbaldeído de acordo com o procedimento geral 16. MS (EI): 467 (pico do ião molecular)
Exemplo 302 6 - [ [1-(4-metilfenil)-2-(2-furil)-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-[[4-amino-3-((4-metilfenil)amino)fenil]oxi]hexanoato de metilo com 2-furilcarbaldeído de acordo com o procedimento geral 16. MS (EI): 418 (pico do ião molecular)
Exemplo 303 6 - [ [1-(4-metilfenil)-2-(3-furil)-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-[[4-amino-3-((4-metilfenil)amino)fenil]oxi]hexanoato de metilo com 3-furilcarbaldeido de acordo com o procedimento geral 16. MS (EI): 418 (pico do ião molecular)
Exemplo 304 6 - [ [1-(4-metilfenil)-2-(5-metil-2-tienil)-1H-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo 176 foi obtido por meio de reacção de 6-[ [ 4-amino-3-((4-metilfenil)amino)fenil]oxi]hexanoato de metilo com 5-metil-2-tienil-carbaldeido de acordo com o procedimento geral 16. MS (EI): 448 (pico do ião molecular)
Exemplo 305 6-[[1-(4-metilfenil)-2-(4-bromo-2-tienil)-1H-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-[[4-amino-3-((4-metilfenil)amino)fenil]oxi]hexanoato de metilo com 4-bromo-2-carbaldeído de acordo com o procedimento geral 16. MS (EI): 512/514 (pico do ião molecular)
Exemplo 306 6-[[1-(4-metilfenil)-2-(3-meti1-2-tienil)-1H-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo foi obtido por meio de reacção de 6-[[4-amino-3-((4-metilfenil)amino)fenil]oxi]hexanoato de metilo com 3-metil-2-carbaldeído de acordo com o procedimento geral 16. MS (EI): 448 (pico do ião molecular)
Exemplo 307
Inibição da activação dos micróglia
Para a preparação in vitro de micróglia activada por Αβ são incubadas micróglia de rato primários com peptídeo Αβ sintético:
Para simular os depósitos de Αβ seca-se peptídeo Αβ em placas de cultura de 96 poços. Além disso dilui-se uma solução mãe de peptídeos de 2 mg/ml H20 1:50 em H20. Para cobrir as placas de 96 poços utilizam-se 30 pL desta solução de peptídeo diluído/poço e seca-se de um dia para o 177 outro à temperatura ambiente. Os micróglia primários de rato são colhidos de culturas gliais obtidas do encéfalo de ratos P3. Para a preparação de culturas gliais mistas são colhidos os cérebros de ratinhos com 3 dias, os quais são libertos das meninges. A divisão celular é alcançada mediante tripsinização (0,25 % de solução de tripsina, 15 min a 37°C) ) . Após remoção de fragmentos de tecido não decompostos com ajuda de uma rede de nylon de 40 μπι, centrifugaram-se as células isoladas (800 rpm/10 min). O aglomerado de células foi ressuspenso em meio de cultura e transferido para balões de cultura de tecidos de 100 ml. (1 cérebro/balão de cultura de tecidos). A cultura das células é efectuada por um período de 5-7 dias em Meio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM com glutamina) , suplementado com penicilina (50 U/ml), estreptomicina (40 pg/ml) e 10 % (v/v) de soro fetal de bovino (FCS) a 37° C e 5% de CO2.
Durante esta incubação forma-se uma camada de células aderentes constituída principalmente por astrócitos. Os micróglia proliferam neste enquanto células não aderentes ou pouco aderentes e são colhidas por incubação com agitação (420 rotações/min, 1 hora).
Para a activação dos micróglia pelo peptídeo Αβ semeiam-se 2,5 x 104 micróglia/poço em placas de cultura de tecido cobertas com Αβ e é efectuada por um período de 7 dias em DMEM (com glutamina), suplementado com penicilina (50 U/ml), estreptomicina (40 μg/ml) e 10 % (v/v) de soro fetal de bovino (FCS) a 37° C e 5% de CO2. No dia 5 realiza-se a adição de um composto de acordo com a presente invenção em diferentes concentrações (0,1, 0,3, 1, 3 e 10 μΜ). A quantificação da reactividade dos micróglia é efectuada por medição ao 7o dia de cultura da actividade 178 metabólica através da redução de MTS (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3carboximetoxifenil)-2-(sulfofenil)2H-tetrazolio), Owen' s Reagenz, Baltrop, J.A. et al. Bioorg. & Med. Chem. Lett 1, 6111 (1991)). A percentagem de inibição refere-se a um controlo tratado unicamente com DMSO. Os compostos de acordo com a presente invenção inibem a activação dos micróglia
Exemplo 308
Enfarte cerebral no rato (modelo MCAO)
Os compostos de acordo com a presente invenção foram testados num modelo animal de isquemia cerebral (AVC), o modelo MCAO (permanent middle cerebral artery occlusion) quanto à actividade in vivo. Por oclusão unilateral da artéria cerebral média (MCA) desencadeia-se um enfarte cerebral por carência de oxigénio e nutrientes na zona correspondente do cérebro. Em consequência desta carência verifica-se uma pronunciada diminuição celular seguida de uma intensa activação dos micróglia. A activação dos micróglia atinge logo ao fim de alguns dias o seu máximo e pode persistir por várias semanas. Para testar as substâncias aplicaram-se os compostos de acordo com a presente invenção 1 a 6 dias depois da oclusão por via intraperitoneal. Os animais foram perfundidos ao dia 7 e eutanasiados. A escala da activação dos micróglia foi medida mediante um método imuno-histoquímico modificado. Com este objectivo foram incubadas secções obtidas com vibratomo de cérebros fixados, que identificavam o receptor complemento CR3 ou o complexo MHCII em micróglia activados. A quantificação da ligação primária de anticorpos foi 179 efectuada por meio de um sistema de detecçao acoplado a enzima. 0 tratamento com os compostos de acordo com a presente invenção conduziu a uma redução significativa da activação dos micróglia no hemisfério afectado pelo enfarte cerebral. A redução foi de pelo menos 20 %.
Exemplo 309
Activação dos macrófagos
Para ensaio das substâncias em macrófagos/monócitos foram empregues células THP-1 activadas com LPS. Além disso semearam-se 2,5 x 106 células/ml em meio RPMI (RPMI 1640 + 10% FCS) . Os compostos de acordo com a presente invenção foram acrescentados numa concentração de 5 μΜ e pré-incubados durante 30 minutos. A estimulação das células foi efectuada de um dia para o outro a 37° C com 1 Rg/ml de LPS. Em seguida colheu-se o meio e determinou-se quantitativamente a porção de TNFa. 0 tratamento das células com as substâncias de acordo com a presente invenção conduziu a uma redução da quantidade de TNFa de pelo menos 30%. 180
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição EP 0528164 A [0003] WO 9507263 A [0003] [0026] EP 0531883 A [0026] [0028] EP 0104727 A [0026] WO 9712613 A [0026] WO 9733873 A [0026] US 5552426 A [0026] EP 520200 A [0026] DE 4330959 [0028] [0066] [0089] EP 531883 A [0044]
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Claims (25)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Benzimidazol da fórmula geral (I) R3
(D em que R1 é um grupo arilo-C6-i2 monocíclico ou bicíclico ou um grupo heteroarilo de 5 a 10 membros monocíclico ou bicíclico com 1 a 4 heteroátomos, seleccionados do grupo constituído por N, S ou O, em que o referido grupo arilo ou heteroarilo pode ser substituído por até três dos seguintes substituintes, independentemente uns dos outros: F, Cl, Br, I, C(NH)NH2, C (NH) NHR4, C(NH)NR4R4', C(NR4)NH2, C(NR4)NHR4', C(NR4)NR4R4, xoh, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4', XC(NO(COR4) )R4' xcn, xcooh, xcoor4, xconh2, xconr4r4', xconhr4, xconhoh, xconhor4, xcosr4 xsr4, xsor4, xso2r4, so2nh2, so2nhr4, so2nr4r4', no2, xnh2, xnhr4, xnr4r4', xnhso2r4, XN(S02R4) so2r4', xnr4so2r4', xnhcor4, XNHCOOR4, XNHCONHR4, tetra-hidro-2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2,5-di-hidro-2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2,7-diidro-2,7- dioxoisoindol-l-ilo, R4, no qual dois substituintes em R1, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem encontrar-se acoplados entre si de forma a constituírem juntos metandiilbisoxi, etan-1,2-diilbisoxi, propan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo, 2 R2 é um grupo arilo-C6-io monocíclico ou bicíclico ou um grupo heteroarilo de 5 a 10 membros monocíclico ou bicíclico com 1 a 4 heteroátomos, seleccionados do grupo constituído por N, S ou O, em que o referido grupo arilo ou heteroarilo pode ser substituído por até três dos seguintes substituintes, independentemente uns dos outros: F, Cl, Br, I XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC (NOH) R4, XC(NOR4)R4'. XC(NO(COR4)) R4' . XCOOH, XCOOR4, XCONH2, XCONHR4, XCONR4R4' , XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4, XSR4, XSOR4, XS02R4, S02NH2, S02NHR4, so2nr4r4', no2, XNHR4, XNR4R4', XNHSO2R4, XN(S02R4) so2r4', XNRS02R4', tetra-hidro-2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2,5-di-hidro-2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2,7-diidro2,7- dioxoisoindol-l-ilo, R4, no qual dois substituintes em R2, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem encontrar-se acoplados entre si de forma a constituírem juntos metandiilbisoxi, etan-1,2-diilbisoxi, propan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo, R3 um ou dois substituintes que constituem: hidrogénio, F, Cl, Br, I, XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC (NOH) R4, XC(NOR4)R4', XC (NO (COR4) ) R4 ' XCN, XCOOH, XCOOR4, XCONH2, XCONHR4, XCONR4R4' , XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4, XSR4, XSOR4, XS02R4, S02NH2, S02NHR4, S02NR4R4', N02, XNH2, XNHR4, XNR4R4' , XNHS02R4, XNR4S02R4', XN(S02R4) (S02R4' ) , XNHCOR4, XNHCOOR4, XNHCONHR4, tetra-hidro-2, 5-dioxopirrol-l-ilo, 2,5-di-hidro-2,5- dioxopirrol-l-ilo, 2,7-diidro-2,7-dioxoisoindol-l-ilo, ou R4, no qual dois substituintes em R3, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem encontrar-se acoplados entre si de forma a constituírem 3 juntos metandiilbisoxi, etan-1,2-diilbisoxi, propan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo, R4 e R4' independentemente entre si podem possuir perf luoroalquilo Ci, alquilo Ci_6, alcenilo C2-e> alcinilo C2-6 , cicloalquilo C3-7, (alquilo C1-3-cicloalquilo C3-7) , alquilo Ci-3-arilo Cô-iOf alquilo C1-3-heteroarilo de 5 a 10 membros com 1-4 átomos de N, S ou O, arilo C6-10 ou heteroarilo de 5 a 10 membros com 1-4 átomos de N, S ou O, em que os grupos arilo e heteroarilo podem ser substituídos por um ou dois substituintes do grupo constituído por F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, OCH3, OC2H5, CF3, C2F 5 ou ainda um metandiilbisoxi anelado, grupo etano-1,2-diilbisoxi e ainda, num anel cicloalquilo de 5 membros, um membro do anel pode ser um N ou um O e, num anel cicloalquilo de 6 a 7 membros, um ou dois membros do anel podem ser N e/ou 0, podendo eventualmente os azotos do anel ser eventualmente substituídos por alquilo C1-3 ou alcanoilo Cl-3, R5 e R5' independentemente entre si podem ser alquilo C1-6, alcenilo C2-6, alcinilo C2-6 em que um átomo de carbono pode ser trocado por O, S, SO, SO2, NH, N alquilo C1-3 ou alcanoilo N C1-3; cicloalquilo C3-7-alquilo C0-3, em que, num anel cicloalquilo de 5 membros, um membro do anel pode ser um N ou um 0 e, num anel cicloalquilo de 6 a 7 membros, um ou dois membros do anel podem ser N e/ou 0, em que o azoto do anel pode ser eventualmente substituído por alquilo C1-3 ou alcanoilo Ci-3; arilo Ceio ou heteroarilo de 5 a 10 membros com 1-4 heteroátomos de N, Se 0, em que as cadeias alquilo, alcenilo e alcinilo podem ser substituídas por um dos 4 cicloalquilos, arilos ou heteroarilos anteriormente citados, podendo todos os resíduos alquilo e cicloalquilo anteriormente citados ser substituídos por até dois substituintes de entre CF3, C2F5, OH, 0 alquilo Ci-3, NH2, NH alquilo C1-3, NH alcanoílo C1-3, N (alquilo Ci-3) 2, N (alquilo Ci-3) (alcanoílo Ci_3), COOH, CONH2, COO alquilo C1-3 e todos os grupos arilo e heteroarilo podem ser substituídos por um ou dois substituintes do grupo constituído por F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5 ou ainda um metandiilbisoxi anelado, grupo etanol,2-diilbisoxi, ou R5 e R5' constituem conjuntamente com um átomo de azoto, um heterociclo de 5 a 7 membros, que pode conter mais um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre e pode ser substituído por alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4-alquilo C0-2, alcoxi Ci_4-carbonilo, aminocarbonilo ou fenilo, A representa alcandiilo C1-10, alcendiilo C2-io, alcindiilo C2-io, (alcandiilo Co-5-cicloalcandiilo C3-7-alcandiilo C0-5) , em que, num anel cicloalquilo de 5 membros, um membro do anel pode ser N ou 0 e, num anel cicloalquilo de 6 a 7 membros, um ou dois membros do anel podem ser N e/ou 0, em que o azoto do anel pode ser eventualmente substituído por alquilo C1-3 ou alcanoílo C1-3, em que, nas cadeias alifáticas mencionadas, pode ser trocado um átomo de carbono ou dois átomos de carbono por 0, NH, N alquilo C1-3, N alcanoílo Ci_3 e em que grupos alquilo ou cicloalquilo podem ser substituídos por um ou dois substituintes de entre =0, OH, 0 alquilo C1-3, NH2, NH alquilo C1-3, NH alcanoílo Ci_3, N (alquilo Ci-3)2, N(alquilo Ci_3) (alcanoílo C1-3) , 5 B representa COOH, COOR5, CONH2, CONHNH2, CONHR5, 5t-> 5 1 CONR5R5', conhoh, conhor3, so3h, so2nh2, so2nhr3, so2nr3r PO3H, PO (OH) (OR5) , PO (OR5) (OR5'), PO (OH) (NHR5) , PO(NHR5) (NHR5 ' ) , tetrazolilo, cada um ligado a um átomo de carbono do grupo A, ou a totalidade do grupo Y-A-B é N(S02R4) (S02R4') ou NHS02R4, X representa uma ligação, CH2, (CH2)2, CH(CH3), (CH2)3, CH(CH2CH3), CH(CH3)CH2, CH2CH(CH3), Y significa 0, NH, NR4, NCOR4, NS02R4, desde que, A) Se Y significar NH, NR4, NCOR4, NS02R4, a) e o substituinte R2 contiver um heterociclo saturado com azoto, este heterociclo não é substituído no iminoazoto por H, metilo, etilo, propilo ou isopropilo ou b) nos grupos eventualmente existentes XNHR4 ou XNR R 4d4, do substituinte R2, R4 e/ou R4' nao significam alquilo C1-4, e que B) B não significa COOH, S03H, P03H2 ou tetrazolilo e R1 e R2 não significam, independentemente entre si, heteroarilo C5-8 ou fenilo em simultâneo, quando estes são insubstituídos independentemente uns dos outros, substituídos uma vez por alquilo C1-6, perfluoroalquilo Ci—4, 0 alquilo C1-6, O perf luoroalquilo Ci_4, COOH, COO alquilo Ci—g, C0 alquilo Ci_6, C0NH2, CONHR4, N02, NH2, NHCOR4, NHS02R4 ou por 1 ou 2 átomos de halogénio do grupo constituído por F, Cl, Br, J e em que são excluídos os seguintes compostos: 6 [(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]acetato de metilo, 5 - [ (1,2-DifeniL-lH-benzimidazol-6-il)oxi]pentanoato de metilo, 4- [(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]butanato de etilo, 5- [[1-(4-Nitrofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]pentanoato de metilo, 6- [[1-(4-Nitrofeni1-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo, 5-[[1-(4-Aminofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]pentanoato de metilo, 5 - [ [1- [4-[ [ (4-Clorofenil)sulfonil]amino]fenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]pentanoato de metilo, 5- [[1-[4-[(Acetil)amino]fenil]-2-fenil-lH-benzimidazol- 6- il]oxi]pentanoato de metilo, 5- [[1-(3-Nitrofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]pentanoato de metilo, 6- [[1-(3-Nitrofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo, 5-[[1-(3-Aminofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]pentanoato de metilo, 5 - [ [1- [3 - [ [ (4-Clorofenil)sulfonil]amino]fenil]-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]pentanoato de metilo, 5- [[1-[3-[(Acetil)amino]fenil]-2-fenil-lH-benzimidazol- 6- il]oxi]pentanoato de metilo.
2. Benzimidazol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 7 ser um grupo arilo-C6-i2 monocíclico ou bicíclico ou um grupo heteroarilo de 5 a 10 membros monocíclico ou bicíclico com 1 a 2 heteroátomos, seleccionados do grupo constituído por N, S ou O, em que o referido grupo arilo ou heteroarilo pode ser substituído por até três dos seguintes substituintes, independentemente uns dos outros: F, 1—1 u Br, XOH, XOR1 2, XOCOR2, XOCONHR2, XOCOOR2, XCOR2, XCN, XCOOH, XCCOR2, xconh2, XCONR2R2 ' , XCONHR2, XCONHOH, XCONHOR2, XCOSR2, XSR2, N02, XNHR2, XNR2R2' , R2, em que dois substituintes em R1, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem estar ligados entre si de forma a constituírem conjuntamente metandiilbisoxi, etan-1,2-diilbisoxi, propan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo. 1 Benzimidazol de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R2 ser um grupo arilo-C6-io monocíclico ou bicíclico ou um grupo heteroarilo de 5 a 10 membros monocíclico ou bicíclico com 1 a 2 heteroátomos, seleccionados do grupo constituído por N, S ou O, em que o referido grupo arilo ou heteroarilo pode ser substituído por até três dos seguintes substituintes, independentemente uns dos outros: F, Cl, Br, I XOH, XOR2, XOCOR2, XOCONHR2, XOCOOR2, XCOR2, XC (NOH) R2, XC(NOR2)R2'. XC(NO(COR2)) R2' . XCOOH, XCOOR2, XCONH2, XCONHR2, XCONR2R2' , XCONHOH, 2 XCONHOR2, XCOSR2, XSR2, XSOR2, XS02R2, S02NH2, S02NHR2, S02NR2R2', N02, XNHR2, XNR2R2' , XNHS02R2, XN(S02R2) S02R2' , XNRS02R2', R2, em que dois substituintes em R2, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem encontrar-se acoplados entre si de forma a constituírem 8 juntos metandiilbisoxi, etan-1,2-diilbisoxi, propan- 1.3- diilo, butan-1,4-diilo.
4. Benzimidazol de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R3 ser um ou dois subst ituintes que podem ser independentemente: hidrogénio F, Cl, Br, XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4'. XC (NO (COR4) ) R4', XCN, XSR4, XSOR4, XS02R4, S02NH2, so2nhr4, so2nr4r4', no2, xnh2, xnhr4, xnr4r4', XNHSO2R4, xnr4so2r4', xn(so2r4) so2r4', xnhcor4, xnhcoor4, xnhconhr4 ou R4, em que dois subst ituintes em R3, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem encontrar-se acoplados entre si de forma a constituírem juntos metandiilbisoxi, etan-1,2-diilbisoxi, propan- 1.3- diilo, butan-1,4-diilo.
5. Benzimidazol de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R4 e R4' significarem, independentemente entre si, CF3, C2F5, alquilo C1-4, alcenilo C2-4, alcinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, (alquilo Ci-3-cicloalquilo C3-6) , fenilo ou heteroarilo de 5 a 6 membros com 1-2 átomos de N, S ou 0, em que os grupos fenilo e heteroarilo podem ser substituídos por um ou dois substituintes do grupo constituído por F, Cl, Br, CH3, C2H5, 0CH3, 0C2H5, CF3, C2F5 ou ainda, num anel cicloalquilo de 5 membros, um membro do anel pode ser um N ou um 0 e, num anel cicloalquilo de 6 membros, um ou dois membros do anel podem ser N e/ou 0, podendo eventualmente os azotos do 9 anel ser eventualmente substituídos por alquilo C1-3 ou alcanoílo C1-3.
6. Benzimidazol de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R5 e R5' significarem independentemente entre si alquilo C1-6, em que um átomo de carbono pode ser trocado por 0, NH, N alquilo C1-3, alcanoílo N C1-3; cicloalquilo C3-7-alquilo C0-3, em que, num anel de cicloalquilo de 5 membros, um membro do anel pode ser um N ou um 0 e, num anel cicloalquilo de 6 a 7 membros, um ou dois membros do anel podem ser N e/ou 0, em que o azoto do anel pode ser eventualmente substituído por alquilo C1-3 ou alcanoílo C1-3; em que a fracção aquilo C1-6 mencionada pode ser substituída por um dos cicloalquilos anteriormente referidos ou ainda um composto heteroaromát ico de 5 a 6 membros pode ser substituído por 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S e 0, em que as fracções alquilo e cicloalquilo acima mencionadas podem ser substituídas por até dois substituintes de entre CF3, OH, 0 alquilo C1-3 e os grupos heteroarilo anteriormente indicados podem ser substituídos por um ou dois substituintes de entre F, Cl, CF3, CH3, C2F5, 0CH3, OC2H5 ou R5 e R5' , que, conjuntamente com o átomo de azoto, constituem um heterociclo de 5-7 membros, que pode conter mais um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre e pode ser substituído por alquilo Ci_4, alcoxi Ci_4-alquilo C0-2, alcoxi Ci-4-carbonilo, aminocarbonilo ou fenilo. 10
7. Benzimidazol de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por A ser alcandiilo Ci-io, alcendiilo C2-1CU alcindiilo C2-10Í (alcandiilo Co-5-cicloalcandiilo C3-7-alcandiilo Co-5) , em que, num anel cicloalquilo de 5 membros, um membro do anel pode ser N ou O e, num anel cicloalquilo de 6 a 7 membros, um ou dois membros do anel podem ser N e/ou 0, em que o azoto do anel pode ser eventualmente substituído por alquilo C1-3 ou alcanoílo C1-3, em que, nas cadeias alifáticas mencionadas, pode ser trocado um átomo de carbono ou dois átomos de carbono por 0, NH, N alquilo C1-3, N alcanoílo C1-3.
8. Benzimidazol de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por B significar COOH, COOR5, C0NH2, CONHR5, C0NR5R5', CONHOH, CONHOR5 ou tetrazolilo, ligado a um átomo de carbono do grupo A.
9. Benzimidazol de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por X significar uma ligação ou metileno.
10. Benzimidazol de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por Y significar 0.
11. Benzimidazol de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, seleccionado do grupo constituído por [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]acetato de isopropilo 11 3-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]propanoato de metilo 2-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]propanoato de metilo 4 - [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]butanato de isopropilo 5 - [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]pentanoato de isopropilo 6 - [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo 6 - [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo 6- [(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida N-Metoxi-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]hexanamida N-(Fenilmetoxi)-6-[(1,2difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida N-Hidroxi-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6il)oxi]hexanamida 7- [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]heptanato de metilo 6-[[1-(3-Nitrofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6-[[2-Fenil-l-[3-(trifluormetil)fenil]-ΙΗ-benz imidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [2-Fenil-l-[3-(trifluormetil)fenil]-ΙΗ-benz imidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6 - [ [ 1-(3-Cianofenil)-2-fenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [ 1-(3-Cianofenil)-2-fenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 12 Ácido 6-[[1-(3-Cianofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6- il]oxi]hexanóico 6-[[1-(4-Cianofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(4-Cianofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6 - [ [l-(3-Clorofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [l-(3-Clorofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6 - [ [l-(4-Clorofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [l-(4-Clorofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6-[[1-(3-Metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(3-Metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6-[[1-(4-Metilfeni1-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(4-Metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6-[[1-(3,4-Dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(3,5-Dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(3,5-Dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6-[[1-(3-Metoxifenil)2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 13 6-[[1-(4-Metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(3,4-Dimetoxifenil)-2-fenil-ΙΗ-benz imidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-[3,4-(Metilendioxi)fenil]-2-fenil-ΙΗ-benz imidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo Ácido 6-[[1-[3,4-(Metilendioxi)fenil]-2-fenil-lH benzimidazol-6-il]oxi]hexanóico 6-[[2-Fenil-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-ΙΗ-benz imidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo Ácido 6-[[2-Fenil-l-(3,4,5-trimetoxifenil)-lH-benzimidazol 6 — i1]oxi]hexanóico 6 - [ [2-Fenil-l-(3,4,5-trimetoxifenil)-ΙΗ-benz imidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6-[[1-[4-(N,N-Dimetilamino)fenil]-2-fenil-ΙΗ-benz imidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo Ácido 6-[ [ 1-[4-(N,N-Dimetilamino)fenil]-2-fenil-lH benzimidazol-6-il]oxi]hexanóico 6 - [ [l-Fenil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-ΙΗ-benz imidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6 - [ [2-(3-Clorofenil)-1-fenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [2-(3-Clorofenil)-1-fenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6 - [ [2-(4-Clorofenil)-1-fenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [2-(4-Clorofenil)-1-fenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6 - [ [2-(4-Metilfenil)-1-fenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 14 6-[[2-(4-Metilfenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-iloxi]hexanoato de isopropilo 6 - [ [ l-Fenil-2-(4-piridinil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ (1,2-Difenil-5-nitro-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de metilo 6-[(1,2-Difenil-5-nitro-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanoato de isopropilo 6- [ [5-[ [(4-Bromofenil)sulfonil]amino]-1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6 - [ [5-[[(4-Clorofenil)sulfonil]amino]-1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [5-[ [ (4-Clorofenil)sulfonil]amino]-1,2-difenil-1H-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6- [ [1,2-Difenil-5-[ [(3-metilfenil)sulfonil]amino]-1H-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6-[ [l,2-Difenil-5-[ [(4-metilfenil)sulfonil]aminol-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6- [ [l,2-Difenil-5-[ [(4-metoxifenil)sulfonil]amino] - 1H-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6- [ [1,2-Difenil-5-[[[(4- trifluormetil)fenil]sulfonil]amino]-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6-[ [ 5 - [ [ [4-(Acetilamino)fenil]sulfonil]amino]-1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6- [ [5- [ [Bis(3-clorofenil)sulfonil]amino]-1,2-difenil-lH-benzimidazol-fril]oxi]hexanoato de isopropilo 6-[[1,2-Difenil-5-[(propilsulfonil)amino]-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6- [ [5-[(Benzilsulfonil)amino]-1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 15 2- [2-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]etoxi]acetato de metilo 3- [2-[(1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6- il)oxi]etoxi]propanoato de metilo 6-[[1-(3-Nitrofenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de etilo 6-[[4-Acetil-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(4-Metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-5-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [2-Fenil-l-[4-(tiometil)fenil]-lH-benzimidazol-5-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[2-Fenil-l-[(4-tiometil)fenil]-ΙΗ-benz imidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6- [ [2-Fenil-l-(3-tienil)-lH-benzimidazol-5-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [2-Fenil-l-(3-tienil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 4- [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]butanato de metilo N-(Fenilmetoxi)-6-[[2-fenil-l-(3,4,5-trimetoxifenil)-lH- benzimidazol-6-il]oxi]hexanamida N,N-Dimetil-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida N-Isospropil-6-[(1,2-difenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida 6 - [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)-oxi]-1-pirrolidin-l-ilhexan-l-ona 5 - [ [5 - [ [(4-Clorofenil)sulfonil]amino]-1,2-difenil-1H- benzimidazol-6-il]oxi]pentanoato de metilo 6 - [ [5 - [ [ (4-Clorofenil)sulfonil]amino]-1-(4-metilfenil) - 2- fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]-hexanoato de metilo 16 6 - [ [5-[ [(4-Clorofenil)sulfonil]amino]-1-(4-metoxifenil) - 2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]-hexanoato de metilo 6-[[4-(Acetiloxi)-1-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol 6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[4-Hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo Ácido 6-[[4-Hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH benzimidazol-6-il]oxi]hexanóico 6-[[7-Metil-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [2-Fenil-l-(3-piridil)-lH-benzimidazol-5-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [2-Fenil-l-(3-piridil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[ [2-Fenil-l-(4-piridil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [ 2-(4-Fluorofenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[2-(4-Metoxifenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [ 2-(4-Brornofenil)-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[2-[4-(Trifluorometil)fenil]-1-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [l-Fenil-2-(benzotien-2-il)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo Ácido 6-[[l-Fenil-2-(benzotien-2-il)-lH-benzimidazol-6 il]oxi]hexanóico 6-[[5-Hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 17 Ácido 6-[[5-Hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-1H- benzimidazol-6-il]oxi]hexanóico 6-[[5-Metoxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de isopropilo 6-[[5-Hidroxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[5-Metoxi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]loxi]hexanoato de metilo 6 - [ [5 —[[(4-Clorofenil)sulfonil]amino]-1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]-hexanoato de metilo 6-[[5-[[(4-Clorofenil)sulfonil]amino]-2-(4-fluorfenil)-1- (4-metoxifenil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[5 —[[(4-Clorofenil)sulfonil]amino]-1-(4-metoxifenil)-2-(4-metoxifenil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 4 - [[5 —[[(4-Clorofenil)sulfonil]amino]-1-(4-metoxifenil)-2- fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]-butanato de metilo 5 - [ [5 - [ [(4-Clorofenil)sulfonil]amino]-1-(4-metoxifenil)-2- fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]pentanoato de metilo 5 - [ [5 - [ [ (4-Clorofenil)sulfonil]amino]-1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]pentanoato de metilo 6- [ [5-[[(4-(Trifluorometil)fenil)sulfonil]amino]-1-(4- metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6_ [ [5-[[(4-Clorofenil)sulfonil]metilamino]-1-(4- metoxifenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(Indan-5-il)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 18 Ácido 6[[1-(Indan-5-il)-2-fenil-lH-benzimidazol-6- il]oxi]hexanóico 6 - [ [ 1-(3-Fluorofenil)-2-fenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[2-(4-Nitrofenil)-1-fenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [l-Fenil-2-(3-piridinil)-ΙΗ-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo N-(Cieiopropilmetoxi)-6-[(1,2-difenil-lH-benz imidaz ol-6-il)oxi]hexanamida N-Isobutoxi-6-[(1,2-difenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida N-(Cieiopropilmetoxi)-6-[2-fenil-l-(3,4,5-trimetoxifenil)-ΙΗ-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida N-Isobutoxi-6-[2-fenil-l-(3,4,5-trimetoxifenil)-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida N-(2-Metoxietil)-6[(1,2-difeni1-lH-benzimidazol-6 il)oxi]hexanamida N-(3-Metoxipropil-6-[(1,2-difenil-ΙΗ-benz imidazol-6-il)oxi]hexanamida N-Isobutil-6-[(1,2-difenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida 6- [ (1,2-Difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]-1-morfolin-l-il-hexan-l-ona N,N-Di(-2-metoxietil-6-[(1,2-difenil-ΙΗ-benzimidazo1-6-il)oxi]hexanamida N-Isopentil-6-[(1,2-difenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida N-(Piridin-2-il)-6-[(1,2-difenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida 19 Ν-(Piridin-3-il)-6-[(1,2-difenil-lH-benzimidazol-6-il)oxi]hexanamida N-Isopropil-6-[[1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanamida N,N-Dimetil-6-[ [ 1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanamida N,N-Dietil-6-[[l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanamida N-Isobutil-6-[[1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanamida N-Ciclopropil-6-[[1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benz imidazol-6 il]oxi]hexanamida N-Ciclobutil-6-[ [ 1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanamida N-tert-Butil-6-[ [ 1-(3,4-dimetilfenil)2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanamida (R)-6-[[1—(3,4-Dimetilfenil)-2-fenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il]oxi]1-(2-metoximetil)pirrolidin-l-ilhexan-l-ona N-(3-Imidazol-l-il-propil)-6-[[1-(3,4-dimetilfenil) -2-fenil-ΙΗ-benzimidazol-6-il]oxi]hexanamida N-(2-Piridin-2-iletil)-6-[[1-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanamida N-(3-Metoxipropil)-6-[[1-(indan-5-il)-2-fenil-lH-benzimidazol-6-il]oxi]heptanamida 6-[[1-(4-Metilfenil)-2-(3-piridil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(4-Metilfenil)-2-(4-piridil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(4-Metilfenil)-2-(2-tienil)-ΙΗ-benz imidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 20 6-[[1-(4-Metilfenil)-2-(3-tienil)-ΙΗ-benz imidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[2-(3-Indolil)-1-(4-metilfenil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(4-Metilfenil)-2-(2-furil)-lH-benzimidazol-6il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(4-Metilfenil)-2-(3-furil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6 - [ [1-(4-Metilfenil)-2-(5-metil-2-tienil)-lH-benzimidazol-6-il]oxi]hexanoato de metilo 6-[[1-(4-Metilfenil)-2-(3-meti1-2-tienil)-lH-benzimidazol-6—11]oxi]hexanoato de metilo.
12. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, para aplicação no processo de cura, profilaxia ou em diagnóstico.
13. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, para utilização no tratamento ou na profilaxia de doenças associadas à activação das micróglia, seleccionadas do grupo constituído por demência da SIDA, esclerose lateral amiotrófica, doença de Creuzfeld-Jacob, Síndrome de Down, Doença de corpos de Lewy difusos, Coreia de Huntington, leucoencefalopatia, esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Pick, doença de Alzheimer, AVC, epilepsia do lobo temporal e tumores.
14. Utilização de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento ou à profilaxia de 21 21 doenças associadas à activaçao das micróglia, seleccionadas do grupo constituído por demência da SIDA, esclerose lateral amiotrófica, doença de Creuzfeld-Jacob, Síndrome de Down, Doença de corpos de Lewy difusos, Coreia de Huntington, leucoencefalopatia, esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Pick, doença de Alzheimer, AVC, epilepsia do lobo temporal e tumores.
15. Agente farmacêutico, caracterizado por conter um ou vários compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 11 e um ou vários veículos.
16. Benzimidazol da fórmula geral II em que
m R1 é um grupo arilo-Co-12 monocíclico ou bicíclico ou um grupo heteroarilo de 5 a 10 membros monocíclico ou bicíclico com 1 a 2 heteroátomos, seleccionados do grupo constituído por N, S ou 0, em que o referido grupo arilo ou heteroarilo pode ser substituído por até três dos seguintes substituintes, independentemente uns dos outros: F, Cl, Br, I, C(NH)NH2, C (NH) NHR4, C(NH)NR4R4', C(NR4)NH2, C(NR4)NHR4', C(NR4)NR4R4, XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, X0C00R4, XCOR4, XC(N0H)R4, XC(NOR4)R4', XC (NO (COR4) ) R4' XCN, XCOOH, XCOOR4, XCONH2, 22 XCONR4R4', xconhr4, xconhoh, xconhor4, xcosr4 xsr4, xsor4, xso2r4, so2nh2, so2nhr4, so2nr4r4', no2, xnh2, xnhr4, xnr4r4', xnhso2r4, XN(S02R4) so2r4', xnr4so2r4', xnhcor4, XNHCOOR4, XNHCONHR4, tetra-hidro-2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2.5- di-hidro2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2,7-diidro-2,7- dioxoisoindol-l-ilo, R4, no qual dois substituintes em R1, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem encontrar-se acoplados entre si de forma a constituirem juntos metandiilbisoxi, etanl,2- diilbisoxi, propan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo, R2 é um grupo arilo-Cô-io monocíclico ou biciclico ou um grupo heteroarilo de 5 a 10 membros monociclico ou biciclico com 1 a 4 heteroátomos, seleccionados do grupo constituido por N, S ou O, em que o referido grupo arilo ou heteroarilo pode ser substituído por até três dos seguintes substituintes, independentemente uns dos outros: F, Cl, Br, I, C(NH)NH2, C (NH) NHR4, C(NH)NR4R4', C(NR4)NH2, C(NR4)NHR4', C(NR4)NR4R4, XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4', XC(N0(C0R4) )R4' xcn, xcooh, xcoor4, xconh2, xconr4r4', xconhr4, xconhoh, xconhor4, xcosr4 xsr4, xsor4, xso2r4, so2nh2, so2nhr4, so2nr4r4', no2, xnh2, xnhr4, xnr4r4', xnhso2r4, XN(S02R4) so2r4', xnr4so2r4', xnhcor4, XNHCOOR4, XNHCONHR4, tetra-hidro-2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2.5- di-hidro-2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2,7-diidro-2,7- dioxoisoindol-l-ilo, R4, no qual dois substituintes em R2, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem encontrar-se acoplados entre si de forma a constituírem juntos metandiilbisoxi, etan-1,2-diilbisoxi, propan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo, 2 23 R representa um ou dois substituintes que podem ser independentes: hidrogénio, F, Cl, Br, I, XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4', XC (NO (COR4) ) R4 ' XCN, XCOOH, XCOOR4, XCONH2, XCONHR4, XCONR4R4', XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4, XSR4, XSOR4, xso2r4, so2nh2, so2nhr4, so2nr4r4', no2, xnh2, xnhr4, XNR4R4', XNHSO2R4, XNR4S02R4', XN(S02R4) (S02R4' ) , XNHCOR4, XNHCOOR4, XNHCONHR4, tetra-hidro-2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2,5-di-hidro-2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2,7-diidro-2,7- dioxoisoindol-l-ilo, R4, no qual dois substituintes em R3, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem encontrar-se acoplados entre si de forma a constituírem juntos metandiilbisoxi, etan-1,2-diilbisoxi, propan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo, R4 e R4', independentemente entre si, significam perf luoroalquilo C1-4, alquilo C1-6, alcenilo C2-6/· alcinilo C2-6f cicloalquilo C3-7, (alquilo C1-3-cicloalquilo C3-7) , alquilo Ci-3-arilo C6-10,· alquilo C1-3-heteroarilo de 5 a 10 membros com 1-4 átomos de N, S ou O, arilo C6-10 ou heteroarilo de 5 a 10 membros com 1-4 átomos de N, S ou 0, em que os grupos arilo e heteroarilo podem ser substituídos por um ou dois substituintes do grupo constituído por F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5 ou ainda um metandiilbisoxi anelado, grupo etanol,2-diilbisoxi e ainda, num anel cicloalquilo de 5 membros, um membro do anel pode ser um N ou um O e, num anel cicloalquilo de 6 a 7 membros, um ou dois membros do anel podem ser N e/ou O, podendo eventualmente os azotos do anel ser eventualmente substituídos por alquilo C1-3 ou alcanoílo Ci—3, 24 R5 e R5' significam, independentemente entre si, alquilo Ci-o, alcenilo C2-0, alcinilo C2-6 em que um átomo de carbono pode ser trocado por 0, S, SO, SO2, NH, N alquilo C1-3 ou alcanoílo N C1-3; cicloalquilo C3-7-alquilo C0-3, em que, num anel cicloalquilo de 5 membros, um membro do anel pode ser um N ou um 0 e, num anel cicloalquilo de 6 a 7 membros, um ou dois membros do anel podem ser N e/ou 0, em que o azoto do anel pode ser eventualmente substituído por alquilo C1-3 ou alcanoílo C1-3; arilo Cõ-io ou heteroarilo de 5 a 10 membros com 1-4 heteroátomos de N, Se 0, em que as cadeias alquilo, alcenilo e alcinilo podem ser substituídas por um dos cicloalquilos, arilos ou heteroarilos anteriormente citados, podendo todos os resíduos alquilo e cicloalquilo anteriormente citados ser substituídos por até dois substituintes de entre CF3, C2F5, OH, 0 alquilo C1-3, NH2, NH alquilo C1-3, NH alcanoílo C1-3, N (alquilo 01-3)2, N(alquilo Ci-3) (alcanoílo C1-3), COOH, C0NH2, COO alquilo C1-3 e todos os grupos arilo e heteroarilo podem ser substituídos por um ou dois substituintes do grupo constituído por F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, 0CH3, OC2H5, CF3, C2F5 ou ainda podem conter um metandiilbisoxi anelado, grupo etanol,2-diilbisoxi, ou R5 e R5', que conjuntamente com um átomo de azoto, constituem um heterociclo de 5 a 7 membros, que pode conter mais um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre e pode ser substituído por alquilo Ci_ 4, alcoxi Ci-4-alquilo C o-2, alcoxi Ci-4-carbonilo, aminocarbonilo ou fenilo, A significa alcandiilo C1-10, alcendiilo C2-10, alcindiilo C2-10, (alcandiilo Co-5-cicloalcandiilo C3-7- 25 alcandiilo C0-5) r (alcandiiloarileno Co-5-alcandiilo C0-5), (alcandiilo C0-5-heteroarileno-alcandiiloCo-5) , em que os grupos arilo e hetarilo podem ser substituídos por um ou dois subst ituintes de F, Cl, Br, CH3, C2H5, NO2, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5, em que um anel cicloalquilo de 5 membros pode ser N ou 0 e, num anel cicloalquilo de 6 a 7 membros, um ou dois membros do anel podem ser N e/ou 0, em que o azoto do anel pode ser eventualmente substituído por alquilo C1-3 ou alcanoílo C1-3, em que, nas cadeias alifáticas mencionadas, pode ser trocado um átomo de carbono ou dois átomos de carbono por 0, NH, NR4, NCOR4, NS02R4 e em que os grupos alquilo ou cicloalquilo podem ser substituídos por um ou dois subst ituintes de entre F, OH, 0R4, 0C0R4, =0, NH2, nr4r4', nhcor4, nhcoor4, nhconhr4, nhso2r4 SH, SR4. B significa hidrogénio, OH, OCOR5, OCONHR5, OCOOR5, COR5, C (NOH) R5, C(NOR5)R5', C (NO (COR5) ) R5 ' , COOH, COOR5, C0NH2, CONHNH2, CONHR5, C0NR5R5', CONHOH, C0NH0R5, S03H, SO2NH2, SO2NHR-, S02NR5R5', P03H, PO (OH) (OR5) , PO (OR5) (OR5) , PO (OH) (NHR5) , PO (NHR5) (NHR5 ' ) , tetrazolilo ligado a um átomo de carbono do grupo A ou a totalidade do grupo Y-A-B é N(S02R4) (S02R4') ou NHS02R4, X representa uma ligação, CH2, (CH2)2, CH(CH3), (CH2)3, CH(CH2CH3), CH(CH3)CH2, CH2CH(CH3), Y representa uma ligação 0, S, SO, S02, NH, NR4,NCOR4, NS02R4, para utilização no tratamento ou na profilaxia de doenças associadas à activação das micróglia, seleccionadas do grupo constituído por demência da SIDA, esclerose lateral amiotrófica, doença de Creuzfeld-Jacob, Síndrome de Down, Doença de corpos de Lewy difusos, Coreia de Huntington, leucoencefalopatia, 26 esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Pick, doença de Alzheimer, AVC, epilepsia do lobo temporal e tumores.
17. Utilização de um benzimidazol da fórmula geral II R*
m em que R1 é um grupo arilo-C6-i2 monocíclico ou bicíclico ou um grupo heteroarilo de 5 a 10 membros monocíclico ou bicíclico com 1 a 4 heteroátomos, seleccionados do grupo constituído por N, S ou O, em que o referido grupo arilo ou heteroarilo pode ser substituído por até três dos seguintes substituintes, independentemente uns dos outros: F, Cl, Br, I, C(NH)NH2, C (NH) NHR4, C(NH)NR4R4', C(NR4)NH2, C(NR4)NHR4', C(NR4)NR4R4, XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4', XC(N0(C0R4) )R4' XCN, xcooh, xcoor4, xconh2, xconr4r4', xconhr4, xconhoh, xconhor4, xcosr4 xsr4, xsor4, xso2r4, so2nh2, so2nhr4, so2nr4r4', no2, xnh2, xnhr4, xnr4r4', xnhso2r4, XN(S02R4) so2r4', xnr4so2r4', xnhcor4, XNHCOOR4, XNHCONHR4, tetra-hidro-2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2,5-di-hidro2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2,7-diidro-2,7- dioxoisoindol-l-ilo, R4, no qual dois substituintes em R1, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem encontrar-se acoplados entre si de forma a 27 constituírem juntos metandiilbisoxi, etanl,2- diilbisoxi, propan-1,3-diilo, butanl,4-diilo, R2 é um grupo arilo-C6-io monocíclico ou bicíclico ou um grupo heteroarilo de 5 a 10 membros monocíclico ou bicíclico com 1 a 4 heteroátomos, seleccionados do grupo constituído por N, S ou O, em que o referido grupo arilo ou heteroarilo pode ser substituído por até três dos seguintes substituintes, independentemente uns dos outros: F, Cl, Br, I, C(NH)NH2, C (NH) NHR4, C(NH)NR4R4', C(NR4)NH2, C(NR4)NHR4', C(NR4)NR4R4, XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4', XC(NO(COR4) )R4' xcn, xcooh, xcoor4, xconh2, xconr4r4', xconhr4, xconhoh, xconhor4, xcosr4 xsr4, xsor4, xso2r4, so2nh2, so2nhr4, so2nr4r4', no2, xnh2, xnhr4, xnr4r4', xnhso2r4, XN(S02R4) so2r4', xnr4so2r4', xnhcor4, XNHCOOR4, XNHCONHR4, tetra-hidro-2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2.5- di-hidro2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2,7-diidro-2,7- dioxoisoindol-l-ilo, R4, no qual dois substituintes em R2, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem encontrar-se acoplados entre si de forma a constituírem juntos metandiilbisoxi, etanl,2- diilbisoxi, propan-1,3-diilo, butanl,4-diilo, R3 representa um ou dois substituintes que podem ser independentes: hidrogénio, F, Cl, Br, I, XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4', XC (NO (COR4) ) R4 ' XCN, XCOOH, XCOOR4, XCONH2, XCONHR4, XCONR4R4', xconhoh, xconhor4, xcosr4, xsr4, xsor4, xso2r4, so2nh2, so2nhr4, so2nr4r4 ' , no2, xnh2, xnhr4, XNR4R4', XNHS02R4, XNR4S02R4 ' , XN ( S02R4) ( S02R4 ' ) , XNHCOR4, XNHCOOR4, XNHCONHR4, tetra-hidro-2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2.5- di-hidro-2,5-dioxopirrol-l-ilo, 2,7-diidro-2,7- 28 dioxoisoindol-l-ilo, R4, no qual dois substituintes em R3, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem encontrar-se acoplados entre si de forma a constituírem juntos metandiilbisoxi, etan-1,2-diilbisoxi, propan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo, R4 e R4' significam, independentemente entre si, perf luoroalquilo Ci_4, alquilo Ci-6, alcenilo C2-6 r alcinilo C2-8 r cicloalquilo C3_7, (alquilo C1-3-cicloalquilo C3-1), alquilo Ci-3-arilo C6-io/· alquilo C1-3-heteroarilo de 5 a 10 membros com 1-4 átomos de N, S ou 0, arilo C6-10 ou heteroarilo de 5 a 10 membros com 1-4 átomos de N, S ou O, em que os grupos arilo e heteroarilo podem ser substituídos por um ou dois substituintes do grupo constituído por F, Cl, Br, CH3, C2H5, NO2, 0CH3, OC2H5, CF3, C2F5 ou ainda pode conter um metandiilbisoxi anelado, grupo etanol,2-diilbisoxi, em que, num anel cicloalquilo de 5 membros, um membro do anel pode ser um N ou um 0 e, num anel cicloalquilo de 6 a 7 membros, um ou dois membros do anel podem ser N e/ou 0, podendo eventualmente os azotos do anel ser eventualmente substituídos por alquilo C1-3 ou alcanoílo C1-3, R5 e R5' independentemente entre si, significam hidrogénio alquilo C1-6, alcenilo C2-6, alcinilo C2-6, em que um átomo de carbono pode ser trocado por 0, S, SO, SO2/· NH, N alquilo C1-3 ou alcanoílo N Ci_3; cicloalquilo C3-7-alquilo C0-3, em que, num anel cicloalquilo de 5 membros, um membro do anel pode ser um N ou um 0 e, num anel cicloalquilo de 6 a 7 membros, um ou dois membros do anel podem ser N e/ou 0, em que o azoto do anel pode ser eventualmente substituído por alquilo C1-3 ou 29 alcanoílo Ci_3; arilo C6-io ou heteroarilo de 5 a 10 membros com 1-4 heteroátomos de N, Se O, em que as cadeias alquilo, alcenilo e alcinilo podem ser substituídas por um dos cicloalquilos, arilos ou heteroarilos anteriormente citados, podendo todos os resíduos alquilo e cicloalquilo anteriormente citados ser substituídos por até dois substituintes de entre CF3, C2F5, OH, O alquilo Ci_3, NH2, NH alquilo Ci-3, NH alcanoílo Ci_3, N (alquilo Ci_3)2, N(alquilo Ci_ 3) (alcanoílo Ci-3), COOH, CONH2, COO alquilo Ci-3 e todos os grupos arilo e heteroarilo podem ser substituídos por um ou dois substituintes do grupo constituído por F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5 ou ainda pode conter um metandiilbisoxi anelado, grupo etano-1,2-diilbisoxi, ou R5 e R5' que, conjuntamente com um átomo de azoto, constituem um heterociclo de 5 a 7 membros, que pode conter mais um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre e pode ser substituído por alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4-alquilo C0-2, alcoxi Ci-4-carbonilo, aminocarbonilo ou fenilo, A significa alcandiilo Ci_io, alcendiilo C2_io, alcindiilo C2-io, (alcandiilo Co-5-cicloalcandiilo C3^7~ alcandiilo C0-5) , (alcandiiloarileno Co-5-alcandiilo Co- 5), (alcandiilo Co-s-heteroarileno-alcandiiloCo-s) , em que os grupos arilo e hetarilo podem ser substituídos por um ou dois substituintes de F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5, em que um anel cicloalquilo de 5 membros pode ser N ou 0 e, num anel cicloalquilo de 6 a 7 membros, um ou dois membros do anel podem ser N e/ou O, em que o azoto do anel pode ser eventualmente substituído por alquilo Ci_3 ou alcanoílo Ci-3, em que, 30 nas cadeias alifáticas mencionadas, pode ser trocado um átomo de carbono ou dois átomos de carbono por O, NH, NR4, NCOR4, NSO2R4 e em que os grupos alquilo ou cicloalquilo podem ser substituídos por um ou dois substituintes de entre F, OH, OR4, OCOR4, =0, NH2, NR4R4', NHCOR4, NHCOOR4, NHCONHR4, NHS02R4 SH, SR4. B significa hidrogénio, OH, OCOR5, 0C0NHR5, 0C00R5, COR5, C (NOH) R5, C(NOR5)R5', C (NO (COR5) ) R5 ' , COOH, C00R5, C0NH2, CONHNH2, CONHR5, C0NR5R5', CONHOH, C0NH0R5, S03H, S02NH2, S02NR5R5', P03H, PO (OH) (OR5) , PO (OR5) (OR5) , PO(OH) (NHR5) , PO(NHR5) (NHR5 ' ) , tetrazolilo ligado a um átomo de carbono do grupo A ou a totalidade do grupo Y— A-B é N ( S02R4) ( S02R4') ou NHS02R4. X significa uma ligação, CH2, (CH2)2, CH(CH3), (CH2)3, CH(CH2CH3), CH(CH3)CH2, CH2CH(CH3), Y significa uma ligação O, S, SO, S02, NH, NR4,NC0R4, NS02R4, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento ou à profilaxia de doenças associadas à activação das micróglia, seleccionadas do grupo constituído por demência da SIDA, esclerose lateral amiotrófica, doença de Creuzfeld-Jacob, Síndrome de Down, Doença de corpos de Lewy difusos, Coreia de Huntington, leucoencefalopatia, esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Pick, doença de Alzheimer, AVC, epilepsia do lobo temporal e tumores.
18. Utilização de acordo com a reivindicação 16 ou 17, em que na fórmula geral II R1 significa um grupo arilo monocíclico ou bicíclico ou um grupo heteroarilo de 5-10 membros monocíclico ou bicíclico com 1-2 heteroátomos, seleccionado do grupo 31 constituído por N, S ou 0, em que o grupo arilo ou heteroarilo referido pode ser substituído por até três dos seguintes substituintes, independentemente uns dos outros: F, Cl, Br, XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, X0C00R4, XCOR4, XCN, XCOOH, XCCOR4, XC0NH2, XCONR4R4' , XCONHR4, XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4, XSR4, N02, XNHR4, XNR4R4' , R4, em que dois substituintes em R1, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem estar ligados entre si de forma a constituírem conjuntamente metandiilbisoxi, etan-1,2-diilbisoxi, propanl,3-diilo, butan-1,4-diilo.
19. Utilização de acordo com uma das reivindicações 16 a 18, em que na fórmula geral II R2 significa um grupo arilo monocíclico ou bicíclico ou um grupo heteroarilo de 5-10 membros monocíclico ou bicíclico com 1-2 heteroátomos, seleccionado do grupo constituído por N, S ou 0, em que o grupo arilo ou heteroarilo referido pode ser substituído por até três dos seguintes substituintes, independentemente uns dos outros: F, Cl, Br, I XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, X0C00R4, XCOR4, XC (NOH) R4, XC(NOR4)R4'. XC(N0(C0R4)) R4' , XCN, XCOOH, XCOOR4, XC0NH2, XCONHR4, XCONR4R4' , XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4, XSR4, XSOR4, XS02R4, S02NH2, S02NHR4, S02NR4R4', N02, XNHR4, XNR4R4' , XNHS02R4, XN(S02R4) S02R4', XNRS02R4', R4' em que dois substituintes em R2, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem encontrar-se acoplados entre si de forma a constituírem juntos metandiilbisoxi, etan-1,2-diilbisoxi, propanl,3-diilo, butan-1,4-diilo. 32
20. Utilização de acordo com uma das reivindicações 16 a 19, em que na fórmula geral II R3 representa um ou dois substituintes que constituem independentemente entre si hidrogénio F, Cl, Br, XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, X0C00R4, XCOR4, XC(N0H)R4, XC(NOR4)R4'. XC(NO(COR4)) R4', xcn, xsr4, xsor4, xso2r4, so2nh2, so2nhr4, so2nr4r4', no2, xnh2, xnhr4, xnr4r4', xnhso2r4, xnr4so2r4', XN(S02R4) so2r4', xnhcor4, xnhcoor4, XNHCONHR4 ou R4, em que dois substituintes em R3, quando se encontram reciprocamente em posição orto, podem encontrar-se acoplados entre si de forma a constituírem juntos metandiilbisoxi, etan-1,2-diilbisoxi, propan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo.
21. Utilização de acordo com uma das reivindicações 16 a 20, em que na fórmula geral II R4 e R4' significam, independentemente entre si, CF3, C2F5, alquilo C i-4, alcenilo C2-4, alcinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, (alquilo Ci-3-cicloalquilo C3-6) , alquilarilo C1-3, alquil-heteroarilo C1-3, arilo monociclico ou heteroarilo de 5 a 6 membros com 1-2 átomos de N, S ou O, em que os grupos arilo e heteroarilo podem ser substituídos por um ou dois substituintes do grupo constituído por F, Cl, Br, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5 ou também podem possuir um grupo metandiilbisoxi ou etan-1,2-diilbisoxi anelado e ainda, num anel cicloalquilo de 5 membros, um membro do anel pode ser um N ou um O e, num anel cicloalquilo de 6 membros, um ou dois membros do anel podem ser N e/ou O, podendo eventualmente os azotos do anel ser 33 eventualmente substituídos por alquilo Ci_3 ou alcanoílo Cl-3 ·
22. Utilização de acordo com uma das reivindicações 16 a 21, em que na fórmula geral II R5 e R5', independentemente entre si, podem ser alquilo Ci-6, em que um átomo de carbono pode ser trocado por 0, NH, N alquilo Ci_3, alcanoílo N Ci-3; cicloalquilo C3-7-alquilo C0_3, em que, num anel cicloalquilo de 5 membros, um membro do anel pode ser um N ou um 0 e, num anel cicloalquilo de 6 a 7 membros, um ou dois membros do anel podem ser N e/ou 0, em que o azoto do anel pode ser eventualmente substituído por alquilo Ci_3 ou alcanoílo Ci-3; em que a fracção arilo Cõ-io mencionada pode ser substituída por um dos cicloalquilos anteriormente referidos ou ainda um composto heteroaromático de 5 a 6 membros pode ser substituído por 1-2 heteroátomos seleccionados do grupo constituído N, S e 0, em que as fracções alquilo e cicloalquilo podem ser substituídas por até dois substituintes de entre CF3, OH, 0 alquilo Ci-3 e os grupos heteroarilo anteriormente indicados com um ou dois substituintes de entre F, Cl, CF3, C2F5, 0CH3, OC2H5 ou R5 e R5' , conjuntamente com o átomo de azoto, constituem um heterociclo de 5-7 membros, que pode conter mais um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre e pode ser substituído por alquilo Ci_4, alcoxi Ci-4-alquilo Co-2, alcoxi Ci-4-carbonilo, aminocarbonilo ou fenilo.
23. Utilização de acordo com uma das reivindicações 16 a 22, em que na fórmula geral II 34 A significa alcandiilo Ci-io, alcendiilo C2-io, alcindiilo C2-io / (alcandiilo Co-5-cicloalcandiilo C3-7-alcandiilo C0-5) , (alcandiiloarileno Co-5-alcandiilo Co- 5) , (alcandiilo Co-5-heteroarileno-alcandiilo C0-5) , em que um grupo heteroarilo eventualmente presente pode ser substituído por um ou dois substituintes de F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5, e ainda, num anel cicloalquilo de 5 membros, um membro do anel pode ser N ou 0 e, num anel cicloalquilo de 6 a 7 membros, um ou dois membros do anel podem ser N e/ou 0, em que o azoto do anel pode ser eventualmente substituído por alquilo Cr -3 ou alcanoilo C1-3, em que nas cadeias alifáticas mencionadas pode ser trocado um átomo de carbono ou dois átomos de carbono por 0, NH, N alquilo C1-3, N alcanoilo C1-3, NS02 alquilo Ci—3 e em que os grupos alquilo ou cicloalquilo podem ser substituídos por até dois átomos F ou um dos substituintes de entre OH, 0 alquilo C1-3, alcanoilo C1-3, =0, NH2, NH alquilo C1-3, N (alquilo Ci-3)2, NH alcanoilo C1-3, N (alquilo Ci-3) (alcanoilo C1-3) NHC00 alquilo C1-3, NHCONH alquiloCi-3, NHS02 alquilo C1-3, SH, S alquilo C1-3.
24. Utilização de acordo com uma das reivindicações 16 a 23, em que na fórmula geral II B significa hidrogénio OH, OCOR5, OCONHR5, 0C00R5, COOH, COOR5, C0NH2, CONHR5, C0NR5R5', CONHOH, CONHOR5 ou tetrazolilo, ligado a um átomo de carbono do grupo A.
25. Utilização de acordo com uma das reivindicações 16 a 24, em que na fórmula geral II X significa uma ligação ou CH2. 35
26. Utilização de acordo com uma das reivindicações 16 a 25, em que na fórmula geral II Y significa uma ligação 0, S, NH, NR4, NCOR4, NSCçR4.
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