[go: up one dir, main page]

RS51860B - 1,2-diarilbenzimidazoli i njihova farmaceutska primena - Google Patents

1,2-diarilbenzimidazoli i njihova farmaceutska primena

Info

Publication number
RS51860B
RS51860B YU45702A YUP45702A RS51860B RS 51860 B RS51860 B RS 51860B YU 45702 A YU45702 A YU 45702A YU P45702 A YUP45702 A YU P45702A RS 51860 B RS51860 B RS 51860B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
benzimidazol
phenyl
oxy
methyl ester
hexanoic acid
Prior art date
Application number
YU45702A
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Kuhnke
Wolfgang Halfbrodt
Ursula Moenning
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Publication of YU45702A publication Critical patent/YU45702A/sh
Publication of RS51860B publication Critical patent/RS51860B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Pronalazak se odnosi na nove benzimidazol-derivate i primenu benzimidazol-derivata za proizvodnju lekova za lečenje i profilaksu oboljenja koja su povezana sa aktiviranjem mikroglia.
Skoro sva degenerativna oboljenja centralnog nervnog sistema povezana su sa hroničnim zapaljenjem. Centralni korak zapaljenjskog dogadjanja je aktiviranje mononukleinskih fagoticarnih ćelija, mikroglia. Ovo se na peimer dogadja kod Alchajmerove bolesti senilnim plakom, kod Krojcfeld-Jakobsove bolesti Prion-proteinom i kod ishemičnog sloga odumrlim ćelijama. Mikroglie mogu da ostanu u dužem vremenskom periodu u aktivnom stanju, u kome proizvode i izlučuju različite faktore zapaljenja, na primer reaktivne kiseonik/azot intermedijere, proteaze, citokine, komplementne faktore i neurotoksine. Ovi opet uzrokuju disfunkcije i degeneracije.
Kao moguća terapija neuroinflamacije opisana su ne- steroidna srdstva za sprečavanje zapaljenja (COX II inhibitori) (McGeer, P. L, Roger, Neurobiology 42, 447-449 (1992), Rogers, J., Kirby, L.C., Hempleman, S.R., Berry, D.L.McGeer, P.L., Kaszniak, A.W., Zalinski, J., Cofield, M., Mansukhani, Wilson, P., Kogan, F. Neurology 43, 1609-1611 (1993), Andersen, K., Launer, LJ., Ott, A., Hoes, A.W., Breteler, M.M.B., Hofman, A. Neurology 45, 1441-1445 (1995), Breitner, J.C.S., Gau B.A. Welsh, KA, Plessman, B.L., McDonald, W.M., Helms, M.J., Anthony, J.C. Neurology 44, 227-232 (1994), The Canadian Study of Heajt and Aging, Neurobiology 44, 2073-2079 (1994)), Citokin-modulatori (Mcgeer, P.L., McGeer, E.G. Brain Res. Rev 21: 195-218 (1995), McGeer, E.G., Mc Geer P.L., CNS Drugs 7, 214-228 (1997), Barone, F.
C. and Feuerstein, G.Z, J.Cerebral Blood Flow Metabolism 19, 819-834
(1999) i Komplement-kaskadni inhibitori (Chen., S., Frederickson, R.C.A. and brunden, K.R., Neurobil. Aging (1996), McGeer, E.G., McGeer, P.L, Drugs 55:739-746 (1998). Ove supstance sprečavaju sintezu ili delovanje pojedinih faktora zapaljenja. Medjutim, bilo bi poželjno imati supstance koje sprečavaju raniji korak u zapaljenskom procesu a time nastajanje ili delovanje faktora zapaljenja.
Problem je rešen pripravom derivata benzimidazola opšte formule I njihovih tautomernih ili izomernnih oblika ili soli
u kojoj
R<1>znači mono- ili bicikličnu C6-i2-arilgrupu ili mono- ili bicikličnu 5-10 članu heteroarilgrupu sa 1-4 heteroatoma izabranih iz grupe
sastavljene iz N, S ili O pri čemu navedena ari I- ili heteroarilgrupa može biti supstituisana sa do tri sledeća supstituenta nezavisno jedna od druge:
F, Cl, Br, I
C(NH)NH2, C(NH)NHR\ C(NH)NR<4>R<4>', C(NR<4>)NH2, C(NR4)NHR4, C(NR<4>)NR<4>R<4>', XOH, XOR<4>, XOCOR<4>, XOCONHR<4>, XOCOOR<4>, XCOR<4>, XC(NOH)R<4>, XC(NOR<4>)R<4>, XC(NO(COR<4>))R<4>', XCN, XCOOH, XCOOR<4>, XCONH2, XCONR<4>R<4>, XCONHR<4>, XCONHOH, XCONHOR<4>, XCOSR<4>, XSR<4>, XSOR<4>, XS02R<4>, S02NH2, S02NHR<4>, S02NR<4>R<4>, NO:, XNH2, XNHR<4>, XNR<4>R<4>, XNHS02R<4>, XN(S02R<4>)S02R<4>', XNR<4>S02R<4>', XNHCOR<4>, XNHCOOR<4>, XNHCONHR<4>, tetrahidro-2,5-dioksipirol-l-il, 2,5-dihidro-2,5-dihidroksipirol-l-il, 2,7-dihidro-2,7-dioksoizoindol-l-il, R4, pri Čemu dva supstituenta na R<1>ako medjusobno stoje u orto položaju, mogu biti medjusobno tako vezani da zajedno grade metandiilbisoksi, etan-l,2-diilbisoksi, propan-l,3-diil, butan-l,4diil.
R<2>znači mono- ili bicikličnu C6-io-arilgrupu ili mono- ili bicikličnu 5-10 članu heteroaril grupu sa 1-4 heteroatoma izabranih iz grupa
sastavljene iz N, S ili O pri čemu navedena aril- ili heteroarilgrupa može biti supstituisana sa do tri sledeća supetituenta nezavisno jedna od druge
F, Cl, Br, I
XOH, XOR<4>, XOCOR<4>, XOCONHR<4>, XOCOOR<4>, XCOR<4>, XC(NOH)R<4>, XC(NOR<4>)R<4>', XC(NO(COR<4>))R<4>', XCOOH,
XCOOR<4>, XCONH2, XCONHR<4>, XCONR<4>R<4>', XCONHOH,
XCONHOR<4>, XCOSR<4>, XSR<4>, XSOR<4>, XS02R<4>, S02NH2, S02NHR<4>, S02NR<4>R<4>', N02, XNHR<4>, XNR<4>R<4>', XNHS02R<4>, XN(S02R<4>)S02R<4>', XNR<4>S02R<4>', teterahidro-2,5dioksopirol-l-il, 2,5-dihidro-2,5-dioksopirol-1 -il, 2,7-dihidro-2,7-dioksoizoindol-1 - il, R4, pri čemu dva supstituenta na R% ako su medjusobno u orto-položaju, mogu da budu madjusobno tako povezani da zajedno čine metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi, propan-1,3-diil, butan-l,4diil,
R"5 znači jedan ili dva supstituenta koji nezavisno jedan od drugog mogu biti:
vodonik,
F, Cl, Br, I
XOH, XOR<4>, XOCOR<4>, XOCONHR<4>, HOCOOR<4>,XCOR<4>, XC(NOH)R<4>, XC(NOR<4>)R<4>', XC(NO(COR<4>))R<4>',tXCN, XCOOH,
XCOOR<4>, XCONH2, XCONHR<4>, XCONR<4>R<4>', XCONHOH,
XCONHOR<4>, XCOSR<4>, XSR<4>, XSOR<4>, XS02R<4>, S02NH2, S02NHR<4>, S02NR<4>R<4>', N02, XNH2, XNHR<4>, XNR"V, XNHS02R<4>, XN(S02R<4>)(S02R<4>'), XNR<4>S02R<4>', XNCOR<4>, XNCOOR<4>, XNHCONHR<4>, teterahidro-2,5dioksopirol-l-il, 2,5-dihidro-2,5dioksopirol-1 -il, 2,7-dihidro-2,7-dioksoizoindol-1 -il, R<4>, pri čemu dva supstituenta R<3>, ako su medjusobno u orto-položaju, mogu da budu madjusobno tako povezani da zajedno čine metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi, propan-1,3-diil,butan-1,4-diil,
R4 i R4 znače nezavisno jedna od druge C|.4perfluoralkil, C|.f,alkil, C2.()
alkenil, C2.(>alkenil, C3.7cikIoalkil, (Ci.3alkil-C3.7cilkoalkil), C\. :> alkil-CVio-aril, Ci.3alkil-5-10člani heteroaril sa 1-4 N-, S- ili O-, atoma, C^.io-aril ili 5-10člani heteroaril sa 1-4 N-, S- ili O- atoma pri čemu ari 1 - i heteroarilgrupe mogu biti supstituisane jednim ili dva supstituenta iz grupe sastavljene od F, Cl, Br,CH3, C2H5, N02,
OCH3, OC2H5, CF3, C2F5ili takodje mogu da nose jednu aneliranu metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi grupu, a dalje u jednom petočlanom cikloalkilprstenu jedan član prstena može da bude N ili O i u jednom šestočlanom ili sedmočlanom cilkoalkilprstenu jedan ili dva člana mogu da budu N i/ili O, pri čemu azoti prstena u datom slučaju mogu biti supstituisani sa C|.3alkil ili C|_3alkanoil,
R<?>i R? znače nezavisno jedan od drugogC\.(,alkil, C2.f,alkenil, C2.(,
alkinil, pri čemu jedan ugljenikov atom može biti zamenjen sa O, S, SO, S02, NH, NC,.3alkil ili NC,.3alkanoil, C3.7cikloaklil-C().3alkil, pri čemu u petočlanom cikloalkilprstenu jedan član prstena može da bude jedan N ili jedan O a u jednom šesto- ili sadmočlanom cikloalkilprstenu jedan ili dva člana prstena mogu biti N i/ili O, pri čemu azoti prstena mogu biti supstituisani sa Ci.3alkil i! Cu3alkanoil,C(,.|(raril ili peto-do desetočlani heteroaril sa 1-4 heteroatoma iz N; S ili O, pri čemu navedene alkil- alkenil i alkinil nizovi mogu biti supstituisani sa jednim od prethodno navedenih cikloalkila, arila ili heteroarila,pri čemu svi prethodno navedeni alkil- i cikloalkilostatci mogu biti supstituisani sa do dva supstituenta od CF3, C2F5, OH, OC,.3alkil, NH2, NHC,.3alkil, NHC,.3alkanoil, N(C ,.3alkiI)2N(C i_3alki! )(C, .3aIkanoi 1), COOH, CONH2,COOC|.3alkil a sve prethodno navedene aril- i heteroaril grupe sa jednim ili dva supstituenta iz grupe sastavljene iz F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, OCH3, OC2H5, CF3, C2F3ili takodje mogu da nose jednu aneliranu metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi grupu,
ili R; i R" zajednosa atomom azota grade jedan peto- ili sedmočlani heteroprsten koji može da sadrži opet dalje jedan atom kiseonika,
azota ili sumpora i može biti supstituisan sa Ci.4alkil, C,.4alkoksi-C().2alkil, C|.4alkoksi-karbonil, aminokarbonil ili fenik
A znači Ci.10alkandiil, C2-ioalkendiil, C2.ioaIkindiil(C0.5alkandiiI-C3.7
cikloalkandiil Co^alkandlil), pri čemu u jednom petočlanom cikloalkilprstenu jedan član prstena može da bude jedan N ili O a u jednom šesto- ili sedmočlanom cikloalkilprstenu jedan ili dva člana prstena mogu da budu N i/ili O pri čemu azoti prstena mogu da budu supstituisani sa Ci_3alkil, ili C|.3alkanoil, pri čemu u gore navedenim alifatičnim lancima jedan ugljenikov atom ili dva ugljenikova atoma mogu biti zamenjena sa O, NH, NCi.3alkil, NCi.3alkanoil i pri čemu alkil- ili cikloalkil-grupe mogu biti supstituisane sa do dva supstituenta iz grupe =0, OH, OC]_3alkil, NH2, NHC,.3alkil, NHC,.3alkanoil, N(C,.3alkil)2, N(C,.3alkil)(C|.3alkanoil),
B znači COOH; COOR<5>, CONH2, CONHNH2, CONHR<3>, CONR<5>R<5>,
CONHOH, CONHOR<5>S03H, S02NH2, SO.NHR<5>, P03H, PO(OH)(OR<5>), PO(OR<5>)(OR<5>'), PO(OH)(NHR<5>), PO(NHR<5>)
(NHR<?>), tetrazolil, svaka vezana na jedan ugljenikov atom grupe A ili ukupnu grupu Y-A-B N(S02R4)(S02R4 ) ili NHS02R<4>,
X znači jednu vezu, CH2, (CH2)2, CH(CH3), (CH2)3, CH(CH2CH3),
CH2CH(CH3),
Y znači O, NH, NR<4>NCOR<4>, NS02R<4>,
da shodno tome
ako Y znači NH, NR<4>, NCOR<4>ili NS02R<4>i
a) supstituent R<2>sadrži heteroprsten koji ima azot, ovaj heterocikl nije na iminskom azotu supstituisan sa vodonikom, metil, etil propil, ili
izopropilom
ili
b) u datom slučaju prisutne grupe, XNHR<4>iliXNR<4>R<4>supstituenta R<2>R4 i/ili R4 ne značeC|.4-alkil, da B istovremeno ne znači COOH, S03H, P03H2, ili tetrazolil a R1 i R<2>znače nezavisno jedna od druge C^heteroaril ili fenil, ako su ove nezavisno jedna od druge nesupstituisane, jednostavno supstituisane sa C,.6alkil,C,.4perfluoralkil, OC,.6alkil, OC|.4perfluoralkil, COOH, COOC,.6alkil, COC,.6alkil, CONH2, CONHR4, N02, NH<2>, NHCOR<4>, NHS02R<4>, ili sa jednim ili dva halogena atoma iz grupe F, Cl, Br, I, pri čemu su sledeća jedinjenja isključena: [(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]metilestar sirćetne kiseline, 5-[(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]metilestar pentanove kiseline,
4- [( 1,2-difenil-7//-benzimidazol-6-il)oksi]etilestar butanove kiseline, 5- [[l-(4-nitrofenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar pentanove kiseline,
6- [[l -(4-nitrofenil)-2-fcnil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline,
5-[[ l-(4-aminofenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar pentanove kiseline,
5-[[ 1 -[4-[[(4-hlorfenil)sulfonilJamino]fenil]-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar pentanove kiseline,
5-[[l -[4-[(acetil)amino]fenil]-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar pentanove kiseline,
5-[[ I -(3-nitrofenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar pentanove kiseline,
6-ffl-(3-nitrofeniI)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline,
5-[[l-(3-aminofenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar pentanove kiseline,
5-[[l-[3-[[(4-hlorfenil)sulfonil]amino]fenil]-2-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar pentanove kiseline,
5-[[l-[3-[(acetil)amino]fenil]-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar pentanove kiseline.
Fiziološki podnošljive soli mogu se dobiti sa neorganskim i organskim kiselinama kao na primer sa oksalnom kiselinom, mlečnom kiselinom,
maleinskom kiselinom, vinskom kiselinom, fosfornom kiselinom, HC1, HBr, sumpornom kiselinpm, p-toluolsulfonskom kiselinom, metansulfonskom kiselinom.
Za dobijanje soli kiselinskih grupa podesne su takodje neorganske i organske baze, koje su poznate za dobijanje fiziološki pdnošljivih soli kao na primer alkalni hidroksidi, natrij um- i kalijumhidroksid, zemnoalkalni hidroksidi kao kalcijum hidroksid, amonijak, amini kao etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-matilglukamin, tris(hidroksimetil)-metilamin.
Pod "arilgrupa" treba podrazumevati naročito u datom slučaju supstituisane fenil ili bifenil naftil, indan, fluorenilgrupe. Heteroarilgrupa je izgradjena od 5-10 atoma u skeletu i može da sadrži 1-4 heteroatoma. Heteroatomi su kiseonik (O), azot (N) i sumpor (S). Primeri za monocikličnu heteroarilgrupu su pirolil, tienil, furanil, imidazilil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izooksazolil, pirazolil, furazanif piridil, pirimidinil, pirazinil i piradazinil. Primeri za bicikličnu heteroarilgrupu su tienoimidazolil, indolil, isoindolil, benzotiofenil, benzofuranil, benzimidazolil, indzolil, imidazopiridinil, purinil, hinolil, izohinolil, ftalazinil, hinazolinil, hinaksolinil, kinolinil, naftiridinil, pteridinil. Ako su arilgrupe ili heteroarilgrupe deo od R<1>, sledi veza za N benzimidazola preko ugljenikovog atoma.
Alkilgrupe mogu biti ravnolančaste ili račvaste. Primeri su metil, etil, propil, izopropil, n-butil, sek.-butil, tert.-butil, n-pentil, sek.pentil, tert.pentil, neopentil, n-heksil, sek.heksil, heptil, oktil, nonil, heksil.
Perfluorisani alkili su prvenstveno CF3i C2F5i alkanoili prvenstveno formi 1, acetil, propionil.
Alkenilgrupe mogu da budu ravnolančasti ili račvasti. Na primer neka budu navedeni sledeći ostatci: vinil, 2-propenil, 1-propenil, 2-butenil, 1-butenil, 1-metil-1-propenil, 2-metil-2propenil, 3-metil-2-propenil.
Alkinil grupe mogu da budu ravnolančaste ili račvaste. Primeri za to su: etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil.
Pod cikloalkilgrupama podrazumevaju se svakako ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ili cikloheptil.
Kao zasićeni heterocikl odnosno kao cikloalkil sa jednim ili više heteroatoma neka bude naveden na primer: piperidin, pirolidin, tetrahidrofuran, morfolin, piperazin, heksahidroazepin, kao i 2,6-dimetilmorfolin, N-fenil-piperazin, metoksimetilpirolidin, pri čemu se vezivanje za prstenu susedni ugljenikov atom odvija preko, u datom slučaju postojećih azota prstena.
Kao primer za alkane, alkene i alkine neka budu za A navedeni : ravnolančasti ili račvasti alkilen sa 1-8 C-atoma kao: metilen, etilen, propilen, butilen, pentilen, itd., 1-metiletilen, 1-etiletilen, 1-metilpropilen, 2-metilpropilen, 1-metilbutilen, 2-metilbutilen, 1-etilbutilen, 2-etiibutilen, l-metilpentilen, 2-metilpentilen, 3-metilpentilen itd.
Ravnolančasti ili račvasti alkenilen ili alkinilen sa 2-8 C-atoma su alkenilengrupe odnosno alkinilengrupe sa dvostrukom i trostrukom vezomu svim mogućim pozicijama kao i sa svim mogućim metil- i etil supstitucijama. U ovim ostatcima mogu kadgod jedan ili dva C-atoma da budu zamenjeni sa O, NH, NC|.3alkil ili N-C|.ralkanoil pri čemu su zanienjene grupe najmanje sa dva atoma ugljenika odvojene od Y.
Ako su ostatci u ortopoložaju, mogu sa susednim aromatima da stvore zajednički prsten. Jedinjenja u kojima su N-, O- ili S- atomi vezani na olefinske ili acetilenske višestruke veze, ili u kojima su više N-, O-, S- ili halogenih atoma vezani na isti alifatični ugljenikov atom, ili u kojima su N-, O- ili S- atomi neposredno vezani jedan za drugi, su izuzeti, u koliko ova vezivanja nisu eventualno eksplicitno definisana u, u zahtevima navedenim funkcionalnim grupama ili heteroaromatima.
Prvenstvo imaju benzimidazoli kod kojih
R1 znači mono- ili bicikličnu C6.|2arilgrupu ili jednu mono ili bicikličnu pet- do desetočlanu heteroarilgrupu sa 1-2 heteroatoma izabranih iz grupe, sastavljene iz N, S ili O, pri čemu navedena aril- ili heteroarilgrupa može biti supstituisana nezavisno jedna od druge, sa do tri supstituenta koji slede:
F, Cl, Br,
XOH, XOR<4>, XOCOR<4>, HOCONHR<4>, XOCOOR<4>, XCOR<4>, XCN, XCOOH, XCOOR", XCONH2, XCONR<4>R<4>, XCONHR<4>, XCONHOH, XCONHOR<4>, XCOSR<4>, XSR<4>, N02, XNHR<4>, XNR<4>R<4>, R<4>,
pri čemu dva supstituenta na R , ako su medjusobno u ortopoložaju, mogu da budu medjusobom tako povezani, da zajedno grade metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi, propan-l,3diil, butan-1,4-diil.
Takodje prvenstvo imaju benzimidazoli kod kojih
R" znači mono- ili bicikličnu C6.u)arilgrupu ili jednu mono ili bicikličnu pet- do desetočlanu heteroarilgrupu sa 1-2 heteroatoma izabranih iz grupe, sastavljene iz N, S ili O, pri čemu navedena aril- ili heteroarilgrupa može biti supstituisana nezavisno jedna od druge, sa do tri supstituenta koji slede:
F, Cl, Br,
XOH, XOR<4>, XOCOR<4>, HOCONHR<4>, XOCOOR<4>, XCOR<4>, XC(NOH)R<4>, XCONR<4>R<4>', XC(NO(COR<4>))R<4>', XCOOH,
XCOOR<4>, XCONH2XCONHR<4>, XCONR<4>R<4>', XCONHOH,
XCONHOR<4>, XCOSR<4>, XSR4, XSOR4, XS02R<4>, S02NH2, S02NHR<4>, S02NR<4>R<4>', N02, XNHR<4>, XNHS02R<4>, XN(S02R<4>)S02R<4>', XNR<4>S02R<4>, R<4>,
pri čemu dva supstituenta na R<2>, ako su medjusobno u ortopoložaju, mogu da budu medjusobom tako povezani, da zajedno grade metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi, propan-l,3diil, butan-l,4-diil.
Isto su tako u prednosti benzimidazoli opšte formule I kod kojih R<3>znači jedan ili dva supstituenta koji nezavisno jedan od drugog mogu biti:
vodonik, F, Cl, Br,
XOH, XOR<4>, XOCOR<4>, HOCONHR<4>, XOCOOR<4>, XCOR<4>, XC(NOH)R<4>, XC(NOR)<4>R<4>', XC(NO(COR<4>))R<4>, XCN, XSR<4>, XSOR<4>, XS02R<4>, S02NH2, S02NHR<4>, S02NR<4>R<4>', N02, XNH2, XNHR<4>, XNR<4>N<4>', XNHS02R<4>, XN(S02R<4>)S02R<4>', XNHCOR<4>, XNHCOOR<4>, XNHCONHR<4>, ili R<4>pri čemu dva supstituenta R<3>ako su medjusobno u ortopoložaju, mogu da budu medjusobom tako povezani, da zajedno grade metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi, propan-1,3diil, butan- 1,4-diil.
U prednosti su takodje benzimidazoli opšte formule I kod kojih
R<4>i R4' nezavisno jedna od druge znače CF3, C2F5, Ci^alkil, C2.4alkenil,
C2.4alkinil, C3.6cikloalkil, (Ci_3alkil-C3.6cikloalkil), fenil ili peto-do šestočlani heteroaril sa 1-2 N-, S- ili O- atoma, pri čemu fenil- i heteorarilgrupe mogu biti supstituisane sa jednim ili dva supstituenta iz grupe sastavljene iz F, Cl, Br, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5, i dalje u jednom petočlanom cikloalkilprstenu jedan član prstena može da bude jedan N ili O a u jednom šestočlanom cikloalkilprstenu mogu da budu jedan ili dva člana prstena N i/ili O, pri čemu azoti iz prstena mogu biti u datom
slučaju supstituisani sa Ci_3-alkil ili C|.3alkanoil.
Takodje su povoljni benzimodazoli opšte formule I, kod kojih
R<?>i R^'znače nezavisno jedan od drugog C|.(, alkil, pri čemu jedan ugljenikov atom može biti zamenjen O, NH, NC|.3alkil, NCi„3alkanoil, C3.7cikloalkil-C„.3alkil, pri čemu u cikloalkilnom prstenu jedan član prstena može biti jedan N ili jedan O a u jednom šestočlanom ili sadmočlanom cikloalkilnom prstenu jedan ili dva člana prstena mogu biti N i/ili O, pri čemu azoti prstena u datom slučaju mogu biti supstituisani sa C|.3alkil ili C|.3alkanoil, pri čemu navedeni C|.6alkilni deo može biti supstituisan sa jednim od prethodno navedenih cikloalkila ili takodje jednim od prethodno navedenih peto- do šestočlanim heteroaromatima sa 1-2 heteroatoma izabranih iz grupe N, S ili O, pri čemu svi prethodno navedeni alkil- i cikloalkil-delovi mogu biti supstituisani sa do dva supstituenta iz CF3, OH, OC1.3alkil, a prethodno navedene heteroarilgrupe sa jednim ili dva supstituenta iz F, Cl, CF3, CH3, CiHs, OCH3, OC2H5, ili R<5>i R<3>' zajedno sa atomom azota grade jedan peto- do sedmoclani heterocikl koji može da sadrži jedan dalji atom kiseonika, azota ili sumpora i može biti supstutuisan sa C1-4alkil, C|.4alkoksi-Co-2alkil, Ci.4alkoksikarbonil, aminokarbonil ili fenil.
Takodje su povoljni benzimidazoli opšte formule I, kod kojih
A znači CM()alkandiil, C2.io-alkendiil, C2-ioalkindiil, (C().5alkandiil-C3_7cikloalkandiil-Co-salkandiil), pri čemu u jednom petočlanom cikloalkilnom prstenu jedančlan prstena može da bude jedan N ili jedan O, i ujedno šesto ili sedmočlanom cikloalkil prstenu jedan ili dva člana prstena mogu biti N i/ili O pri čemu azoti prstena u datom slučaju mogu biti substituisani sa C,.3alkil ili C 1.3 alkanoil, pri čemu u gore navedenim alifatičnim lancima jedan atom ugljenika ili dva atoma ugljenika mogu biti zamenjeni sa O, NH, NC,.3alkil, NC,.3alkanoil.
Takodje su podesni bezimidazoli opšte formule I, u kojoj
B znači COOH, COOR<5>, CONH2, CONHR<5>, CONR<5>R<5>',CONHOH,
CONHOR<3>ili tetrazolil uvek vezan na ugljenikov atom grupe A. Naročito pogodno je B u značenju COOR<5>, CONH2, CONHR<5>, CONR<5>R<5.>
Povoljni su takodje benzimidazoli opšte formule I, kod kojih
X znači vezu ili metilen.
Povoljni su takodje benzimidazoli opšte formule I, kod kojih
Y znači O
naročito R<1>i R<2>znače nezavisno jedan od drugog fenil, ili peto do šestočlani heteroaril, sa 1-2 heteroatoma kao N-, O- ili S- atoma koji mogu biti substituisani sa F, Cl, Br, cijano, C|.4- alkil, C,.4-alkoksi, metilendioksi, C,.4- alkiltio, N02, CF3, NH2, NH (C,.3-alkil), N(C,.3- alkil)2.
Naročito povoljno za R'1 je značenje H, F, Cl, OH, C|_4- alkoksi, C,.4-alkil, N02) NH2, NH-C,.4-alkanolil, NH-S02-benzil ili NH-S02-fenil, pri čemu fenil ostatak može da bude substituisan sa F, Cl, Br, Cm- alkil, Ci-4-alkoksi, CF3ili acetilamino.
Naročito su povoljni sledeći benzimidazoli: [(l,2-Difenil-///-benzimidazol-6-l)oksi]propilestar sirćetne kiseline 3- [( 1,2-Difenil-//-/-benzimidazol-6-il)oksi]metilestar propanove kiseline 2-[( 1,2-Difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]metilestar propanove kiseline 4- [( 1,2-DifeniI-/#-benzimidazol-6-il)oksi]izopropilestar butanove kiseline 5- [( 1,2-Difenil-7//-benzJmidazol-6-il)oksi]izopropilestar pentanove kiseline 6- [( 1,2-Difenil-//-/-benzimidazol-6-il)oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[( 1,2-Ditenil-/A/-benzimidazol-6-il)oksi]izopropilestar heksanove kiseline
6-[( 1,2-Difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]heksanamid
/V-metoksi-6-[(l,2-dlfenil-//¥-benzimidazol-6-il)oksi]heksanamid A^-(Fenilmetoksi)-6-[(l ,2-difenil-///-benzimidazoI-6-il)oksi]heksanamid /V-hidroksi-6-[( 1,2-difenil-//-/-benzimidazol-6-il)oksi]heksanamid
7-[( 1,2-Đifenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]metilestar heptanove kiseline 6-[[ 1 -(3-Nitrofenil)-2-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline
6-[[2-Fenil-l -[3-(trifluormetil)fenil]-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[2-Fenil-l-[3-(trifluormetil)fenil]-///-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline
6-[[ 1 -(3-Cijanofenil)-2-fenil-//7-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[l -(3-Cijanofenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-iI]oksi]izopropilestar heksanove kiseline
6-[[l-(3-Cijanofenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]heksanova kiselina 6-[[ 1 -(4-Cijanofenil)-2-fenil-//:/-benzimidazol-6-il]oksi]metiestar heksanove kiseline
6-[[l-(4-Cijanofenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline
6-[[l-(3-Hlorfenil)-2-fenil-7/-/-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[l-(3-Hlorfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline
6-[[l-(4-Hlorfenil)-2-fenil-//Y-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[ 1 -(4-Hlorfenil)-2-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline
6-[[l-(3-Metilfenil)-2-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[l -(3-Metilfenil)-2-fenil-/7y-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline
6-[[l-(4-Metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[l -(4-MetilfeniI)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline
6-[[l -(3,4-Dimetilfenil)-2-fenil-//-/-benzimidazol-6-ii]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[l -(3,5-Dimetilfenil)-2-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[l -(3,5-Dimetilfenil)-2-fenil-//¥-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline
6-[[l-(3-Metoksifenil)-2-fenil-//<:>/-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[l-(4-Metoksifenil)-2-fenil-7//-benzimidazol-6-iI]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[l-(3,4-Dimetoksifenil)-2-fenil-//¥-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[ 1 -[3,4-(Metilendioksi)fenil]-2-fenil-7//-benzimidazol-6-iljoksijmetilestar heksanove kiseline
6-[[ 1 -[3,4-(Metilendioksi)fenil]-2-fenil-7/:/-benzimidazol-6-il]oksi]heksanova kiselina
6-[[2-Fenil-l-(3,4,5-trimetoksifenil)-77:/-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[2-Fenil-1 -(3,4,5-trimetoksifenil)-7//-benzimidazol-6-il]oksi]heksanova kiselina
6-[[2-Fenil-1 -(3,4,5-trimetoksifenil)-77;/-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline
6-[[ 1 -[4-(/V,A^-dimetilamino)fenil]-2-fenil-77/-benzimidazol-6-il]oksi] metilestar heksanove kiseline
6-[[l-[4-(A^,A^-dimetilamino)fenil]-2-fenil-//^-benzimidazol-6-il]oksi] heksanova kiselina
6-[[l-Fenil-2-[3-(trifluormetil)fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline
6-[[2-(3-Hlorfenil)-l-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[2-(3-Hlorfenil)-1 -fenil-/7Y-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline
6-[[2-(4-Hlorfenil)-l-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[2-(4-Hlorfenil)-1 -fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline
6-[[2-(4-Metilfenil)-l-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[2-(4-Metilfenil)-l-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline
6-[[ 1 -Fenil-2-(4-piridinil)- ///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[( 1,2-Difenil-5-nitro-7//-benzimidazol-6-il)oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[( 1,2-DifeniI-5-nitro-//Y-benzimidazol-6-il)oksi]izopropilestar heksanove kiseline
6-[[5-[[(4-Bromfenil)sulfonil]amino]-1,2-difenil-7//-benzimidazol-6-il] oksijizopropilestar heksanove kiseline
6-[[5-[[(4-Hlorfenil)sulfonil]amino]-l,2-difenil-77-/-benzimidazol-6-il] oksi )metilestar heksanove kiseline
6-[[5-[[(4-FIlorfenil)sulfonil]amino]-l,2-difenil-7//-benzimidazol-6-il] oksijizopropilestar heksanove kiseline
6-[[l,2-Difenil-5-[[(3-metilfenil)sulfonil]amino]-///-benzimidazol-6-il] oksijizopropilestar heksanove kiseline
6-[[l,2-Difenil-5-[[(4-metilfenil)sulfonil]amino]-//Y-benzimidazol-6-il] oksijizopropilestar heksanove kiseline
6-[[l ,2-Difenil-5-[[(4-metoksifenil)sulfonil]aminoj-//-/-benzimidazol-6-iljoksijizopropilestar heksanove kiseline
6-[[l,2-Difenil-5-[[[(4-triflLiormetil)fenil]sulfonilJaminoj-///-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline
6-[[5-[[[4-( Acetilamino)fenil]sulfonil]aminoj-1,2-difenil- ///-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline
6-[[5-[[Bis(3-hlorfenil)sulfoniljaminoj-l,2-difenil-///-benzimidazol-6-ilj oksijizopropilestar heksanove kiseline
6-[[l,2-Difenil-5-[(propilsulfonil)amino]-//:/-benzimidazol-6-il]oksi] izopropilestar heksanove kiseline
6-[[5-[(Benzilsulfonil)amino]-l ,2-difenil-///-benzimidazol-6-iljoksi]izopropilestar heksanove kiseline
2- [2-[(l,2-Difenil-7//-benzimidazol-6-il)oksijetoksijmetiestar sirćetne kiseline
3- [2-[( 1,2-Difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]etoksi]metilestar propanove kiseline
6-[[ 1 -(3-Nitrofenil)-2-fenil-//¥-benzimidazol-6-il]oksi]etilestar heksanove ki
-seline
6-[[4-Acetil-l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[ 1 -(4-Metilfenil)-2-tenil-///-benzimidazol-5-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[2-Fenil-l -[4-(tiometil)fenilJ-///-benzimidazol-5-iljoksijmetilestar heksanove kiseline
6-[[2-Fenil-l-[(4-tiometil)fenil]-///-benzirnidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[2-Fenil-1 -(3-tienil)-///-benzimidazol-5-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[2-Fenil-l -(3-tienil)-7//-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
4- [( 1,2-Difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]metilestar buranove kiseline AKFenilmetoksi)-6-[[2-fenil-l-(3,4,5-trimetoksifenil)-/<y;>/-benzimidazol-6-i 1 ] o ks i ] heksanam id
A'.A^-Dimetil-6-[(l,2-dlfenil-<y>//-benzimidazol-6-il)oksi]heksanamid V-izospropil-6-[(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]heksanamid 6-[( 1,2-Difenil-7//-benzimidazol-6-il)oksi]- 1-pirolidin- 1-ilheksan-1-on 5- [[5-[[(4-Hlorfenil)sulfonil]amino]-l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il]oksi] metilestar pentanove kiseline
6- [[5-[[(4-Hlorfenil)sulfonil]amino]-l-(4-metilfenil)-2-fenil-//:/-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[5-[[(4-Hloifenil)sultbnil]amino]-l-(4-metoksifenil)-2-fenil-//:/-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[4-(Acetiloksi)-l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi] metilestar heksanove kiseline
6-[[4-Hidroksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[4-Hidroksi-1 -(4-metilfenil)-2-fenil- //7-benzimidazol-6-il]oksi]heksanova kiselina
6-[ (7-Metil-1 -(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[2-Fenil-l -(3-piridil)-///-benzimidazol-5-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[|2-Fenil- l-(3-piridil)-//V-benzimidazol-6-il]oksi]metiestar heksanove
kiseline
6-[[2-Fenil-l-(4-piridil)-//-/-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[2-(4-Fluor-fenil)-l-fenil-//1/-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[2-(4-Metoksifenil)-l-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[2-(4-Bromfenil)-l-fenil-//7-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[2-[4-(Tnfluonrietil)fenil]-l-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[l-Fenil-2-(benzotien-2-il)-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[l-Fenil-2-(benzotien-2-il)-7//-benzimidazol-6-il]oksi]heksanova kiselina
6-[[5-Hidroksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline
6-[[5-Hidroksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]heksanova kiselina
6-[[5-Metoksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline
6-[[5-Hidroksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-77<;>/-benzfmidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[5-Metoksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-77-/-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[5-[[(4-Hloifenil)sulfonil]amino]-l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-//<y->benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[5-[[(4-Hloifenil)sulfonil]amino]-2-(4-fluorfenil)-l-(4-metoksifenil)-/7-7-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[5-[[(4-Hloifenil)sulfonil]am ///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 4- [[5-[[(4-Hlorfenil)sulfonil]amino]-l-(4-metoksifenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar butanove kiseline
5- [[5-[[(4-Hlorfenil)sulfonil]amino]-l-(4-metoksifenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar penatnove kiseline
5- [[5-[[(4-Hlorfenil)sulfonil]amino]-l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il]oksi] metilestar penatnove kiseline
6- [[5-[[(4-(Trifluormetil)fenil)sulfonil]amino]-l-(4-metoksifenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[5-[[(4-Hlorfenil)sulfonil]metilamino]-l-(4-metoksifenil)-2-fenil-///- benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[ 1 -(Indan-5-il)-2-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[l-(Indan-5-il)-2-fenil-//-/-benzimidazol-6-il]oksi]heksanova kiselina 6-[[ 1 -(3-Fluorfenil)-2-fenil-7/1/-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[2-(4-Nitrofenil)-l-fenil-//Y-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[l-Fenil-2-(3-piridinil)-//-/-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
A</->(Ciklopropilmetoksi)-6-[(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi] heksanamid
/V-izobutoksi-6-[(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]heksanamid A</->(Cildopropilmetoksi)-6-[2-fenil-l-(3,4,5-trimetoksifenil)-///-benzimidazol-6-il)oksi]heksanamid
A'-izobutoksi-6-[2-fenil-l-(3,4,5-trimetoksifenil)-///-benzimidazol-6-il)oksi] heksanamid
A/-(2-Metoksietil)-6-[( 1,2-difenil- ///-benzimidazol-6-il)oksi]heksanamid
N-(3-Metoksipropil)-6-[( 1,2-^ heksanamid
A'-izobutil-6-[( l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]heksanamid
6-[( 1,2-Difenil-y//-benzlmidazol-6-il)oksi]-1 -morfolin-1 -ilheksan-1 -on N,/V-di(-2-metoksietil)-6-[( 1,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi] heksanamid
/V-izopentil-6-[( L2-difenil-//7-benzimidazol-6-iI)oksi]heksanamid A/'-(Pindin-2-il)-6-[( l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]heksanamid A</->(Piridin-3-il)-6-[(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]heksanamid A'-izopropil-6-[[l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi] heksanamid
A'',^-dimetil-6-[[l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-//Y-benzimidazol-6-il]oksi] heksanamid
.V,/V-dietil-6-[[l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi] heksanamid
A</->izobutil-6-[[l-(3,4-dimetilfeniI)-2-fenil-//Y-benzimidazol-6-il]oksi]heksanamid
A<A->Ciklopropil-6-[[l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi] heksanamid
A^-Cildobutil-6-[[l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-//Y-benzimidazol-6-il]oksi] heksanamid
A'-teil-butil-6-[[l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-///-benzimidazoI-6-il]oksi]heksanamid
(R)-6-[[ 1-(3,4-Dimetilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]-1-(2-metoksimetil)-pirolidin-1 -ilheksan-1 -on
/V-(3-imidazol-l-il-pi-opil)-6-[[l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]heksanamid
A^-(2-Piridin-2-iletil)-6-[[l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]heksanamid
A</->(3-Metoksipropil)-6-[[l-(indan-5-il)-2-fenil-///-benzimidazoI-6-iI]oksi]heptanamid
6-[|l-(4-Metiifenil)-2-(3-piridil)-//Y-benzimidazol-6-iI]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[I -(4-MetiIfeniI)-2-(4-piridil)-///-benzimidazol-6-iI]oksi]metilestar heksanove kiseline-6-[[l-(4-Metilfenil)-2-(2-tienil)-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[I-(4-Metilfenil)-2-(3-tieniI)-///-benzimidazol-6-il]oksi]metiIestar heksanove kiseline
6-[[2-(3-lndolil)-l-(4-metilfenil)-///-benzimidazoI-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[l-(4-Metiltenil)-2-(2-furil)-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
64[l-(4-Metilfenil)-2-(3-furil)-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[I-(4-MetilfeniI)-2-(5-metiI-2-tienil)-7//-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
6-[[l-(4-Metilfenil)-2-(3-metil-2-tienil)-<y>//-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
Benzimidazol derivati sprečavaju aktiviranje mikroglija i stoga mogu da budu primenjeni za proizvodnju leka za lečenje ili spečavanje bolesti, koje asociraju sa mikroglijom. Pod mikroglija se ovde podrazumevaju makrofage mozga.
Ovo delovanje je iznenadjujuće pošto su do sada opisani benzimidazol derivati samo za lečenje tromboza i arterioskleroze (EP 0531883, WO 95/07263, EP 0104727, WO 97/12613), cistitisa (WO 97/33873) i bolesti, koje su asocirane sa P-amiljod- peptidom (US5, 552, 426) i pojačanim aktiviranjem Ca- kanala (EP 520200), ali je efekat na mikroglija nepoznat.
Pronalazak se odnosi na primenu jednog benzimidazol derivata opšte formule II,
u kojoj
R<1>znači jednu mono- ili bicikličnu C6-i2- aril grupu ili jednu mono-ili bicikličnu peto- do desetočlanu heteroaril grupu sa 1-4 heteroatoma izabranih iz grupe sastavljene iz N, S, ili O, pri čemu navedene aril- ili heteroaril grupe mogu biti medjusobno nezavisno substituisane sa do tri od sledećih substituenata: F, Cl, Br, I, C(NH)NH2, C(NH)NHR<4>, C(NH)NR4R4, C(NR<4>)NH2, C(NR<4>)NHR<4>, C(NR<4>)NR<4>R<4>', XOH, XOR<4>, XOCOR<4>, XOCONHR<4>, XOCOOR<4>, XCOR<4>, XC(NOH)R<4>, XC(NOR<4>)R<4>',
XC(NO(COR<4>))R<4>', XCN, XCOOH, XCOOR<4>, XCONH2, XCONR<4>R<4>', XCONHR<4>, XCONHOH, XCONHOR<4>, XCOSR<4>,
XSR<4>, XSOR<4>, XS02R<4>, S02NH2, S02NHR<4>, S02NR<4>R<4>, N02, XNH2, XNHR<4>, XNR<4>R<4>, XNHS02R<4>, XN(S02R<4>)(S02R<4>'), XNR<4>S02R<4>', XNHCOR<4>, XNHCOOR<4>, tetrahidro-2,5-diokso-pirol-1 -il, 2,5-dihidro-2,5-dioksopirol-1 — i 1, 2,7-dihidro-2,7-dioksoizoindol-l-il, R<4>, pri čemu su dva substituenta na R<1>, ako su prema sebi u orto položaju, tako medjusobno vezani, da zajedno čine metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi, propan-1,3-diil, butan-1,4-diil.
R<2>znači jednu ili dve biciklične C6-10arilgrupe ili jednu mono- ili bicikličnu peto-dodesetočlanu heteroarilgrupu sa 1-4 heteroatoma izabranih izsastavljne od N, S ili O, pri čemu navedene aril- ili heteroarilgrupe mogu biti, medjusobno nezavisno supstituisane sa do tri od sledećih supstituenata: F, Cl, Br, I, C(NH)NH2, C(NH)NHR<4>, C(NH)NR<4>R<4>, C(NR<4>)NH2, C(NR<4>)NHR<4>, C(NR<4>)NR<4>R<4>, XOH, XOR<4>, XOCOR<4>, XOCONHR<4>, XOCOOR<4>, XCOR<4>, XC(NOH)R<4>, XC(NOR<4>)R<4>',
XC(NO(COR<4>))R<4>', XCN, XCOOH, XCOOR<4>, XCONH2, XCONR<4>R<4>, XCONHR<4>, XCONHOH, XCONHOR<4>, XCOSR<4>,
XSR<4>, XSOR<4>, XS02R<4>, S02NH2, S02NHR<4>, N02, XNH2, XNHR<4>, XNR4R<4>, XNHS02R<4>, XN(S02R<4>)(S02R<4>'), XNR<4>S02R<4>', XNHCOR<4>, XNHCOOR<4>, XNHCONHR<4>, tetrahidro-2,5-dioksopirol-l-il, 2,5-dihidro-2,5-dioksopirol-1-il, 2,7-dihidro-2,7-dioksoizoindol-l-il, R<4>, pri čemu dva supstituenta na R<2>ako su medjusobno u ortopoložaju, mogu da budu medjusobno tako vezani, da zajedno čine metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi, propan-1,3-diil, butan-1,4-diil.
R<3>stoji za za jedan ili dva supstituenta koji nezavisno jedan od drugog znače : vodonik, F, Cl, Br, I, XOH, XOR<4>, XOCOR<4>, XOCONHR<4>, XOCOOR<4>, XCOR<4>, XC(NOH)R<4>, XC(NOR<4>)R<4>,
XC(NO(COR<4>))R<4>', XCN, XCOOH, XCOOR<4>, XCONH2, XCONHR<4>, XCONR<4>R<4>', XCONHOH, XCONHOR<4>, XCOSR<4>,
XSR<4>, XSOR<4>, XS02R<4>, S02NH2, SGsNHR<4>, SGsNRV, NQ2,
XNH2, XNHR<4>, XNR4R4, XNHS02R<4>, XNR<4>S02R<4>, XN(S02R<4>)(S02R<4>), XNHCOR<4>, XNHCOOR<4>, XNHCONHR<4>, tetrahidro-2,5-dioksopirol-l-il, 2,5-dihidro-2,5-dioksopirol-l-il, 2,7-dihidro-2,7-dioksoizoindol-l-il, R<4>, pri čemu dva supstituenta na R<3>ako su medjusobno u ortopoložaju, mogu da budu medjusobno tako vezani, da zajedno čine metandiilbisoksi, etan-1,2-diiIbisoksi, propan-1,3-diil, butan-1,4-diil.
R<4>i R<4>medjusobno nezavisno znače Ci_4perfluoralkil, C|.6alkil, C2.6
alkenil, C2_6alkinil, C3.7cikloalkil, (C|.3alkil-C3.7cikloalkiI)C|_3alkil-C6.io-aril, C 1_3alk.il, 5-10 člani heteroaril sa 1-4 N-, S- ili O- atoma, C6_io- aril ili 5-10- člani heteroaril sa 1-4 N-, S- ili O atoma pri čemu C6.1() aril- i heteroaril grupe mogu biti supstituisane sa jednim ili dava supstituenta iz grupe sastavljene od F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, OCH3, OC2H5, Cf3, C2F5ili takodje mogu da nose jednu aneliranu metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksigrupu, pri čemu u petočlanom cikloalkilprstenu jedan član prstena može da bude N ili O a u jednom šestočlanom ili sedmočlanom cikloalkilprstenu jedan ili dva člana prstena mogu biti N i/ili O, pri čemu azoti prstena u datom slučaju mogu biti supstituisani sa Ci.3alkil ili Ci.3alkanoil.
R<?>i R'"1 znače nezavisno jedan od drugog vodonik, Ci^alkil, C2.f)
alkenil, C2.(,alkinil, pri čemu jedan ugljenikov azom može biti zamenjen sa O, S, SO, S02, MH, NC|.3alkanoil, C3.7cikloalkil-C(). 3alkil, kod koga u jednom petočlanom cikloalkilprstenu jedan član prstena može biti N ili O, a u jednom šestočlanom ili sedmočlanom cikloalkilprstenu jedan ili dva člana prstena mogu biti N i/ili O, pri čemu azoti prstena mogu biti supstituisani u datom slučaju sa C|.3alkil, ili C,.3alkanoil, C6.|(,-aril ili 5-10-točlani heteroaril sa 1-4
heteroatoma od N-, S- ili O pri čemu navedeni alkil- alkenil- i alkinil lanci mogu biti supstituisani sa jednim od prethodno navedenih cikloalkila, arila ili heteroarila, pri čemu svi prethodno navedeni alkil- i cikloalkilostatci, mogu biti supstituisani sa do dva supstituenta od CF3, C2F2, OH, OCi-3alkil, MH2, NHCN3alkil, NHC,.3alkanoil, N(C,.3alkil)2, N(C,.3alkil)(C|.3alkanoil), COOH, CONH2, COOC].3alkil a sve prethodno navedene aril- ili heteroarilgrupe sa jednim ili dva supstituenta iz grupe sastavljene od
F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5ili da nose takodje jednu aneliranu metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksigrupu ili da R<3>i R<3>zajedno sa atomom azota grade jedan 5-7 člani heterocikl koji može da sadrži dalje jedan kiseonikov, azotov ili sumporov atom i može biti supstituisan sa C1_4alkil, C|.4aIkoksi-C()_2alkil, C|.4alkoksi-karbonil, aminokarbonil ili fenil.
A znači CM()alkandiil, C2.ioalkendiil, C2.|()alkindiil, (Co.5alkandiil-C3.
7cikloalkandiil-Co.5alkandiil), (CooaIkandiiI-heteroarilen-Co.5 alkan-diil), pri čemu heteroarilgrupe mogu da budu supstituisane sa jednim ili dva supstituenta od F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, OCH3, 0C2F15, CF3, C2F5, gde u jednom petočlanom cikloalkil-prstenu
jedan član prstena može da bude jedan N ili O a u jednom šestočlanom ili sedmočlanom cikloalkilprstenu jedan ili dva člana prstena mogu biti N i /ili O, pri čemu azoti prstena mogu u datom slučaju da budu supstituisani sa Ci_3alkil ili C|_3alkanoil, pri čemu
u navedenim alifatičnim lancima jedan ili dva ugljenikova atoma mogu biti zamenjena sa O, NH, NR<4>, NCOR<4>, NS02R<4>, i pri čemu alkil- ili cikloalkilgrupe mogu biti supstituisane sa do dva
supstituenta iz F, OH, OR<4>, OCOR<4>, =0, NH2, NR<4>R<4>, NHCOR<4>, NHCOOR<4>, NHCONHR<4>, NHS02R<4>SH, SR<4>,
B znači vodonik OH, OCR<5>, OCOR<5>, OCONHR<5>, OCOOR<5>, COR<5>,
C(NOH)R<5>, C(NOR<5>)R<5>', C(NO(COR5))R<5>, COOH, COOR<5>, CONH2, CONHNHi, CONHR<5>, CONR<5>R<5>, CONHOH, CONHOR<5>, SO3H, S02NH2, S02NHR<5>, S02NR5R<5>, P03H, PO(OH)(OR<5>), PO(OR<5>)(OR<5>'), PO(OH)(NHR<5>), PO(NHR"<>>)(NHR<:>>), tetrazolil uvek vezan na ugljenikov atom grupe
A,
ili da celokupna grupa Y-A-B znači N(S02R4)(S02R4) ili NHS02R<4>,
X znači vezu, CH2, (CH2)2, CH(CH3), (CH2)3, CH(CH2CH3),
CH(CH3)CH2, CH2CH(CH3),
Y znači vezu, O, S, SO, S02, NH, NR<4>, NCOR<4>, NS02R<4>,
za proizvodnju leka za lečenje i preduprdjivanje bolesti, koje su povezane sa aktiviranjem mikroglia.
Opšta formula II obuhvata pored novih jedinjenja opšte formule I i poznata jedinjenja (EP 0 531 883, DE 4330959). Jedinjenja prema pronalasku opšte formule II suzbijaju aktiviranje mikroglia-aktiviranja. Ovo delovanje je, takodjei za poznata jedinjenja ,novo.
Povoljna je primena jedinjenja opšte formule II kod od kojih
R<1>znači nono- ili bicikličnu arilgrupu ili mono ili bicikličnu 5-10-članu
heteroarilgrupu sa 1-2 heteroatoma izabranih iz grupe, sastavljene od N, S ili O pri čemu navedene aril- ili heteroaril grupe mogu biti supstituisane sa do tri supstituenta koji slede nezavisno jedna od druge: F, Cl, Br, XOH, XOR<4>, XOCOR<4>, XOCONHR<4>, XOCOOR<4>, XCOR<4>, XCN, XCOOH, XCOOR<4>, XCONH<3>, XCONR<4>R<4>', XCONHR<4>, XCONHOH, XCONHOR<4>, XCOSR<4>, XSR<4>, N02, XNHR<4>, XNR<4>R<4>, R<4>, pri čemu su dva supstituenta na R<1>, ako su medjusobno u orto položaju tako medjusobno povezani, da zajedno čine metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi, propan-1,3-diil, butan-1,4-diil.
Takodje je podesna primena jedinjenja opšte formule II gde
R<2>znači jednu mono- ili bicikličnu arilgrupu ili jednu mono- ili bicikličnu 5-10točlanu arilgrupu sa 1-2 heteroatoma izabranih iz grupe sastavljene iz N, S ili O pri čemu navedene aril- ili heteroarilgrupe mogu biti supstituisane, nezavisno jedna od druge
sa do tri od sledećih supstituenata:
F, Cl, Br, XOH, XOR<4>, XOCOR<4>, XOCONHR<4>, XOCOOR<4>, XCOR<4>, XC(NOH)R<4>, XC(NOR<4>)R<4>', XC(NO(COR<4>))R<4>',XCN, XCOOH, XCOOR<4>, XCONH2, XCONR<4>R<4>', XCONHR<4>, XCONHOH, XCONHOR<4>, XCOSR<4>, XSR<4>, XSOR<4>, XS02R<4>, S02NH2, S02NHR<4>, S02NR4R<4>', N02, XNH2, XNHR<4>, XNR<4>R<4>, XNHS02R<4>, XN(S02R<4>)(S02R<4>'), XNR<4>S02R<4>', XNHCOR<4>, XNHCOOR<4>, XNHCONHR<4>, R<4>, pri čemu su dva supstituenta na R<2>, ako su medjusobno u ortopoložaju, mogu biti medjusobno tako vezani da zajedno čine metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi, propan-1,3-diil, butan-1,4-diil.
Takodje je povoljna primena jedinjenja opšte formule II gde
R<3>stoji za jedan ili dva supstituenta, koji nezavisno jedan od drugog znače: vodonik, F, CL, Br, XOH, XOR<4>, XOCOR<4>, XOCONHR<4>, XOCOOR<4>, XCOR<4>, XC(NOH)R<4>, XC(NOR<4>)R<4>', XC(NO(COR<4>))R<4>', XCN, XSR<4>, XSOR<4>, XS02R<4>, S02NH2, SO2NH14, S02R<4>R<4>, N02, XNH2, XNHR<4>, XNR4R4 , XNS02R<4>, XNR<4>SO:R<4>', XN(S02R4)(S02R4'),XNHCOR4, XNHCOOR<4>, XNHCONHR ili R , pri čemu su dva supstituenta R<3>, ako su medjusobno u ortopoložaju tako medjusobno povezanida zajedno čine metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi, propan-1,3-diil, butan-1,4-diil.
Takodje je povoljna primena jedinjenja opšte formule II gde
R4 i R4' znače nezavisno jedno od drugog CF3, C2F5, C|.4alkil, C2.
4alkenil, C2.4alkinil, C3.6cikloalkil, (C^alkil-C^cikloalkil), C,_3alkilaril, C|.3alkilheteroaril, monociklični ari lili 5-6točlani heteroaril sa 1-2 N-, S- ili O- atoma, pri čemu aril- i heteroaril grupe mogu biti supstituisane jednim ili dva supstituenta iz grupe sastavljene od F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5ili mogu da nose jednu aneliranu metandiilbisoksi- ili etan-1,2-diilbisoksigrupu, i dalje u jednom petičlanom cikloalkilprstenu jedan član prstena može da bude jedan N ili O a u jednom šestočlanom cikloalkilprstenu jedan ilil dva člana prstena mogu da
budu N i/ili O pri čemu azoti prstena mogu da budu u datom slučaju supstituisani saC1.3aIk.il ili C|.3alkanoil.
Isto tako povoljna je primena jedinjenja opšte formule II gde
R? i R5 znače nezavisno jedno od drugog Ci_6alkil, pri čemu jedan ugljenikov atom može biti zamenjen sa O, NH, NCi^alkil, NC|_3aIkanoil, C3.7cikloalkil-Co^alkil, gde u jednom petočlanom cikloalkilprstenu jedan član prstena može da bude jedan N ili O a u jednom šestočlanom ili sedmočlanom cikloalkilprstenu jedan ili dva člana prstena mogu biti N i/ili O, pri čemu azoti prstena u datom slučaju mogu biti zamenjeni sa Ci^alkil ili Ci_:,alkanoil pri čemu navedeni C(.6alkilni deo može biti supstituisan sa jednim od prethodno navedenih cikloalkila ili takodje jednim 5-6 članim heteroaromatom sa 1-2 heteroatoma izabranih iz grupe sastavljene od N, S ili O, pri čemu svi prethodno navedeni alkil- ili cikloalkil delovimogu biti supstituisanisa do dva supstituenta iz CF3, OH, OC|_3alkil, a prethodno navedene heteroarililgrupe sa jednim ili dva supstituenta iz F, Cl, CF3, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5,
ili R^ i R<3>grade zajedno sa atomom azota jedan 5-7člani heterocikl koji može da sadrži jedan dalji atom kiseonika, azota ili sumpora i koji može biti supstituisan sa Ci.4-alkil, C|.4-alkoksi-C(,.2-alkil, C|.4-alkoksi-karbonil, aminokarbonil ili fenil.
Isto tako pogodna je primena jedinjenja opšte formule II u kojoj A znači CMOalkandiil, C2.j()alkendiil, C2.i0alkindiil, (Co.^alkandiil-C3.7cikIoalkandiil-C().5alkandiil) ili (C0.5alkandiil-heteroarilen-Co.^alkandiil), pri čemu jedna u datom slučaju postojeća heteroaril grupa može biti supstituisana sa jednim ili dva supstituenta iz F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, OCH3, OC2H5, CF3, C2F3i dalje u jednom prtočlanom cikloalkilprstenu jedan član prstena može da buda jedan N ili jedan O, a u jednom šestočlanom ili sedmočlanom cikloalkilprstenu jedan ili dva člana prstena mogu da budu N i/ili O pri črmu azoti prstena u datom slučaju mogu biti supstituisani sa C|.3alkil ili Ci_3alkanoil, pri čemu u jednom alifatičnom lancu jedan ili dva ugljenikova atoma mogu biti zamenjena sa O, NH, NC1_3alls.il, NCi^alkanoil, NS02C|.3alkil i pri čemu alkilni ili cikloalkilni delovi mogu biti supstituisani sa do dva atoma F ili supstituentima iz OH, OC,.3alkil, OC,_3alkanoil, -O, NH2, NHC1-3alkil, N(C,.3alkil)2, NHC,.3alkanoil, N(C,.3alkil)(C,.3alkanoil), NHCOOC,.3alkil, NHCONHC,.3alkil, NHS02C,.3alkiI, SH, SC,.3alkil,
Takodje je podesna primena jedinjenja opšte formule II u kojoj
B znači vodonik, OH, OCOR<5>, OCONHR<5>, OCOOR<5>, COOH, COOR<5>,
CONH2, CONHR<5>, CONR<5>R<5>, CONHOH, CONHOR<5>ili tetrazolil uvek vezan na ugljenikov atom grupe A.
Takodje je podesna primena jedinjenja opšte formule II u kojima
X znači jednu vezu ili CH2
Takodje povoljna je primena jedinjenja opšte formule II u kojima
Y znači jednu vezu, O, S, NH, NR<4>, NCOR<4>, ili NS02R<4>
U primeru 307 je opisano kako može da se meri suzbijanje aktiviranja mikroglija. Aktiviranje mikroglija pri tom može da se izvede različitim stimulatorima, kao na primer as-peptid (B-amiloid, Araujo, D.M. and Cotman, CM. Brain Res. 569, 141-145 (1992)), prion-protein, citokine ili ćelijskim fragmentima (Combs, C.K. et al. (1999) J. Neurosci., 19, 928-939, Wood, P.L.(1998) Neuroinflammation: Mechanisms and Management, Humana Press). Na primer pokazuje jedinjenje primera 49 6-[[]-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar
heksanove kiseline suzbijnje od IC50= 0,75fiM.
Stimulacija as-peptidom odgovara patofizijološkoj situaciji kod Alchajmerove bolesti. U ovom testu, pokazuju pri stimulaciji sa as-peptidom suspstance prema pronalasku suzbijanje mikroglija-aktivacije. Suzbijanje mikroglija-aktivacije supstancama prema pronalasku, vodi do snažne redukcije, citokina produkcije i sekrecije na primer od do IIlp i TNFa (mereno sa Elisa i mRNA-ekspresionom analizom) i do umanjene sekrecije reaktivnih kiseonik/azot- intermedijera. Tako se istovremeno suzbija više faktora zapaljenja.
Delotvornost supstanci prema pronalasku in vivo pokazana je u jednom MCAO-modelu na pacovima. Ovaj model simulira stanje šloga. Supstance prema pronalasku redukuju mikroglija-aktiviranje, koje nastupa u mozgu životinja kod akutnih moždanih lezija.
Pronalazak se odnosi takodje na primenu jedinjenja prema pronalasku opšte formule I i opšte formule II za proizvodnju leka za lečenje ili predupredjivanje bolesti, koje su povezane sa aktiviranjem mikroglija. Primeri za ove bolesti su AIDS-demencija, amiotrofna lateralna skleroza, Krojcfeld-Jakobova- bolest, Down's Svndrome, diffuse Lewy Body bolest, Hantingtonova bolest, leukencefalopatija, multiplskleroza, Parkinsonova bolest, Pikšova bolest, Alchajmerova bolest, šlog, privremena Lobe-epilepsija i tumori.
Pronalazak se odnosi dalje na farmaceutska sredstva koja sadrže jedno ili više jedinjenja prema pronalasku opšte formule I i jednu ili više materija nosača. Farmaceutska sredstva, odnosno sastavi pronalaska se proizvode na po sebi poznat način sa uobičajnim čvrstim ili tečnim materijama nosačima ili sredstvima za razblaživanje i uobičajnim farmaceutskim i tehničkim pomoćnim materijama odgovarajuće željenom načinu aplikacije sa podesnim doziranjem. Povoljne pripreme se sastoje u takvoj formi davanja koja je podesna za oralnu, enteralnu ili parenteralnu aplikaciju. Ovakvi oblici davanja su na primer tablete, filmtablete, dražee, pilule, kapsule, prahovi ili depooblici kao i supozitorije. Odgovarajuće tablete mogu se dobiti na primer mešanjem aktivne supstance sa poznatim pomoćnim materijama, na primer inertnim sredstvima za razbalživanje kao dekstroza, šećer, sorbit, manit, polivinilpirolidon, razdvajajućim sredstvima kao kukuruzni škrob ili alginska kiselina vezivnim sredstvima kao štirak ili želatin, sredstva koja potpomažu lakše prodiranje kao karboksipolimetilen, karboksimetilceluloza, ftalat acetat celuloze ili polivinilacetat. Tablete mogu da se sastoje iz više slojeva. Dražee mogu da se proizvedu odgovarajućim prevlačenjem, analogno tabletama proizvedenim jezgrima, sa na uobičajni način u prevlakama dražea primenjenim sredstvima, na primer polivinilpirolidon ili šelak, gumiarabika, talk, titanoksid ili šećer. Pri tom takodje može opna dražee da bude sastavljena iz više slojeva pri čemu mogu da budu primenjene, gore kod
tableta, spomenute pomoćne materije.
Kapsule koje sadrže aktivnu materiju, mogu na primer da se proizvedu, tako što se aktivna materija pomeša sa inertnim nosačem kao mlečni šećer ili sorbit i kapsulira u kapsule od želatine.
Supstance prema pronalasku mogu da dodju u primenu takodje i u podesnim rastvorima kao na primer fiziološki rastvor kuhinjske soli, kao infuzioni ili injekcioni rastvor. Za parenteralnu aplikaciju su naročito pogodni uljni rastvori kao na primer rastvori u sezamovom ulju, ricinusovom ulju, i ulju semena pamuka. Rastvorljivost može da se poveća dodatkom posrednika rastvaranja kao na primer benzilabenzoata ili benzilalkohola. Supstance prema pronalasku je takodje moguće ugraditi u neki transdermalni sistem i tako ih transdermalno aplicirati. Doziranje supstanci prema pronalasku opšte formule I i opšte formule II odredjuje nadležni lekar i izmedju ostalog zavisi od uzete supstance, od puta uzimanja, od bolesti koja se leči i od težine oboljenja. Dnevna doza ne iznosi više od 1000 mg, prvenstveno ne više od 100 mg, pri čemu doza može da se da kao jednokratna pojedinačna doza ili podeljena u dve ili više doza.
Jeinjenja formule I mogu da postoje kao tautomeri, stereoizomeri ili geometrijski izomeri. Pronalazak obuhvata takodje sve moguće izomere kao E- i Z- izomere, S- i R- enantiomere, diastereoizomere, racemate i smeše istih uključujući tautomerna jedinjenja.
Smeše izomera se mogu razdvojiti prema uobičajnim metodama kao na primer kristalizacija, hromatografija ili stvaranje soli u enantiomere odnosno E/Z- izomere.
Proizvodnja jedinjenja prema pronalasku sledi u analogiji prema poznatim postupcima koji su na primer opisani u EP 531 883. Ukoliko proizvodnja polaznih jedinjenja ne bude opisana, polazna jedinjenja su poznata ili ih je moguće kupiti ili njihova proizvodnja sledi analogno prema ovim ovde opisanim postupcima. U sledećem će egzemplarno biti opisana proizvodnja nekih predstepena, medjuproizvoda i proizvoda. Pri proizvodnji suspstnaci prema pronalasku služimo se na primer sledećim postupcima:
Opšti propis rada1:
Redukcija nitrogrupe hidriranje olefinske dvostruke veze i hidrogenoli-
tičko čepa nje benziletra
Jedinjenje za redukciju se rastvara u etilacetatu, tetrahidrofuranu, metanolu ili etanolu ili smešama rastvarača i hidrira na 2 do 5% (obračunato na nitrojedinjenje) paladijuma na uglju (10%) na normalnom pritisku. Posle završetka uzimanja vodonika se odfiltrira, ostatak sa etilacetatom ili metanolom ili etanolom ispere i filtrat u vakuumu upari. Sirovi proizvod se koristi po pravilu bez daljeg prečišćavanja.
Opšti propis rada 2:
Redukcija nitrogrupa
9,2 g gvoždje(II)sulfata se stavi u 30 ml vode i 9 ml amonijačnog rastvora. Tome se ukapa rastvor od 3,6 mmol nitrojedinjenja u 100 ml etanola i suspenzija intenzivno meša 1 h na 70°C. Zatim se ostavi da odstoji, odfiltruje čvrsta materija, filtrat u dobroj meri upari, pomesa sa vodom i ckstrahuje tri puta sa etilacetatom. Spojeni ekstrakti se suše preko natrijumsulfata i u vakuumu upare. Amino jedinjenje se kao sirovi proizvod dalje preradjuje.
Opšti propis rada 3:
Ciklizacija u bezimidazole sa ortoestrima
10 mmol jednog 1,2-diaminobezol derivata se rastvori u 25 ml etanola. Tome se ukapa 40 ml 0,8 M etarskog HC1- rastvora, meša 30 min, a potom upari u vakuumu do suva. Ostatak se rastvori u 230 ml metanola i pomeša sa 6 ml trimetilortobenzoata ili odgovarajuće količine nekog drugog ortoestra. Zagreva se 2-8 h na povratnom kondenzatoru, izliva posle hladjenja na zasićeni rastvor natrijumhidrogenkarbonata, ekstrahuje tri puta sa etilacetatom, sjedinjeni ekstrakti suše preko natrij umsulfata i u vakuumu upare. Ostatak se prečišćava kristalizacijom ili stubnom hromatografijom.
Opšti propis rada 4:
Ciklizacijau benzimidazole sa hidrohloridima iminoestara
1,2 mmol nekog 1,2-diaminobenzol derivata se rastvori u 5 ml tetrahidrofurana, pomeša sa 1,5 mmol benzimidathidrohlorida i smeša meša 15 h. Sadržaj se pomeša sa zasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata, razblaži vodom i ekstrahuje tri puta etilacetatom. Spojene organske faze se isperu tri puta sa 1 N vodenom sonom kiselinom i jedanputa sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši preko natrijumsulfata, filtrira preko frite sa silikagelom i rastvor upari do suva. Proizvod kristališe iz diizopropiletra.
Opšti propis rada 5:
Ciklizacija u benzimidazole preko anilida karbonske kiseline
4,7 mmol nekog 1,2-diaminobenzol derivata rastvori se u 20 ml dihlormetana, pomeša se sa 14 mmol trietilamina i lagano sa 6 mmol hlorida karbonske kiseline, i smeša meša 15 h. Sadržaj se pomeša sa zasićenim rastvorom natrij umhidrogenkarbonata, razblaži vodom i ekstrahuje dva puta sa dihlormetanom. Spojene organske faze se isperu sa vodom i zasićenim rastvorom natrij umhlorida, suše preko natrijumsulfata i vakuumu upare. Zaostali sirovi anilid karboske kiseline se rastvori u smeši 9:1 iz metanola i koncentrovane sone kiseline i 1 h zagreva uz povratni hladnjak. Reakciona smeša se posle hladjenja lagano unosi u zasićeni rastvor natrij umhidrogenkarbonata, razblaži vodom i ekstrahuje tri puta sa dihlormetanom. Spojene organske faze se isperu zasićenim rastvorom natrij umhlorida, suše preko natrijumsulfata i upare u vakuumu. Ostatak se ako je potrebno prečišćava kristalizacijom ili hromatografijom na silikagelu.
Opšti propis rada 6:
Etarsko cepanje sa bromovodoničnom kiselinom
5 g arilmetiletra se pomeša sa 160 ml 48%-ne HBr i 1-5 h zagreva uz povratni hladnjak. Posle hladjenja se filtrira. Ostatak se rastvori u etilacetatu i ekstarhuje tri puta sa zasićenim rastvorom natrijurnhidrogenkarbonata. Posle sušenja preko natrijumsulfata, upari se u vakuumu. Ostatak se ako je potrebno prečišćava kristalizacijom ili hromatografijom na silikagelu.
Opšti propis rada 7:
Etarsko cepanje sa bortribromidom
1,86 mmol arilmetiletra se rastvori u 18 ml dihlormetana i na -35°C lagano pomeša sa 7,4 ml 1M rastvora bortribromida u dihlormetanu. Ostavi se 12-15 h na -30°C, pomeša sa zasićenim rastvorom natrij umhidrogenkarbonata, ekstrahuje tri puta sa dihlormetanom, spojeni ekstrakti suše preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Ostatak se ako je potrebno prečišćava kristalizacijom ili hromatografijom na silikagelu.
Opšti propis rada 8:
Alkilovanje hidroksibenzimidazol derivata i fenolderivata
alkilhalogenidima
Rastvor od 1,85 mmol derivata hidroksibenzimidazola u 12 mlN, N-dimetilfomamida se pomeša sa 1,85 mmol cezijumkarbonata, i 2,24 mmol alkilbromida ili alkiljodida. Pri primeni alkilbromida optimalno se dodaje 1,85 mmol natrijumjodida. Meša se 12-96 h, izlije u vodu, ekstrahuje etilacetatom, organska faza ispere četiri puta sa vodom, suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu.
Alternativno ovoj vodenoj obradi može se reakciona smeša pomešati sa dihlormetanom, od iztaloženih soli odvojiti filtracijom i filtrat upariti u vakuumu.
Nezavisno od metode obrade ostatak se prečišćava kristalizacijom ili stubnom hromatogarfijom na silikagelu.
Opštipropis rada9:
Saponifikacijaalkilestara karbonske kiseline
0,77 mmol alkilestra karbonske kiseline se rastvori u 5 ml metanola i 5 ml tetrahidrofurana i pomeša sa 5 ml 0,5 N vodenog rastvora litijum- ili natrijumhidroksidnog rastvora. Posle 2-12 h mešanja upari se veća količina, dodatkom vodene sone kiseline neutrališe i ekrstahuje etilacetatom. Suši se preko natrijumasulfata i vakuumu upari.
Ostatak se ako je potrebno prečišćava kristalizacijom ili hromatografijom na silikagelu.
Opšti propis rada 10:
Esterifikacija karbonskih kiselina
0,2 mmol karbonske kiseline se rastvori u 1 ml primarnog ili sekundarnog alkohola, pomeša sa dve kapi konc. sumporne kiseline i meša 12 h na 60°C. Sadržaj se tada pomeša sa zasićenim rastvorom kalij umhidrogenkarbonata, razblaži vodom i ekstrahuje tri puta sa etilacetatom. Posle ispiranja spojenih ekstrakata sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i sušenja preko natrijumsulfata, upari se u vakuumu, a ostatak kristališe iz diizopropiletra.
Opšti propis rada 11:
Redukcija alkilestara karbonske kiseline sa litijumaluminijumhidridom 0,15 mmol estra karbonske kiseline se rastvori u tetrahidrofuranu i pomeša sa 0,09 mmol litijumaluminijumhidrida. Ostavi se uz mešanje 1-48 h, pomeša sa vodom i ekstrahuje tri puta sa dihlormetanom. Posle sušenja spojenih organskih faza, preko natrijumsulfata, upari se u vakuumu. Ostatak se ako je potrebno prečišćava kristalizacijom ili hromatografijom na silikagelu.
Opšti propis rada 12:
Wittig-ova reakcija benzimidazol karbaldehida sa (co-karboksi-alkil)trifenilfosfonijumbromidima i esterifikacija sa etanolom 2 mmol ((o-karboksi-alkil)trifenilfosfonijumbromida u 2,5 ml dimctilsulfoksida i 2,5 ml tetrahidrofurana se pomeša na 0°C sa 4 mmol kalijum-tert-butilata i meša 30 min na T>10°C. Zatim se doda rastvor od 0,67 mmol aldehida u 2 ml tetrahidrofurana i meša 3 h na 20°C. Sadržaj se onda pomeša sa zasićenim rastvorom amonijumhlorida, razbalži vodom i ekstrahuje tri puta sa etilacetatom. Posle sušenja spojenih organskif faza preko natrijumsulfata, upari se u vakuumu. Ostatak se rastvori u 15 ml metanola, pomeša sa dve kapi konc. sumporne kiseline i ostavi da stoji 48-72 h. Posle uparavanja u vakuumu, ostatak se prečišćava stubnom hromatografijom na silikagelu.
Opšti propis rada 13:
Reakcija aminobenzimidazola sa halogenidima alkil- i arilsulfonske kiseline 47 umol aminobenzimidazol derivata se rastvori u 0,5 ml dihlormetana, pomeša sa 51 p.mol trietilamina i 51 umol halogenida alkil- ili arilsulfonske kiseline i reakciona smeša meša 2-15 h. Za obradu se dodaje zasićeni rastvor natrij umhidrogenkarbonata, ekstrahuje tri puta dihlormetanom, spojene organske faze isperu sa vodom, suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Ostatak se prečišćava kristalizacijom ili stubnom hromatografijom na silikagelu.
Opšti propis rada 14:
Bakar-posredovano O- ili N- ariliranje benzimidazola
5 mmol nekog N- nesupstituisanog derivata benzimidazola ili nekog aril supstituisanog hidroksibenzimidazol derivata se rastvori u 20 ml dihlormetana. Doda se 10 mmol neke arilboronske kiseline, 5 mmol bezvodnog bakar(II)acetata, 10 mmol piridina ili trietilamina i ca. 2,5 g molekulskog sita (4), meša 48-72 h u suvim uslovima, doda tada silikagel, upari u vakuumu do suva i prečišćava preostali prah hromatografijom na silikagelu. Regioizomerni produkti N-ariliranja se ukoliko je potrebno odvajaju uz pomoć HPLC.
Opšti propis rada 15:
Bazno katalizovana N-supstitucija benzimidazola
5 mmol nekog N-nesupstituisanog derivata benzimidazola se rastvori u 20 ml dimetilacetamida. Doda se 25 mmol natrijumhidrida i 20 mmol nekog elektronima siromašnog aril- ili heteroaril- halogenida i zagreva 48-72 h pod suvim uslovima uz povratni hladnjak, onda doda silikagel, upari u vakuumu do suva i prečišćava zaostali prah hromatografijom na silikagelu. Regioizomerni produkti N-ariliranja se ukoliko je potrebno odvajaju uz pomoć HPLC.
Opšti propis rada 16:
Ciklizacija u benzimidazole sa aldehidima
1 mmol nekog 1,2-diaminobenzol derivata se rastvori u 3 ml nitrobenzola. Tome se doda lmmol nekog aril- odnosno heteroarilaldehida. Zageva se 2-6 h na 150°C i ostavi da se ohladi. Ostatak se bez dalje prerade prečišćava direktno stubnom hromatografijom na silikagelu.
Opšti propis rada 17:
Prevodjenje karbonskih kiselina u amide karbonske kiseline
0,25 mmol neke karbonske kiseline se rastvore u 3 mlN, N-dimetilformamida, pomeša sa 0,38 mmol nekog primarnog ili sekundarnog amina, 0,5 mmol trietilamina i 0,25 mmol difenilfosforilazida i smeša meša 2 h. Obradjuje se dodatkom vode, ekstrahuje tri puta etilacetatom, spojene organske faze isperu vodom, suše preko natrijumsulfata i upare u vakuumu. Ostatak se prečišćava stubnom hromatografijom na silikagelu.
Opšti propis rada 18:
Prevodjenje estara karbonske kiseline u amide karbonske kiseline
0,36 mmol nekog amina se rastvori u 3 ml toluola i uz hladjenje na ledenom kupatilu u kapima pomeša sa 0,18 ml 2 M rastvora trimetilaluminijuma u toluolu. Pomeša se sa rastvorom od 0,33 mmol metilestra karbonske kiseline u 3 ml toluola i meša 2-8 h na 95°C. Obradjuje se posle hladjenja vodom, ekstrahuje tri ptita sa etilacetatom, isperu organske faze zasićenim rastvorom natrijumhlorida suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Ostatak se prečišćava stubnom hromatografijom na silikagelu.
Primer 1
|(l,2-difenil-///-benzimidazoI-6-iI)oksi)izopropilestar sirćetne kiseline
se dobija reakcijom l,2-difenil-6-hidroksi-///-benzimidazol (Benincori, T.; Sannicolo, F.; J.Heterocvcl.Chem.; 25; 1988; 1029-1033) sa izoprpilestrom bromsirćetne kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 137-138°C.
Primer2
[(1,2-difenil-l H-benzimidazol-6-iI)oksi]etan-1 -ol
dobijen je reakcijom [(1,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]metilestra sirćetne kiseline (DE 4330959) prema opštem propisu rada 1 1.
'H-NMR (Dfi-DMSO): 5 - 3.72 ppm t (J = 7.5 Hz, 2H); 4.02 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.72 d (J = 2 Hz, IH); 7.10 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.38-7.68 m (10H); 7.76 d (J = 8 Hz, IH).
Primer 3
3-|(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]propan-l-ol
0.5 g 1,2-difenil-6-hidroksi-///-benzimidazola prema opštem propisu rada 8 reaguje sa 3-(brompropoksi)-tert-butildimetilsilanom. Posle hromatografije na silikagelu, rastvori se u 2,5 ml metanola, doda 0,4 ml konc. sone kiseline i ostavi na 20°C da se meša 2 h. Izlije se na vodeni rastvor natrij umhidrogenkarbonata, ekstrahuje tri puta sa etilacetatom, isperu sjedinjeni ekstrakti sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumhlorida, suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu.
TT. 191-193T
Primer 4
3-[( 1,2-difeniI-/_c/-benzimidazol-6-il)oksi]propanska kiselina
100 mg 3-[(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]propan-l-ola se stavi u 2,5 ml acetona i pomeša na -15°C sa rastvorom Jones-reagensa (dobijenog iz 0,27 g hrom(VI)oksida, 1 ml vode i 0,23 ml konc. sumporne kiseline). Posle 3,5 h mešanja na -15°C kvenČovano je dodatkom izopropanola. Razblaži se vodom, ekstrahuje tri puta dihlormetanom, spojene organske faze suše preko natrijumsulfata i upare u vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silikagelu.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 2.60 ppm t (J = 7.5 Hz, 2H); 4.15 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.64 d (J = 2 Hz, IH); 6.95 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.30-7.61 m (10H); 7.69d(J = 8Hz, IH).
Primer 5
3-|(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi] metilestar propanske kiseline 45 mg 3-[( 1,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]propanske kiseline se rastvori u 0,5 ml A^A'-dimetilformamida i pomeša sa 41 mg cezijumkarbonata i 10 ul metiljodida. Ostavi se dva sata da se meša razblaži sa dihlormetanom, filtrira, filtrat upari u vakuumu, a ostatak hromatografiše na silikagelu.
TT. 120-121°C
Primer 6
2-[( 1,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksiJmetilestar propanove kiseline
dobija se reakcijom l,2-difenil-6-hidroksi-///-benzimidazola sa metilestrom 2-brompropanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 132-135°C
Primer 7
4-|(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]izopropiIestar butanove
kiseline
dobijen je reakcijom 1,2-difenil-6-hidroksi-///-benzimidazola sa izopropilestrom 4-brombutanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 89-91°C
Primer 8
4-[(l,2-difenil-///-benzimidazoI-6-il)oksi)butan-l-ol
dobijen je reakcijom 4-[(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]metilestra butanove kiseline prema opštem propisu rada 11.
TT. 1 59-160°C
Primer9
Estar-[4-[(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]but-l-il]sirćetne kiseline
50 mg 4-[( 1,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]butan-l-ola se rastvori u 1 ml dihlormetana, pomeša sa 0,34 ml piridina i 20 ul acetilhlorida i meša 15 h. Pomeša se sa zasićenim rastvorom natrij umhidrogenkarbonata, razblaži sa vodom, ekstrahuje dva puta sa dihlormetanom isperu sjedinjene organske faze sa zasićenim rastvorom natrij umhlorida, suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Ostatak je prčišćavan uz pomoć debeloslojne hromatografije.
TT. 68-69°C
Primer 10
Estar-[4-[(l,2-difenil-7//-benzimidazo!-6-il)oksiJbut-l-il]-pivaIinske kiseline
proizveden je analogno prema u primeru 9 navedenom propisu iz 50 mg 4-[(l,2-difenil-//-/-benzimidazol-6-il)oksi]butan-l-ola, 0,34 ml piridina i 22 ul hlorida trimetilsićetne kiseline.
TT. 104-106°C
Primer11
4- |(l,2-difenil-77/-benzimidazol-6-iI)oksi]butil-N-metilkarbamat
100 mg 4-[(l,2-difenil-7//-benzimidazol-6-il)oksi]butan-l-ola se rastvore u 4 ml dihlormetana, pomeša sa 0,1 ml trietilamina i 20 mg metilizocijanata i meša 15 h. Dodaje se daljih 0,1 ml trietilamina i 20 mg metilizocijanata, ostavi 20 h da se meša i upari potom u vakuumu. Ostatak se uz pomoć hromatografije na silikagelu prečišćava.
TT. 124-126°C
Primer 12
5- |(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]izopropiIestar propanove kiseline 994
dobijen je reakcijom l,2-difenil-6-hidroksi-///-benzimidazola sa izopropilestrom 5-brompentanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 91-92°C
Primer 13
6-[(l,2-difenil-///-benzimidazoI-6-il)oksi] metilestarheksanove kiseline dobijen je reakcijom l,2-difenil-6-hidroksi-///-benzimidazol sa metilestrom 6-brom heksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1.44-1.56 m (2H); 1.64-1.85 m (4H); 2.33 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.66 s (3H); 3.93 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.70 d (J = 2 Hz, 1H); 6.96 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.22-7.38 m (5H); 7.43-7.58 m (5H); 7.76 d (J = 8 Hz,
IH).
Primer 14
6-[(l,2-difeniI-7//<r->benzimidazoI-6-il)oksi]izopropilestar heksanove
kiseline
dobijen je reakcijom l,2-difenil-6-hidroksi-///-benzimidazola sa izopropilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1.22 ppm d (J = 7.5 Hz, 6H); 1.43-1.56 m (2H); 1.62-1.87 m (4H); 2.30 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.93 t (J = 7.5 Hz, 2H); 5.01 sp (J = 7.5 Hz, IH); 6.69 d (J - 2 Hz, IH); 6.96 dd (J = 8.2 Hz, IH); 7.25-7.38 m (5H); 7.43-7.55 m (5H); 7.75 d (J = 8 Hz, IH).
Primer 15
6-[(l,2-difenil-//f-benzimidazoI-6-il)oksi]heksanova kiselina
dobijena je reakcijom 6-[(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]metilestra heksanove kiseline prema opštem propisu rada 9. 1 H-NMR (D„-DMSO): 5 = 1.35-1.49 ppm m (2H); 1.50-1.63 m (2H); 1.65-1.77 m (2H); 2.23 t (J - 7.5 Hz, 2H); 3.92 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.62 d (J = 2 Hz, 1 H); 6.95 dd (J = 10.2 Hz, 1H); 7.30-7.62 m (10H); 7.68 d (J = 10 Hz,
IH).
Primer 16
6-|(l, 2-difenil-///-benzimidazol-6-iI)oksi]heksan-l-ol
dobijen je reakcijom 6-[(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]mctilestra heksanove kiseline prema opštem propisu rada 11.
'H-NMR (CDCI3): 6 = 1.35-1.85 ppm m (8H); 3.67 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.98 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.70 d (J = 2 Hz, IH); 6.98 dd (J - 8, 2 Hz, IH); 7.24-7.38 m (5H); 7.45-7.58 m (5H); 7.75 d (J = 8Hz, 1H).
Primer 17
6-[(l,2-difenil-/#-benzimidazoI-6-il)oksi]heksanamid
a) 6-[(l,2-difeniI-///-benzimidazol-6-il)oksijheksanitriI
dobijen je reakcijom od l,2-difenil-6-hidroksi-///-benzimidazola sa 6-bromheksanitrilom prema opštem propisu rada 8.
TT. 108-112°C
6-l(l,2-difenil-/i¥-benzimidazol-6-il)oksi] heksanamid
Rastvoru od 50 mg 6-[(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]heksanitrila u 1 ml metanola dodaje se 18 mg kalcijumkarbonata i 40 u.1 30%-og rastvora vodonikperoksida i ostavi da se meša 24 h. Zatim se umeša ledeni vodeni rastvor natrijumtiosulfata i ekstrahuje tri puta sa etilacetatom. Posle sušenja preko natrijumsulfata upari se u vakuumu, a ostatak hromatografiše na silikagelu.
'H-NMR (CDCI3): S = 1.48-1.60 ppm m (2H); 1.65-1.87 m (4H); 2.25 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.94 t (J = 7.5 Hz, 2H); 5.30-5.53 široko (2H); 6.68 d (J - 2 Hz, IH); 6.95 dd (J - 8, 2 Hz, IH); 7.23-7.38 m (5H); 7.42-7.58 m (5H); 7.75 d(J = 8 Hz, IH).
Primer 18
N-metoksi-6-|(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]heksanamid
100 mg 6-[( 1,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]heksanove kiseline rastvori se u 2 ml tetrahidrofurana, pomeša sa 39 mg karbonildiimidazola, meša 30 min na 20°C, a potom zagreva uz povratni hladnjak 30 min. Na 20°C
doda se 21 mg metilhidroksilaminhidrohlorida i ostavi da se meša 18 h. Reakciona smeša se razblaži etilacetatom i ispere sa 2N vodenom sonom kiselinom i zasićenim rastvorom kalij umhidrogenkarbonata. Posle sušenja preko natrijumsulfata upari se u vakuumu, a ostatak hromatogarfiše na silikagelu.
TT. 144-145°C
Primer 19
N-(fenilmetoksi)-6-[( 1,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]heksanamid dobijen je reakcijom 6-[(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]heksanova kiselina sa O-Benzilhidroksilaminhidrohloridom prema u primeru 18 navedenom propisu.
TT. 144°C
Primer 20
N-hidroksi-6-[(l,2-difenil-7/7-benzimidazol-6-il)oksi]heksanamid
23 mg N-(fenilmetoksi)-6-[(l,2-difenil-//-/-benzimidazol-6-il)oksi]heksan-amida se rastvori u 4 ml etanola, pomeša sa 15 mg paladijuma na uglju (10%) i u atmosferi vodonika meša 3 sata. Posle odvajanja od katalizatora upari se u vakuumu i ostatak kristališe iz dietietra.
TT. 83-85°C
Primer 21
7-|(l,2-difenil-///-benzimidazoI-6-il)oksi]metilestar heptanove kiseline
Dobijen je reakcijom 1,2-difenil-6-hidroksi-///-benzimidazola sa metilestrom 7-bromheptanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 77-80°C
Primer 22
7-[(l,2-difenil-///-benzimidazoI-6-iI)oksijheptanova kiselina dobijena je reakcijom 7-[(l,2-difenil-7//-benzimidazol-6-il)oksi]metilestra heptanove kiseline prema opštem propisu rada 9.
TT. 142-145°C
Primer 23
7-|(l,2-difenil-///-benzimidazoI-6-il)oksijizopropiIestar heptanove kiseline
dobijen je reakcijom 7-[( 1,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]heptanove kiseline sa izopropanolom prema opštem propisu rada 10.
TT. 98-100°C
Primer 24
6-|j l-(3-nitrofenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-iI]oksi|izopropil estar heksanove kiseline
dobijen je reakcijom 6-hidroksi-l-(3-nitrofenil)-2-fenil-///-benzimidazol (DE4330959) sa izopropilestar 6-bromheksanovom kiselinom prema opštem propisu rada 8.
TT. 1 1 1-113°C
Primer 25
6-[[2-feniI-l-(3-(trifluormetil)fenil|-///-benzimidazol-6-iljoksi | metilestar heksanove kiseline
a) (5-methoksi-2-nitrofenil)[(3-trifluormetil)feniI]amin 2 g 3-fluor-4-nitroanizola i 16 ml 3-(trifluormetil)anilina, mešaju se 72 h na
140°C. Sadržaj se zatim razblaži etilacetatom, deset puta ispere sa 4N vodenom sonom kiselinom i jednom sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši preko natrijumsulfata upari u vakuumu, i ostatak hromatografiše na silikagelu.<1>H-NMR (CDCI3): 5 = 3.78 ppm s (3H); 6.42 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H); 6.60 d (J = 2 Hz, 1 H); 7.45-7.60 m (4H); 8.22 d (J = 8 Hz, IH); 9.78 s (široko)(IH).
b) 6-methoksi-2-fenl-[(3-trifluormetil)fenil]-/7/-benzimidazol
dobijen je hidro genovanjem (5-metoksi-2-nitrofenil)[(3-trifluormetil)fenil]-amina prema opštem propisu rada 1 i potonjom ciklizacijom sa trietilortobenzoatom prema opštem propisu rada 3.
TT. 135-137°C
c) 6-hidroksi-2-fenil-l-[(3-trifluormetil)fenil]-//7-benzimidazoI
dobijen je reakcijom 6-metoksi-2-fenil-l-[(3-trifluormetil)fenil]-///-
benzimidazola prema opštem propisu rada 6.
'H-NMR (Dh-DMSO): 5 = 6.56 ppm d (J = 2 Hz, IH); 6.82 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.32-7.50 m (5H); 7.60 d (J = 8 Hz, IH); 7.70-7.95 m (4H); 9.48 s (široko)(IH).
6-[[2-fenil-l-[3-(trifluormetil)fenii]-/it/-benziitiidazoI-6-il]oksi]inetil-
estar heksanove kiseline
dobijen je reakcijom 6-hidroksi-2-fenil-l-[(3-trifluormetil)fenil]-///- benzimidazola sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 106-108°C
Primer26
6-||2-feniI-l-[3-(trifluormetil)fenilJ-///-benzimidazoI-6-iljoksi|izopropilestar heksanove kiseline
dobijen je reakcijom 6-hidroksi-2-fenil- l-[(3-trifluormetil)fenil]-///- benzimidazola sa izopropilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 113-115°C
Primer27
6-[[2-fenil-l-[3-(trifluormetil)feniIJ-///-benzimidazol-6-iI]oksi]heksanova kiselina
dobijena je reakcijom 6-[[2-fenil-l-[3-(trifluormetil)fenil]-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestra heksanove kiselineprema opštem propisu rada 9.
TT. 156-158°C
Primer 28
6-[[2-fenil-l-[3-(trifluormetiI)feniIJ-///-benzimidazol-6-iljoksiJheksan-l-ol
dobijen je reakcijom 6-[[2-fenil-l-[3-(trifluonTietil)feniI]-y//-benzimidazol-6-il]oksi]metilestra heksanove kiseline prema opštem propisu rada 11.
TT. 143-145°C
Primer 29
6-[[l-(3-cijanofenil)-2-fenil-///-benzimidazoI-6-iljoksijmetilestar heksanove kiseline
a) 3-(5-metoksi-2-nitrofenil)aminobenzonitril
2 g 3-fluor-4-nitroanizola i 15 ml 3-aminobenzonitrila, meša se 65 h na
140°C. Sadržaj se potom razblažuje etilacetatom, ispira tri puta vodom i jednom zasićenim rastvorom natrijum hlorida, suši preko natrijumsulfata, u vakuumu upari, a ostatak hromatografiše na silikagelu.
TT. 157-158°C
b) 6-metoksi 1 -(3-cijanofenil)-2-feniI-///-benzimidazoI
dobijen je hidrogenovanjem 3-(5-metoksi-2-nitrofenil)aminobenzonitrila
prema opštem propisu rada 1 i potonjom ciklizacijom sa trietilortobenzoatom prema opštem propisu rada 3. Pri ciklizaciji se odstupilo od opšteg propisa rada i upotrebljen je tetrahidrofuran kao rastvarač.
TT. 185-191 °C (raspadanje)
c) 6-hidrol<si-l-(3-cijanofenil)-2-fenil-7//-benzimidazol
dobijen je reakcijom 6-metoksi l-(3-cijanofenil)-2-fenil-///-benzimidazola
prema opštem propisu rada 7.
TT. 216-218°C
6-[[l-(3-cijanofenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metiiestar
heksanove kiselinedobijen je reakcijom 6-hidroksi-1 -(3-cijanofenil)-2-fenil-//-/-benzimidazola sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 115-118°C
Primer 30
6-[(l-(3-cijanofenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksilizopropilestar
heksanove kiseline
dobija se reakcijom 6-hidroksi-l-(3-cijanofenil)-2-fenil-///-benzimidazola sa izopropilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 101-102°C
Primer 31
6-||l-(3-cijanofenil)-2-fenil-/i¥-benzimidazoI-6-il|oksi]heksanove
kiseline
dobijen je reakcijom 6-[[l-(3-cijanofenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestra heksanove kiseline prema opštem propisu rada 9.
TT. 99-101°C
Primer 32
6-{ [l-(4-cijanofenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi) metilestar
heksanove kiseline
a)4-(5-metoksi-2-nitrofenil)aminobenzonitriI
2 g 3-fluor-4-nitroanizola i 15 ml 4-aminobenzonitrila se meša 22 h na 140°C. Sadržaj se zatim razblaži etilacetatom, tri puta ispere sa 2 N vodenom sonom kiselinom, tri puta sa vodom i jednom sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši preko natrijumsulfata, upari u vakuumu, a ostatak hromatografiše na silikagelu.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 3.70 ppm s (3H); 6.38 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 6.68 d (J = 2 Hz, IH); 7.27 d (J = 8 Hz, 2H); 7.54 d (J = 8 Hz, 2H); 8.08 d (J = 8 Hz, IH); 9.60 s (široko)(lH).
b)6-metoksi l-(4-cijanofenil)-2-fenil-l//-benzimidazoI
dobijen je hidrogenovanjem 4-(5-metoksi-2-nitrofenil)aminobenzonitrila
prema opštem propisu rada 1 i potonjoj ciklizaciji sa trietilortobenzoatom prema opštem propisu rada 3. Pri ciklizaciji se odstupilo od opšteg propisa rada i upotrebljen je tetrahidrofuran kao rastvarač.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 3.82 ppm s (3H); 6.72 d (J = 2 Hz, IH); 7.00 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.30-7.49 m (7H); 7.78 d (J = 8 Hz, IH); 7.81 d (J = 8 Hz, 2H).
c)6-hidroksi-l-(4-cijanofenil)-2-feniI-l//-benzimidazoldobijen je reakcijom 6-metoksi-1 -(4-cijanofenil)-2-fenil-l//-benzimidazola
prema opštem propisu rada 7.
TT. 266-268°C
6-[ I l-(4-cijanofeniI)-2-fenil-1.7-benzimidazol-6-il]oksi| metilestar heksanove kiseline
dobijen je reakcijom 6-hidroksi-l-(4-cijanofenil)-2-fenil-l//-benzimidazola sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 145-148°C
Primer 33
6-[[l-(4-cijanofenil)-2-fenil-l//-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline
dobijen je reakcijom 6-hidroksi-l-(4-cijanofenil)-2-fenil-l//-benzimidazola sa izopropilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8. TT'. 102-103°C
Primer 34
6-[ [ 1 -(3-hlorfenil)-2-fenil-/_Y-benzimidazol-6-iI]oksi] metilestar
heksanove kiseline
a)l-(3-hlorfenil)-6-metoksi-2-feniI-/_l/-benzimidazol
dobijen je redukcijom (3-hlorfenil)-(5-metoksi-2-nitrofenil)amin (Belton,
Mclnernev; Proc.R.Ir.Acad.SectB; 69; 1970; 21, 27) prema opštem propisu rada 2 i potonjom ciklizacijom sa trifluorortobenzoatom prema opštem propisu rada 3.
TT. 140-143°C b) 1-(3-hlorfenil)-6-hidroksi-2-fenil-/i7-benzimidazoldobijen je reakcijom 6-metoksi-l-(3-hlorfenil)-2-fenil-///-benzimidazola prema opštem propisu rada 6.
TT. 210-214°C
6-[[l-(3-hlorfenil)-2-feniI-/i7-benzimidazoI-6-ilJoksi] metilestar
heksanove kiseline
dobijen je reakcijom l-(3-hlorfenil)-6-hidroksi-2-fenil-///-benzimidazola sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 101-105°C
Primer 35
6-[|l-(3-hlorfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il)oksi|izopropilestar heksanovekiseline
dobijen je reakcijom l-(3-hlorfenil)-6-hidroksi-2-fenil-///-benzimidazola sa izopropilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8. TT. 107-112°C
Primer36
6-(|l-(3-hlorfenil)-2-fenil-7//-benzimidazol-6-iI]oksi]heksanova kiselina
dobija se reakcijom 6-[[l-(3-hlorfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-iljoksijmetilestra heksanove kiseline prema opštem propisu rada 9.
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1.36-1.78 ppm m (6H); 2.24 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.96 t (J - 7.5 Hz, 2H); 6.68 d (J = 2 Hz, IH); 6.97 dd (J - 8, 2 Hz, IH); 7.32-7.65 m (9H); 7.69 d (J = 8 Hz, IH).
Primer 37
6-[[l -(3-hlorfenil)-2-fenil-7i7-benzimidazol-6-il|oksi|heksan-l-ol dobijen je reakcijom 6-[[l-(3-hlorfenil)-2-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi jmetilestra heksanove kiseline prema opštem propisu rada 11.
'H-NMR (CDCI3): 6 = 1.38-1.88 ppm m (8H); 3.67 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.96 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.70 d (J = 2 Hz, IH); 6.97 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.18 ddd (J = 8, 2, 2 Hz, IH); 7.25-7.55 m (8H); 7.76 d (J = 8 Hz, IH).
Primer 38
6-[|l-(4-hlorfeniI)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
a) 1 -(4-hlorfenil)-6-metoksi-2-fenil-7//-benzimidazol dobija se redukcijom (4-hlorfenil)-(5-metoksi-2-nitrofenil)amina
(Kottenhahn et al.; J.Org.Chem.; 28; 1963; 3114, 3118) prema opštem propisu rada 2 i potonjom ciklizacijom sa trifluorortobenzoatom prema opštem propisu rada 3.
'H-NMR (CDCIO: 5 = 3.82 ppm s (3H); 6.67 d (J - 2 Hz, IH); 6.97 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.22-7.40 m (5H); 7.46-7.55 m (4H); 7.77 d (J = 8 Hz,
IH).
b) I-(4-hlorf'enil)-6-hidroksi-2-fenil-///-benzimidazol dobijen je reakcijom 6-metoksi-l-(4-hlorfenil)-2-fenil-7//-benzimidazola prema opštem propisu rada 6.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 6.60 ppm d (J = 2 Hz, 1H); 6.87 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.40-7.56 m 5 (7H); 7.64 d (J = 8 Hz, 1H); 7.70 d (J = 8 Hz, 2H); 9.50 s (široko)(IH).
6-[[l-(4-hIorfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-iI]oksi) metilestar
heksanove kiseline
dobijen je reakcijom 1 -(4-hlorfenil)-6-hidroksi-2-fenil-///-benzimidazola sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem pravilu rada 8.
TT. 100-104°C
Primer 39
6-||l-(4-hlorfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-iI]oksiJizopropilestar
heksanove kiseline
dobijen je reakcijom 1 -(4-hlorfenil)-6-hidroksi-2-fenil-///-benzimidazola sa izopropilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem pravilu rada 8.
TT. 83-88°C
Primer 40
6-[[l-(4-hlorfenil)-2-fenil-77/-benzimidazol-6-il]oksi]heksanova
kiselina
dobijena je reakcijom 6-[[l-(4-hlorfeRil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-iljoksijmetilestra heksanove kiseline prema opštem propisu rada 9.
'H-NMR (Dft-DMSO): 5 = 1.35-1.78 ppm m (6H); 2.25 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.94 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.68 d (J = 2 Hz, 1 H); 6.95 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H); 7.33-7.54 m (7H); 7.63 d (J = 8 Hz, 2H); 7.69 d (J - 8 Hz, IH).
Primer 41
6-[[l-(4-hlorfeniI)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]hexan-l-ol
dobijen je reakcijom 6-[[l -(4-hlorfenil)-2-fenil-//-r-benzimidazol-6-
iljoksijmetilestra heksanove kiseline prema opštem propisu rada 1 1.
TT. 115-120°C
Primer 42
6-|[l-(2-metilfenil)-2-feniI-//7-benzimidazol-6-il]oksij metilestar
heksanove kiseline
a) 5-hlor-2-nitrofeniI-o-tolilamin
rastvoru od lOg l-hlor-3,4-dinitrobenzola u 50 ml etanola doda se 81 ml o-toluidina i zagreva 72 h uz refluks. Upari se u vakuumu, a ostatak se rastvori u etilacetatu i 2N vodenoj sonoj kiselini. Organske faze se još tri puta ekstrahuju sa 2N vodenom sonom kiselinom, suše preko natrijumsulfata i upare u vakuumu. Ostatak se pročišćava hromatografijom na silikagelu. 1 H-NMR (CDC13): 5 = 2.28 ppm s (3H); 6.70 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 6.80 d (J = 2 Hz, IH); 7.22-7.40 m (4H); 8.18 d (J - 10 Hz, IH); 9.40 s (široko)(lH).
b)5-metoksi-2-nitrofenil-o-tolilamin
Rastvoru od 1 g natrij uma u 20 ml metanola doda se 1 g 5-hIor-2-nitrofenil-o-tolilamina i zagreva 72 h uz refluks. Zatim se ohladi na 0°C i kristalni proizvod odfiltruje.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 2.30 ppm s (3H); 3.72 s (3H); 6.19 d (J = 2 Hz, IH); 6.32 dd (J = 10, 2Hz, 1H); 7.20-7.40 m (4H); 8.20 d (J - 10 Hz, 1H); 9.62 s (široko)(1H).
c)6-metoksi-l-(2-metilfenil)-2-fenil-7_Y-benzimidazolje dobijen reakcijom 5-metoksi-2-nitrofenil-o-tolilamina prema opštem
propisu rada 1 i potonjoj ciklizaciji sa trietilortobenzoatom prema opštem propisu rada 3. 1 H-NMR (CDCI3): 6 = 1.93 ppm s (3H); 3.78 s (3H); 6.42 d (J t 2 Hz, IH); 6.97 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.22-7.48 m (7H); 7.57 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7.78 d(J = 8Hz, IH).
6-||l-(2-hethilfenil)-2-fenil-/i7-benzirnidazoI-6-iIjoksi]metilestar
heksanove kiseline
6-metoksi-l-(2-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol je dobijen prema opštem propisu rada 6. Sirovi proizvod je reagovao sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
'H-NMR (CDCI3): 8 = 1.43-1.58 ppm m (2H); 1.62-1.84 m (4H); 1.93 s (3H); 2.34 t (J - 7.5 Hz, 2H); 3.68 s (3H); 3.90 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.42 d (J = 2 Hz, IH); 6.96 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.22-7.48 m (7H); 7.56 dd (J = 8, 1.5 Hz, 2H); 7.76 d (J - 8 Hz, IH).
Primer 43
6-[[l-(2-metilfenil)-2-feniI-7//-benzimidazoI-6-il]oksi]heksanova
kiselina
je dobijena reakcijom 6-[[l-(2-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline prema opštem propisu rada 9.
TT. 198-200°C
Primer 44
6-[[l-(3-metiIfeniI)-2-feniI-/Jf/-benzimidazol-6-il]oksi|metiIestar
heksanove kiseline
a) 5-h!or-2-nitrofenil-m-toIilamin
Rastvoru od 50 g l-hlor-3,4-dinitrobenzola u 250 ml etanola doda se 81 ml m-toluidina i rastvor se ostavi da stoji 72 h. Reakciona smeša se filtrira i kristalizat ispere sa hladnim etanolom i 2N vodenom sonom kiselinom. Prečišćava se hromatografijom na silikagelu.
'H-NMR (CDCI3): 8 = 2.40 ppm s (311); 6.72 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.04-7.13 m(3H); 7.14d(J = 2Hz, IH); 7.32 t (J = 10 Hz, IH); 8.18 d (J = 10 Hz, IH); 9.52 s (široko)(IH).
b)5-metoksi-2-nitrofenil-m-tolilamin
Rastvoru od 9 g natrij uma u 670 ml metanola doda se 39 g 5-hlor-2-nitrofenil-m-tolilamina i zagreva 72 h uz refluks. Zatim se ohladi na 0°C i kristalni produkt odfiltruje.
'H-NMR (CDCI3): 8 = 2.40 ppm s (3H); 3.73 s (3H); 6.33 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6.58 d (J = 2 Hz, 1H); 7.03-7.15 m (3H); 7.31 t (J = 10 Hz, 1H); 8.19 d (.1 = 10 Hz, 1H); 9.72 s (široko)(1 H).
c) 6-metoksi-l-(3-metiIfeniI)-2-fenil-7//-benzimidazol
dobija se reakcijom 5-metoksi-2-nitrofenil-m-tolilamona prema opštem
propisu rada 1 i potonjoj ciklizaciji sa trietilortobenzoatom prema opštem propisu rada 3.
'H-NMR (CDCI3): 8 = 2.42 ppm s (3H); 3.81 s (3H); 6.69 d (J = 2 Hz, IH); 7.03 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.10-7.18 m (2H); 7.30-7.48 m (5H); 7.62 dd (J = 8,1 Hz, 2H); 7.89 d (J = 8 Hz, IH).
d) 6-Hidroksi-l-(3-metilfenil)-2-feniI-///-benzimidazol
dobija se reakcijom 6-metoksi-1-(3-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazola
prema opštem propisu rada 6.
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 2.34 ppm s (3H); 6.52 d (J = 2 Hz, IH); 6.80 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.15 d (J = 8 Hz, IH); 7.28 s (široko)(1H); 7.32-7.55 m (7H); 7.59 d (J - 8 Hz, IH); 9.37 s (breit)( IH).
6-|[l-(3-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-illoksi]metilestar
heksanove kiseline
dobija se reakcijom 6-hidroksi-l-(3-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazola sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1.44-1.58 ppm m (2H); 1.64-1.85 m (4H); 2.35 t (J = 7.5 Hz, 2H); 2.40 s (3H); 3.68 s (3H); 3.95 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.70 d (J - 2 Hz, IH); 6.96 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.10 d (J = 8 Hz, IH); 7.16 s (široko)(2H); 7.25-7.43 m (4H); 7.55 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7.77 d (J = 8Hz, IH).
Primer 45
6-[[ l-(3-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il)oksi|izopropiIestar
heksanove kiseline
dobija se reakcijom 6-hidroksi-l-(3-metilfenil)-2-fenil-//-/-benzimidazola sa izopropilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
'H-NMR (CDCI3): 6 = 1.22 ppm d (J = 8 Hz, 6H); 1.44-1.56 m (2H, CH2); 1.64-1.84 m (4H, CH:); 2.30 t (J = 7.5 Hz, 2H); 2.41 s (3H); 3.95 t (J = 7.5 Hz, 2H); 5.00 sp (J = 8 Hz, 1 H); 6.68 d (J = 2 Hz, 1H); 6.96 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.10 d (J = 8 Hz, IH); 7.14 s (široko)(IH); 7.25-7.41 m (4H); 7.54 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7.75 d (J = 8 Hz, 1H).
Primer 46
6-[[l-(3-metiIfenil)-2-fenil-/i!/-benzimidazol-6-il]oksi]heksanova kiselina
dobijena je reakcijom 6-[[l-(3-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]heksanove kiseline metilestra prema opštem propisu rada 9.
'H-NMR (D„-DMSO): 5 = 1.38-1.80 ppm m (6H); 2.23 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.84-3.93 m (2H); 6.60 d (J = 2 Hz, IH); 6.87 d (široko.KJ = 8 Hz, IH); 7.15 d (J = 8 Hz, 2H); 7.20-7.32 m (4H); 7.42-7.50 m (2H); 7.59 d (J = 8 Hz, 1 H); 7.77 d (J = 8 Hz, 1 H).
Primer47
6-[jl-(3-metilfenil)-2-feniI-///-benzimidazol-6-iljoksi]heksan-l-ol
dobijen je reakcijom 6-[[l-(3-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-iljoksijmetilestra heksanove kiseline prema opštem propisu rada 11.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1.40-1.85 m (8H); 2.40 s(3H); 3.68 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.96 t (J - 7.5 Hz, 2H); 6.69 d (J = 1.5 Hz, IH); 6.96 dd (J = 8, 1.5 Hz, IH); 7.10 d (J = 8 Hz, IH); 7.13 s (široko)(lH); 7.25-7.42 m (5H); 7.54 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7.76 d (J = 8 Hz, IH).
Prumer 48
6-[ | l-(4-metiIfenil)-2-fenil-///-benzimidazoI-6-iIjoksij metilestar heksanove kiseline
a) 5-hlor-2-nitrofenil-p-tolilamin
proizveden je analogno 5-hlor-2-nitrofenil-m-tolilaminu iz l-hIor-3,4-dinitrobenzola i toluidina. Prečišćava se kristalizacijom.
'H-NMR (CDCIj): 8 - 2.40 ppm s (3H); 6.70 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.08 d (J = 2 Hz, IH); 7.16 d (J = 10 Hz, 2H); 7.28 d (J = 10 Hz, 2H); 8.18 d (J = 10 Hz, IH); 9.50 s (široko)(IH).
b) 5-metoksi-2-nitrofenil-p-tolilamin
proizveden je analogno 5-metoksi-2-nitrofenil-m-tolilaminu iz 5-hlor-2-nitrofenil)-p-tolilamina i natrijummetanolata
'H-NMR (CDCI3): 5 = 2.39 ppm s (3H); 3.72 s (3H); 6.31 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 6.50d(J = 2Hz, IH); 7.19 d (J = 10 Hz, 2H); 7.25 d (J = 10 Hz, 2H); 8.19 d (J = 10 Hz, 1H); 9.70 s (široko)( 1H).
c) 6-metoksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-l H-benzimidazol dobijen reakcijom 5-metoksi-2-nitrofenil-p-tolilamina prema opštem
propisu rada 1 i potonjom ciklizacijom sa trietilortobenzoatom prema opštem propisu rada 3.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 2.49 ppm s (3H); 3.80 s (3H); 6.69 d (J = 2 Hz, 1 H); 6.97 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.20 d (široko)(J = 8 Hz, 2H); 7.25-7.36 m (5H); 7.53 dd (J = 8,1 Hz, 2H); 7.76 d (J = 8 Hz, IH).
d) 6-hidroksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-7it/-benzimidazoI dobi jen je reakcijom 6-metoksi- l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazola prema opštem propisu rada 6 .
'H-NMR (D6-DMSO): 6 = 2.40 ppm s (3H); 6.50 d (J = 2 Hz, IH); 6.80 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.28 d (J = 8 Hz, 2H); 7.32-7.43 m ( 5H); 7.46-7.52 m (2H); 7.56 d (J = 8 Hz, 1 H); 9.28 s (široko)(1H).
6-[[l-(4-nietilfenil)-2-fenil-l H-benzimidazoI-6-il|oksi|metilestar
heksanove kiseline
dobijen je reakcijom 6-hidroksi- l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazola sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisurada 8.
'H-NMR (CDCI3): 6 = 1.44-1.58 ppm m (2H); 1.62-1.86 m (4H); 2.34 t (J = 7.5 Hz, 2H); 2.48 s (3H); 3.68 s (3H); 3.94 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.69 d (J = 2 Hz, IH); 6.96 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.19 d (J = 8 Hz, 2H); 7.28-7.38 m (5H); 7.55 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7.75 d (J = 8 Hz, 1H)
Primer 49
6-f[l-(4-metilfenil)-2-feniI-/i7-benzimidazoI-6-il]oksi]izopropilestar
heksanove kiseline
dobijen je reakcijom 6-hidroksi-1 -(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazola sa izopropilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1.22 ppm d (J = 7.5 Hz, 6H); 1.44-1.56 m (2H); 1.62-1.85 m (4H); 2.30 t (J - 7.5 Hz, 2H); 2.47 s (3H); 3.93 t (J = 7.5 Hz, 2H); 5.01 sp (J = 7.5 Hz, 1 H); 6.68 d (J = 2 Hz, 1 H); 6.96 dd (J = 8, 2
Hz, IH); 7.20 d (J = 8 Hz, 2H); 7.26-7.36 m(5H); 7.55 dd (J = 8, 1 Hz, 2H) 7,75d(J- 8Hz, IH).
Primer 50
6-|[l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il|oksi|heksanova kiselina
dobijena je reakcijom 6-[[l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]prema op[tem propisu rada 9.
TT. 186-190°C
Primer 51
6-([l-(4-metiIfeniI)-2-fenil-l H-enzimidazoI6il)oksiJheksan-l-ol
dobijen je reakcijom 6-[[l-(4-metilfenil)-2-feniI-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestra heksanove kiseline prema op[tem propisu rada 11.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1.38-1.80 m (8H); 2.47 s (3H); 3.65 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.931 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.68 d (J = 2 Hz, 1H); 6.97 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.18 d (J = 8 Hz, 2H); 7.24-7.37 m (5H); 7.54 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7.75 d (J = 8 Hz, 1 H).
Primer 52
6-[|l-(3,4-dimetilfenil)-2-feniI-7_7-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar
heksanove kiseline
a) 3-(3,4-dimetilfeniI)amino-4-nirtofenoI
Pomeša se 3 g 3-fluor-4-nitrofenola i 6,9 g 3,4-dimetilanilina i meša 2 h na
150°C. Posle hladjenja, rastvori se u dihlonnetanu i ekstrahuje šest puta sa 1 N vodenom sonom kiselinom. Organska faza se odbaci, a spojene vodene faze se tri puta ekstrahuju hloroformom. Spojeni ekstrakti se suše preko natrijumsulfata, uparavaju u vakuumu, a ostatak hromatografiše na silikagelu.
'H-NMR (CDC13/D6-DMS0): 8 = 2.18 ppm s (6H); 6.13 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 6.36 d (J = 2 Hz, IH); 6.90-7.00 m (2H); 7.09 d (J = 8 Hz, IH); 7.93 d (J = 8 Hz, lH); 9.50 s (široko)(1H); 10.19 s (široko)(1H).
b)6-[3-(3,4-dimetiIfenil)amino-4-nitrofeniI]metilestar oksalne kiseline
dobijen je reakcijom 3-(3,4-dimetilfenil)amino-4-nitrofenola sa metilestrom
6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
'H-NMR (CDCI3): 8 = 1.38-1.52 ppm m (2H); 1.59-1.80 m (4H); 2.03 s (6H); 2.33 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.68 s (3H); 3.87 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.28 dd (J
= 8, 2Hz, IH); 6.48 d (J = 2Hz, IH); 7.04 d (J = 8 Hz, IH); 7.06 s (široko)(lH); 7.18 d (J = 8Hz, IH); 8.17 d (J = 8 Hz, IH); 9.71 s (široko)(lH).
6-[[l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-///-bezimidazoI-6-iljoksiJmetiIestar
heksanove kiseline
dobijen je reakcijom 6-[3-(3,4-dimetilfenil)amino-4-nitrofenil]metilestra oksiheksanove kiseline prema opštem propisu rada 1 i potonjom ciklizacijom sa trietilortobenzoatom prema opštem propisu rada 3.
'H-NMR (CDCb): 8 = 1.44-1.56 ppm m (2H); 1.62-1.84 m (4H); 2.30 s
(311); 2.33 t (J = 7.5 Hz, 2H); 2.34 s (3H); 3.68 s (3H); 3.93 t (J =7.5, 2H); 6.67 d (J = 2Hz, 1H); 6.94 dd (J = 8, 2Hz, 1H); 7.03 dd (J = 8, 1.5 Hz, 1H); 7.09 s (široko)(lH); 7.22-7.35 m (4H); 7.57 dd (J = 8, 1.5 Hz, 2H); 7.76 d (J = 8 Hz, 1H).
Primer 53
6-[[l-(3,4-dimetilfeniI)-2-fenil-//7-benzimidazol-6-il]oksijheksanova
kiselina
dobijena je reakcijom 6-[[l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-iljoksijmetilestra heksanove kiseline prema opštem propisu rada 9.
TT. 158-161 °C
Primer 54
6-| | l-(3,5-dimetilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi| metilestar
heksanove kiseline
a) 3-(3,5-dimetiIfenil)amino-4-nitrofenol
Pomeša se 5,4 g 3-fluor-4-nitrovenola i 4,3 ml 3,5-dimetilanilina i meša 6 h
na 120°C. Posle hladjenja rastvori se u etilacetatu i vodi i ekstrahuje tri puta sa 1 N vodenom sonom kiselinom. Spojene vodene faze ekstrahuju se tri
etilacetatom. Spojene organske faze se suše preko natrijumsulfata, upare u vakuumu a ostatak kristališe. 1 H-NMR (Dft-DMSO): 5 = 2.30 ppm s (6H); 6.28 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 6.49 d (J = 2 Hz, IH); 6.52 d (J = 2 Hz, IH); 6.90 s (široko)(lH); 6.98 s (široko)(2H); 8.04 d (J = 8 Hz, IH); 9.51 s (široko)(1H). b) 6-[3-(3,5-dimetilfenil)amino-4-nitrofenil]metilestar oksiheksanove kiseline dobijen je reakcijom 3-(3,5-dimetilfenil)amino-4-nitrofenola sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8. 1 H-NMR (CDCI3): 5 = 1.40-1.52 ppm m (2H); 1.60-1.80 m (4H); 2.30 t (J = 7.5 Hz, 2H) 2.32 s (6H); 3.68 s (3H); 3.88 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.30 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 6.52 d (J = 2 Hz, IH); 6.88 s (široko)(IH); 6.91 s (široko)(2H); 8.17 d (J - 8 Hz, 1H); 9.69 s (široko) (1H).
6-[3-(3,5-dimetilfeniI)amino-4-nitrofeniI]metilestar oksiheksanove
kiseline
dobijen je reakcijom 6-[3-(3,5-dimetilfenil)amino-4-nitrofenil]metilestra oksiheksanove kiseline prema opštem propisu rada i potonjom ciklizacijom sa trietilortobenzoatom prema opštem propisu rada 3.
TT. 124-126°C
Primer 55
6-[[ l-(3,5-dimetilfenil)-2-fenil-/i7-benzimidazol-6-il]oksi]heksanova
kiselina
dobijen je reakcijom 6-[3-(3,5-dimetilfenil)amino-4-nitrofenil]metilestra oksiheksanove kiseline prema opštem propisu rada 9.
TT. 162-164°C
Primer 56
6-|| l-(3,5-dimetilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il)oksi)izopropilestar
heksanove kiseline
dobijen je rakcijom 6-[3-(3,5-dimetilfenil)amino-4-nitrofenil]oksiheksanove kiseline sa izopropanolomprema opštem propisu rada 10.
TT. 98-101 °C
Primer 57
6-[[l-(3-metoksifenil)-2-feniI-///-benzimidazol-6-H]oksiJmetilestar heksanove kiseline
a) 3-(3-metoksifenil)amino-4-nitrofenol
Pomeša se 4 g 3-fluor-4-nitrofenola i 9,4 g m-anizidina i meša 2,5 h na
150°C. Posle hladjenja rastvara se u dihlormetanu i ekstrahuje tri puta sa 1N vodenom sonom kiselinom. Organska faza se suši preko natrijumsulfata, upari u vakuumu a ostatak hromatografiše na silikagelu.
'H-NMR (CDCIj): 5 #23323 ppm s (3H); 6.30 dd (J = 10, z H , IH); 6.57 d (J = 2 Hz, IH); 6.70-6.84 m (2H); 6.89 d (široko)(J = 10 Hz, IH); 7.32 t (J = 10 Hz, 1H); 8.19 d (J = 10 Hz, 1H); 9.68 s (široko)( 1H); 9.69 s (široko).
b) 6-[3-(3-metoksifenil)amino-4-nitrofenil]metilestar oksiheksanove kiseline
dobijen je reakcijom 3-(3-metoksifenil)amino-4-nitrofenola sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
'H-NMR (CDCI3): 5= 1.4z-1.58 ppm m(2H); 1.60-1.93 m (4H); 2.34 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.68 s (3H); 3.80 s (3H); 4.03 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.32 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 6.59 d (J - 2 Hz, IH); 6.68-6.84 m (2H); 6.90 d (široko)(J = 8 Hz, IH); 7.32 t (J = 8 Hz, 1 H); 8.19 d (J = 10 Hz, 1 H);9.70s(široko)( 1 H) 6-[[l-(3-metoksifenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline dobija se reakcijom sa 6-[3-(3-metoksifenil)amino-4-nitrofeniljmetilestra oksiheksanove kiseline prema opštem propisu rada 1 i potonjom ciklizacijom sa trietilortobenzoatomprema opštem propisu rada 3.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1.44-1.58 ppm m (2H); 1.62-1.86 m (4H); 2.34 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.68 s (3H); 3.78 s (3H); 3.95 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.71 d (J = 1.5 Hz, IH); 6.83 dd (J = 1.5, 1.5 Hz, IH); 6.90 dd (J - 8, 1.5 Hz, IH); 6.94 dd (J = 8, 1.5 Hz, IH); 7.01 dd (J = 8, 1.5 Hz, IH); 7.27-7.36 m (3H); 7.40 t (J = 8 Hz, 1 H); 7.56 dd (J = 8, 2 Hz, 2H); 7.74 d (J = 8 Hz,
IH).
Primer 58
6-||l-(3-metoksifeniI)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il|oksijheksanova kiselina
dobija se reakcijom sa 6-[[l-(3-metoksifenil)-2-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]metilestra heksanove kiseline prema opštem propisu rada 9.
TT. 149-152°C
Primer 59
6-|[l-(4-metoksifenil)-2-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
a) 3-(4-metoksifeniI)amino-4-nitrofenol
Pomeša se 0,16 g 3-fluor-4-nitrofenola i 0,37 g p-anizidina i meša 1,5 h
na 150°C. Posle hladjenja rstvara se u dihlormetanu, ekstrahuje dva puta sa 1 N vodenom sonom kiselinom i jedanputa sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida. Organska faza se suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu.
'H-NMR (CDCh/D6-DMSO): 5 = 3.57 ppm s (3H); 6.06 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6.18 d (J - 2 Hz, 1H); 6.77 d (J - 10 Hz, 2H); 7.03 d (J - 10 Hz, 2H); 7.89 d(J= 10 Hz, IH); 9.40 s (široko)(IH); 9.80s(široko).
b) 6-|3-(4-metoksifeniI)amino-4-nitrofenillmetilestar oksiheksanove kiseline dobija se reakcijom sa 3-(4-metoksifenil)amino-4-nitrofenola sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
'H-NMR (CDCI3): 6 = 1.38-1.50 ppm m (2H); 1.60-1.80 m (4H); 2.33 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.67 s (3H); 3.85 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.88 s (3H); 6.29 dd (J = 10,1.5 Hz, IH); 6.30 d (J = 1.5 Hz, IH); 6.98 d (J = 10Hz,2H); 7.20 d (J = 10 Hz, 2H); 8.18 d (J = 10 Hz, 1H); 9.63 s (široko)( 1H).
6-[[l -(4-metoksifenil)-2-fenil-//-/-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
dobija se reakcijom 6-[3-(4-metoksifenil)amino-4-nitrofenil]metilestra oksiheksanove kiseline prema opštem propisu 1 potonjom ciklizacijom sa trietilortobenzoatom prema opštem propisu rada 3.
TT.98-102°C
Primer 60
6-([l-(4-metoksifenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]heksanova kiselina
dobijena je reakcijom sa 6-[[l-(4-metoksifenil)-2-fenil-//<:>/-benzimidazol-6-iljoksijmetilestrom heksanove kiseline prema opštem propisu rada 9.
TT. 160-165°C
Primer 61
6-[|l-(3,4-dimetoksifenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-iljoksiJmetilestar heksanove kiseline
a) 3-(3,4-dimetoksifenil)amino-4-nitrofenol
pomeša se 3 g 3-fluor-4-nitrofenola i 8,8 g 3,4-dimetoksianilina i meša 2
h na 150°C. Posle hladjenja rastvori se u dihlormetanu i ekstrahuje dva puta sa 1 N vodenom sonom kiselinom. Vodena faza se ekstrahuje dva puta sa hloroformom a sjedinjeni hloroformski ekstrakti suše preko natrijumsulfata i upare u vakuumu. 1 H-NMR (D6-DMSO): § = 3.75 ppm s (3H); 3.78 s (3H); 6.25 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 6.35 d (J =2 Hz, IH); 6.88 dd (J = 8, 1.5 Hz, IH); 6.98 d (J = 1.5 Hz, IH); 7.05d(J = 8Hz, lH);8.04d(J= 10 Hz, IH); 9.52 s (široko)( 1H); 10.72 s (široko).
b) 6-[3-(3,4-dimetoksifenil)amino-4-nitrofenil]metilestar oksiheksanove kiseline
dobija se reakcijom 3-(3,4-dimetoksifenil)amino-4-nitrofenola sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1.40-1.52 ppm m (2H); 1.60-1.80 m (4H); 2.32 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.68 s (3H); 3.85 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.88 s (3H); 3.93 s (3H); 6.29 dd (J = 10, 1.5 Hz, IH); 6.33 d (J = 1.5 Hz, IH); 6.80 d (J = 1.5 Hz, IH); 6.87 dd (J = 10, 1.5 Hz, IH); 6.92 d (J = 10 Hz, IH); 8.18 d (J = 10 Hz, IH); 9.68 s (široko)(lH).
6-[[l-(3,4-dimetoksifeniI)-2-fenil-//7-benzimidaz
heksanove kiseline
dobija se reakcijom 6-[3-(3,4-dimetoksifenil)amino-4-nitrofenil]metilestra oksiheksanove kiseline prema opštem propisu rada 1 i potonjom ciklizacijom sa trietilortobenzoatom prema opštem propisu rada 3.
TT. 116-118°C
Primer 62
6-(ll-(3,4-dimetoksifenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]heksanova
kiselina
dobija se reakcijom 6-[[l-(3,4-dimetoksifenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestra heksanove kiseline prema opštem propisu rada 9.
TT. 158-16TC
Primer 636-[[l-[3,4-(MetiIendioksi)fenil]-2-feniI^
estar heksanove kiseline
a)3-(3,4-metilendioksifeniI)amino-4-nitrofenoI
pomeša se 0,86 g 3-fluor-4-nit.rofenola i 2,25 g 3,4-metilendioksianilina i
meša 5 h na 120°C. Sirova smeša se hromatografiše na silikagelu.
'H-NMR (Dfi-DMSO): 5 = 6.02 ppm s (2H); 6.25 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 6.33 d (J = 2 Hz, IH); 6.72 dd (J = 8, 1.5 Hz, IH); 6.87 d (J - 1.5 Hz, IH); 7.05 d (J - 10 Hz, IH); 8.18 d (J = 10 Hz, IH); 9.52s(široko)( IH)
b) 6-[3-(3,4-metilendioksifenil)amino-4-nitrofenil]metilestar oksiheksanove kiseline
dobija se reakcijom 3-(3,4-metilendioksifenil)amino-4-nitrofenola sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8. TT. 108-111 °C
6-[|l-(3,4-metilendioksifenil)-2-fenil-/i7-benzimidazol-6-il|oksi]nietil-
estar heksanove kiseline
dobija se reakcijom 6-[3-(3,4-metilendioksifenil)amino-4-nitrofenilj-metilestra oksiheksanove kiseline prema opštem propisu rada 1 i potonjom ciklizacijom sa trietilortobenzoatom prema opštem propisu rada 3.
'H-NMR (CDCI3): 5 - 1.43-1.55 ppm m (2H); 1.65-1.82 m (4H); 2.35 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.68 s (3H); 3.95 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.10 s (2H); 6.65 d (J = 1.5 Hz, IH); 6.72-6.83 m (2H); 6.90 d (J = 10 Hz, IH); 6.93 dd (J = 10, 1.5 Hz, IH); 7.29-7.38 m (3H); 7.52-7.62 m (2H); 7.72 d (J - 10 Hz, 1 H).
Primer 64
6-[[l-l3,4-(metilendioksi)fenil]-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi| heksanova kiselina
dobija se reakcijom 6-[[l-(3,4-metilendioksifenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestra heksanove kiseline prema opštem propisu rada 9.
TT. 130°C
Primer 65
6-||2-FeniI-l-(3,4,5-trimetoksifenil)-7i/-benzimidazol-6-il]oksiJ metilestar heksanove kiseline
a)3-(3,4,5-trimetoksifenil)amino-4-nitrofenol
pomeša se 3,7 g 3-fluor-4-nitrofenola i 4,76 g 3,4,5-trimetoksianilina i
meša 10 h na 100°C. Posle hladjenja rastvori se u etilacetatu i vodi i ekstrahuje tri puta sa etilacetatom. Spojene organske faze se ekstrahuju tri puta sa 1N sonom kisejinom i ednom sa zasićenim rastvorom natrij umhlorida, suše preko natrijumsulfata i u vakuumu u dobroj meri upare. Proizvod se digerira sa diizopropiletrom.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 3.70 ppm s (3H); 3.80 s (6H); 6.28 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 6.53 d (J = 2 Hz, IH); 6.70 s (2H); 8.05 d (J = 10 Hz, IH); 9.50 s (široko)(lH); 10.71 s (široko).
b) 6-[4-nitro-3-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]fenil]metilestar oksiheksanove kiseline
dobijen je reakcijom 4-nitro-3-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]fenola sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
'H-NMR (CDCIO: 5= 1.40-1.53 ppm m (2H); 1.60-1.82 m (4H); 2.32 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.67 s (3H): 3.85 s (6H); 3.88 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.90 s (3H); 6.30 dd (J = 10, 1.5 Hz, IH); 6.50 d (J = 1.5 Hz, IH); 6.52 s (2H); 8.18 d (J = 10 Hz, 1H); 9.68 s (široko)(1H).
6-[|2-fenil-l-(3,4,5-trimetoksifenil)-/i7-benzimidazol-6-il)oksij metilestar heksanove kiseline
dobija se reakcijom 6-[4-nitro-3-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]fenil] metiestra oksiheksanove prema opštem propisu rada I i potonjom ciklizacijom sa trietilortobenzoatom prema opštem propisu rada 3.
TT. 128-130°C
Primer 66
6-(|2-fenil-l-(3,4,5-trimetoksifeniI)-///-benzimidazol-6-iIJoksiJ
heksanova kiselina
dobija se reakcijom 6-[[2-fenil-l-(3,4,5-trimetoksifenil)-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestra heksanove kiseline prema opštem propisu rada 9.
TT. 198-201°C
Primer 67
6-[[2-fenil-l-(3,4,5-trimetoksifenil)-7it_r-benzimidazol-6-il]oksiJ
izopropilestar heksanove kiseline
dobija se reakcijom 6-[[2-fenil-l-(3,4,5-trimetoksifenil)-7/7-benzimidazol-6-il]oksi]heksanove kiseline sa izopropanolom prema opštem propisu rada 10.
TT. 98-101°C
Primer 68
6-[ 11 -{4-(Ar,7V-dimetilamino)fenil]-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksil
metilestar heksanove kiseline
a) A/,N-dimetil-A^'-(5-hlor-2-nitrofeniI)benzol-l,4-diamin
dobijen je analogno prema 5-hlor-2-nitrofenil-m-tolilaminu iz l-hlor-3,4-dinitrobenzola i N,N-dimetil-p-fenilendiaminat.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 3.01 ppm s (6H); 6.63 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 6.80 d (široko)(J = 10 Hz, 2H); 6.97 d (J = 2 Hz, 1H); 7.14 d (J = 10 Hz, 2H); 8.14 d (J = 10 Hz, 1H); 9.42 s (široko)(1H).
b)N,/V-dimetil-/V-(5-metoksi-2-nitrofenil)benzol-l ,4-diaminu rastvor od 8 g natrijuma u 200 ml methanola doda se 24.9 g N,N-dimetil-N-(5-hlor-2-nitrofenil)benzol-l,4-diamina i u autoklavu zagreva 9 h na 120°C. Posle hladjenja kristalni prizvod se odfiltruje.
'H-NMR (CDCI3): 6 = 3.00 ppm s (6H); 3.70 s (3H); 6.25 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 6.34d(J = 2 Hz, IH); 6.78 d (J = 10 Hz, 2H); 7.14 d (J = 10 Hz, 2H); 8.16 d(J= 10 Hz, lH);9.67s(široko)(lH).
c) 6-metoksi-l-|4-(A^^-dimetilamino)fenilj-2-fenil-///-benziiriidazol dobijen je reakcijom A^,<y>V-dimetil-A^'-(5-metoksi-2-nitrofenil)benzol-l,4-diamina prema opštem propisu rada 1, zatim reakcijom sirovog diamina sa tri meti lortobenzoatom prema opštem propisu rada 3, a potom dobijen zagrevanjem sirovog proizvoda sa 6 N vodenom sonom kiselinom 1 h uz refluks. Posle alkalisanja reakcione smeše vodenim natrijumhidroksidom ekstrahovano je etilacetatom, sušeno preko natrijumsulfata i upareno u vakuumu. 'H-NMR (CDCI3): 5 = 3.04 ppm s (6H); 3.80 s (3H); 6.68 d (J = 2 Hz, IH); 6.78 d (J = 10 Hz, 2H); 6.95 dd (J - 10, 2 Hz, IH); 7.17 d (J = 10 Hz, 2H); 7.25-7.33 m (3H); 7.56-7.64 m (2H); 7.74 d (J = 10 Hz, 1 H). d) 6-Hidroksi-l-|4-(A<r>»A<L>dimethilamino)fenilJ-2-fenil-///-benzimidazol dobijen je reakcijom 6-metoksi-l-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-2-fenil-///-benzimidazola prema opštem propisu rada 6. 1 H-NMR (D6-DMSO): 5 = 2.98 ppm s (6H); 6.48 d (J = 2 Hz, IH); 6.78 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 6.83 d (J = 10 Hz, 2H); 7.17 d (J = 10 Hz, 2H); 7.30-7.38 m (3H); 7.50-7.57 m (3H); 9.32 s (široko)(1H). 6-||l-[4-(A<f>vV-dimetilamino)feniI]-2-fenil-///-benzimidazol-6-illoksij metilestar heksanove kiseline dobijen je reakcijom 6-hidroksi-l-[4-(/V,A/-dimetilamino)fenil]-2-fenil-///-benzimidazola sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8. 1 H-NMR (CDCI3): 5 = 1.43-1.57 ppm m (2H); 1.64-1.85 m(4H); 2.33 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.05 s (6H); 3.67 s (3H); 3.93 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.65 d (J = 2 Hz, IH); 6.76 d (J = 10 Hz, 2H); 6.93 dd (J - 10, 2 Hz, IH); 7.14 d (J = 10 Hz, 2H); 7.23-7.27 m (3H); 7.62 dd (J = 10, 1.5Hz, 2H); 7.74d(J = 10Hz, IH).
Primer 69
6-|[l-[4-(N,N-dimetilamino)feniI]-2-fenil-7//-benzimidazol-6-iljoksi|
heksanova kiselina
dobijena je 6-[[ l-[4-(A/,AA-dimethilamino)fenil]-2-fenil-/-7-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline prema opštem propisu rada 9.
TT. 210-213°C
Primer 70
6-[Il-(4-bifeniI)-2-fenil-7//-benzimidazoI-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
a) 5-hlor-2-nitrofenil-4-bifenilamin
dobija se analogno prema 5-hlor-2-nitrofenil-m-tolilaminu iz l-hlor-3,4-dinitrobenzola i 4-bifenilamina. Prečišćava se hromatografijom na silikagelu.
'H-NMR (CDCI3): 5 - 6.76 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.26 d (J = 2 Hz, IH); 7.35 d (J = 8 Hz, IH); 7.32-7.52 m (4H); 7.60-7.72 m (4H); 8.19 d (J = 10 Hz, IH); 9.60 s (široko)(IH).
b) 5-metoksi-2-nitrofenil-4-bifenilamin
dobija se analogno prema 5-metoksi-2-nitrofenil-m-tolilaminu iz 5-hlor-2-nitrofenil-4-bifenilamina i natrijumetanolata.
TT. 150-154°C
b) 1 -(4-bifenil)-6-metoksi-2-fenil-/rY-benzimidazol dobijen je reakcijom 5-metoksi-2-nitrofenil-4-bifenilamina prema opštem propisu rada 1 i potonjom ciklizacijom sa trietilortobenzoatom prema opštem propisu rada 3.
TT. 140-144°C
c) 1 -(4-bifeni I )-6-hidroksi-2-fenil-///-benzimidazol
dobija se reakcijom l-(4-bifenil)-6-metoksi-2-fenil-///-benzimidazola prema
opštem propisu rada 6.
TT. 312°C
6-||l-(4-bifenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-iIJoksijmetiIestar heksanove kiseline
dobija se reakcijom l-(4-bifenil)-6-hidroksi-2-fenil-///-benzimidazola sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 106-108°C
Primer 71
6-|[l-(4-bifenil)-2-feniI-/i7-benzimidazol-6-iljoksi]heksanova kiselina dobijena je reakcijom 6-[[l-(4-bifenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestra heksanove kiseline prema opštem propisu rada 9.
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1.35-1.78 ppm m (6H); 2.20 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.96 m(2H); 6.72 d (J = 2 Hz, IH); 6.97 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.32-7.58 m (10H); 7.69 d (J = 10 Hz, IH); 7.80 d (J = 8 Hz, 2H); 7.89 d (J = 10 Hz, 2H).
Primer 72
6-l|l-(2-naftiI)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il|oksijmetilestar heksano-
ve kiseline
a) 3-(2-naftilamino)-4-nitrofenol
pomeša se 3 g 3-fluor-4-nitrofenola i 8,2 g 2-naftilamina i meša na
180°C 8 h. Sirova smeša se rastvoti u hloroformu i ispira sa 2 N sonom
kiselinom. Organska faza se suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Ostatak se hromatografiše na silikagelu.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 6.02 ppm s (2H); 6.25 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 6.33 d (J = 2 Hz, 1H); 6.72 dd (J = 8, 1.5 Hz, 1H); 6.87 d (J = 1.5 Hz, 1H); 7.05 d (J = 10 Hz, 1H); 8.18 d (J = 10 Hz, 1H); 9.52s(široko)( 1H). b) 6-[3-(2-natfil)amino-4-nitrofenil]metilestar oksiheksanove kiseline dobijen je reakcijom 3-(2-naftilamino)-4-nitrofenola sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
'H-NMR(CDCI3):5 = 1.35-1.49 ppm m (2H); 1.60-1.80 m (4H); 2.30 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.64 s (3H); 3.84 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.35 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6.62 d (J = 2 Hz, IH); 7.43 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.48-7.57 m (2H); 7.75 d (J = 2 Hz, IH); 7.78-7.90 m (2H); 7.91 d (J - 10 Hz, IH); 8.21 d (J = 10 Hz, IH); 9.92 s (široko)(lH).
6-|[l-(2-naftil)-2-fenil-7-¥-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
dobijen je reakcijom 6-[3-(2-natfilamino)-4-nitrofenil]metilestra oksiheksa nove kiselineprema opštem propisu rada 1 i potonjom ciklizacijom sa trietilortobenzoatom prema opštem propisu rada 3.
TT. 111-114°C
Primer 73
6-[[l-(2-naftil)-2-fenil-/7^-benzimidazoI-6-il]oksi)heksanova kiselina dobijena je reakcijom 6-[[l-(2-naftil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi] metilestra heksanove kiseline prema opštem propisu rada.
TT. 170-175°C
Primer 74
6-[|l-(2-fluorenil)-2-fenil-7i7-benzimidazol-6-il)ol_siJmetilestar heksanove kiseline
a) 3-(2-fluorenilamino)-4-nitrofenol
pomeša se 2,1 7 g 3-fluor-4-nitrofenola i 5 g 2-aminofluorena i meša 9 h
na 140°C. Sirova smeša se rastvori u etilacetatu i vodi i ispira sa 1 N vodenom sonom kiselinom. Vodena faza se ekstrahuje etilacetatom i spojene organske faze ispiraju tri puta sa 2 N sonom kiselinom ijednom sa zasićenim rastvorom natrij umhlorida, suše preko natrijumsulfata i upare u vakuumu. Ostatak se hromatografiše na silikagelu.
'H-NMR (D(,-DMSO): 5 = 3.96 ppm s (2H); 6.30 dd (J - 10, 2 Hz, 1H); 6.52 d (J = 2 Hz, IH); 7.28-7.45 m (3H); 7.57 s (široko)(lH); 7.60 d (J = 8 Hz, IH); 7.92 d (J = 8 Hz, IH); 7.98 d (J = 8 Hz, IH); 8.10 d (J = 10 Hz, IH); 9.70 s( IH); 10.80s(široko)(lH). b) 6-[3-(2-fluorenilamino)-4-nitrofenil]metilestar oksiheksanove kiseline dobija se reakcijom 3-(2-fluorenilamino)-4-nitrofenol sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8. 1 H-NMR (CDCI3): 6 = 1.38-1.50 ppm m (2H); 1.58-1.80 m (4H); 2.30 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.65 s (3H); 3.84 t (J - 7.5 Hz, 2H); 3.95 s (2H); 6.31 dd (J - 10, 2 Hz, 1H); 6.53 d (J = 2 Hz, 1H); 7.33 t (J = 8 Hz, 2H); 7.42 t (J = 8 Hz, IH); 7.47 s (lH); 7.58 d (J = 8 Hz, 1H); 7.80 d (J = 8 Hz, 1H); 7.83 d (J = 8 Hz, IH); 8.21 d (J = 10 Hz, IH); 9.87 s (široko)( 1H).
6-|[l-(2-fluorenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-iI]oksi|metilestar heksanove kiseline
dobijen je reakcijom 6-[3-(2-fluorenil)amino)-4-nitrofeniI]metilestra oksiheksanove kiseline prema opštem propisu rada 1 i potonjom ciklizacijom sa trietilortobenzoatom prema opštem propisu rada 3.
TT. 125-128°C
Primer 75
6-[ I l-fenil-2-|3-(trifluormetil)fenil)-///-benzimidazol-6-il|oksi] metilestar heksanove kiseline
a) etil-(3-trifluormetil)benzimidathidrohIorid
u 12 ml etanola rastvori se 9,7 ml 3-(trifluormetil)benzonitrila i rastvor
uz hladjenje u ledenom kupatilu zasiri HCl-gasom. Posle 72 h iztaloženi proizvod se odfiltruje. Proizvod se ispira dietiletrom.
TT. 131-133°C(raspadanje)
b) 5-metoksi-2-nitrofeniIdifeniIamin
rastvor od 2 g 3-fluor-4-nitroanizola u 16 ml anilina meša se 24 h na
140°C. Posle hladjenja rastvori se u etilacetatu i ekstrahuje sa 2 N vodenom sonom kiselinom. Organska faza se suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Ostatak se hromatografiše na silikagelu.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 3.72 ppm s (3H); 6.36 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6.57 d (J = 2 Hz, IH); 7.22-7.33 m (3H); 7.44 dd (J = 8, 8 Hz, 2H); 8.18 d (J = 10 Hz, IH); 9.78s(široko)(lH).
c) 4-metoksi-/V"-fenil-o-fenilendiamin
dobija se reakcijom 5-metoksi-2-nitrofenilendifenilamina prema opštem
pravilu rada 1.
'H-NMR (CDCI3): 8 = 3.42 ppm s (široko)(2H); 3.72 s (3H); 5.33 s (široko)(l H); 6.56 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 6.76 d (J = 10 Hz, IH); 6.79 d (J = 2 Hz, 1H); 6.82-6.90 m (3H); 7.25 dd (J = 8, 8 Hz, 2H).
d) 6-metoksi-l-feniI-2-[3-(trifluormetiI)fenil]-///-benzimidazoI
dobija se reakcijom 4-metoksi-N<2->fenil-o-fenilendiamin sa etil-(3-trifluormetil)benzimidathidrohlorida prema opštem pravilu rada 4.
TT. 138-140°C
e) 6-hidroksi-10 -fenil-2-[3-(trifluormetiI)feniI]-///-benzimidazol dobijen je reakcijom 6-metoksi-l-fenil-2-[3-(trifluormetil)fenil]-///-
benzimidazola prema opštem propisu rada 7.
'H-NMR (DA-DMSO): 5 = 6.60 ppm d (J = 2 Hz, 1H); 6.99 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.50-7.89 m (10H).
6-l|l-fenil-2-[3-(trifluormetiI)fenil|-///-benzimidazol-6-iIjoksijmetiIestar
heksanovekiseline
dobijen je reakcijom 6-hidroksi- l-fenil-2-[3-(trifluormetil)fenil]-///-benzimidazola sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 68-70°C
Primer 76
6-|[l-fenil-2-[3-(trifluormetil)fenil]-///-benzimidazol-6-il)oksi|izopropiIestar heksnove kiseline
dobijen je reakcijom 6-hidroksi-l-fenil-2-[3-(trifluonnetil)fenil]-///-benzimidazola sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 96-98°C
Primer 77
6-|ll-fenil-2-[3-(trifluormetil)feniIl-//7-benzimidazol-6-il]oksil heksanova kiselina
dobijena je reakcijom 6-[[l-fenil-2-[3-(trifluormetil)fenil]-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestra heksanove kiseline prma opštem propisu rada 9.
'H-NMR (Dfi-DMSO): 5 = 1.38-1.80 ppm m (6H); 2.27 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.98 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.70 d (J = 2 Hz, IH); 7.02 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.48-7.88 m(9H); 7.77 d (J - 10 Hz, IH); 1 1.94 s(široko)( 1 H).
Primer 78
6-|[l-t'enil-2-|3-(trifluormetil)fenill-/-7-benzimidazoI-6-iIjoksijheksan-l-ol
dobijen je reakcijom 6-[[l-fenil-2-[3-(trifluormetil)fenil]-7/<y->benzimidazol-6-il]oksi]metilestra heksanove kiseline prema opštem propisu rada 11.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1.38-1.68 ppm m (6H); 1.75-1.87 m (2H); 3.60-3.72 m (2H); 3.94 t (J - 7.5 Hz, 2H); 6.69 d (J = 2 Hz, IH); 6.99 dd (J - 10, 2 Hz, IH); 7.25-7.35 m (2H); 7.40 dd (J = 8,8 Hz; IH); 7.50-7.61 m (4H); 7.68 d (široko)(J = 8 Hz, IH); 7.78 d (J = 10 Hz, IH); 7.83 s (široko)(IH).
Primer 79
6-(|2-(3-hlorfenil)-l-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline a) 2-(3-hlorfenil)-6-metoksi-l-fenil-///-benzimidazol dobijen je reakcijom 4-metoksi-A^-fenil-o-fenilendiamina sa etil-3-hlorbenzimidathidrohlorida (dobijenog prema: DeWolfe und Augustine; J. Org. Chem.; 30; 699) prema opštem propisu rada 4.
TT. 149-15 \ °C
b) 2-(3-hlorfenil)-6-hidroksi-l-fenil-///-benzimidazoI
dobijen je reakcijom 2-(3-hlorfenil)-6-metoksi-l -fenil-///-benzimidazola
prema opštem pravilu rada 7.
TT. 199-202°C
6-[[2-(3-hlorfeniI)-l-fenil-///-benzimidazol-6-iljoksilmetiIestar heksanove kiseline
dobijen je reakcijom 2-(3-hlorfenil)-6-hidroksi-l-fenil-///-benzimidazola sa metilestrom 6-bromheksanove kiselineprema opštem propisu rada 8.
TT. 69-72°C
Primer 80
6-[|2-(3-hlorfeniI)-l-fenil-///-benzimidazol-6-illoksiJizopropilestar heksanove kiseline
dobijen je reakcijom 2-(3-hlorfenil)-6-hidroksi-l-fenil-<y>//-benzimidazola sa izopropilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 98-100°C
Primer 81
6-[[2-(3-hlorfenil)-l-fenil-///-benzimidazol-6-iIJoksiJheksanova
kiselina
dobijena je reakcijom 6-[[2-(3-hlorfenil)-l-fenil-//-/-benzimidazol-6-il]oksi] metilestra heksanove kiselineprema opštem propisu rada 9.
TT. 137-140°C
Primer 82
6-[[2-(3-hlorfenil)-l-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]heksan-l-oI
dobijen je reakcijom 6-[[2-(3-hlorfenil)-l-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestra heksanove kiselineprema opštem pravilu rada 11.
'H-NMR (CDCfO: 5 = 1.40-1.70 ppm m (6H); 1.75-1.86 m (2H); 3.67 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.93 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.69 d (J = 2 Hz, 1H); 6.99 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.20 dd (J = 8,8 Hz; IH); 7.26-7.38 m (4H); 7.47-7.58 m (3H); 7.60 dd (J = 2, 2 Hz, 1H); 7.76 d (J = 10 Hz, 1H).
Primer 83
6-[|2-(4-hIorfenil)-l-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
a) etil-4-hlorbenzimidathidrohlorid
u 12 ml etanola suspenduje se 10 g 4-hlorbenzonitrila i dodatkom dietiletra
rastvori. Uz hladjenje u ledenom kupatilu zasiti se HC1- gasom. Posle 72 h iztaloženi proizvod se odllltruje. Proizvod se ispira dietiletrom.
TT. 1 73-174°C( raspadanje)
a) 2-(4-hIorfenil)-6-metoksi-l-fenil-//-<r->benzimidazol dobija se reakcijom 4-metoksi-N""-fenil-o-fenilendiamina sa etil-4-hlorbenzimidathidrohlorida prema opštem propisu rada 4.
TT. 162-164°C
b)2-(4-hlorfeniI)-6-hidroksi-l-fenil-///-benzimidazoldobija se reakcijom 2-(4-hloifeniI)-6-metoksi-l-fenil-7//-benzimidazola
prema opštem propisu rada 7.
TT. 246-250°C
6-[|2-(4-hlorfenil)-l-fenil-///-benzimidazol-6-il|oksi|metilestar heksanove kiseline
dobija se reakcijom 2-(4-hlorfenil)-6-hidroksi-l-fenil-7//-benzimidazola sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 86-87°C
Primer 84
6-[[2-(4-hlorfenil)-l-fenil-///-benzimidazol-6-illoksi]izopropilestar
heksanove kiseline
dobija se reakcijom 2-(4-hlorfenil)-6-hidroksi-l-fenil-///-benzimidazola sa izopropilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. I24-I26°C
Primer 85
6-[(2-(4-hlorfenil)-l-fenil-///-benzimidazoI-6-iljoksi)heksanova
kiselina
dobija se reakcijom 6-[[2-(4-hIorfenil)-l-fenil-y/-/-benzimidazol-6-il] oksijmetilestra heksanove kiseline prema opštem propisu rada 9.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1.35-1.48 ppm m (2H); 1.50-1.62 m (2H); 1.64-1.77 m (2H); 2.23 t (J =7.5 Hz, 2H); 3.91 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.64 d (J = 2 Hz, 1 H); 6.96 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7.38-7.50 m (6H); 7.52-7.65 m (3H); 7.70 d (J = 10 Hz, IH).
Primer 86
6-||2-(4-hlorfeniI)-l-fenil-///-benzimidazoI-6-iI]oksi]heksan-l-ol dobija se reakcijom 6-[[2-(4-hlorfenil)-l-fenil-y/-/-benzimidazol-6-il]oksi] metilestra heksanove kiseline prema opštem propisu rada 11.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1.38-1.68 ppm m (6H); 1.74-1.85 m (2H); 3.67 t (široko)(J = 7.5 Hz, 2H); 3.94 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.68 d (J = 2 Hz, 1H); 6.98 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.22-7.35 m (5H); 7.47 d (J = 8 Hz; 2H); 7.49-7.59 m (2H); 7.73 d (J = 10 Hz, IH).
Primer 87
6-j(2-(3-metilfenil)-l-feniI-<y>//-benzimidazoI-6-illoksijmetilestar heksanove kiseline a) 6-metoksi-2-(3-metilfenil)-l-fenil-///-benzimidazol dobijen je reakcijom 4-metoksi-A^-fenil-o-fenilendiamina sa etil-3-metilbenzimidathidrohloridom (dobijen prema: DeWolfe und Augustine; J. Org. Chem.; 30; 699) prema opštem propisu rada 4.
TT. 156-158°C
b) 6-hidroksi-2-(3-metiIfenil)-l-feniI-77/-benzimidazol dobijen je reakcijom 6-metoksi-2-(3-metilfenil)-l-fenil-///-benzimidazola
prema opštem propisu rada 7.
H-NMR (D(,-DMSO): 8 = 2.23 ppm s (3H); 6.52 d (J = 2 Hz, 1H); 6.80 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.18 s (široko)(3H); 7.35-7.52 m (3H); 7.50-7.63 m (4H); 9.28 s(široko)(TH).
6-[[2-(3-metilfeniI)-l-fenil-//7-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
dobija se reakcijom 6-hidroksi-2-(3-metilfenil)-l-fenil-//-/-benzimidazola sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 82-84°C
Primer 88
6-[[2-(3-medIfeniI)-l-fenil-///-benzimidazol-6-iIJoksi]izopropiIestar heksanove kiseline
dobijen je reakcijom 6-hidroksi-2-(3-metilfenil)-l-fenil-7//-benzimidazola sa izopropilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
'H-NMR (CDCh): 6 = 1.22 ppm d (J = 7.5 Hz, 6H); 1.38-1.56 m (2H); 1.62-1.85 m (4H); 2.30 t (J = 7.5 Hz, 2H); 2.30 s (3H); 3.93 t (J = 7.5 Hz, 2H); 5.00 sp (J = 7.5 Hz, IH); 6.68 d (J = 2 Hz, IH); 6.95 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.13 s (široko)(3H); 7.31 dd (J = 8, 2 Hz, 2H); 7.42-7.57 m (4H); 7.76 d(J= 10 Hz, 1 H).
Primer 89
6-[[2-(3-metilfenil)-l-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]heksanova kiselina dobija se reakcijom 6-[[2-(3-metilfenil)-l-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestra heksanove kiseline prema opštem propisu rada 9.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1.35-1.49 ppm m (2H); 1.50-1.63 m (2H); 1.64-1.78 m (2H); 2.22 t (J = 7.5 Hz, 2H); 2.24 s (3H); 3.92 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.62 d (J = 2 Hz, IH); 6.95 dd (J = 10, 2 Hz, 1 H); 7.18 s (široko)(3H); 7.37-7.42 m (3H); 7.51-7.65 m (3H); 7.67 d (J = 10 Hz, IH); 1 1.90 s (široko)(lH).
Primer 90
6-[[2-(3-metilfenil)-l-fenil-7//-benzimidazol-6-ilJoksiJhelisan-l-ol dobijen je reakcijom 6-[[2-(3-metilfenil)-l-fenil-//7-benzimidazol-6-iljoksijmetilestra heksanove kiseline prema opštem propisu rada 9.
TT. 92-94°C
Primer 916-[[2-(4-metilfeniI)-l-feniI-///-benzimidazol-6-iljoksi] metilestar
heksanove kiseline a) 6-metoksi-2-(4-metilfenil)-l-fenil-//Y-benzimidazol dobijen je reakcijom 4-metoksi-A^-fenil-o-fenilendiamina sa etil-4-metilbenzimidathidrohlorida (dobijenog prema: DeWolfe und Augustine; J. Org. Chem.; 30; 699) prema opštem propisu rada 4.
TT. 150-152°C
b) 6-hidroksi-2-(4-metiIfenil)-l-fenil-/iY-benzimidazol dobijen je reakcijom 6-metoksi-2-(4-metilfenil)-l-fenil-//r/-benzimidazola
prema opštem propisu rada 7.
TT. 257-264°C
6-[|2-(4-metilfenil)-l-fenil-///-benzimidazol-6-ilJoksij metilestar heksanove kiseline
dobija se reakcijom 6-hidroksi-2-(4-metilfenil)-l-fenil-//V-benzimidazola sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 99-102°C
Primer 92
6-j[2-(4-metilfenil)-l-fenil-7//-benzimidazol-6-il)oksi]izopropilestar heksanove kiseline
dobijen je reakcijom 6-hidroksi-2-(4-metiIfenil)-l-fenil-7//-benzimidazola sa izopropilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 107-109°C
Primer 93
6-||2-(4-metilfenil)-l-fenil-///-benzimidazol-6-iIjoksi|heksanova kiselina
dobijena je reakcijom 6-[[2-(4-metilfenil)-l-fenil-7//-benzimidazol-6-il] oksijmetilestra heksanove kiseline prema opštem propisu rada 9.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1.33-1.49 ppm m (2H); 1.50-1.62 m (2H); 1.64-1.77 m (2H); 2.22 t (J = 7.5 Hz, 2H); 2.30 s (3H); 3.90 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.62 d (J = 2 Hz, IH); 6.94 dd (J = 10,612 Hz, IH); 7.15 d (J = 8 Hz, 2H); 7.36 d (J - 8 Hz, 2H); 7.40 dd (J = 8, 1.5 Hz, 2H); 7.52-7.62 m (3H); 7.68 d(J = 10 Hz, IH).
Primer 94
6-[|2-(4-metilfenil)-l-fenil-7//-benzimidazoI-6-il]oksijheksan-l-ol
dobijen je reakcijom 6-[[2-(4-metilfenil)-l-fenil-//7-benzimidazol-6-il] oksijmetilestra heksanove kiseline prema opštem pravilu rada 11.
TT. 150-152°C
Primer 95
6-[[l-fenil-2-(4-piridiniI)-/_Y-benzimidazol-6-iI]oksi]metilestar
heksanove kiseline
a) 6-metoksi-l-fenil-2-(4-piridinil)-//Y-benzimidazol
u 8 ml A^N-dimetiformamida rastvori se 0,4 g 4-metoksi-/V"-fenil-o-fenilendiamina i rastvor pomeša sa 0,7 g etil-2-etoksi-l,2-dihidrohinolin-l-karboksilata i 0,34 g izonikotinske kiseline. Meša se 16 h na 100°C, pomeša posle hladjenja sa vodom, ekstrahuje tri puta sa etilacetatom, sjedinjene organske faze isperu sa zasićenim rastvorom natrij umhlorida, suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Posle hromatografskog prečišćavanja na silikagelu, rastvori se amid u 5 ml 6 N vodene sone kiseline i zagreva 3 h uz refluks. Posle hladjenja umeša se u zasićeni rastvor natrij umhidrogenkarbonata, ekstrahuje tri puta etilacetatom, isperu sjedinjeni ekstrakti zasićenim rastvorom natrij umhlorida, suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 3.80 ppm s (3H); 6.66 ppm d (J = 2 Hz, IH); 7.02 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.32-7.38 m (2H); 7.42 dd (J = 8, 1.5 Hz, 2H); 7.54-7.62 m (3H); 7.79 d (J = 10 Hz, 1 H); 8.53 d (široko)(J = 6 Hz, 2H).
b) 6-liidroksi-l-f'enil-2-(4-piridinil)-///-benzimidazol
dobijen je reakcijom 6-metoksi-l-fenil-2-(4-piridinil)-///-benzimidazola
prema opštem pravilu rada 7.
'H-NMR (CD.,OD): 5 = 6.52 ppm d (J = 2 Hz, IH); 6.82 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.28-7.33 m 30 (2H); 7.39 dd (J = 8, 1.5 Hz, 2H); 7.49-7.57 m (4H); 8.40 d (široko)(J = 6 Hz, 2H).
6-| I l-fenil-2-(4-piridinil)-7//-benzimidazol-6-ilJoksi] metilestar heksanove kiseline
dobijen je reakcijom 6-hidroksi-l-fenil-2-(4-piridinil)-///-benzimidazola prema opštem propisu rada 8.
TT. 100-103°C
Primer 96
6-j[l-feniI-2-(4-piridinil)-///-benzimidazoI-6-il]oksilheksanova kiselina dobijena je reakcijom 6-[[l-fenil-2-(4-piridinil)-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestra heksanove kiselineprema opštem propisu rada 9.
TT. 160-162°C
Primer 97
6-[(l,2-difeniI-5-nitro-///-benzimidazol-6-il)oksi|metilestar heksanove kiseline
a) l,2-difenil-6-hidroksi-5-nitro-///-benzimidazol
b) l,2-đif'enil-6-hidroksi-7-nitro-///-benzimidazol
c) 1,2-difenil-6-hidroksi-5,7-dinitro-///-benzimidazol
5 g 1,2-difenil-6-hidroksi-///-benzimidazola rastvoreno je u 45 ml sirćetne
kiseline i na 10-15°C ukapan u rastvor 1,67 g kalijumnitrita u 15 ml vode.
Ostavi se 2 h na ledenom kupatilu a onda 2 h meša na 20°C,reakciona smeša upari u vakuumu i prečišćava hromatografijom na silikagelu. a) 'H-NMR (CDCI3): 5 - 6.83 ppm s (IH); 7.25-7.44 m (5H); 7.52-7.60 m (5H); 8.66 s (IH); 10.78 s (IH). b) 'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 7.05 ppm d (J = 10Hz, IH); 7.30-7.53 m (10H); 7.82 d (J = 10Hz, IH); 10.83 s(IH). c) 1 H-NMR (D6-DMSO): 5 = 7.32-7.58 ppm m (10H); 8.67 s (IH). 6-[( 1,2-difenil-5-nitro-//Y-benzimidazol-6-il)oksi]metilestar heksanove kiseline dobijen je reakcijom l,2-difenil-6-hidroksi-5-nitro-///-benzimidazola sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu 8.
TT. 123°C
Primer 98
6-[(l,2-difenil-5-nitro-///-benzimidazol-6-il)oksilizopropilestar heksanove kiseline
dobijen je reakcijom l,2-difenil-6-hidroksi-5-nitro-///-benzimidazola sa izopropilestrom 6-bromheksanove kiseline premaopštem propisu rada 8.
TT. 115-117°C
Primer 99
6-[( 1,2-difenil-7-nitro-///-benzimidazol-6-il)oksiJmetilestar heksanove kiseline
dobijen je reakcijom l,2-difenil-6-hidroksi-7-nitro-///-benzimidazola sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 1 10-1 12°C
Primer 100
6-|(l,2-difenil-7-nitro-///-benzimidazoI-6-il)oksiJizopropilestar heksanove kiseline
se dobija reakcijom 1,2-difenil-6-hidroksi-5-nit.ro-///-benzimidazola sa izopropilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 88°C
Primer 101
6-|(7-amino-l,2-difenil-///-benzimidazoI-6-iI)oksi] metilestar heksanove kiseline
340 mg 6-[( 1,2-difenil-7-nitro-//Y-benzimidazol-6-il)oksi]metilestar heksanove kiseline se hidrogenizuje u autoklavu na 50°C i normalnom pritisku u etanolu sa Renevniklom. Po završenom uzimanju kiseonika odfiltruje se od katalizatora i upari u vakuumu..
TT. 113-115°C
Primer 102
6-|(7-amino-l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]izopropilesatar heksanove kiseline
dobija se analogno navedonom propisu u primeru 101 reakcijom 6-[( 1,2-difenil-7-nitro-//7-benzimidazol-6-il)oksi]izopropilestra heksanove kiseline.
'H-NMR (CDCT;,): 5 = 1.22 ppm d (J = 7.5 Hz, 6H); 1.43-1.88 m (6H); 2.30 t (J = 7.5 Hz, 2H); 4.04 t (J = 7.5 Hz, 2H); 5.00 sp (J = 7.5 Hz, 1H); 6.97 d (J = 7.5 Hz, IH); 7.20-7.33 m (4H); 7.42-7.53m (7H).
Primer 103
6-[(5,7-d i nitro-l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksij metilestar heksanove kiseline
dobijen je reakcijom 5,7-dinitro-l,2-difenil-6-hidroksi-///-benzimidazola sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 88-91 °C
Primer 104
6-[(5J-dinitro-l,2-difenil-//7-benzimidazoI-6-iI)oksilizopropilesatar heksanova kiselina
dobija se reakcijom 5,7-dinitro-1,2-difenil-6-hidroksi-//7-benzimidazola sa izopropilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 92-93°C
Primer 105
6-[[5-(acetiIamino)-l,2-difenil-/i<l>/-benzimidazoI-6-il)oksijmetilestar heksanove kiseline
a) 5-fluor-2,4-dinitrofenol
u 0,5 N vodenom natrijumhidroksidu rastvori se 0,41 g 1,3-difluor-4,6-dinitrobenzola i zagreva 2 h uz refluks. Posle hladjenja razblaži se vodom i ekstrahuje tri puta sa dietiletrom. Vodena faza se dodatkom 1 N sone kiseline zakiseli i ekstrahuje dietiletrom. Organska faza se suši preko natrijumsulfata i u vakuumu upari.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 7.10 ppm d (J = 12 Hz, IH); 9.03 d (J = 8 Hz, IH); 11.10 s (IH). 5
b) 2,4-dinitro-5-hidroksidifenilamin
suspenziji od 50 mg 5-fluor-2,4-dinitrofenola u 0,5 ml etanola doda se
100 ul anilina, meša 30 min a potom ostavi da stoji 15 h. Odfiltruje se, ispere čvrsta materija sa 1 N vodenom sonom kiselinom i suši u vakuumu.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 6.58 ppm s (IH); 7.31 d (J = 10 Hz, 2H); 7.39 dd (J = 10,10 Hz, 1H); 7.51 dd (J = 10, 10 Hz, 2H); 9.20 s (1H); 9.90 s (široko)( 1H); 10.97s(široko)(lH).
c) (2,4-dinitro-5-fenilamino)fenilester sirćetne kiseline u 275 mg 2,4-dinitro-5-hidroksidifenilamina u 1 ml piridina doda se
0.1 1 ml anhidrida sirćetne kiseline i ostavi 30 min u ledenom kupatilu a
onda se meša još 1 h na 20°C. PosI razblaživanja sa etilacetatom ispira se tri puta sa ledeno hladom 1 N vodenom sonom kiselinom, jedan put sa zasićenim rastvorom kalij umhidrogenkarbonata i jednom sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 2.34 ppm s (3H); 6.80 s (IH); 7.32 d (J = 10 Hz, 2H); 7.40 dd (J = 10, 10 Hz, IH); 7.52 dd (J = 10,10 Hz, 2H); 9.21 s (IH); 9.95 s (široko)(IH).
d) (l,2-difenil-6-hidroksi-l H-benzimidazoI-5-H)amid sirćetne kiseline
dobijen je reakcijom (2,4-dinitro-5-fenilamino)fenilestra sirćetne kiseline
prema opštem propisu rada 1 i potonjom reakcijom sa trimetilortobenzoatom prema opštem propisu rada 3.
'H-NMR (CDCI3): 8 - 2.26 ppm s (3H); 6.88 s (IH); 7.22-7.36 m (5H); 7.42-7.53 m (5H); 7.61 s(lH);8.43s(široko)( 1H).
6-[[5-(acetilamino)-l,2-difenil-//7-benzimidazol-6-il]oksi|metilestar
heksanove kiseline
dobijen je reakcijom (l,2-difenil-6-hidroksi-///-benzimidazol-5-
il)amida sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline premaopštem pravilu rada 8.
TT. 128-130°C
Primer106
6-[(5-amino-l,2-difenil-//7-benzimidazol-6-il)oksi]izopropilestar heksanove kiseline dobijen je reakcijom 6-[( l,2-difenil-5-nitro-/rY-benzimidazol-6-iI)oksi] izopropilestra heksanove kiseline prema opštem propisu rada 1.
'H-NMR (CDCI3): 8 = 1.23 ppm d (J = 7.5 Hz, 6H); 1.47-1.90 m (6H); 2.32 t J = 7.5 Hz, 2H); 3.95 t (J = 7.5 Hz, 2H); 5.02 sp (J = 7.5 Hz, 1 H); 6.60 s (IH); 7.20 s (1H); 7.22-7.33 m (5H); 7.43-7.58m (5H).
Primer 107
6-[|5-[[(4-bromfenil)sulfoniI]amino]-l,2-difenil-///-benzimidazol-6-
il|oksi|izopropilestar heksanove kiseline
6-[(5-amino-l ,2-difeniI-///-benzimidazol-6-il)oksi]izopropilestar heksanove kiseline reagovao je prema opštem propisu rada 13 sa hloridom 4-brombenzolsulfonske kiseline.
TT. 173-175°C
Primer 108
6-[(5-amino-l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]metilestar heksanove kiseline
dobijen je reakcijom 6-[(l,2-difenil-5-nitro-///-benzimidazol-6-il)oksijmetilestra heksanove kiselineprema opštem propisu rada 1.
'H-NMR (CDCI3): 5 - 1.48-1.88 ppm (6H); 2.36 t (J = 7.5 Hz, 2H, CH2=CO); 3.67 s(3H); 3.94 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.60 s (IH); 7.21 s(lH); 7.22-7.35 m (5H); 7.43-7.59m (5H).
Primer 109
6-[[5-[[(4-hlorfenil)suIfonil]amino]-l,2-difenil-/_¥-benzimidazol-6-
iljoksijmetilestar heksanove kiseline
6-[(5-amino-l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]metilestar heksanove kiseline reagovao je prema opštem propisu rada 13 sa 4-hlor hloridom benzolsulfonske kiseline.
TT. 157-159°C
Primer 110
6-[|5-[[(4-hlorfenil)sulfonilJaminol-l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il]
oksijizopropilestar heksanove kiseline
6-[(5-amino-l,2-difenil-//Y-benzimidazol-6-il)oksi]izopropilestar heksanove kiseline reagovao je prema opštem primeru rada 13 sa hloridom 4-hlor hloridom benzolsulfonske kiseline.
TT. 158-159°C
Primer 111
6-||5-(|(4-hlorfenil)sulfonil)amino]-l,2-difeniI-///-benzimidazol-6-
il]oksi|heksanova kiselina
dobijena je reakcijom 6-[[5-[[(4-hlorfenil)sulfonil]amino]-l,2-difenil-<y>/-/- benzimidazol-6-il]oksi]metilestra heksanove prema opštem propisu rada 9.
TT. 201-203°C
Primer 112
6-[[l,2-difenil-5-[[(3-metilfenil)sulfoniI]amino]-7//-benzimidazol-6-
iljoksijizopropilesatar heksanove kiseline
6-[(5-amino-l ,2-difenil-/y-/-benzimidazol-6-il)oksi]izopropilestar heksanove kiseline dobijen je reakcijom prema opštem propisu 13 sa 3-metil hloridom bezolsulfonske kiseline.
TT. 149-151°C
Primer 113
6-[ 11,2-difenil-5-[ [(4-metilfenil)sulfoniI]amino)-i'-t/-benzimidazol-6-
iljoksilizopropilesatar heksanove kiseline
6-[(5-amino-l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]izopropilestar heksanove kiseline reagovao je prema opštem propisu rada 13 sa 4-metil hloridom bezolsulfonske kiseline.
TT. 139-141 °C
Primer 114
6-[|l,2-difenil-5-[[(4-metoksifenil)sulfoniI]amino]-7_t/-benzimidazol-6-
il)oksi|izopropiIesatar heksanove kiseline
6-[(5-amino-l,2-difenil-//-/-benzimidazol-6-iI)oksi]izopropilestar heksanove kiseline reagovao je prema opštem propisu rada 13 sa 4-metoksi hloridom bezolsulfonske kiseline. 1 H-NMR (CDCI3): 8 = 1.25 ppm d (J = 7.5 Hz, 6H); 1.35-1.45 m (2H); 1.59-1.73 m (4H); 2.30 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.72 t (J - 7.5 Hz, 2H); 3.80 s (3H); 5.02 sp (J = 7.5 Hz, 1 H); 6.50 s (IH); 6.85 d (J = 10 Hz, 2H); 6.99 s (IH); 7.25-7.35 m (5H); 7.45-7.52 m (5H); 7.74 d (J = 10 Hz, 2H); 7.99s(lH).
Primer 115
6-[[l,2-difenil-5-[[[(4-trifluormetil)fenilJsuIfoniIJaminoJ-7//-benzimi-
dazoI-6-il]oksi]izopropilesatar heksanove kiseline
6-[(5-amino-1,2-difenil-7//-benzimidazol-6-il)oksi]izopropilestar heksanove kiseline dobijen je prema opštem pravilu rada 13 sa 4-(trifluormetil) hloridom benzolsulfonske kiseline.
TT. 170-171 °C
Primer 116
6-[|5-[[[4-(acetilamino)fenil]suIfonil]amino|-l,2-difenil-7//-
benzimidazol-6-il]oksi]izopropilesatar heksanove kiseline
6-[(5-amino-l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]izopropilestar heksanove kiseline dobijen je reakcijom prema opštem propisu rada 13 sa 4-(acetilamino) hloridom benzolsulfonske kiseline.
TT. 100-102°C
Primer 117
6-||5-[[bis(3-hIorfenil)suIfonillamino]-l,2-difeniI-//7-benzimidazoI-6-
iI|oksi]izopropilesatar heksanove kiseline
6-[(5-amino-l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]izopropilestar heksanove kiseline dobijen je reakcijom prema opštem propisu rada 13 sa 3-hlor hloridom benzolsulfonske kiseline.
TT. 163-167°C
Primer 118
6-[[l,2-difeniI-5-[(propilsulfonil)amino]-///-benzimidazol-6-iIjoksil izopropiiestarheksanove kiseline
6-[(5-amino-1,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]izopropilestar heksanove kiseline dobijen je reakcijom prema opštem propisu rada 13 sa hloridom propansulfonske kiseline.
TT. 126-128°C
Primer 119
6-[[5-((benzilsulfonil)aminoJ-l,2-difenil-777-benzimidazol-6-il]oksil
izopropiiestar heksanove kiseline
6-[(5-amino-l,2-difenil-//7-benzimidazol-6-il)oksi]izopropilestar heksanove kiseline dobijen je reakcijom prema opštem propis rada 13 sa hloridom benzolmetansulfonske kiseline.
TT. 137-138°C
Primer 120
4-|(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]metilestar metilbenzoevekiseline
dobijen je reakcijom l,2-difenil-6-hidroksi-///-benzimidazola sa 4-(brommetil)-metilestrom benzoeve kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 180-184°C
Primer 121
4-|(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-iI)oksi|metilbenzoeva kiselina
dobijena je reakcijom 4-[(l,2-difenil-//Y-benzimidazol-6-il)oksi]metilestra metilbenzoeve kiseline prema opštem propisu rada 9.
'H-NMR (D..-DMSO): 5 = 5.12 ppm s (2H); 6.76 d (J = 2 Hz, IH); 7.04 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7.30-7.63 m (12H); 7.70 d (J = 10 Hz, 1H); 7.89 d (J = 8 Hz, 2H).
Primer 122
4-|11 -(3-metiIfenil)-2-fenil-///-benzimidazoI-6-iI]oksi]metilestar metilbenzoeve kiseline
dobijen je reakcijom 6-hidroksi-l-(3-metilfenil)-2-fenil-7//-benzimidazola sa metilestrom 4-(brommetil)benzoeve kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT.138-142°C
Primer 123
4-[[l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi] metilestar
metilbenzoeve kiseline
dobijen je reakcijom 6-hidroksi- l-(4-metilfenil)-2-fenil-//-/-benzimidazola sa metilestrom 4-(brommetil)benzoeve kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 145-148°C
Primer 124
2-[2-[(l,2-difenil-///-benzimidazoI-6-iI)oksi]etoksi]tert-butilestar
sirćetne kiseline
u 1,7 ml toluola i 0,7 ml tetrahidrofurana suspenduje se 0,2 g [(1,2-difenil-//7-benzimidazol-6-il)oksi]etan-l-ola. Tome se doda 0,1 ml tetrt-butilestra bromsirćetne kiseline i 13 mg tetrabutilamonijumhidrogensulfata i 1,45 ml 32%-nog natrijumhidroksida i ostavi 48 h da se meša. Tome se doda daljih 0,1 ml tert-butilestra bromsirćetne kiseline i 13 mg tetrabutilamonijumhidrogensulfata i smeša ostavi 48 h u ultrazvučnom kupatilu. Zatim se razblaži vodom i tri puta ekstrahuje toluolom. Sjedinjene organske faze se isperu vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida suše preko natrijumsulfata i upare u vakuumu. Ostatak se hromatografiše na silikagelu. 1 H-NMR (CDCI3): 8 = 1.43 ppm s (9H); 3.91 t (J = 6 Hz, 2H); 4.10 s (2H); 4.17 t (J = 6 Hz, 2H); 6.75 d (J = 2 Hz, IH); 7.00 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.24-7.36 m (5H); 7.45-7.56 m (5H); 7.76 d (J = 10 Hz, 1 H).
Primer 125
2-[2-((l,2-difenil-///-benzimidazol-6-iI)oksi]etoksi]sirćetna kiselina
rastvori se 50 mg tert-butilestra 2-[2-[(l,2-difenil-//Y-benzimidazol-6-il)oksi]etoksi]sirćetne kiseline se rastvori u 0,5 ml trifluorsirćetne kiseline i meša 48 h. Zatim se razblaži vodom i ekstrahuje tri puta etilacetatom. Spojene organske faze se isperu zasićenim rastvorom natrijumhlorida suše preko natrijumsulfata i upare u vakuumu. Ostatak se hromatografiše na silikagelu.
TT. 134-136°C
Primer 126
2-[2-[(l,2-clifeniI-/-c/-benzimidazol-6-il)oksijetoksi]metilestar sirćetne
kiseline
35 mg 2-[2-[( 1,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]etoksi]sirćetne kiseline se rastvori u 0,4 ml N,N-dimetilformamida i pomeša sa 29 mg cesiumkarbonata, i 50 ul metiljodida. Meša se 20 h upari u vakuumu i hromatografiše na silikagelu.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 3.73 ppm s (3H); 3.93 t (J = 6 Hz, 2H); 4.18 t (J = 6 Hz, 2H); 4.25 s (2H); 6.73 d (J = 2 Hz, IH); 7.00 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.25-7.42 m (5H); 7.46-7.58 m (5H); 7.77d (J = 10Hz, IH).
Primer 127
3-|2-[(l,2-difenil-///-benzimidazoI-6-il)oksi]etoksi|tert-butiestar
propanove kiseline
suspenduje se 0,2 g [(l,2-difenil-//-/-benzimidazol-6-iI)oksi]etan-l-ola u 1,7 ml toluola i 0,7 ml tetrahidrofurana. Tome se doda 60 pl tert-butilestra akrilne kiseline, 13 mg tetrabutilamonijumhidrogensulfata i 1,45 ml 32%-og natrijumhidroksida i ostavi 48 h da se mesa. Doda se daljih 60 u.1 tert-butilestra akrilne kiseline i 13 mg tetrabutilamonijumhidrogensulfata i smeša ostavi 48 h u ultrazvučnom kupatilu. Zatim se razblaži vodom i tri puta ekstrahuje toluolom. Spojene organske faze se isperu vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suše preko natrijumsulfata i upare u vakuumu. Ostatak se hromatografiše na silikagelu.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1.45 ppm s (9H); 2.52 t (J = 8 Hz, 2H); 3.73-3.84 m (4H); 4.10 t (J = 6 Hz, 2H); 6.72 d (J = 2 Hz, IH); 6.99 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.22-7.38 m (5H); 7.45-7.57 m (5H);7.75d (J = 10Hz, IH).
Primer 128
3-[2-[(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]etoksi]propanova kiselina
50mg 3-[2-[(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]etoksi]tert-butilestra propanove kiseline se rastvori 0,5 ml trifluorsirćetne kiseline i meša 15 h. Zatim se razblaži sa vodom i ekstrahuje tri puta sa etilacetatom. Spojene organske faze se isperu zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suše preko
natrijumsulfata i u vakuumu upare. Ostatak se hromatografiše na silikagelu.
'H-NMR (D6-DMSO): 6 = 2.26 ppm t (J = 8 Hz, 2H); 3.60-3.70 m (4H); 3.98-4.06 m (2H); 6.65 d (J = 2 Hz, IH); 6.94 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.30-7.62 m(10H); 7.68 d (J = 10 Hz, IH).
Primer 129
3-|2-|(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi|etoksi| metilestar
propanove kiseline
35 mg 3-[2-[(l,2-difenil-//Y-benzimidazol-6-il)oksi]etoksi]propanove kiseline se rastvori u 0,4 ml ^/V-dimetilformamida, pomeša sa 28 mg cezijumkarbonata i 50 pl metiljodida i meša 30 h. Zatim se razblaži vodom i ekstrahuje tri puta etilacetatom. Spojene organske faze se isperu zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suše preko natrijumsulfata i upare u vakuumu. Ostatak se hromatografiše na silikagelu.
TT. 91-93°C
Primer 130
3-|3-[(l,2-difenil-7_f/-benzimidazol-6-il)oksi]propoksi)tert-estar
prop-
anove kiseline
suspenduje se 0,2 g 3-[(l,2-difenil-//-'-benzimidazol-6-il)oksi]propan-l-ola u 1,7 ml toluola i 0,7 ml tetrahidrofurana. Tome se doda 60 ul tert-butilestra akrilne kiseline, 13 mg tetrabutilamonijumhidrogensulfata i 1,47 ml 32%og natrijumhidroksida i ostavi da se meša 48 h. Doda se daljih 60 p.1 tert-butilestra akrilne kiseline i 13 mg tetrabutilamonijumhidrogensulfata i smeša ostavi 48 h u ultrazvučnom kupatilu. Zatim se razblaži vodom i tri puta ekstrahuje toluolom. Sjedinjene organske faze se isperu vodom i zasićenim rastvorom natrijumhlorida suše preko natrijumsulfata i upare u vakuumu. Ostatak se hromatografiše na silikagelu.
TT. 95-98°C
Primer 131
metilestar (E/Z)-5-(l,2-difeniI-///-benzimidazoI-6-il)pent-4-en
kiseline
a) 1,2-đifenil-6-metil-///-benzimidazol
5,1 g 5-metit-2-nitrodifenilamina se hidrogenizuje u 55 ml etanola prema
opštem propisu rada 1. Sirovi proizvod reaguje prema opštem propisu rada 3 sa tri meti lortobenzoatom.
TT. 134-136°C
b) 1,2-difeniI-/_¥-benzimidazol-6-karbaldehid
1 g l,2-difenil-6-metil-/_¥-benzimidazola se suspenduje u 31 ml 40%ne
sumporne kiseline i pomeša sa 13,5 g ceramonijumnitrata. Ostavi se 2,5 h na 80°C da se meša, ohladi na 20°C i umeša oprezno u zasićeni vodeni rastvor natrijumhidrogenkarbonata. Smeša se tri puta ekstrahuje etilacetatom, spojeni organski ekstrakti se isperu zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suše preko natrijumsulfata i u vakuumu upare do suva. Ostatak se hromatografiše na silikagelu.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 7.30-7.42 ppm m (5H); 7.50-7.66 m (5H); 7.81 d (J = 2 Hz, 1H); 7.89 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H); 8.00 d (J = 8 Hz, 1 H); 10.05 s (1 H).
metilestar (E/Z)-5-(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)pent-4-en kiseline
dobijen je reakcijom 1,2-difenil-///-benzimidazol-6-karbaldehida prema opštem propisu rada 12 sa 3-karboksipropiltrifenilfosfonijumbromidom.
'H-NMR (CDO3): 5 = 2.40-2.71 ppm m (4H); 3.68 (3.66) je s (3H); 5.56-5.64 (6.12-6.22) je m (IH); 6.50 d (J = 18 Hz, IH); 6.58 d (široko) (J = 12 Hz, 1 H); 7.12 (7.15) je s (široko)( 1H); 7.25-7.40 m (6H); 7.45-7.62 m (5H); 7.80 (7.83) je d (J = 8 Hz, IH).
Primer132
E-5-(l,2-difeniI-/i¥-benzimidazol-6-iI)pent-4-en kiselina
dobijena je reakcijom metilestra (E/Z)-5-(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)pent-4-en kiselinege prema opštem propisu rada 9.
'H-NMR (CD3OD): 8 = 2.26-2.43 ppm m (411); 6.10-6.21 m (IH); 6.45 d (J = 18Hz, IH); 7.08 s (IH); 7.22-7.52 m (11 H); 7.59 d (J = 8 Hz, IH).
Primer 133
metilestar 5-(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)pentanove kiseline dobijen je reakcijom metilestra (E/Z)-5-(l ,2-difenil-//Y-benzimidazol-6-il)pent-4-en kiseline prema opštem propisu rada 1. 1 H-NMR (CDCI3): 8 = 1.63-1.72 ppm m (4H); 2.30-2.39 m (2H); 2.68-2.77 m (2H); 3.65 s (3H); 7.04 s (široko)(lH); 7.17 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.25-7.38 m (5H); 7.45-7.60 m (5H); 7.79 d(J = 8Hz, 1 H).
Primer 134
5-(l,2-difenil-7//-benzimidazol-6-il)pentanova kiselina dobijena je reakcijom metilestra 5-(l,2-difenil-//7-benzimidazol-6-il) pentanove kiseline prema opštem propisu rada 9.
TT. 192-193°C
Primer 135
metilestar (E/Z)-6-(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-iI)heks-5-en kiseline dobijena je reakcijom l,2-difenil-///-benzimidazol-6-karbaldehida sa 4-karboksibutiltrifenilfosfonijumbromidom prema opštem propisu rada 12. 1 H-NMR (CDC1?,): 8 = 172-1.88 ppm m (2H); 2.20-2.42 m (4H); 3.65 (3.67) je s (3H, CH,); 5.57-5.68 (6.10-6.20) je m (IH); 6.48 d (J = 1 8 Hz, IH); 6.56 d (široko) (J = 12 Hz, IH); 7.12 (7.16) je s (široko)(lH); 7.25-7.38 m (6H); 7.45-7.60 m (5H); 7.80 (7.84) je d (J = 8 Hz, IH).
Primer 136
(E/Z)-6-(l,2-difenil-///-benzimidazoI-6-iI)heks-5-en kiselina
dobijena je reakcijom metilestra (E/Z)-6-(l,2-difenil-//-/-benzimidazol-6-il)heks-5-en kiseline prema opštem propisu rada 9.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1.74-1.89 ppm m (2H); 2.22-2.43 m (4H); 5.58-5.68 (6.10-6.22) je m (IH); 6.47 d (J = 18 Hz, IH); 6.55 d (široko) (J = 12 Hz, IH); 7.11 (7.14) je s (široko)( 1 H); 7.25-7.40 m (6H); 7.48-7.59 m (5H); 7.80 (7.85) je d (J = 8 Hz, IH).
Primer 137
6-(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)metiIestar heksanove kiseline
dobijen je reakcijom metilestra (E/Z)-6-(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)heks-5-en kiseline prema opštem propisu rada 1.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1.32-1.43 ppm m (2H); 1.62-1.74 m (4H); 2.31 t (J = 7.5 Hz, 2H); 2.72 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.56 s (3H); 7.02 s (široko)(lH); 7.18 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.27-7.38 m (5H); 7.45-7.60 m (5H); 7.80 d (J = 8 Hz, 1 H).
Primer 138
6-(l,2-difenil-7i<t>/-benzimidazol-6-il) heksanovakiselinadobijena je raekcijom metilestra 6-( 1,2-difenil-///-benzimidazol-6-il) heksanove kiseline prema opštem propisu rada 9.
'H-NMR (CDCI3): 8 = 1.30-1.45 ppmm(2H); 1.54-1.74 m (4H); 2.32 t (J = 7.5 Hz, 2H); 2.70 t (J = 7.5 Hz, 2H); 7.02 s (široko)( 1H); 7.20 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.25-7.38 m(5H); 7.42-7.60 m (5H); 7.81 d (J = 8 Hz, IH).
Primer 139
metilestar(E/Z)-7-(l,2-difeniI-///-benzimidazoI-6-il)hept-6-en kiselina
dobijena je reakcijom metilestra 1,2-difenil-//7-benzimidazol-6-karbaldehida sa 5-karboksipentiltrifenilfosfonijumbromidom prema opštem propisu rada 12.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1.43-1.55 ppm m (2H); 1.58-1.72 m (2H); 2.18-2.38 m (4H); 3.65 (3.66) je s (3H, CH3); 5.58-5.68 (6.12-6.22) je m (IH); 6.45 d (J = 18 Hz, IH); 6.54 d (široko) (J = 12 Hz, IH); 7.12 (7.14) je s (široko)(lH); 7.26-7.40 m (6H); 7.48-7.60 m (5H); 7.80 (7.83)je d (J = 8Hz, IH).
Primer 140
(E/Z)-7-( 1,2-difenil-7//-benzimidazol-6-il)hept-6-en kiselina
dobijena je reakcijom metilestra (E/Z)-7-(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)hept-6-en kiseline prema opštem propisu rada 9.
'H-NMR (D6-DMSO): 5= 1.40-1.60 ppm m (4H); 2.14-2.28 m (4H); 6.18-6.30 m (IH); 6.50 d(J = 18 Hz, IH); 7.07 (7.12) je s (široko)( 1H); 7.32-7.64 m (1 IH); 7.70 (7.78) je d (J = 8 Hz, IH); 12.00 s (široko)
(IH).
Primer 141
metilestar 7-(l,2-difeniI-///-benzimidazol-6-iI)heptanove kiseline
dobijen je reakcijom metilestra (E/Z)-7-(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)hept-6-en kiseline prema opštem propisu rada 1.
'H-NMR (CDCI.,): 5= 1.30-1.42 ppm m (4H); 1.55-1.70 m (4H); 2.30 t (J = 7.5 Hz, 2H); 2.68 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.56 s (3H); 7.02 s (široko)( 1H); 7.18 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.28-7.35 m (5H); 7.45-7.58 m (5H); 7.79 d (J
- 8 Hz, 1 H).
Primer 142
7-(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-iI)heptanova kiselina
dobijena je reakcijom metilestra 7-(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)heptanove kiseline prema opštem propisu rada 9.
TT. 99-103°C
Primer 143
N-(l,2-difenil-///-benzimidazol-5-il)benzolsuIfonamid
Primer 144
N-(feniIsulfoniI)-IN-(l,2-difenil-7//-benzimidazol-5-il)benzolsulfonamid
a) 5-amino-l,2-difeniI-/7/-benzimidazol
2,4-diaminodifenilamin reaguje sa tri meti lortobenzoatom prema opštem
propisu rada 3.
'H-NMR (CDCI3): 8 = 6.70 ppm dd (J = 7.5, 2 Hz, IH); 7.06 d (J = 7.5 Hz, IH); 7.18 d (J = 2 Hz, 1H); 7.28-7.60 m (1 OH).
5-Amino-l,2-difenil-/vY-dobijen je reakcijom sa hloridom benzolsulfonske kiseline prema propisu rada 13.
143: TT. 196-205°C
144: 'H-NMR (CDCI3): 8 = 6.94 ppm dd (J = 7.5, 2 Hz, IH); 7.20 d (J = 2 Hz, IH); 7.26-8.04 m (21 H).
Primer 145
3-hlor-A^-(l,2-difenil-///-benzimidazol-5-il)benzolsulfonamid
Primer 146
;V-|(3-hlorfenil)sulfonil|-N-(l,2-difenil-///-benzimidazol-5-iI)-(3-hlor-benzol)sulfonamid
5-amino-l,2-difenil-///-benzimidazol reaguje sa hloridom 3-hlorbenzol-sulfonske kiseline prema opštem propisu rada 13.
145: TT. 160-162°C
146:1 H-NMR (CDCI3): 5 = 6.93 ppm dd (J = 7.5, 2 Hz, IH); 7.25 d (J = 2 Hz, IH); 7.28-7.57 m (13H); 7.66 d (široko)(2H); 7.90 d (široko)(2H); 8.00 d (široko)(2H).
Primer 147
4- hlor-A/-(l,2-difenil-///-benzimidazol-5-il)benzolsulfonamid 5- amino-l ,2-difenil-///-benzimidazol dobijen je reakcijom sa hloridom 4-hlorbenzolsulfonske kiseline prema opštem propisu rada 13. 1 H-NMR (CDCI3): 5 = 6.86 ppm s (široko)(lH); 7.11 d (J = 7.5, 2 Hz, IH); 7.17 d (J = 2 Hz, 1H); 7.25-7.55 m (12H); 7.70 d (J = 10 Hz, 2H).
Primer 148
4- brom-A^-(l,2-difenil-7iY-benzimidazol-5-il)benzolsuIfonamid
Primer 149
A^-(4-bromfenilsulfonil)-N-(l,2-difenil-777-benzimidazol-5-iI)-4-brom-
benzolsulfonamid
5- amino-l,2-difenil-///-benzimidazol reaguje sa hloridom 4-brombenzol-sulfonske kiseline prema opštem propisu rada 13.
148: TT.135-139°C
149:'H-NMR (CDCI3): 5 - 6.90 ppm dd (J = 7.5, 2 Hz, IH); 7.23 d (J = 2 Hz, IH); 7.28-7.43 m (1 IH); 7.72 d (J = 10 Hz, 2H); 7.86 d (J = 10 Hz, 2H).
Primer 150
4-(trifluormetil)-/V-(l,2-difenil-77/-benzimidazol-5-il)benzolsulfonamid
Primer151/V-(l,2-difenil-/ff-benzimidazo (3-trifluormetiI)benzolsulfonamid
5-amino-l ,2-difenil-///-benzimidazol dobijen je reakcijom sa hloridom (3-tritluormetil) benzolsulfonske kiseline prema opštem pravilu rada 13.
150: TT. 1 16-121 °C
151: TT. 238-241 °C
Primer 152
3-metil-/V-(l,2-difenil-///-benzimidazoI-5-il)benzoIsulfonamid
Primer 153
/V-(l,2-difenil-///-benzimidazol-5-il)-/V-(3-metilfenilsulfonil)-3-metil-benzolsulfonamid
5-amino-l ,2-difenil-///-benzimidazol dobijen je reakcijom sa hloridom 3- meti(benzolsulfonske kiseline prema opštem propisu rada 13.
152: TT. 192-195°C
153: TT. 173-176°C
Primer 154
4- metil-/V-(l,2-difenil-/_t/-benzimidazol-5-il)benzolsulfonamid
Primer 155
/V-(l,2-difenil-///-benzimidazol-5-il)-/<V->(4-metilfenilsuIfonil)-4-metilbe-nzolsulfonamid
5- amino-l ,2-difenil-///-benzimidazol dobijen je reakcijom sa hloridom 4-metilbenzolsulfonske kiseline prema opštem propisu rada 13.
154: 'H-NMR (CDCI3): 8 = 2.38 ppm s (3H); 6.77 s (široko)( IH); 7.14-7.55 m(14H); 7.66 d (J = 10Hz, 2H).
155: TT. 234-236°C
Primer 156
4-metoksi-A'-(l,2-difeniI-7//-benzimidazol-5-il)benzolsulfonamid Primer /V-(l, 2-difeniI-7/7-benzimidazoI-5-iI)-A^-(4-metoksifenilsulfonil)-4- metoksibenzoIsuIfonamid
5- amino-l, 2-difenil-///-benzimidazol reagovao je sa hloridom 4-metoksibenzolsulfonske kiseline prema opštem propisu rada 13.
156: 1 H-NMR (CDCI3): o = 3.82 ppm s (3H); 6.78 s (široko)(lH, H-4); 6.88 d (J = 7.5 Hz, IH); 7.14 d (J = 1.5 Hz, 1H); 7.28-7.55 m (12H); 7.72 d (J = 8 Hz, 2H).
157: 'H-NMR (CDCI3): 5 = 3.90 ppm s (6H); 6.93 dd (J = 7.5, 2 Hz, IH); 7.00 d (J = 10 Hz, 4H); 7.06 d (J = 2 Hz, IH); 7.30-7.58 m (11 H); 7.93 d (J = 10Hz,4H).
Primer 158
/V^l^-difenil-Z/^-benzimidazol-S-iOpropansulfonamid
Primer 159
N-(l,2-difenil-///-benzimidazol-5-il)-N-(propilsulfoniI)-propansulfon-amid
5-amino-l,2-difenil-///-benzimidazol reagovao je sa hloridom propanben-zolsulfonske kiseline prema opštem propisu rada 13.
158: 1 H-NMR (CDC13/D6-DMS0): 5 = 0.80 ppm t (J = 7.5 Hz, 3H); 1.65 m (2H); 2.82 m (2H); 6.95 d (J = 7.5 Hz, IH); 7.08 dd (J = 7.5, 2 Hz, 1 H); 7.10-7.40 m (10H); 7.61 d (J = 2 Hz, 1H); 9.05 s (široko)( 1H, NH).
159: 'H-NMR(CDC13): 5 = 1.08 ppm t (J = 7.5 Hz, 3H); 1.12 t (J =7.5 Hz, 3H); 2.00 m (4H); 3.60 m (4H); 7.25-7.63 m (13H).
Primer 160
/V-(l,2-difenil-///-benzimidazol-5-il)benzolmethansulfonamid
5- amino-1,2-difenil-///-benzimidazol reagovao je sa hloridom benzolmetansulfonske kiseline prema opštem propisu rada 13.
TT. 185-188°C
Primer 161
metilestar6-([l,2-difenil-///-benzimidazol-5-iljamino|heksanove
kiseline
Primer 162
metilestar 6-(/V-(l,2-difenil-///-benzimidazol-5-il)-/V-[(5-metoksikarbon-
il)pentil|amino]heksanove kiseline
u rastvor od 285 mg 5-amino-l,2-difenil-///-benzimidazola u 5 ml metanola doda se 207 mg metilestra 6-bromheksanove kiseline, 138 mg kalijumkarbonata i 150 mg natrijumjodida i ostavi 3 h na 20°C da se meša. Pomeša se sa vodom ekstrahuje tri puta etilacetatom, sjedinjene organske faze suše preko natrijumsulfata i upare u vakuumu. Ostatak se hromatografiše na silikagelu.
161: TT.109-1 13°C
162:'H-NMR (CDCI3): 5 = 1.30-1.43 m (4H); 1.53-1.73 m (8H); 2.32 t (J = 7.5 Hz, 4H); 3.30 t (J = 7.5 Hz, 4H); 3.68 s (6H); 6.75 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.10 d (J = 10 Hz, IH); 7.14 d (J = 2 Hz, 1 H); 7.23-7.35 m (5H); 7.42-7.58 m (5H).
Primer 163
6- [[l,2-difenil-///-benzimidazol-5-il]amino]heksanova kiselina
dobija se reakcijom metilestra 6-[[l ,2-difenil-///-benzimidazol-5-iljaminojheksanove kiseline prema opštem propisu rada 9.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1.35-1.50 ppm m (2H); 1.50-1.68 m (4H); 2.23 t (i = 7.5 Hz, 2H); 3.05 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.67 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6.80 d
(J = 2 Hz, IH); 6.92 d (J = 10 Hz, 1 H); 7.30-7.40 m (4H); 7.45-7.62 m (6H).
Primer 164
metilestar 6-([2-fenil-l-(4-(fenilmetoksi)fenil|-///-benzimidazol-6-il|
oksi heksanova kiselina
a)(5-hidroksi-2-nitrofeniI)[(4-(fenilmetoksi)fenil]amin
1 g 3-fluor-4-nitrofenol i 3,8 g 4-benziloksianilina se 6,5 h meša na 150°C.
Sadržaj se potom razblaži dihlormetanom. Posle dvokratne ekstrakcije sa 1 N vodenom sonom kiselinom i ispiranja vodom ekstrahovano je dva puta sa 2 N vodenim rastvorom natrijumhidroksidom. Bazna vodena faza pomešana je sa 1 N vodenom sonom kiselinom i etilacetatom. Posle odvajanja faza, organsak faza je više puta ekstrahovana sa 1 N vodenom sonom kiselinom. Posle ispiranja organske faze zasićenim rastvorom natrijumhlorida, sušeno je preko natrijumsulfata, upareno u vakuumu a ostatak hromatografisan na silikagelu.
'H-NMR (D6-DMSO): 5-5.14 ppm s (2H); 6,23 m (2H); 7.10 d (J = 8 Hz, 2H); 7.26 d (J = 8 Hz, 2H); 7.32-7.52 m (5H); 8.03 d (J = 8 Hz, 1H); 9.52 s (IH); 10.71 s(lH). b) metilestar 6-[[4-Nitro-3-[[4-(fenilmetoksi)fenil]amino]fenil] oksi] heksanova kiselina dobijen je reakcijom (5-hidroksi-2-nitrofenil)[(4-(fenilmetoksi)fenil]amin sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8. 1 H-NMR (CDCI3): 5 = 1.37-1.50 m (2H); 1.59-1.80 m (4H); 2.33 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.67 s (3H); 3.83 t (J = 7.5 Hz, 2H); 5.12 s (2H); 6.24-6.33 m (2H); 7.04 d (J = 8 Hz, 2H); 7.21 d (J = 8 Hz, 2H); 7.32-7.50 m (5H); 8.17 d(J = 8Hz, IH); 9.66 s (IH).
metilestar 6-[[2-fenil-l-[4-(feniImetoksi)fenil|-///-benzimidazoI-6-il]
oksijheksanova kiselina
dobijen je redukcijom metilestra 6-[[4-nitro-3-[[4-(fenilmetoksi) fenil] amino]fenil]oksiheksanove kiseline prema opštem propisu rada 2 i potonjom ciklizacijom sa trimetilortobenzoatom prema opštem propisu rada 3.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1.43-1.58 m (2H); 1.65-1.86 m (4H); 2.35 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.67 s (3H); 3.94 t (J = 7.5 Hz, 2H); 5.14 s (2H); 6.64 d (J = 2 Hz, 1H); 6.95 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7.11 d (J = 8 Hz, 2H); 7.18-7.61 m (12H); 7.74 d (J = 8 Hz, IH).
Primer 165
6-||2-feniI-l-[4-(fenilmetoksi)fenilJ-///-benzimidazol-6-
il|oksi|heksanova kiselina
metilestar 6-[[2-Fenil-l-[4-(fenilmetoksi)fenil]-///-benzimidazol-6-il]oksi] heksanove kiseline reagovao je prema opštem propisu rada 9.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1.36-1.62 m (4H); 1.65-1.78 m (2H); 2.22 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.92 t (J = 7.5 Hz, 2H); 5.18 s (2H); 6.59 d (J - 2 Hz, IH); 6.92 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.20 d (J = 8 Hz, 2H); 7.30-7.54 m (12H); 7.66 d (J = 8Hz, IH).
Primer 166
6-[[l-(4-hidroksifenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-iI]oksi|heksanova
kiselina
6-[[2-fenil-l-[4-(fenilmetoksi)fenil]-<y>/-/-benzimidazol-6-il]oksi]heksanova kiselina reagovala je prema opštem propisu rada 1.
'H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1.37-1.79 m (6H); 2.22 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.92 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.60 d (J = 2 Hz, IH); 6.91 dd (J - 8, 2 Hz, IH); 6.94 d (J = 8 Hz, 2H); 7.20 d (J = 8 Hz, 2H); 7.36 m (3H); 7.52 m (2H); 7.63 d (J = 8 Hz, IH).
Primer 167
metilestar 6-[[2-fenil-l-[3-(fenilmetoksi)fenilJ-///-benzimidazoI-6-il}
oksi]heksanova kiselina
a)(5-hidroksi-2-nitrofenil)[(3-(fenilmetoksi)fenil|amin1 g 3-fluor-4-nitrofenola u 3,81 g 3-benziloksianilina meša se 22 h na 1 50°C. Zatim se rastvori u malo dihlormetana direktno hromatografiše na silikagelu. 1 H-NMR (CDCI3): 6 = 5.10 ppm s (2H); 5.82 s (br) (IH); 6.27 dd (J - 8, 2 Hz, IH); 6.48 d (J = 2Hz, IH); 6.86 m (3H); 7.28-7.48 m (5H); 8.15 d (J =
8 Hz, IH); 9.52s(br)(lH); 10.71 s(lH)
b) metilestar6-[[4-Nitro-3-[[3-(fenilmetoksi)feniljamino|feniI|oksi]heksanova kiselina
dobijen je reakcijom (5-hidroksi-2-nitrofenil)[(3-(fenilmetoksi)fenil]amin sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1.40-1.53 m (2H); 1.61-1.82 m (4H); 2.34 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.67 s (3H); 3.88 t (J = 7.5 Hz, 2H); 5.10 s (2H); 6.33 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 6.58 d (J = 2Hz, IH); 6.83-6.96 m (3H); 7.28-7.49 m (5H); 8.17 d (J = 8 Hz, 1 H); 9.74 s (br).
metilestar 6-l[2-feniI-l-[3-(fenilmetoksi)fenill-7i7-benzimidazol-6-il)
oksijheksanova kiselina
dobijen je redukcijom metilestra 6-[[4-nitro-3-[[3-(fenilmetoksi)fenil]amino]-feniljoksijheksanove kiseline prema opštem pravilu rada 2 i potonjom ciklizacijom sa trimetilotrobenzoatom prema opštem pravilu rada 3.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 145-1.60 m (2H); 1.66-1.88 m (4H); 2.35 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.68 s (3H); 3.93 t (J = 7.5 Hz, 2H); 5.02 s (2H); 6.69 d (J = 2 Hz, 1 H); 6.90 m (2H); 6.97 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H); 7.11 ddd (J = 8, 2, 2 Hz, 1 H); 7.28-7.46 m (9H); 7.78 d (J = 8 Hz, 1 H).
Primer 1686-([2-fenil-l-[3-(fenilmetoksi)fem^
nova kiselina
metilestar 6-[[2-fenil-l-[3-(fenilmetoksi)fenil]-7//-benzimidazol-6-il]oksi] heksanove kiseline reagovao je prema opštem propisu rada 9.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1.49-1.62 m (2H); 1.67-1.88 m (4H); 2.39 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.93 t (J = 7.5 Hz, 2H); 5.03 s (2H); 6.68 d (J = 2 Hz, 1H); 6.91 m (3H); 6.98 dd (J = 8, 2Hz, IH); 7.12 ddd (J = 8, 2, 2 Hz, 1 H); 7.29-7.47 m (8H); 7.57 d (J = 8 Hz, 2H); 7.8ld (J = 8 Hz, IH).
Primer 169
6-( I l-(3-hidroksifenil)-2-fenil-///-benzimidazoI-6-il]oksij heksanova
kiselina
6-[[2-fenil-l-[3-(fenilmetoksi)fenil]-//<;>/-benzimidazol-6-il]oksi]heksanova kiselina
reagovala je sa prema opštem propisu 1.
'H-NMR (D6-DMSO): 6 = 1.39-1.80 m (6H); 2.23 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.941 (J = 7.5 Hz, 2H); 6.57 d (J - 2 Hz, IH); 6.74 dd (J = 2, 2 Hz, IH); 6.84 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 6.94 m (2H); 7.38 m (4H); 7.53 m (2H); 7.66 d (J = 8 Hz, IH).
Primer 170
metilestar 6-[|l-(3-hidroksifenil)-2-feniI-7//-benzimidazol-6-illoksijhek-
sanove kiseline
metilestar 6-[[2-fenil-l-[3-(fenilmetoksi)fenil]-///-benzimidazol-6-il]oksi] heksanove kiseline reagovao je prema opštem propisu rada 1.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1.38-1.80 m (6H); 2.32 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.59 s (3H); 3.94 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.66 d (J = 2 Hz, IH); 6.74 dd (J = 2, 2 Hz, IH); 6.83 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 6.93 dd (J = 8, 2 Hz, 2H); 7.38 m (4H); 7.54 m (2H); 7.67 d (J = 8 Hz, 1 H).
Primer 171
etilestar 6-[|l-{3-Nitrofenil)-2-fenil-lN-benzimidazol-6-illoksiJheksanove
kiseline
dobijen je reakcijom 6-hidroksi-(3-nitrofenil)-2-fenilbenzimidazola (DE 4330959) sa etilestrom 6-bromheksanova kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 104-I06°C
Primer 172
metilestar 6-[[4-brom-l-(4-metiIfenil)-2-fenil-7//-benzimidazoI-6-ilJoksi
|heksanove kiseline
a) 4-brom-6-metoksi-2-fenil-///-benzimidazol
36,6 g 4-amino-3-bromo-5-nitroanizola (J. Chem. Soc.1966,1769) se
stavi u 750 ml etanola i pomeša sa 19,8 g gvoždja u prahu i 126 ml sirćetne kiseline. Pošto se mešalo 2,5 h na 55 °C pomeša se sa 350 ml dihlormetana i zaalkališe sa 2 N natrijumhidroksidom. Posle filtriranja preko celita isprano je vodom i zasićenim rastvorom kuhinjske soli i upareno. Tako dobijeni sirovi fenilendiamin reaguje sa trimetilortobenzoatom prema opštem propisu rada 3.
TT. 203-205°C
b)4-brom-6-metoksi-l-(4-metilfeniI)-2-fenil-/it/-benzimidazol
2,5 g 4-brom-6-metoksi-2-fenil-///-benzimidazola i 2,24 g
4-(metilbenzol)boronske kiseline meša se sa 1,5 g bezvodnog bakar(l!)acetata i ca. 3 g molekulskog sita u 35 ml piridina 7 h na 100°C. Posle dodatka dihlormetana i celita se upari i hromatografiše na silikagelu sa smešom heksan/etilacetat.
TT. 209-210°C
c) 4-brom-6-hidroksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-7//-benzimidazol
1,2 g 4-brom-6-metoksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazola, 6 ml
sirćetne kiseline i 6 ml vodene bromovodonične kiseline (62%) se kuva 5,5 h. Zatim se taloži vodom i talog odfiltruje. Ovaj se zatim podeli u etilacetat 2 N natrijumhidroksid. Posle ispiranja organske faze sa vodom upari se. TT. 136-137°C
metilestar 6-[{4-brom-l-(4-metiIfeniI)-2-fenil-7//-benzimidazol-6-illoksi)
heksanove kiseline
dobijen je reakcijom 4-brom-6-hidroksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-//7-benzimidazola sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 136°C
Primer 173
metilestar 6-[[4-acetil-l-(4-metilfenil)-2-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksiJ
heksanove kiseline
0,5g 4-brom-6-hidroksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazola, 0,37 ml (a-etoksivinil)tributilkalaja i 140 mg dihlorobis(trifenilfosfin)paladiuma u 10 ml toluola meša se 18 h na 100°C. Posle hladjenja meša se 0,25 h sa 2 N vodenom sonom kiselinom. Po odvajanju faza organska faza se sa vodom izluži i upari. Ostatak se na silikagelu hromatografiše sa smešom heksan/etilacetata.
TT. 114-115°C
Primer 174
metilestar 6-[ll-(4-metilfenil)-2-fenil-7/7-benzimidazol-5-illoksi] heksanove kiseline
a) 5-metoksi-l -(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol
16,8 g 5-metoksi-2-fenil-//-/-benzimidazola (Buli. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna, JJ_.1953,42) i 20,4 g 4-(inetilbenzol)boronske kiseline reaguju prema opštem propisu rada 14.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 2.45 s (3H); 3.91 s (3H); 6.90 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.l2d(J = 8 Hz, IH); 7.18d(J = 8Hz, 2H); 7.25-7.38 m (6H); 7.57 m (2H). Osim toga dobijen je i 6-metoksi-1-(4-metilfenil)-2-fenil-1 H-benzimidazol.
b)5-hidroksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazoldobijen je iz 5-metoksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol prema
opštem propisu rada 6.
TT. 270°C
metilestar 6-[[l-(4-metilfenil)-2-feniI-///-benzimidazol-5-il|oksi] heksanova kiselina
dobijen je reakcijom 5-hidroksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-/<y>7-benzimidazola sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1.48-1.92 m (6H); 2.38 t (J = 7.5 Hz, 2H); 2,46 s (3H); 3.69 s (3H); 4.06 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.89 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7.11 d (J = 8 Hz, 1H); 7.18 d (J = 8 Hz, 2H); 7.24-7.37 m (6H); 7.57 m (2H).
Primer 175
6-[|l-(4-metilfenil)-2-feniI-///-benzimidazol-5-il]oksi]heksanova kiselina
dobijena je iz metilestra 6-[[l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-5-il]oksi]heksanove kiseline prema opštem propisu rada 9.
'H-NMR (Dh-DMSO): 5 = 1.41-1.67 m (4H); 1.70-1.83 m (2H); 2.26 t (J = 7.5 Hz, 2H); 2.43 s (3H); 4.05 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.90 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H); 7.04 d (J = 8 Hz, 1 H); 7.23-7.40 m (8H); 7.52 m (2H); I 1.92 s (br.)
(IH).
Primer 176metilestar 6-||2-fenil-l-|4-(tiometil)fenil]-///-benzimidazol-5-il|oksi] heksanova kiselina
a) metilestar 6-[[2-fenil]-///-benzimldazol-5-il]oksi]heksanova kiselina
4,84 g 2-tenil-5-hidroksi-///-benzimidazola (Izv. Akad. Nauk. SSSR
Ser. Chim. 8 1990, 1888) dobija se reakcijom sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
'H-NMR (CDCI3): 6 = 1.43-1.58 m (2H); 1.64-1.87 m (4H); 2.37 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.69 s (3H); 3.94 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.87 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7.02 s (br.); 7.40-7.57 m (4H); 8.05 m (2H).
metilestar 6-[[2-fenil-l-[4-(tiometi)fenil|-//_r-benzimidazoI-5-iIjoksilhek-
sanove kiseline
dobijen je reakcijom metilestra 6-[[2-fenil]-///-benzimidazol-5-il]oksi]heksanove kiseline sa 4-(tiometilbenzol)boronskom kiselinom prema opštem propisu rada 14.
'H-NMR (CDCI3): 6 - 1.48-1.61 m (2H); 1.66-1.92 m (4H); 2.36 t (J = 7.5 Hz, 2H); 2.54 s (3H); 3.68 s (3H); 4.05 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.90 dd (J = 8,2 Hz, 1 H); 7.11 d (J = 8 Hz, 1H); 7.22 d (J = 8 Hz, 2H); 7.27-7.49 m (6H); 7.57 m (2H).
Primer 177
metilestar 6-[[2-fenil-l-[(4-tiometil)feniIJ-///-benzimidazol-6-il|oksi] heksanova kiselina
dobija se reakcijom metilestra 6-[[2-fenil]-///-benzimidazol-5-iljoksijheksanove kiseline sa 4-(tiometilbenzol)boronskom kiselinom prema opštem propisu rada 14. 1 H-NMR (CDCI3): 5 = 1.45-1.57 m (2H); 1.62-1.86 m (4H); 2.44 t (J = 7.5 Hz, 2H); 2.56 s (3H); 3.66 s (3H); 3.93 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.66 d (J = 2 Hz, IH); 6.96 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.18-7.39 m (7H); 7.54 m (2H); 7.73 d (.1 = 8 Hz, IH).
Primer 178
metilestar 6-[[2-fenil-(3-tienil)-7//-benzimidazol-5-ilJoksi|heksanova
kiselina
dobijen je reakcijom metilestra 6-[[2-fenil]-//7-benzimidazol-5-il] oksi]heksanove kiseline sa tiofen-3-boronskom kiselinom prema opštem propisu rada 14.
'H-NMR (CDCI.,): S = 1.48-1.62 m (2H); 1.66-1.92 m (4H); 2.47 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.68 s (3H); 4.04 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.93 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 6.98 dd (J = 5, 1 Hz, 1H); 7.18 d (J = 8 Hz, 1H); 7.28 dd (J = 3,1 Hz, 1H); 7.30-7.40 m (4H); 7.46 dd (J = 5, 3 Hz, IH); 7.60 m (2H).
Primer 179
metilestar 6-[[2-fenil-l-(3-tienil)-///-benzimidazol-6-il]oksi]heksanove
kiseline
dobija se reakcijom metilestra 6-[[2-fenil-///-benzimidazol-5-il]oksi]-heksanove kiseline sa tiofen-3-boronskom kiselinom prema opštem propisu rada 14.
'H-NMR (CDCI3): 8 = 1.45-1.58 m (2H); 1.64-1.87 m (4H); 2.35 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.67 s (3H); 3.97 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.74 d (J - 2 Hz, 1H); 6.95 dd (.1 = 8, 2 Hz, IH); 7.01 dd (J = 5, 1 Hz, IH); 7.29 dd (J = 3, 1 Hz, IH); 7.30-7.38 m (4H); 7.47 dd (J = 5, 3 Hz, 1H); 7.58 m (2H); 7.73 d (J = 8 Hz, 1H).
Primer 180
metilestar 4-|3-|ll-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il|oksijfeno-
ksi]butanove kiseline
a) 6-(3-metoksifenoksi)-l -(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol
dobijen je iz 6-hidroksi-1 -(4-metilfenil)-2-fenil-//7-benzimidazola i 3-metoksibenzolboronske kiseline prema opštem propisu rada 14.
TT. 120-122°C
b) 3-([l-(4-metilfeniI)-2-fenil-//y-benzimidazoI-6-iI]oksiJfenoI
dobijen je reakcijom 6-(3-metoksifenoksi)-l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-
benzimidazola prema opštem propisu rada 6 uz dodatak od 10 mol-% heksadeciltributilfosfonijumbromida.
TT. 252-253°C
metilestar 4-[3-[[l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-ilJoksiJfen-
oksi]butanke kiseline
dobijen je reakcijom 3-[[l-(4-metilfenil)-2-fenil-//Y-benzimidazol-6-iljoksi] fenola sa metilestrom 4-Brombuterne kiseline prema opštem propisu rada 8. 1 H-NMR (CDCI3): 5 = 2.00-2.13 m (2H); 2.43 s (3H); 2.50 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.67 s (3H); 3.93 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.44-6.62 m (3H); 6.95 d (J = 2 Hz, 1 H); 7.06 dd (J = 8, 2 Hz, 1 H); 7.12-7.22 m (3H); 7.25-7.39 m (5H); 7.59 m (2H); 7.87 d (J = 8 Hz, IH).
Primer 181
metilestar 4-[4-[[l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-illoksijfen-
oksi|butanove kiseline
a) 6-(4-metoksifenoksi)-l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol
dobijen je iz 6-hidroksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazola i 4-metoksiboronske kiseline prema opštem propisu rada 14.
'H-NMR (CDCb): 5 = 2.44 s (3H); 3.79 s (3H); 6.82-6.98 m (5H); 7.01 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.17 d (J = 8 Hz, 2H); 7.25-7.41 m (5H); 7.57 m (2H); 7.82d(J = 8Hz, IH).
b) 4-[[l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-iljoksi|fenol
dobijen je reakcijom 6-(3-metoksifenoksi)-l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazola prema opštem propisu rada 6 uz dodatak od 10
mol-% heksadeciltributilfosfonijumbromida.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 2.38 s (3H); 6.61 d (J =2 Hz, 1 H); 6.74 d (J = 8 Hz, 2H); 6.86 d (J = 8 Hz, 2H); 6.91-7.01 m (2H); 7.22-7.41 m (6H); 7.49 m (2H); 7.75 d (J = 8 Hz, IH); 9.32 s (IH).
metilestar 4-[4-[[l-(4-metiIfenil)-2-fenil-///'-benzimidazoI-6-il]oksilfen-
oksijbutanove kiseline
dobijen je reakcijom 4-[[l-(4-metilfenil)-2-fenil-//-/-benzimidazol-6-iljoksi] fenola sa metilestrom 4-brombuterne kiseline prema opštem propisu rada 8.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 2.03-2.16 m (2H); 2.42 s (3H); 2.53 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.69 s (3H); 3.97 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.78-6.94 m (5H); 6.99 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.16 d (J = 8, Hz, 2H); 7.24-7.38 m (5H); 7.57 m (2H); 7.79 d (J = 8 Hz, 1 H).
Primer 182
metilestar [4-[[l-(4-metilfeniI)-2-fenil-/i7-benzimidazol-6-iI)oksiJfeno-
ksi|sirćetne kiseline
dobijena je reakcijom 4-[[l-(4-metilfenil)-2-fenil-//V-benzimidazol-6-il] oksijfenola sa metilestrom bromsirćetne kiseline prema opštem propisu rada 8.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 2.43 s (3H); 3.82 s (3H); 4.61 s (2H); 6.78-6.96 m (5H); 7.00 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7.14 d (J = 8, Hz, 2H); 7.23-7.38 m (5H); 7.56 m (2H); 7.80 d (J = 8 Hz, IH).
Primer 183
metilestar4-[(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksilbutanove kiseline
dobijen je reakcijom l,2-difenil-6-hidroksi-//-/-benzimidazola sa metilestrom 4-brombutanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 107-110°C
Primer 184
metilestar 6-[[2-feniI-l-(3-piridil)-/i7-benzimidazol-5-illoksi]heksanove
kiseline
dobijen je reakcijom metilestra 6-[[2-fenil]-///-benzimidazol-5-il]oksi]-heksanove kiseline sa piridin-3-boronskom kiselinom prema opštem propisu rada 14.
MS (El): 415 (pik molekulskog jona).
Primer 185
metilestar 6-[[2-fenil-l-(3-piridil)-7//-benzimidazol-6-il]oksi]heksanove
kiseline
dobijen je reakcijom metilestra 6-[[2-fenil]-///-benzimidazol-5-il]oksi] heksanove kiselinesa piridin-3-boronskom kiselinom prema opštem propisu rada 14.
MS (El): 415 (pik molekulskog jona).
Primer 186
6-[[2-fenil-l -(2-piridil)-/i¥-benzimidazol-5-il]oksi]heksanova kiselina
dobijen je reakcijom metilestra 6-[[2-fenil]-//7-benzimidazol-5-il]oksi]heksanove kiseline sa 2-fluor-piridinom prema opštem propisu rada 15.
MS (El): 401 (pik molekulskog jona).
Primer 187
6-[[2-fenil-l -(2-piridil)-///-benzimidazol-6-iljoksi]heksanova kiselina
dobijena je reakcijom metilestra 6-[[2-fenil]-///-benzimidazoI-5-il]oksi] heksanove kiseline 2-fluor-piridinom prema opštem propisu rada 15.
MS (El): 401 (pik molekulskog jona).
Primer 188
metilestar 6-[(2-feniI-l-(4-piridiI)-7/7-benzimidazoI-6-il]oksi]heksanova
kiselina
dobijen je reakcijom metilestra 6-[[2-fenil]-///-benzimidazol-5-iI]oksi] heksanove kiseline sa piridin-4-boronskom kiselinom prema opštem propisu rada 14.
MS (El): 415 (pik molekulskog jona).
Primer 189
metilestar 6-[[2-(4-fluorfenil)-l-fenil-///-benzimidazol-6-iljoksijheksa-
nove kiseline
dobijen je reakcijom metilestra 6-[[4-amino-3-(fenilamino) fenil] oksi]-heksanove kiseline sa 4-fluorbenzoilhloridom prema op[tem propisu rada 5. MS (El): 432 (pik molekulskog jona).
Primer 190
metilestar 6-[[2-(4-metoksifenil)-l-fenil-7//-benzimidazol-6-ilJoksiJhek-
sanove kiseline
dobijen je reakcijom metilestra 6-[[4-amino-3-(fenilamino)fenil]oksi]-heksanove kiseline sa 4-metoksibenzoilhloridom prema opštem propisu rada 5.
MS (El): 444 (pik molekulskog jona).
Primer 191
metilestar 6-||2-(3-fluorfenil)-l-fenil-///-benzimidazol-6-il|oksilheksa-
nove kiseline
dobija se reakcijom metilestra 6-[[4-amino-3-(fenilamino)fenil]oksi] heksanove kiseline sa 3-fluorbenzoilhloridom prema opštem propisu rada 5.
MS (El): 432 (pik molekulskog jona).
Primer 192
metilestar 6-[|2-(4-bromfeniI)-l-fenil-/ff-benzimidazol-6-il]oksi|heksanove kiseline
dobijen je reakcijom metilestra 6-[[4-amino-3-(fenilamino)fenil]oksi] heksanove kiseline sa 4-brombenzoilhloridom prema opštem propisu rada 5. MS (El): 492/494 (pik molekulskog jona).
Primer 193
metilestar 6-[[2-[4-(trifluormetil)fenil]-l-fenil-7if/-benzimidazol-6-iljoksi
| heksanove kiseline
dobijen je reakcijom metilestra 6-[[4-amino-3-(fenilamino)fenil]oksi]heksanove kiseline sa 4-(tritluormetil)benzoilhloridom prema opštem propisu rada 5.
MS (El): 482 (pik molekulskog jona).
Primer 194
6-[[2-(4-fluoifenil)-l-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]heksanova
kiselina
dobijen je reakcijom metilestra 6-[[2-(4-fluoifenil)-l -fenil- IH-benzimidazol-6-il]oksi]heksanove kiseline prema opštem propisu rada 9. MS (El): 418 (pik molekulskog jona).
Primer 195
metilestar ć-dl-fenil^^benzotien^-iO-Z/f-benzimidazol-ć-iljoksilheks-
anove kiseline
dobijen je reakcijom metilestra 6-[[4-amino-3-(fenilamino)fenil]oksi] heksanove kiseline sa hloridom benzotiofen-2-karbonske kiseline prema opštem propisu rada 5.
TT. 129-130°C
Primer 196
6-([l-fenil-2-(benzothien-2-iI)-//-r-benzimidazoI-6-iljoksiJheksanova
kiselina
dobijena je prema opštem propisu rada 9.
TT. 340°C (raspadanje)
Primer 197
izopropiiestar 6-[[5-Hidroksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il|oksi|heksanove kiseline
Primer 198
izopropiiestar 6-[[6-Hidroksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-5-ilJoksiJheksanove kiseline
4,5-dimetoksi-l,2-dinitrobenzol se prema opštem propisu rad 1 hidrira u diamino jedinjenje koje se kao sirovi proizvod prema opštem propisu rada 3 ciklizuje sa tri meti lotrobenzoatom u 5,6-dimetoksi-2-fenil-///-benzimidazol (TT. 131-133°C). Ovaj benzimidazol derivat reaguje sa 4-metilfenil-boronskom kiselinom prema opštem propisu rada 14 u 5,6-dimetoksi-l-(4-metilfenil)-2-tenil-///-benzimidazol (TT. 145-148°C). Posle etarskog cepanja sa bromovodonikom prema opštem propisu rada 6 u 5,6-dihidroksi-1 -(4-metil-fenil)-2-fenil-///-benzimidazol
('H-NMR hidrobromida (D6-DMSO): 5 = 2.42 ppm s (3H); 6.68 s (IH); 7.22 s (1 H); 7.40-7-62 m (10H)) alkiluje se prema opštem pravilu rada 8 sa izopropilestrom 6-bromheksanove kiseline. Dobije se izopropiiestar 6-[[5-hidroksi-1 -(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]heksanove
kiseline TT. 137-139°C i izopropiiestar 6-[[6-hidroksi-1-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-5-il]oksi]heksanove kiseline.
TT. 177-178°C.
Primer 199
6-||5-hidroksi-l-(4-metiIfeniI)-2-feniI-///-benzimidazol-6-iljoksiJ
heksanova kiselina
dobijena je prema opštem propisu rada 9.
TT. 245-248°C
Primer 200
6-(|6-hidroksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-/it/-benzimidazol-5-il]oksi]heksanova kiselina
dobijena je prema opštem propisu rada 9
TT. 182-184°C
Primer 201
izopropiiestar 6-[[5-metoksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-7/7-benzimidazol-6-
iljoksi]heksanove kiseline
izopropiiestar 6-[[5-hidroksi-1 -(4-metilfenil)-2-fenil-7//-benziinidazol-6-il]oksi]heksanove kiseline metilovan je meti lj odi dom prema opštem propisu rada 8.
TT. 89-91°C
Primer 202
6-l[5-metoksi-l-(4-metilfenil)-2-feniI-///-benzimidazol-6-ilJoksi]
heksanova kiselina
dobijena je prema opštem propisu rada 9.
TT. 184-186°C
Primer 203
metilestar 6-[[5-hidroksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-7//-benzimidazol-6-il]
oksi]heksanove kiseline
Primer 204
metilestar 6-[[6-hidroksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-/_<yr->benzimidazol-5-il]
oksi]heksanove kiseline
dobijen je analogno prema izopropilestru alkilovanjem 5,6-dihidroksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazola prema opštem propisu rada 8 sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline. Dobija se metilestar 6-[[5-hidroksi-1 -(4-metilfenil)-2-tenil-///-benzimidazol heksanove kiseline.
'H-NMR (CDC13): 8 = 1.45-1.58 ppm m (2H); 1.65-1.90 m (4H); 2.37 t (J = 7.5 Hz, 2H); 2.48 s (3H); 3.68 s (3H); 3.98 t (J = 7.5 Hz, 2H); 5.68 s (široko) (IH, OH); 6.62 s (IH); 7.18 d (J = 8 Hz, 2H); 7.22-7.38 m (5H); 7.40 s (IH); 7.53 dd (J = 8,1 Hz, 2H) i metilestar 6-[[6-hidroksi-1 -(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-5-il]oksi]heksanove kiseline.
TT. 141-143°C
Primer 205
metilestar 6-]|5-metoksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazoI-6-
il]oksi]heksanove kiseline
40 mg 6-[[5-metoksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-7/Y-benzimidazol-6-il]oksi] heksanove kiseline se rastvori u 2 ml metanola, pomeša sa jednom kapi konc. sumporne kiseline i smeša se meša 2 h. Zatim se zasićenim rastvorom kalijumhidrogenkarbonata, razblaži sa vodom, ekstrahuje etilacetatom, suši ekstrakt preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Ostatak kristališe iz diizopropiletra.
TT. 8 I -82°C
Primer 206
metilestar 6-[]6-metoksi-l-(4-metilfenil)-2-feniI-i//-benzimidazol-5-
il]oksi|-heksanove kiseline
metilestar 6-[[6-Hidroksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-5-il]ok-si]heksanove kiseline se prema opštem propisu rada 8 metiluje metiljodidom.
TT. 108-110°C
Primer 207
6-||6-metoksi-l-(4-metiIfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-5-il|oksi)heksanova kiselina
dobijena je prema opštem propisu rada 9.
TT. 182-184°C
Primer 208
metilestar 6-|(5-amino-l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-//_<r->benzimidazol-6-iI) oksi]-heksanove kiseline
a) 3-[(3,4-dimetiIfeniI)amino]-4,6-dinitrofenol
Suspenziji od 4 g 4,6-dinitro-3-fluorfenola (J. Org. Chem. 1991, 5958) u 100
ml etanola dodato je 6.6 g 3,4-dimetilanilina i mešano je 7 h na 40°C. Posle hladjenja je odfiltrirano i ostatak prekristalisan'iz etanola.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 2.20 ppm s (6H); 6.43 s (IH); 6.90-7.0 m (2H); 7.14 d (J = 8 Hz, 1 H); 9.08 s (1H); 9.70 s (široko) (IH); 10.2-10.6 (1 H)
b) metilestar 6-[[3-[(3,4-dimetilfenil)amino]-4,6-dinitrofenilJ oksijheksanove kiseline 5 g 3-[(3,4-dimetilfenil)amino]-4,6-dinitrofenola se O-alkiluje analogno opštem propisu rada 8 sa metilestrom 6-bromheksanove kiseline na 70°C.
'H-NMR (CDCI.0: 5 = 1.45-1.88 ppm m (6H); 2.30 s (6H); 2.33 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.68 s (3H); 3.88 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.45 s (IH); 7.00-7.08 m (2H); 7.25 d (J = 8 Hz, IH); 9.03 s (1 H); 9.89 s (široko) (1H)
c) metilestar 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetiIfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il)oksiJheksanove kiseline
2.45 g metilestra 6-[[3-[(3,4-dimetilfenil)amino]-4,6-dinitrofenil]oksi] heksanove kiseline se prema opštem propisu rada 1 hidrogenizuje u metanolu. 500 mg sirovog proizvoda reaguje prema opštem propisu rada 4 sa benzimidathidrohloridom. Odstupajući do opšteg propisa rada 4, sirovi proizvod posle rastvaranja u rastvaraču nije bio pran vodenom sonom kiselinom.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1.48-1.58 ppm m (2H); 1.62-1.78 m (2H); 1.78-1.90 m (2H); 2.30 s (3H); 2.38 s (3H); 2.38 t (J = 7.5 Hz, 2H); 3.67 s (3H); 3.93 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.56 s (IH); 6.98-7.08 m (2H); 7.18 s (IH); 7.20-7.32 m (4H); 7.52 dd (J = 8 Hz u. 2 Hz, 2H)
Primer 209
metilestar 6-[[5-[[(4-hlorfenil)sulfonil]amino]-l-(3,4-dimetiIfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksiJheksanove kiseline
metilestar 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il) oksi]heksanove kiseline reagovao je prema opštem propisu rada 13 sa hloridom 4-hlorbenzensulfonske kiseline.
TT. 186-191 °C
Primer 210
metilestar 6-[(5-amino-2-(4-fluorfeniI)-l-(4-metoksifenil)-///-benzimidazol-6-il)oksilheksanove kiseline
dobijen je analogno prema metilestru 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetilfenil)-2-t'enil-///-benzimidazol-6-il)oksi]heksanove kiseline.
MS (El): 477 (pik molekulskog jona)
Primer 211
metilestar 6-[(5-amino-l-(4-metoksifenil)-2-(4-metoksifenil)-///-benzimi-dazoI-6-il)oksil-heksanove kiseline
dobijen je analogno metilestru 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-/f/- benzimidazol-6-il)oksi] heksanove kiseline.
MS (El): 489 (pik molekulskog jona)
Primer 212
metilestar 6-[[5-[[(4-hlorfenil)sulfonil|amino|-2-(4-fluorfeniI)-l-(4-met-
oksifenil)-///-benzimidazol-6-iljoksi)heksanove kiseline
metilestar 6-[(5-amino-2-(4-tluorfenil)-l-(4-metoksifenil)-//-/-benzimidazol-6-il)oksi]heksanove kiseline reagovao je prema opštem propisu rada 13 sa hloridom 4-hlorbenzensulfonske kiseline.
TT. 180-182°C
Primer 213
metilestar 6-[l5-[[(4-hIorfenil)sulfonil]amino]-l-(4-metoksifenil)-2-(4-
metoksifenil)-77/-benzimidazol-6-iI]oksi] heksanove kiseline
metilestar 6-[(5-amino-l-(4-metoksifenil)-2-(4-inetoksifenil)-7//-benzimidazol-6-il)oksi]heksanove kiseline reagovao je prema opštem propisu 13 sa hloridom 4-hlorbenzensulfonske kiseline.
TT. 169-1 71 °C
Primer 214
metilestar 4-[(5-amino-l-(4-metoksifeniI)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il)-oksijbutanove kiseline
dobijen je analogno metilestru 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]heksanove kiseline.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 2.17 ppm tt (J = 8 u. 8 Hz, 2H); 2.52 t (J = 8 Hz, 2H); 3.68 s (3H); 3.90 s (3H); 3.98 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.54 s (1 H); 7.0 d U 12 1 Iz, 2H); 7.18-7.35 m (6H); 7.50-7.58 m (2H)
Primer 215
metilestar 4-[[5-[[(4-hIorfenil)suIfoniI|aminoJ-l-(4-metoksifenil)-2-fenil
-///-benzimidazol-6-iI]oksi]butanove kiseline
metilestar 4-[(5-amino-l-(4-metoksifenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il)ok-sijbutanove kiseline reagovao je analogno opštem propisu rada 13 sa hloridom 4-hlorbenzensulfonske kiseline.
MS (El): 605 (pik molekulskog jona)
Primer 216
metilestar 5-l(5-amino-l-(4-metoksifenil)-2-fenil-/iV-benzimidazol-6-il)
oksi|pentanove kiseline
dobijen je analogno metilestru 6-[(5-aminol-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]heksanove kiseline.
'H-NMR (CDC13): 5 = 1.78-1.89 ppm m (4H); 2.32 t (J = 8 Hz, 2H); 3.68 s (3H); 3.88 s (3H); 3.92 t (J = 7.5 Hz, 2H); 6.53 s (IH); 7.0 d (J = 12 Hz, 2H); 7.18-7.36 m (6H); 7.48-7.58 m (2H)
Primer 217
metilestar 5-l[5-[[(4-hlorfeniI)sulfonil|amino|-l-(4-metoksifenil)-2-fenil-
///-benzimidazoI-6-il|oksi]pentanove kiseline
metilestar 5-[(5-amino-l-(4-metoksifenil)-2-fenil-7/-/-benzimidazol-6-il) oksijpentanove kiseline reagovao je prema opštem propisu rada 13 sa hloridom 4-hlorbenzensulfonske kiseline
MS (El): 619 (pik molekulskog jona)
Primer 218
metilestar 6-|(5-amino-l-(4-metoksifenil)-2-fenil-/i7-benzimidazol-6-il)
oksi I heksanove kiseline
dobijen je analogno metilestru 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]heksanove kiseline.
11. 129-I3TC
Primer 219
metilestar 6-|[5-[[(4-hlorfenil)sulfoniljaminol-///-(4-metoksifenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-illoksi]heksanove kiseline
metilestar 6-[(5-amino- l-(4-metoksifenil)-2-feniI-//7-benzimidazol-6-iI) oksijheksanove kiseline reagovao je prema opštem propisu rada 13 sa hloridom 4-hlorbenzensulfonske kiseline.
TT. 168-170°C
Primer 220
6-([5-[[(4-hlorfenil)sulfoniI]amino]-l-(4-metoksifenil)-2-fenil-///-
benzimidazol-6-il]oksi|heksanova kiselina
dobijena je prema opštem propisu rada 9.
TT 181 -182°C
Primer 221
metilestar 6-[(5-amino-l-(4-metilfenil)-2-fenil-777-benzimidazol-6-il)ok
-sijheksanove kiseline
dobijen je analogno prema metilestru 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]heksanove kiseline.
TT. 105-107°C
Primer 222
metilestar 6-[(5-[((4-hIorfeniI)suIfonil|aminoj-l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi|heksanove kiseline
metilestar 6-[(5-amino-l -(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il)oksi] heksanove kiseline reagovao je prema opštem propisu rada 13 sa hloridom 4-hlorbenzensulfonske kiseline.
TT. 189-19<T>C
Primer 223
6-|[5-[|(4-hlorfeniI)suIfonil|amino|-l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-
benzimidazol-6-il|oksi]heksanova kiselina
dobijena je prema opštem propisu rada 9.
TT. 102-105°C
Primer 224
metilestar 5-[(5-amino-l,2-difeniI-///-benzimidazol-6-il)oksijpentanove
kiseline
dobijen je analogno metilestru 6-[(5-amino-l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-<y>/<:>/- benzimidazol-6-il)oksi]heksanove kiseline.
'H-NMR (CDCI3): 6 = 1.82-1.95 ppm m (4H); 2.39 t (J = 8 Hz, 2H); 3.69 s (3H); 3.92-4.00 m (2H); 6.60 s (1H); 7.26-7.34 m (6H); 7.43-7.58 m (5H)
Primer 225
metilestar 5-[[5-[[(4-hlorfenil)sulfonil]amino]-l,2-difenil-///-benzimidazol-6-iljoksiJpentanove kiseline
metilestar 5-[(5-amino-l,2-difenil-//-/-benzimidazol-6-il)oksi]pentanove kiseline reagovao je prema opštem propisu rada 13 sa hloridom 4-hlorbenzensulfonske kiseline.
TT. 157-161 °C
Primer 2265- [(5-l[(4-hlorfenil)sulfonillamino]-l,2-difenil-///-benzimidazoI-6-iljok-
si|pentanova kiselina
dobijena je prema opštem propisu rada 9.
TT. 236-242°C
Primer 227
metilestar6-[|5-[[(4-fIuorfcnil)sulfonil|amino|-l-(4-metoksifenil)-2-fenil
-///-benzimidazoI-6-il|oksi|heksanove kiseline
metilestar 6-[(5-amino-l-(4-metoksifenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il) oksijheksanove kiseline dobije je reakcijom prema opštem propisu 13 sa hloridom 4-fluorbenzensulfonske kiseline.
MS (El): 617 (pik molekulskog jona)
Primer 228
metilestar 6-[[5-[[(4-(trifluormetil)fenil)sulfoniljamino]-l-(4-metoksife-
nil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]heksanove kiseline
metilestar 6-[(5-amino-l-(4-metoksifenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il) oksijheksanove kiseline reagovao je prema opštem propisu rada 13 sa hloridom 4-(trifluormetil)benzensulfonske kiseline.
MS (El): 668 (pik molekulskog jona)
Primer 229
6- [|5-[[(4-trifIuorfenil)sulfoniI|amino|-I-(4-metoksifenil)-2-fenil-///-
benzimidazol-6-il]oksi|heksanova kiselina
dobijena je prema opštem propisu rada 9.
TT. I90-I92°C
Primer 230
metilestar6-[|5-[[(4-hlorfenil)sulfoniI]methilamino]-l-(4-metoksifenil)-2-feniI-///-benzimidazol-6-il]oksi]heksanove kiseline
100 mg metilestra 6-[[5-[[(4-hlorfenil)sulfonil]amino]-l-(4-metoksifenil)-2-fenil-//7-benzimidazoI-6-iljoksi]heksanove kiseline se rastvori u 3 ml tetrahidrofurana. Tome se doda na 0°C 10 mg natrijumhidrida, ostavi da se meša 30 min, potom ukapa 50 p.1 metiljodida i ostavi daljih 60 min da se meša na 0°C. Pomeša se sa zasićenim rastvorom amonijumhlorida, tri puta ekstrahuje sa etilacettatom, ispere organska faza sa vodom, suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Ostatak se hromatografiše na silikagelu.
TT. 178-180°C
Primer 231
metilestar [[(4-hlorfenil)sulfonil][l,2-difenil-/i¥-benzimidazol-5-ilj aminojsirćetne kiseline
100 mg 4-hlor-N-(l,2-difenil-///-benzimidazol-5-il)benzensulfonamida suspenduje se u 0.5 ml 7V,7V-dimetilfonriamida, pomeša sa 8 mg natrijumhidrida i meša 30 min na 20°C. Tome se doda 50 mg metilestra bromsirćetne kiseline, ostavi 15 h da se meša, pomeša sa vodom, tri puta ekstrahuje etilacetatom, suši ekstrakt preko natrijumsulfata, upari u vakuumu a ostatak hromatografiše na silika gelu.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 3.70 ppm s (3H); 4.52 s (2H); 7.20 d (J = 8 Hz, IH); 7.26-7.58 m (14H); 7.70 d (J = 10Hz, 2H)
Primer 232
([(4-hlorfenil)sulfonil|[l,2-difenil-7//-benzimidazoI-5-il|amino|sirćetna kiselina
dobijena je prema opštem propisu rada 9.
TT. 248°C
Primer 233
metilestar 4-[[(4-hlorfeniI)sulfoniIJ[l,2-difenil-/_7-benzimidazol-5-iljam-
ino|butanove kiseline
100 mg 4-hlor-/V-( 1,2-difenil-//^-benzimidazol-5-il)benzensulfonamida suspenduje se u 0.5 ml/V,/V-dimetilformamida, pomeša sa 6 mg natrijumhidrida i meša 30 min na 20°C. Tome se doda 56 mg metilestra 4-brombuterne kiseline, ostavi da se meša 15 h, pomeša sa vodom, tri puta ekstrahuje etilacetatom, suši ekstrakt preko natrijumsulfata, upari u vakuumu a ostatak digerira sa diizopropiletrom.
TT. 54-5 8°C
Primer 234
4-[|(4-hlorfenil)sulfonilJ[l,2-difenil-///-benzimidazol-5-ilJamino|buter-
na kiselina
dobijena je prem aopštem propisu rada 9.
TT. 249-254°C
Primer 235
metilestar 5-[[(4-Hlorfenil)sulfonil][l,2-difenil-7//-benzimidazol-5-il|
aminojpentanove kiseline
100 mg 4-hlor-N-( 1,2-difenil- 7//-benzimidazol-5-il)benzensulfonamida suspenduje se 0.5 ml A/,A,-dimetilfonnamid, pomeša sa 8 mg natrijumhidrida, i meša 30 min na 20°C. Tome se doda 60 mg metilestra 5-brompentanove kiseline, ostavi 15 h da se meša, pomeša sa vodom, tri puta ekstrahuje etilacetatom, suše ekstrakti preko natrijumsulfata, upari u vakuumu a ostatak hromatografiše na silika gelu.
'H-NMR (CDCI;,): 5 = 1.46-1.54 ppm m (2H); 1.62-1.78 m (2H); 2.30 t (J = 8 Hz, 2H); 3.62 s (3H); 3.62 t (J = 8 Hz, 2H); 7.12-7.53 m (1 7H)
Primer 236
5-|[(4-hlorfenil)suIfonil][l,2-difenil-/JHr-benzimidazol-5-il]amino)penta-
nova kiselina
dobijena je prema opštem propisu rada 9.
TT. 123-127°C
Primer 237
metilestar 6-[[(4-HIorfeniI)suIfonil|[l,2-difenil-///-benzimidazol-5-ilj-
amino|heksanove kiseline
metilestar 6-[[ 1,2-Difenil-///-benzimidazol-5-il]amino]heksanove kiseline reagovao je prema opštem propisu rada 13 sa hloridom 4-hlorbenzen-sultbnske kiseline.
MS (El): 588 (pik molekulskog jona)
Primer 238
metilestar 7-[[(4-hIorfenil)sulfonil][l,2-difeniI-/f^-benzimidazol-5-il]-amino]heptanove kiseline
100 mg 4-hlor-A/-(l,2-difenil-//Y-benzimidazol-5-il)benzensulfonaiiiida suspenduje se u 0.5 ml 7V,/V-dimetilformamida, pomeša sa 8 mg natrijumhidrida, i meša 30 min na 20°C. Tome se doda 70 mg metilestra 7-bromheptanove kiseline, ostavi 15 h da se meša, pomeša sa vodom, tri puta ekstrahuje etilacetatom, suše ekstrakti preko natrijumsulfata, upari u vakuumu a ostatak hromatografiše na silika gelu.
'H-NMR(CDCI;,): 5 = 1.26-1.64 ppm m (8H); 2.27 t (J = 8 Hz, 2H); 3.60 t (J = 8 Hz, 2H); 3.68 s (3H); 7.12 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.22 d (J = 10 Hz, IH); 7.30-7.61 m(15H)
Primer 239
7-||(4-HlorfeniI)sulfonil][l,2-difenil-///-benzimidazol-5-ill amino]-heptanova kiselina
dobi jena je prema opštem propisu rada 9.
TT. 172-178°C
Primer 240
/V-( 1,2-difenil-///-benzimidazol-5-il)-4-fluorbenzensulfonamid
5- amino-l ,2-difenil-//-/-benzimidazol reagovao je prema opštem propisu rada sa hloridom hloridom 4-fluorbenzensulfonske kiseline.
TT. 209-214°C
Primer 241
metilestar 6-[|(4-fIuorfenil)sulfonillfl,2-difeni!-///-benzimidazol-5-
illaminojheksanove kiseline
150 mg N-(l,2-difeniI-///-benzimidazol-5-il)-4-fluorbenzensulfonarnid suspenduje se u 0.5 ml A^-dimetilfonnamida, pomeša sa 12 mg natrijumhidrida, i meša 30 min na 20°C. Tome se doda 98 mg metilestra 6-bromheksanove kiseline, ostavi 15 h da se meša, pomeša sa vodom, tri puta ekstrahuje etilacetatom, suše ekstrakti preko natrijumsulfata, upari u vakuumu a ostatak hromatografiše na silika gelu.
TT. 128-134°C
Primer 242
6- | [(4-fluorfenil)sulfonil j [ 1,2-difeniI-///-benzimidazoI-5-il]amino]
heksanova kiselina
dobijena jeprema opštem propisu rada 9.
TT. 200-210°C
Primer 243
metilestar 6-[||4-(trifluormetiI)feniIJsulfonilI[l,2-difeniI-///-benzimidazol-5-il | a mino] heksanovekiseline
150 mg 4-(trifluormetil)-N-(l,2-dife namida suspenduje se u 0.5 ml A^Af-dimetilformamida, pomeša sa 11 mg natrijumhidrida i meša 30 min na 20°C. Tome se doda 88 mg metilestra 6-bromheksanove kiseline, ostavi da se meša 15 h, pomeša sa vodom, tri puta ekstrahuje etilacetatom, suši ekstrakt preko natrijumsulfata, upari u vakuumu a ostatak digerira sa diizopropiletrom.
TT. 159-161°C
Primer 244
6-[[|4-(trifluormethil)fenil]suIfonil][l,2-difenil-7//-benzimidazoI-5-il]-aminojheksanova kiselina
dobijena je prema opštem propisu rada 9.
TT. 224-230°C
Primer 245
4-hlor-N-[l-(4-metoksifeniI)-2-fenil-///-benzimidazoI-5-il) benzen-sulfonamid
a) (2,4-dinitrofenil)(4-metoksifenil)amin
1.43 g 4-(2,4-dinitroanilino)fenola, 500 mg kalcijumkarbonata i 0.32 ml
metiljodida meša se 2 h na 20°C u 5 ml AVV-dimetilformamida. Smeša se izlije u vodu ekstrahuje tri puta sa etilacetatom, ekstrakti suše preko natrijumsulfata, upari u vakuumu, a ostatak hromatografiše na silikagelu. TT. 117-127°C
b) 5-amino-l -(4-metoksifenil)-2-fenil-l H-benzimidazol (2,4-dinitrofenil)(4-metoksifenil)amin hidrogenizuje se prema opštem propisu rada 1. Sirovi proizvod se ciklizuje pream opštem propis rada 3 sa tri meti lortobenzoatom u benziimdazo! derivat.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 3.88 ppm s (3H); 6.70 dd (J = 12, 2 Hz, IH); 6.95-7.06 m (4H); 7.18-7.38 m (7H); 7.53-7.65 m (2H)
c) 4-hlor-N-|l-(4-rnetoksifenil)-2-fenil-//Y-benzimidazol-5-illbenzen-
sulfonamid
5- amino-l-(4-metoksifenil)-2-fenil-//Y-benzimidazolreagovao je prema opštem propisu rada 13 sa hloridom 4-hlorbenzensulfonske kiseline.
TT. 238-24°C
Primer 246
metilestar 6-[[(4-HlorfeniI)sulfonil|[l-(4-metoksifenil)-2-fenil-//^-benz-
imidazoI-5-il]amino]heksanove kiseline
75 mg 4-hIor-/V-[ 1 -(4-metoksifenil)-2-fenil-///-benzimidazol-5-il]benzol-sulfonamida suspenduje se u 0.5 ml /V^-dimetilfonnamida, pomeša sa 6 mg natrijumhidrida, i meša 30 min na 20°C. Tome se doda 44 mg metilestra 6-bromheksanove kiseline, ostavi 15 h da se meša, pomeša sa vodom, tri puta ekstrahuje etilacetatom, suše ekstrakti preko natrijumsulfata, upari u vakuumu a ostatak hromatografiše na silika gelu.
MS (El): 617 (pik molekulskog jona)
Primer 247
6- H(4-hlorfenil)sulfonil][l-(4-metoksifenil)-2-feniI-7//-benzimidazol-5-
iljamino] heksanova kiselina
dobijena je prema opštem propisu rada 9.
TT. 205-208°C
Primer 248
2,2-dirnetil-6-[(l,2-difeniI-///-benzimidazol-6-iI)oksi] heksanamid
a)2,2-dimetiI-6-[(l,2-difeniI-7//-benzimidazol-6-il)oksi]heksannitril
dobija se reakcijom 1,2-difenil-6-hidroksi-///-benzimidazola sa 6-brom-1,1-dimetilheksannitrilom prema opštem propisu rada 8.
TT. 115-1 18°C
b) 2,2-dimetil-6-((l,2-difeniI-///-benzimidazol-6-il)oksij heksanamid
500 mg 2,2-dimetil-6-[( 1,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]heksannitrila
zagrevaju se uz refluks 2 h u 5 ml 80%-e sumporne kiseline. Posle hladjenja oprezno se izlije na ledenu vodu, pH vrednost postavi na pH 8 sa natrijumhidroksidom, ekstrahuje tri puta sa etilacetatom, ekstrakti suše preko natrijumsulfata i u vakuumu upare. Ostatak se hromatografiše na silikagelu.
TT. 115-1 18°C
Primer 249
metilestar 8-[(l,2-difenil-7//-benzimidazol-6-il)oksi]oktanove kiseline
dobijen je reakcijom l,2-difenil-6-hidroksi-///-benzimidazola sa metilestrom 8-bromoktanove kiseline prema opštem propisu rada 8.
TT. 92-95°C
Primer 250
8-[( 1,2-Difenil-l H-benzimidazol-6-iI)oksi]oktanova kiselina
dobijena je prema opštem propisu rada 9.
TT. 136-140°C
Primer 251
metilestar 6-[ | l-(indan-5-il)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi| heksanove kiseline
dobijen je analogno prema metilestru 6-[[l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-///- benzimidazol-6-il]oksi]heksanove kiseline.
TT. 8I-85°C
Primer 252
6- [| l-(inclan-5-il)-2-fenil-l H-benzimidazol-6-iI]oksi]heksanova
kiselina
dobi jena je prema opštem propisu rada 9.
TT. 176-I80°C
Primer 253
metilestar 7-|[l-(indan-5-il)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi|
heptanova kiselina
dobijena je analogno prema metilestru 6-[[l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-///- benzimidazol-6-il]oksi]heksanove kiseline.
TT. 92-98°C
Primer 254
7- (|l-(indan-5-il)-2-fenil-l H-benzimidazol-6-il]oksi]heptanove
kiseline
dobijena je prema opštem propisu rada 9.
TT.175-178°C
Primer 255
metilestar6-|[l-(3-fluorfenil)-2-fenil-///-benzimidazoI-6-il|oksijheksanove kiseline
dobijen je analogno prema metilestru 6-[[l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-//7-benzimidazol-6-il]oksi]heksanove kiseline.
TT. I04-106°C
Primer 2566-|| l-(3-fluorfeniI)-2-fenil-777-benzimidazol-6-il)oksi| heksanova
kiselina
dobi jena je prema opštem propisu rada 9.
TT. 149-151°C
Primer 257
metilestar 6-(|2-(4-nitrofenil)-l-fenil-///-benzimidazol-6-il|oksi|-heksanove kiseline
a) 6-metoksi-2-(4-nitrofenil)-l-fenil-7//-benzimidazoI
200 mg 4-metoksi-A^-fenil-o-fenilendiamina rastvori se u 5 mlN, N-dimetilforamida, pomeša sa 346 mg EEDQ i 234 mg 4-nitrobenzoeve kiseline i smeša meša 5 h na 100°C. Posle hladjenja pomeša se sa vodom. Talog se odfiltruje i prečisti na stubnoj hromatografiji, rastvori u 6 N sonoj kiselini, i zagreva 2 h na refluksu. Posle hladjenja ukapa se u zasićeni rastvor kalij umhidrogenkarbonata. Talog se odfiltruje i suši.
TT. 189-19<T>C b) 6-hidroksi-2-(4-nitrofenil)-l-fenil-7//-benzimidazol dobijen je reakcijom prema opštem propisu rada 6.
'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 6.56 ppm d (J = 2 Hz, IH); 6.87 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.46 dd (J = 10, 2 Hz, 2H); 7.53-7.70 m (4H); 7.75 d (J = 10 Hz, 2H); 8.20 d (J = 10 Hz, 2H); 9.55 s (široko)( 1H)
c) metilestar 6-([2-(4-nitrofenil)-l-fenil-///-benzimidazol-6-illoksi|heksanove kiseline
dobijen je prema opštem propisu rada 8.
'H-NMR (CDCTi): 8 = 1.45-1.55 ppm m (2H); 1.62-1.84 m (4H); 2.33 t (J = 8 Hz, 2H); 3.68 s (3H); 3.95 t (J = 8 Hz, 2H); 6.67 d (J = 2 Hz, IH); 7.00 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.28-7.38 m (2H); 7.52-7.60 m (3H); 7.71 d (J = 10 Hz, 2H); 7.77 d (J = 10 Hz, 1H); 8.13 d (J - 10 Hz, 2H)
Primer 258
6-||2-(4-nitrofenil)-l-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]heksanova kiselina
dobi jena je prema opštem propisu rada 9.
TT. 181-186°C
Primer 259
metilestar 6-[[l-fenil-2-(3-piridinil)-///-benzimidazol-6-il|oksi]heksanovekiseline
dobijen je analogno prema metilestru 6-[[l-fenil-2-(4-piridinil)-///- benzimidazol-6-il]oksi]heksanove kiseline.
TT. 159-160°C
Primer 260
A^-(ciklopropilmetoksi)-6-[(l,2-difenil-7/y-benzimidazol-6-il)oksijheksanamid
dobijen je prema opštem propisu rada 18
MS (El): 469 (pik molekulsko jona)
Primer 261
A'-izobutoksi-6-[(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi] heksanamid
dobijen je prema opštem propisu rada 18
MS(E1):471 (pik molekulsko jona)
Primer 262
A^ieinTmetoksi)-6-[2-tenil-l-(3,4,5-trimetoksifenil)-///-benzimidazol-6-il)oksi]heksanamid
U rastvor od 17 mg karbonildiimidazola u 1 ml tetrahidrofurana doda se rastvor od 50 mg 6-[2-fenil-l-(3,4,5-trimetoksifenil)-///-benzimidazol-6-il)oksi]heksanove kiseline u 1 ml tetrahidrofurana, meša 30 min na 20°C i zagreva 30 min uz refluks. Na 20°C doda se 16 mg O-benzilhidroksilamin hidrohlorida i ostavi 20 h da se meša. Obradjuje se dodatkom etilacetata, ekstrahuje sa 2 N sonom kiselinom i zasićenim rastvorom natrij umhidrogenkarbonata, suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Ostatak se prečišćava stubnom hromatografijom na silikagelu.
TT. 145-148°C
Primer 263
A'-(ciklopropiImetoksi)-6-[2-fenil-l-(3,4,5-trimetoksifenil)-///-
benzimidazoi-6-iI)oksi] heksanamid
dobijen je analogno prema N-(fenilmetoksi)-6-[2-fenil-l -(3,4,5-trimetoksifenil)-///-benzimidazol-6-iI)oksi]heksanamidu.
MS (El): 559 (pik molekulsko jona)
Primer 264
A/-izobutoksi-6-[2-fenil-l-(3,4,5-trimetoksifenil)-///-benzimidazol-6-
il)oksi| heksanamid
Dobijen je analogno prema N-(fenilmetoksi)-6-[2-fenil-l-(3,4,5-trimeto-ksifenil)-//<y->benzimidazol-6-il)oksi]heksanamidu.
'H-NMR (CDCI3): 6 = 0.94 ppm d(J = 8 Hz, 6H); 1.48-2.03 m (7H); 2.05-2.18 m (2H); 3.60-3.72 m (2H); 3.76 s (6H); 3.90-4.00 m (2H); 3.96 s (3H); 6.50 s (2H); 6.72 d (J = 2 Hz, IH); 6.95 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.28-7.38 m (3H); 7.55-7.62 m (2H); 7.74 d (J = 10 Hz, IH); 8.20 s (široko) (IH)
Primer265
/V-izopropil-6-[(l,2-difeniI-///-benzimidazoI-6-iI)oksi| heksanamid
Dobijen je prema opštem propisu rada 9.
TT. 107-112°C
Primer 266
A/,A/-dimetil-6-[(l,2-difenil-///-benzimidazoI-6-il)oksi]heksanamid
Dobi jen je prema opštem propisu rada 17.
TT. 83-88°C
Primer 267
6-((l,2-difenil-//Y-benzimidazoI-6-il)oksiJ-l-piroIidin-l-iIheksan-l-on
dobijen je prema opštem propisu rada 17.
TT. 84-88°C
Primer 268
Ar-(2-metoksietil)-6-[(l,2-difeniI-///-benzimidazol-6-il)oksil heksanamid
dobijen je prema opštem propisu rada 17.
TT. 63-68°C
Primer 269
AL(3-metoksipropil)-6-[(l,2-difeniI-7//-benzimidazol-6-il)oksi]heksanamid
dobijen je prema opštem propisu rada 18.
TT. 84-91 °C
Primer270
A<r->izobutiI-6-|(l,2-difenil-///-benzimidazoI-6-il)oksi|heksanamid
dobijen je prema opštem propisu rada 17.
'H-NMR (CDCT.,): 5 = 0.90 ppm d (J = 8 Hz, 6H); 1.44-1.57 m (2H); 1.65-1.85 m (5H); 2.20 t (J = 8 Hz, 2H); 3.08 t (J = 8 Hz, 2H); 3.94 t (J = 8 Hz, 2H); 6.68 d (J = 2 Hz, IH); 6.96 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.25-7.38 m (5H); 7.45-7.58 m (5H); 7.75 d (J = 10 Hz, 1H)
Primer 271
A^-|(2,2-dimetiIamino)etil|-A<r->metiI-6-[(l,2-difeniI-///-benzimidazoI-6-il)oksi|heksanamid
Dobijen je prema opštem propisu rada 17.
'H-NMR (CDCI3) (signali glavnih rotamera): 5 = 1.44-1.57 ppm m (2H); 1.64-1.84 m (4H); 2.30 s (6H); 2.34 t (J = 8 Hz, 2H); 2.47 t (J = 8 Hz, 2H); 3.00 s (3H); 3.50 t (J = 8 Hz, 2H); 3.94 t (J = 8Hz, 2H); 6.69 d (J = 2 Hz, IH); 6.96 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.25-7.36 m (5H); 7.45-7.56 m (5H); 7.73 d
(J = 10 Hz, IH)
Primer 272
A</->(2-metoksietil)-A<L>metil-6-[(l,2-difeniI-7/f-benzimidazol-6-il)oksi}-heksanamid
Dobijen je prema opštem propisu rada 17.
'H-NMR (CDCI3) (signali glavnih rotamera): 5 = 1.43-1.58 ppm m (2H); 1.63-1.84 m (4H); 2.33 t (J=8 Hz, 2H); 3.07 s (3H); 3.32 s (3H); 3.47-3.58 m (4H); 3.95 t (J = 8Hz, 2H); 6.70 d (J = 2 Hz, IH); 6.96 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.25-7.35 m (5H); 7.45-7.55 m (5H); 7.75 d (J = 10Hz, IH)
Primer 273
6-|(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]-l-morfoIin-l-ilheksan-l-on dobija se prema opštem propisu rada 17.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 1.47-1.59 ppm m (2H); 1.63-1.88 m (4H); 2.34 t (J = 8 Hz, 2H); 3.42-3.49 m (2H); 3.57-3.70 m (6H); 3.94 t (J = 8Hz, 2H); 6.68 d (J = 2 Hz, 1 H); 6.96 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.23-7.38 m (5H); 7.45-7.56 m (5H); 7.75 d (J = 10 Hz, IH)
Primer 274
A^,A/-Di(-2-metoksietil)-6-[(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi] heksanamid
dobi jen je prema opštem propisu rada 18.
TT. 88-98°C
Primer 275
/V-izopentil-6-|(l,2-đifenil-l H-benzimidazol-6-il)oksijheksanamid
dobijen je prema opštem propisu rada 18.
TT. 127-129°C
Primer 276
A'-(piridin-2-il)-6-|(l,2-difenil-///-benzimidazoI-6-il)oksi|heksanamid
dobijen je prema opštem propisu rada 18.
TT. 120-124°C
Primer 277
Af-(piridin-3-iI)-6-|(l,2-difeniI-7//-benzimidazol-6-iI)oksi]heksanamid
dobijen je prema opštem propisu rada 18.
TT. 154°C
Primer 278
6-|( 1,2-DifeniI-///-benzimidazol-6-il)oksi]-l -piperidin-1 -ilheksanl-on
dobijen je prema opštem propisu rada 18.
TT. 93-98°C
Beispiel 279
(6-|(l,2-difenil-7//-benzimidazol-6-iI)oksi)-l-heksanoil]piperidin-4-
karbonamid
dobijen je prema opštem propisu rada 17.
TT. 177-178°C
Primer 280
etilestar |[6-[(l,2-difeniI-7//-benzimidazol-6-il)oksi]-l-heksanoiljmetil-aminojsirćetne kiseline
dobijen je prema opštem propisu rada 17.
'H-NMR (CDCI3) (signali glavnih rotomera): 5 = 1.23 ppm t (J = 8 Hz, 3H); 1.45-1.88 m(6H); 2.40 t (J = 8 Hz, 2H); 3.08 s (3H); 3.93 t (J = 8 Hz, 2H); 4.12 s (211); 4.18 q (J = 8 Hz, 2H);6.70 d (J = 2 Hz, IH); 6.97 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.23-7.35 m (5H); 7.45-7.58 m (5H); 7.75 d (J = 10Hz, 1H)
Primer 281
etilestar 4-[[6-((l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi|-l-heksanoilJl-piperazin-l-karbonske kiseline
dobijen je opštim propisom rada 17.
'H-NMR (CDCI3): 6 = 1.27 ppm t (J = 8 Hz, 3H); 1.45-1.60 m (2H); 1.63-1.88 m (4H); 2.36 t (J = 8 Hz, 2H); 3.40-3.53 m (6H); 3.56-3.64 m (2H); 3.93 t (J = 8 Hz, 2H); 4.15 q (J = 8 Hz, 2H); 6.69 d (J = 2 Hz, 1H); 6.96 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.23-7.38 m (5H); 7.45-7.56 m (5H); 7.76 d
(J = 10Hz, IH)
Primer 282
A</->izopropil-6-[|l-(3,4-dimetiIfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-illoksi|
-heksanamid
dobijen je opštim propisom rada 18.
MS (El): 469 (pik molekulskog jona)
Primer 283
A</>A-dimetil-6-[(l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-ill oksijheksanamid
dobijen je opštim propisom rada 18.
MS (El): 455 (pik molekulskog jona)
Primer 284
A/vV-dietil-6-[|l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-iljoksil-heksanamid
dobijen je prema opštem propisu rada 18.
MS (El): 483 (pik molekulskog jona)
Primer 285
N-izobutiI-6-[[l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksil-heksanamid
dobijen je prema opštem propisu rada 18.
1 H-NMR (CDCI3): 5 = 0.90 ppm d (J = 8 Hz, 6H); 1.44-1.55 m (2H); 1.58-1.83 m (5H); 2.20 t (J = 8 Hz, 2H); 2.30 s (3H); 2.35 s (3H); 3.09 t (J = 8 Hz, 2H); 3.94 t (J = 8 Hz, 2H); 6.63 d (J = 2 Hz, IH); 6.94 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.02 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.10 d (J = 2 Hz, IH); 7.22-7.35 m (4H); 7.56 dd J = 8 Hz u. 2 Hz, 2H); 7.73 d (J = 10 Hz, IH)
Primer 286
A^-ciklopropil-6-[[l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-///-benzimidazoI-6-ilJoksi]-hexanamid
dobijen je opštim propisom rada 18.
MS (El): 467 (pik molekulskog jona)
Primer 287
A^-cikIobutil-6-([l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]-oksi]heksanamid
dobijen je prema opštem propisu rada 18.
'H-NMR (CDCI3): 8 = 1.42-1.55 ppm m (2H); 1.60-1.88 m(8H); 2.15 t (J = 8 Hz, 2H); 2.28-2.40 m (2H); 2.30 s (3H); 2.35 s (3H); 3.93 t (J = 8 Hz, 2H); 4.40 kvintet (J = 8 Hz, 2H); 5.55 s (široko)(lH); 6.63 d (J = 2 Hz, IH); 6.92 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.03 dd (J = 10 Hz u. 2 Hz, IH); 7.08 d (J = 2 Hz, IH); 7.20-7.36 m (4H); 7.57 dd (J = 8, 2 Hz, 2H); 7.72 d (J = 10 Hz, IH)
Primer 288
A^-/e/7-butil-6-[|l-(3,4-dimetiIfeniI)-2-fenil-///-benzimidazol-6-ilJoksiJ-hevanamid
dobijen je prema opštem propisu rada 18.
'H-NMR (CDCI3): 8 1.32 ppm s(9H); 1.42-1.55 m (2H); 1.62-1.82 m (4H); 2.10 t (J = 8 Hz, 2H); 2.30 s (3H); 2.36 s (3H); 3.92 t (J = 8 Hz, 2H); 5.23 s (široko)( 1H); 6.66 d (J = 2 Hz, IH); 6.93 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.02 dd (J = 10 Hz u. 2 Hz, IH); 7.09 s (široko) (IH); 7.22-7.36 m (4H); 7.56 dd (J = 8, 2 Hz, 2H); 7.73 d (J = 10 Hz, IH)
Primer 289
(R)-6-[ [ 1 -(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-/f/-benzimidazoI-6-il]oksi| 1 -(2-metoksi
-metil)pirolidin-l-ilheksan-l-on
dobijen je prema opštem propisu rada 18.
MS (El): 467 (pik molekulskog jona)
Primer 290
A</->(3-imidazol-l-il-propiI)-6-[[l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-///-enzimidazol-6-illoksi|heksanamid
dobijen je prema opštem propisu rada 18.
1 H-NMR (CDCI;,): 8 = 1.42-1.53 ppm m (2H); 1.62-2.02 m (6H); 2.17 t (J = 8 Hz, 211); 2.27 s (3H); 2.34 s (3H); 3.24 q (J = 8 Hz, 2H); 3.92 t (J = 8 Hz, 2H); 3.96 t (J = 8 Hz, 2H); 5.68 s (široko)(lH); 6.63 d (J = 2 Hz, IH); 6.88-6.95 m (2H); 7.00 dd (J = 10 Hz u. 2 Hz, IH); 7.04-7.10 m (2H); 7.20-7.36 m (4H); 7.50 s (široko) (IH); 7.53 dd (J = 8, 2 Hz, 2H); 7.72 d (J = 10 Hz,
IH)
Primer 291
A</->(2-piridin-2-iletil)-6-[|l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-
ii|oksi| heksanamid
dobijen je prema opštem propisu rada 18.
1 H-NMR (CDCI3): 5 = 1.38-1.52 ppm m (2H); 1.62-1.82 m (4H); 2.15 t (J = 8 Hz, 2H); 2.30 s (3H); 2.35 s (3H); 2.96 t (J = 8 Hz, 2H); 3.66 q (J = 8 Hz, 2H); 3.901 (J = 8 Hz, 2H); 6.48 s (široko)( IH); 6.65 d (J = 2 Hz, 1H); 6.92 dd (J = 10,2 Hz, IH); 7.00 dd (J = 10 Hz u. 2 Hz, IH); 7.06-7.38 m (7H); 7.53-7.62 m (3H); 7.72 d (J = 10 Hz, IH); 8.50 d (široko)(J = 6 Hz, IH)
Primer 292
A^A-dimetiI-6-[[2-(4-nitrofenil)-l-fenil-/f/-benzimidazol-6-iljoksi]-hexanamid
dobijen je prema opštem propisu rada 18.
1 H-NMR (CDCI3): 6 = 1.46-1.58 ppm m (2H); 1.64-1.88 m (4H); 2.32 t (J = 8 Hz, 2H); 2.93 s (3H); 3.00 s (3H); 3.96 t (J = 8 Hz, 2H); 6.65 d (J - 2 Hz, IH); 7.00 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.28-7.36 m (2H); 7.53-7.61 m (3H); 7.70 d (J = 10 Hz, 2H); 7.76 d (J = 8 Hz, 1H); 8.13 d (J = 8 Hz, 2H)
Primer 293
/V-izopropil-6-(|2-(4-nitrofenil)-l-fenil-7//-benzimidazol-6-il}oksil-
heksanamid
dobi jen je prema opštem propisu rada 18.
TT. I62-165°C
Primer 294
^-izopentil-6-[[2-(4-nitrofeniI)-l-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksijheksanamid
dobijen je prema opštem propisu rada 18.
TT. 148-154°C
Primer 295
A'-(3-metoksipropil)-6-[(2-(4-nitrofenil)-l-fenil-///-benzimidazol-6-ilJ-oksijheksanamid
dobijen je prem aopštem propisu rada 18.
TT. 104-110°C
Primer 296
A<r->(3-metoksipropil)-6-[[l-(indan-5-il)-2-feniI-7//-benzimidazoI-6-il|oksi|-heksanamid
dobijen je prema opštem propisu rada 18.
'H-NMR (CDCI3): 8 = 1.43-1.56 ppm m (2H); 1.62-1.85 m (6H); 2.10-2.23 m (4H); 2.95 t (J = 10 Hz, 2H); 3.00 t (J = 10 Hz, 2H); 3.32 s (3H); 3.32-3.40 m (2H); 3.48 t (J = 8 Hz, 2H); 3.93 t (J = 8 Hz, 2H); 6.03 s (široko)(IH); 6.67 d (J = 2 Hz, IH); 6.93 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7.03 dd (J
- 10, 2 Hz, IH); 7.12 s (široko)( 1H); 7.26-7.35 m (4H); 7.55 dd (J = 10 Hz,2H);7.72d(J = 8Hz, IH)
Primer 297
metilestar 6-[[l-(4-metilfeniI)-2-(3-piridil)-///-benzimidazol-6-il]oksi|-heksanove kiseline
dobijen je reakcijom metilestra 6-[[4-amino-3-((4-metilfenil)amino)fenil]-oksijheksanove kiseline sa 3-piridilkarbaldehidom prema opštem propisu rada 16.
MS (El): 429 (pik molekulskog jona)
Primer298
metilestar 6-l[l-(4-metiIfenil)-2-(4-piridil)-///-benzimidazol-6-iljoksil-
heksanove kiseline
dobijen je reakcijom metilestra 6-[[4-amino-3-((4-metilfenil)amino)fenil]oksi]heksanove kiseline sa 4-piridilkarbaldehidomprema opštem pravilu rada 16.
MS (El): 429 (pik molekulskog jona)
Primer 299
metilestar 6-[[l-(4-metilfenil)-2-(2-tienil)-7H-benzimidazol-6-il]oksi]heksanove kiseline
dobijen je reakcijom metilestra 6-[[4-amino-3-((4-metilfenil)amino)fenil]-oksijheksanove kiseline sa 2-tienilkarbaldehidom prema opštem propisu rada 16.
MS (El): 434 (pik molekulskog jona)
Primer 300
metilestar 6-[[l-(4-metilfenil)-2-(3-tienil)-///-benzimidazol-6-ilJoksijhe-
ksanove kiseline
dobijen je reakcijom metilestra 6-[[4-amino-3-((4-metilfenil)amino)fenil]-oksijheksanove kiseline sa 3-tienilkarbaldehidom prema opštem propisu rada 16.
MS (El): 434 (pik molekulskog jona)
Primer 301
metilestar 6-[[2-(3-indolil)-l-(4-metilfenil)-//7-benzimidazol-6-iIjoksi|
heksanove kiseline
dobijen je reakcijom metilestra 6-[[4-amino-3-((4-metilfenil)amino)fenil]-oksijheksanove kiseline sa 3-indolilkarbaidehidom prema opštem propisu rada 16.
MS (El): 467 (pik molekulskog jona)
Primer 302
metilestar 6-[[l-(4-metilfenil)-2-(2-furiI)-7//-benzimidazol-6-ilJoksiJ
heksanove kiseline
dobijen je reakcijom metilestra 6-[[4-amino-3-((4-metilfenil)amino)fenil]-oksijheksanove kiseline sa 2-furilkarbaldehidom prema opštem propisu rada 16.
MS(E1): 418 (pik molekulskog jona)
Primer 303
metilestar 6-||l-(4-metilfenil)-2-(3-furil)-///-benzimidazol-6-il|oksi|
heksanove kiseline
dobijen je reakcijom metilestra 6-[[4-amino3-((4-methilfenil)amino)fenil]-oksi]heksanove kiseline sa 3-furilkarbaldehidom prema opštem propisu rada 16.
MS (El): 418 (pik molekulskog jona)
Primer 304
metilestar 6-|[l-(4-metiIfenil)-2-(5-metil-2-tienil)-///-benzimidazol-6-il|
oksi]heksanove kiseline
dobijen je reakcijom metilestra 6-[[4-amino-3-((4-metilfenil)amino)fenil]-oksijheksanove kiseline sa 5-metil-2-tienil-karbaldehidom prema opštem propisu rada 16.
MS (El): 448 (pik molekulskog jona)
Primer 305
metilestar 6-[[l-(4-metiIfeniI)-2-(4-brom-2-tienil)-///-benzimidazol-6-il| oksi|heksanove kiseline
dobijen je reakcijom metilestra 6-[[4-amino-3-((4-metilfenil)amino)fenil]-oksijheksanove kiseline sa 4-brom-2-tienilkarbaldehidom prema opštem propisu rada 16.
MS (El): 512/514 (pik molekulskog jona)
Primer 306
6-[ [ 1 -(4-metilfenil)-2-(3-metil-2-tienil)-///-benzimidazol-6-il joksij heksanove kiseline
dobijen je reakcijom metilestra 6-[[4-amino-3-((4-metilfenil)amino)fenil]-oksijheksanove kiseline sa 3-metil-2-tienilkarbaldehidom prema opštem propisu rada 16.
MS (El): 448 (pik molekulskog jona)
Primer 307
Sprečavanje aktiviranja mikroglija
Zain vitrodobijanje As- aktiviranih mikroglija inkubiraju se primarni mikroglija- pacova sa sintetičkim As- peptidom: Za simulaciju As- naslaga suši se sintetički As- peptid na ploči kulture tkiva sa 96 rupa. Zato se razblažuje osnovni rastvor peptida od 2mg/ml H20 1:50 u H20. Za oblaganje ploče sa 96 rupa upotrebljava se 30 pl ovog razblaženog peptidnog rastvora/rupa, pa se preko noći na sobnoj temperaturi zasuši. Primarne mikroglija pacova se od izmešanih glija- kultura proberu, one koje su dobijene od P3 mozgova pacova. Za dobijanje mešanih glija-kultura uzimaju se mozgovi tri dana starih pacova i oslobode se moždane kore. Rasparivanje ćelija postiže se tripsinizacijom (0,25% rastvor tripsina, 15 min 37°C)). Posle odvajanja nesvarenih fragmenata tkiva uz pomoć 40um najlonske mreže, izolovane ćelije se odcentrifugiraju (800 rpm/min). Celijski kolač se resuspenduje u medijumu kulture i prenese u 100 ml-ske flaše kulture tkiva (1 mozak/flaša kulture tkiva). Kultivacija ćelija sledi za vreme od 5-7 dana in Dulbeccos modified Eagle Medium (DMEM, sa glutaminom) suplementiranim sa penicilinom (50 U/ml), streptomicinom (40 ug/ml) i 10% (v/v) i fetalnim telećim serumom (FCS) na 37°C i 5% C02. U toku ove inkubacije stvara se athezivni ćelijski tepih koji se sastoji u galvnom od astrocita. Mikroglije proliferiraju kao ne ili slabo adhezivne ćelije na ovome i odvajaju se u toku inkubacije mućkanja (420 obrtaja/min, 1 h).
Za aktiviranje mikroglija As- peptidom raseje se 2,5 puta IO4 mikroglija/rupa na ploču kulture tkiva obloženu As- peptidom i u toku vremenskog perioda od 7 dana inkubira u DMEM (sa glutaminom), suplementiranim sa penicilinom (50 U/ml), streptomicinom (40 ug/ml) i 10% (v/v) fetalnim telećim serumom (FCS) na 37°C i 5% C02. Petog dana sledi dodatak jednog jedinjenja prema pronalasku (0.1, 0.3, 1.3, i 10pM). Za kvantifikovanje reaktiviteta mikroglija, meri se sedmog dana kultivacije metabolički aktivitet preko redukcije MTS-a ((3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3karboksimetoksifenil)-2-(sulfofenil)-2H-tetrazolium), Ovven's Reagenz, Baltrop, J.A.et al. Bioorg. & Med. Chem. Lett l, 611 1 (1991)). Procenat inhibicije se odnosi samo na jednu, sa DMSO tretiranom, kontrolu. Jedinjenja prema pronalasku inhibiraju aktiviranje mikroglija.
Primer 308
Cerebralni moždani infarkt u pacova (MCAO-model)
Jedinjenja prema pronalasku testirana su u jednom životinjskom modelu za cerebralnu ishemiju (moždani udar) na MCAO (permanent middle cerebral arterv occlusion model), nain vivoaktivitet. Jednostranim zatvaranje srednje moždane arterije (MCA) izaziva se moždani udar koji se zasniva na nedovoljnoj snabdevenosti odgovarajućih područija mozga kiseonikom i hranljivim materijama. Posledica ovog nedovoljnog snabdevanja je izraženo propadanje ćelija, čemu sledi snažno aktiviranje mikroglija. Ovo aktiviranje mikroglija dostiže, medjutim, tek posle više dana svoj maksimum i može da se održi u toku više nedelja. Za testiranje supstanci aplikuju se intraperitonalno jedinjenja prema pronalasku 1-6 dana posle okluzije. Životinje se sedmog dana perfunduju i ubiju. Razmera aktiviranja mikroglija se meri jednom modifikovanom imunohistohemičnom metodom. Zato se inkubiraju vibratom- slojevi fiksiranih mozgova sa antitelima, koji prepoznaju CR3 komplement-receptor odnosno MHCI1 kompleks na aktivirane mikroglija. Kvantifikovanje primarnog stvaranja antitela sledi uz pomoć enzim-vezanog detekcionog sistema. Tretiranje sa jedinjenjima prema pronalasku dovelo je do značajne redukcije mikroglija aktiviranja u moždanoj hemisferi pogodjenoj moždanim udarom. Redukcija je iznosila najmanje 20%.
Primer 309
Aktiviranje makrofaga
Za testiranje supstanci na makrofage/monocite upotrebljenje su LPS-aktivirane THP-1 ćelije. Za to su zasejane 2,5 x 106 ćelija/ml u RPM1 medijumu (RPM1 1640 + 10% FCS). Jedinjenja prema pronalasku su dodata u koncentraciji od 5 pM i predinkubirana 30 min. Stimulacija ćelija usledila je preko noći na 37°C sa lug/ml LPS. Potom je medij um obran i količina TNFa kvantitativno odredjena. Tretiranje ćelija sa supstancama prema pronalasku dovela je do redukcije količine TNFa od najmanje 30%.

Claims (26)

1.Benzimidazoli opšte formule (I) naznačeni time, što R<1>znači mono- ili bicikličnu C6.i2-arilgrupu ili mono- ili bicikličnu 5-10 članu heteroaril grupu sa 1-4 heteroatoma izabranih iz grupe sastavljene iz N, S ili O pri čemu navedena aril- ili heteroarilgrupa može biti supstituisana sa do tri sledeća supstituenta nezavisno jedna od druge: F, Cl, Br, I C(NH)NH2, C(NH)NHR<4>, C(NH)NR<4>R<4>, C(NR<4>)NH2, C(NR4)NHR4, C(NR<4>)NR<4>R<4>', XOH, XOR<4>, XOCOR<4>, XOCONHR<4>, XOCOOR<4>, XCOR<4>, XC(NOH)R<4>, XC(NOR<4>)R<4>', XC(NO(COR<4>))R<4>', XCN, XCOOH, XCOOR<4>, XCONH2, XCONR<4>R<4>', XCONHR<4>, XCONHOH, XCONHOR<4>, XCOSR<4>, XSR<4>, XSOR<4>, XS02R<4>, S02NH2, S02NHR<4>, S02NR<4>R<4>', N02, XNH2, XNHR<4>, XNR4R4, XNHS02R<4>, XN(S02R<4>)S02R<4>', XNR<4>S02R<4>', XNHCOR<4>, XNHCOOR<4>, XNHCONHR<4>, tetrahidro-2,5-dioksipirol-1 -il, 2,5-dihidro-2,5-dioksipirol-1 -il, 2,7-dihidro-2,7-dioksoizoindol-l-il, R<4>, pri čemu dva supstituenta na R<1>ako međusobno stoje u orto položaju, mogu biti međusobno tako vezani da zajedno grade metandiilbisoksi, etan-1,2- diilbisoksi, propan-1,3-diil, butan-1,4-diil. R znači mono- ili bicikličnu C6-10-arilgrupu ili mono- ili bicikličnu 5-10 članu heteroaril grupu sa 1-4 heteroatoma izabranih iz grupa sastavljene iz N, S ili O pri čemu nevedena aril- ili heteroarilgrupa može biti supstituisana sa do tri sledeća supstituenta nezavisno jedna od druge F, Cl, Br, I XOH, XOR<4>, XOCOR\ XOCONHR<4>, XOCOOR<4>, XCOR<4>, XC(NOFI)R4, XC(NOR<4>)R<4>', XC(NO(COR<4>))R<4>', XCOOH, XCOOR<4>, XCONH2, XCONHR<4>, XCONR<4>R<4>', XCONHOH, XCONHOR<4>, XCOSR<4>, XSR<4>, XSOR<4>, XSG2R<4>, S02NH2, S02NHR<4>, S02NR<4>R<4>', N02, XNHR<4>, XNR<4>R<4>, XNHS02R<4>, XN(S02R<4>)S02R<4>, XNR<4>S02R<4>', tetrahidro-2,5-dioksipirol-l-il, 2,5-dihidro-2,5-dioksipirol-1 -il, 2,7-dihidro-2,7-dioksoizoindol-1 - il, R<4>, pri čemu dva supstituenta na R<2>, ako su međusobno u orto-položaju, mogu da budu međusobno tako povezani da zajedno čine metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi, propan-1,3-diil, butan-l,4diil, R<3>znači jedan ili dva supstituenta koji nezavisno jedan od drugog mogu biti: vodonik, F, Cl, Br, I XOH, XOR<4>, XOCOR<4>, XOCONHR<4>, XOCOOR<4>, XCOR<4>, XC(NOH)R<4>, XC(NOR4)R<4>', XC(NO(COR<4>))R<41>, XCOOH, XCOOR<4>, XCONH2, XCONHR<4>, XCONR<4>R<4>', XCONHOH, XCONHOR<4>, XCOSR<4>, XSR<4>, XSOR<4>, XS02R<4>, S02NH2, S02NHR<4>, S02NR<4>R<4>', N02, XNH2, XNHR<4>, XNR<4>R<4>, XNHS02R<4>, XN(S02R<4>)(S02R<4>'), XNR<4>SO\R<4>, XNHCOR<4>, XNHCOOR<4>, XNHCONHR<4>, tetrahidro-2,5dioksopirol-l-il, 2,5-dihidro-2,5dioksopirol-l-il, 2,7-dihidro-2,7-dioksoizoindol-l-il, R<4>, pri čemu dva supstituenta R<3>, ako su međusobno u orto-položaju, mogu da budu međusobno tako povezani da zajedno čine metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi, propan-1,3-diil, butan-1,4- diil, R 4 i R 4* znače nezavisno jedna od druge Ci.4perfIuoroalkil, Ci.6alkil, C2.6 alkenil, C2.6alkinil, C3.7cikloalkil, (Ci-3alkil-C3.7cikloalkil), C1.3alkil-C«. 10-aril, C1.3 alkil-5-10-člani heteroaril sa 1-4 N-, S- ili O-atoma, C6-io-aril ili 5-10člani heteroaril sa 1-4 N-, S ili O- atoma pri čemu aril- i heteroarilgurpe mogu biti supstituisane sa jednim ili dva supstituenta iz grupe sastavljene od F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5ili takođe mogu da nose jednu aneliranu metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi grupu, a dalje u jednom petočlanom cikloalkilprstenu jedan član prstena može da bude N ili O i u jednom šestočlanom ili sedmočlanom cikloalkilprstenu jedan ili dva člana mogu da budu N i/ili O, pri čemu azoti prstena u datom slučaju mogu biti supstituisani sa C1.3alkil ili C1.3alkan.oil, R<5>iR<5>' znače nezavisno jedan od drugog Ci.6alkil, C2.6alkenil, C2.6 alkinil, pri čemu jedan ugljenikov atom može biti zamenjen sa O, S, SO, S02, NH, NC,.3alkil ili NC,.3alkanoil, C3-7cikloalkil-Co-3alkil, pri čemu u petočlanom cikloalkilprstenu jedan član prstena može da bude jedan N ili jedan O a u jednom šesto- ili sedmočlanom cikloalkilprstenu jedan ili dva člana prstena mogu biti N i/ili O, pri čemu azoti prstena mogu biti supstituisani sa C\.3alkil ili Ci_3alkanoil, C6-io-ariI ili peto- do destočlani heteroaril sa 1-4 heteroatoma iz N, S ili O, pri čemu navedeni alkil- alkenil i alkinil nizovi mogu biti supstituisani sa jednim od prethodno navedenih cikloalkila, arila ili heteroarila, pri čemu svi prethodno navedeni alkil- i cikloalkilostatci mogu biti supstituisani sa do dva supstituenta od CF3, C2F5, OH, OC,.3alkil, NH2, NHC,.3alkil, NHC,.3alkanoil, NCC^alkil^NCd^alkilK C,.3alkanoil), COOH, CONH2, COOCi_3alkil a sve prethodno navedene aril- i heteroaril grupa mogu biti supstituisane sa jednim ili dva supstituenta iz grupe sastavljene iz F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, OCH3, OC2H5>CF3, C2F3ili takođe mogu da nose jednu aneliranu metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi grupu, ili R5 i R5' zajedno sa atomom azota grade jedan peto- ili sedmočlani heteroprsten koji može da sadrži opet dalje jedan atom kiseonika, azota ili sumpora ili može biti supstituisan sa Ci_4alkil, Ci_4alkoksi-Co-2alkil, C].4alkoksi-karbonil, aminokarbonil ili fenil, A znači CMOalkandiil, C2.i0alkendiil, C2.iOalkindiil(C0-5alkandiil-C3-7 cikloalkandiil C0-5alkandiil), pri čemu u jednom petočlanom cikloalkilprstenu jedan član prstena može da bude jedan N ili O a u jednom šesto- ili sedmočlanom cikloalkilprstenu jedan ili dva člana prstena mogu da budu N i/ili O pri čemu azoti prstena mogu da budu supstituisani sa C].3alkil, ili C].3alkanoil, pri čemu u gore navedenim alifatičnim lancima jedan ugljenikov atom ili dva ugljenikova atoma mogu biti zamenjena sa O, NH, NCi.3alkil, NC|.3alkanoil i pri čemu alkil- ili cikloalkil-grupe mogu biti supstituisane sa do dva supstituenta iz grupe =OsOH, OC].3alkil, NH2, NHC,.3alkil, NHC,.3alkanoil, N(C,.3alkil)2, N(C,.3alkil)(C,.3alkanoil), B znači COOH, COOR<5>, CONH2, CONHNH2, CONHR<5>, CONR<5>R<5>, CONHOH, CONHOR<5>, S03H, S02NH2, S02NHR<5>, S02NR<5>R<5>', P03H, PO(OH)(OR<5>), PO(OR<5>)(OR<5>), PO(OH)(NHR<5>), PO(NHR<5>)(NHR<5>'), tetrazolil, svaka vezana na jedan ugljenikov atom grupe A ili ukupna grupa Y-A-B znači N(SO?R4)(S02R4 ) ili NHS02R<4>, X znači jednu vezu, CH2, (CH2)2, CH(CH3), (CH2)3, CH(CH2CH3), CH2CH(CH3), Y znači O, NH, NR<4>, NCOR<4>, NS02R<4>, pod uslovom da ukoliko Y znači NH, NR<4>, NCOR<4>ili NS02R<4>, i a) supstituent R sadrži zasićeno heterociklično jedinjenje koje sadrži azot, pri čemu ovo heterociklično jedinjenje nije supstituisano na iminskom azotu sa H, metal, etil, propil ili izopropil, ili b) u opciono prisutnim grupama XNHR<4>ili XNR4R4 supstituenta R<2> R<4>i/ili R4 ne znače d^alkil, da B istovremeno ne znači COOH, S03H, P03H2ili tetrazolil a R<1>i R<2>, nezavisno jedna od druge nisu Cs-ćheteroaril ili fenil, ukoliko su ove, nezavisno jedna od druge nesupstituisane ili jednostavno supstituisane sa C1.6alkil,C1.4perfluoroalkil,OC1.6alkil,OC1.4perlfuoroalkil,COOH, COOCi.6alkil, COC-ealkil, CONH2, CONHR4, N02, NH2, NHCOR<4>, NHS02R<4>, ili supstituisane sa jednim ili dva halogena atoma iz grupe F, Cl, Br, I, pri čemu su sledeća jedinjenja isključena: [(1,2-difenil-7//-benzimidazol-6-il)oksi]metilestar sirćetne kiseline,
5-[( 1,2-difenil-7yY-benzimidazol-6-il)oksi]metilestar pentanove kiseline, 4- [( 1,2-difenil-7/7-benzimidazol-6-il)oksi]etilestar butanove kiseline, 5- [[l-(4-nitrofenil)-2-fenil-7JrY-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar pentanove kiseline,
6- [[l-(4-nitrofenil)-2-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline, 5-[[l-(4-aminofenil)-2-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar pentanove kiseline,
5-[[ 1 -[4-[[ (4-hlorfenil)sulfonil]amino]fenil]-2-fenil-///-benzimidazol-6-iI]oksi]metilestar pentanove kiseline,
5-[[ 1 -[4-[ (acetil) amino]fenil]-2-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi] metilestar pentanove kiseline,
5- [[l-(3-nitrofenil)-2-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar pentanove kiseline,
6- [[ 1 -(3-nitrofenil)-2-fenil-1 H-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline, 5-[[l-(3-aminofenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar pentanove kiseline,
5-[[ 1 -[3-[[ (4-hlorfenil)sulfonil]amino]fenil]-2-fenil-//7-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar pentanove kiseline,
5-[[ 1 -[3-[ (acetil) amino]fenil]-2-fenil-77Y-benzimidazol-6-il]oksi] metilestar pentanove kiseline.
2. Benzimidazoli prema zahtevu 1, naznačeni time što R<1>znači mono- ili bicikličnu C6-i2arilgrupu ili jednu mono ili bicikličnu pet- do desetočlanu heteroarilgrupu sa 1-2 heteroatoma izabranih iz grupe, sastavljene iz N, S ili O, pri čemu navedena aril-ili heteroaril grupa može biti supstituisana nezavisno jedna od druge, sa do tri supstituenta koji slede: F, Cl, Br, XOH, XOR<4>, XOCOR<4>, XOCONHR<4>, XOCOOR<4>, XCOR<4>, XCN, XCOOH, XCOOR<4>, XCONH2, XCONR<4>R<41>, XCONHR<4>, XCONHOH, XCONHOR<4>, XCOSR<4>, XSR<4>, N02, XNHR<4>, XNR4R4, R<4>, pri čemu dva supstituenta na R<1>ako međusobno stoje u ortopoložaju, mogu da budu međusobom tako povezani, da zajedno grade metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi, propan-1,3-diil, butan-1,4-diil.
3. Benzimidazoli prema zahtevu 1 ili 2, naznačeni time što R<2>znači mono- ili bicikličnu C6-ioarilgrupu ili jednu mono ili bicikličnu pet- do desetočlanu heteroarilgrupu sa 1 -2 heteroatoma izabranih iz grupe, sastavljene iz N, S ili O, pri čemu navedena aril-ili heteroaril grupa može biti supstituisana nezavisno jedna od druge, sa do tri supstituenta koji slede: F, Cl, Br, XOH, XOR<4>, XOCOR<4>, XOCONHR<4>, XOCOOR<4>, XCOR<4>, XC(NOH)R<4>, XC(NOR<4>)R<4>', XC(NO(COR4))R4, XCOOH, XCOOR<4>, XCONH2, XCONHR<4>, XCONR<4>R<4>', XCONHOH, XCONHOR<4>, XCOSR<4>, XSR<4>, XSOR<4>, XS02R<4>, S02NH2, S02NHR<4>, S02NR<4>R<4>, N02, XNHR<4>, XNHS02R<4>, XN(S02R4)S02R4\ XNR<4>S02R<4>', R<4>, pri čemu dva supstituenta na R<2>, ako su međusobno u ortopoložaju, mogu da budu međusobom tako povezani da zajedno grade metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi, propan-1,3-diil, butan-l,4diil.
4. Benzimidazoli prema jednom od zahteva 1-3, naznačeni time što R<3>znači jedan ili dva supstituenta koji nezavisno jedan od drugog mogu biti: vodonik, F, Cl, Br, XOH, XOR<4>, XOCOR<4>, XOCONHR<4>, XOCOOR<4>, XCOR<4>, XC(NOH)R4, XC(NOR<4>)R<4>', XC(NO(COR<4>))R<4>', XCN, XSR<4>, XSOR<4>, XS02R<4>, S02NH2, S02NHR<4>, S02NR<4>R<4>', N02, XNH2, XNHR<4>, XNR4R4, XNHS02R<4>, XN(S02R<4>)S02R<4>, XNHCOR<4>, XNHCOOR<4>, XNHCONHR<4>, ili R<4>, pri čemu dva supstituenta R<3>, ako su međusobno u ortopoložaju, mogu da budu međusobom tako povezani da zajedno grade metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi, propan-1,3-diil, butan-1,4-diil.
5. Benzimidazoli prema jednom od zahteva 1-4, naznačeni time, što R<4>i R4 nezavisno jedna od druge znače CF3, C2F5, Ci-4alkil, C2.4alkenil, C2.4alkinil, C3.6cikloalkil, (Ci.3alkil-C3.6cikloalkil), fenil ili peto- do šestočlani heteroaril sa 1-2 N-, S ili O- atoma pri čemu fenil- i heteroarilgurpe mogu biti supstituisane sa jednim ili dva supstituenta iz grupe sastavljene od F, Cl, Br, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5i dalje u jednom petočlanom cikloalkilprstenu jedan član prstena može da bude jedan N ili O i u jednom šestočlanom cikloalkilprstenu mogu da budu jedan ili dva člana prstena N i/ili O, pri čemu azoti iz prstena mogu biti u datom slučaju supstituisani sa Ci_3alkil ili C1.3alkan.oil.
6. Benzimidazoli prema jednom od zahteva 1-5, naznačeni time, što R<5>i R5 znače nezavisno jedan od drugog C1-6alkil, pri čemu jedan ugljenikov atom može biti zamenjen sa O, NH, NC,.3alkil ili NCj.3alkanoil, C3-7cikloalkil-Co-3alkil, pri čemu u 5-članom cikloalkilnom prstenu jedan član prstena može da bude jedan N ili jedan O a u jednom šestočlanom ili sedmočlanom cikloalkilnom prstenu jedan ili dva člana prstena mogu biti N i/ili O, pri čemu azoti prstena u datom slučaju mogu biti supstituisani sa C].3alkil ili C1-3alkanoil, pri čemu navedeni Ci^alkilni deo može biti supstituisan sa jednim od prethodno navedenih cikloalkila ili takođe jednim od prethodno navedenih peto- do šestočlanim heteroaromatima sa 1 -2 heteroatoma izabranih iz grupe N, S, ili O, pri čemu svi prethodno navedeni alkil- i cikloalki-delovi mogu biti supstituisani sa do dva supstituenta iz CF3, OH, OCi.3alkil, a prethodno navedene heteroaril grupe mogu biti supstituisane sa jednim ili dva supstituenta iz F, Cl, CF3, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, ili R<5>i R<5>zajedno sa atomom azota grade jedan peto- do sedmočlani heterocikl koji može da sadrži jedan dalji atom kiseonika, azota ili sumpora ili može biti supstituisan sa Ci-4alkil, Ci_4alkoksi-C0-2alkil, C).4alkoksi-karbonil, aminokarbonil ili fenil.
7. Benzimidazoli prema jednom od zahteva 1-6, naznačeni time što A Znači Ci_i0alkandiil, C2-ioalkendiil, C2-ioalkindiil, (C0.5alkandiil- C3-7cik.loalkandiil-C0-5alkandiil), pri čemu u jednom petočlanom cikloalkilnom prstenu jedan član prstena može da bude jedan N ili jedan O, i u jednom šesto ili sedmočlanom cikloalkil prstenu jedan ili dva člana prstena mogu biti N i/ili O pri čemu azoti prstena u datom slučaju mogu biti supstituisani sa Ci-3alkil ili C^alkanoil, pri čemu u gore navedenim alifatičnim lancima jedan atom ugljenika ili dva atoma ugljenika mogu biti zamenjeni sa O, NH, NCi.3alkil, NCi.3alkanoil.
8. Benzimidazoli prema jednom od zahteva 1-7, naznačeni time što B znači COOH, COOR<5>, CONH2, CONHR<5>, CONR<5>R<5>', CONHOH, CONHOR<5>ili tetrazolil uvek vezan na ugljenikorai atom grupe A.
9. Benzimidazoli prema jednom od zahteva 1-8, naznačeni time što X znači vezu ili metilen
10. Benzimidazoli prema jednom od zahteva 1-9, naznačeni time što Y znači O.
11. Benzimidazoli prema jednom od zahteva 1-10, odabrani od grupe koja se sastoji od [(1,2-Difenil-7//-benzimidazol-6-il)oksi]izopropiiestar sirćetne kiseline 3- [(l ,2-Difenil-/7Y-benzimidazol-6-il)oksi]metilestar propanove kiseline 2-[(l ,2-Difenil-7/f-benzimidazol-6-il)oksi]metilestar propanove kiseline 4- [( 1,2-Difenil-7//-benzimidazol-6-il)oksi]izopropilestar butanove kiseline 5- [(l,2-Difenil-7//-benzimidazol-6-il)oksi]izopropilestar pentanove kiseline 6- [( 1,2-Difenil-1 H-benzimidazol-6-il)oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[( 1,2-Difenil-7//-benzimidazol-6-il)oksi]izopropilestar heksanove kiseline 6- [( 1,2-Difenil-/#-benzimidazol-6-il)oksi]heksanamid N-metoksi-6-[(l,2-difenil-7/^-benzimidazol-6-il)oksi]heksanamid N-(Fenilmetoksi)-6-[(l,2-difenil-7/f-benzimidazol-6-il)oksi]heksanam N-hidroksi-6-[(l,2-Difenil-7/Y-benzimidazol-6-il)oksi]heksanamid 7- [(l,2-Difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]metilestar heptanove kiseline 6-[[l-(3-Nitrofenil)-2fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline 6-[[2-Fenil-l-[3-(trifluorometil)fenil]-l/7-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[2-Fenil-l-[3-(trifluorometil)fenil]-l//-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline 6-[[l-(3-Cijanofenil)-2-fenil-177-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[l-(3-Cijanofenil)-2-fenil-l//-benzimidazoI-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline 6-[[l-(3-Cijanofenil)-2-fenil-17/-benzimidazol-6-il]oksi]heksanova kiselina 6-[[l-(4-Cijanofenil)-2-fenil-l//-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[l-(4-Cijanofenil)-2-fenil-l//-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline 6-[[l-(3-Hlorfenil)-2-fenil-l/7-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[l-(3-Hlorfenil)-2-feniI-l//-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline 6-[[l-(4-Hlorfenil)-2-fenil-l//-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[l-(4-Hlorfenil)-2-fenil-17/-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksa- nove kiseline 6-[[l-(3-Metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-iI]oksi]metiIestar heksanove kiseline 6-[[l -(3-MetiIfenil)-2-fenil-//7r-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline 6-[[l-(4-Metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]dksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[l-(4-Metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]izopropiIestar heksanove kiseline 6-[[l-(3,4-Dimetilfenil)-2-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[l-(3,5-Dimetilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[l-(3,5-Dimetilfenil)-2-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline 6-[[l -(3-Metoksifenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[l-(4-Metoksifenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-iI]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[I -(3,4-DimetoksifeniI)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metiIestar heksanove kiseline 6-[[ 1 -[3,4-(Metilendioksi)fenil]-2-fenil-//Y-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[l-[3,4-(Metilendioksi)fenil]-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]heksanova kiselina 6-[[2-Fenil -1 -(3,4,5-trimetoksi fenil)-///-benzimidazol-6-il]oksi] metilestar heksanove kiseline 6-[[2-Fenil-l-(3,4,5-trimetoksifenil)-//7-benzimidazol-6-il]oksi]heksanova kiselina 6-[[2-FeniI-l-(3,4,5-trimetoksifenil)-//7-benzimidazol-6-i!]oksi]izopropilestar heksanove kiseline 6-[[l-[4-(A</>,A<L>dimetilamino)fenil]-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi] metilestar heksanove kiseline 6-[[ I -[4-(A/,A:-dimetiIamino)fenil]-2-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi] heksanova kiselina 6-[[l -Fenil-2-[3-(trifluormetil)fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline 6-[[2-(3-Hlorfeni I )-l -fenil-///-benzimidazol-6-i l]oksi]metileslar heksanove kiseline 6-[[2-(3-Hlorfenil)-l-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline 6-[[2-(4-Hlorfenii)-l-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[2-(4-Hlorfenil)-l-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline 6-[[2-(4-Metilfenil)-l-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[2-(4-Metilfenil)-l -fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi] izopropiiestar heksanove kiseline 6-[[l-FeniI-2-(4-piridinil)-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[( 1,2-Difenil-5-nitro-///-benzimidazol-6-il)oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[( 1,2-Difenil-5-nitro-///-benzimidazol-6-il)oksi] izopropiiestar heksanove kiseline 6-[[5-[[(4-Bromfenil)sulfonil]amino]-1,2-difenil-///-benzimidazoI-6-il] oksijizopropilestar heksanove kiseline 6-[[5-[[(4-HIorfenil)sulfonil]amino]-l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il] oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[5-[[(4-Hlorfenil)sulfonil]amino]-l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il] oksijizopropilestar heksanove kiseline 6-[[l ,2-Difenil-5-[[(3-metiIfenil)sulfonil]amino]-//Tr-benzimidazol-6-il] oksijizopropilestar heksanove kiseline 6-[[l ,2-Difenil-5-[[(4-metilfenil)sulfonil]amino]-///-benzimidazol-6-il] oksijizopropilestar heksanove kiseline 6-[[l ,2-Direnil-5-[[(4-metoksifenil)sulfonil]amino]-7//-benžimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline 6-[[l ,2-Ditenil-5-[[[(4-trifluormetil)fenil]sulfonil]amino]-///-benzimidazol-6-iI]oksi]izopropiiestar heksanove kiseline 6-[[5-[[[4-(Acetilamino)fenil]sulfonil]amino]-l,2-difenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline 6-[[5-[[Bis(3-hlorfeniI)sulfonil]amino]-l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il] oksijizopropilestar heksanove kiseline 6-[[l ,2-Difenil-5-[(propilsulfonil)amino]-///-benzimidazol-6-il]oksi] izopropiiestar heksanove kiseline 6-[[5-[(Benzilsulfonil)amino]-l,2-difenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]izopropilestar heksanove kiseline 2- [2-[( 1,2-Difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]etoksi]metiestar sirćetne kiseline 3- [2-[( 1,2-Dilenil-//-/-benzimidazol-6-iI)oksi]etoksi]metilestar propanove kiseline 6-[[ 1 -(3-Nitrofenil)-2-fenil-y//-benzimidazol-6-il]oksi]etilestar heksanove ki -seline 6-[[4-AcetiI-1 -(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[l-(4-Metilfenil)-2-fenU^ heksanove kiseline 6-[[2-Fenil-1 -[4-(tiometil)fenil]- l/7-benzimidazol-5-il]oksi]metiIestar heksanove kiseline 6-[[2-Fenil-l-[4-(tiometil)fenil]-l//-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[2-Fenil-l-(3-tienil)-l//-benzimidazoI-5-il]oksi]metiIestarheksanove kiseline 6-[[2-Fenil-l-(3-tienil)-177-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
4- [(l ,2-Difenil-l//-benzimidazol-6-il)oksi]metilestar butanove kiseline A^-(Fenilmetoksi)-6-[[2-fenil-l-(3,4,54rimetoksifenil)-l/7-benzimidazol-6-il]oksi]heksanamid A</>,A^-Dimetil-6-[(l,2-difenil-l//-benzimidazol-6-il)oksi]heksanamidA^-Izopropil-6-[(l,2-difenil-l//-benzimidazol-6-il)oksi]heksanamid 6-[(l,2-Difenil-l//-benzimidazol-6-il)oksi]-l-pirolidin-l-ilheksan-1-on
5- [[5-[[(4-Hlorfenil)sulfonil]amino]-1,2-difenil-1 //-benzimidazol-6-il]oksi] metilestar pentanove kiseline
6- [[5-[[(4-Hlorfenil)sulfonil]amino]-l-(4-metilfenil)-2-fenil-l//- benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[5-[[(4-Hlorfenil)sulfonil]amino]-l-(4-metoksifenil)-2-fenil-l//- benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[4-(Acetiloksi)-l-(4-metilfenil)-2-fenil-l//-benzimidazol-6-il]oksi] metilestar heksanove kiseline 6-[[4-Hidroksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-l/7-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[4-Hidroksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-l/<y->benzimidazol-6-il]oksi] heksanova kiselina 6-[[7-Metil-l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[2-Fenil-1 -(3-piridil)-7/7-benzimidazol-5-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[2-Fenil-1 -(3-piridil)-7//-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[2-Fenil-1 -(4-piridil)-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[2-(4-Fluor-fenil)-l-fenil-7//-benzimidazoI-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[2-(4-Metoksifenil)-l-fenil-7/-7-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[2-(4-Bromofenil)-l-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[2-[4-(Trifluorometil)fenil]-l-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[lFenil-2-(benzotien-2-il)-777-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[l-Fenil-2-(benzotien-2-il)-77Y-benzimidazol-6-il]oksi]heksanova kiselina 6-[[5-Hidroksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi] izopropiiestar heksanove kiseline 6-[[5-Hidroksi-l-(4-metilfenil)-2-feniI-///-benzimidazol-6-il]oksi] heksanova kiselina 6-[[5-Metoksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi] izopropiiestar heksanove kiseline 6-[[5-Hidroksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-y/Y-benzfmidazol-6-il lestar heksanove kiseline 6-[[5-Metoksi-l-(4-metilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[5-[[(4-Hlorfenil)sulfonil]amino]-l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-///- benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[5-[[(4-HlorfeniI)suIfoniI]amino]-2-(4-fluoifenil)-l-(4-metoksifenil)-//-/-benzimidazol-6-il]oksi]metiIestar heksanove kiseline 6-[[5-[[(4-Hlorrenil)sLilfonil]amino]-l -(4-metoksifenil)-2-(4-metoksifenil)-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 4- [[5-[[(4-HloifeniI)sulfonil]amino]-l-(4-metoksifenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar butanove kiseline 5- [[5-[[(4-HIorfenil)sulfoniI]amino]-1 -(4-metoksifeniI)-2-feniI-IH- benz-imidazoi-6-il]oksi]metilestar penatnove kiseline 5- [[5-[[(4-Hlorfenil)sulfonil]amino]-l,2-difenil-/^-benzimidazol-6-il]oksi] metilestar penatnove kiseline 6- [[5-[[(4-(Trifluormetil)fenil)sulfonil]amino]-l-(4-metoksifenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]metiIestar heksanove kiseline 6-[[5-[[(4-Hlorfenil)sulfonil]metilamino]-l-(4-metoksifenil)-2-fenil-///- benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[l -(Indan-5-il)-2-fenil-//f-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[l -(Indan-5-il)-2-i eni I -///-benzimidazol-6-il]oksi]heksanova kiselina 6-[l 1 -(3-Fluoi'renil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]melilestar heksanove kiseline 6-[[2-(4-Nitrofenil)-1 -fenil-//7-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[ I-Fenil-2-(3-piridinil)-//ir-benzimidazol-6-il]oksi]metileslar heksanove kiseline A'-(Ciklopropilmetoksi)-6-[(l ,2-difenil-7/Y-benzimidazol-6-il)oksi] heksana- ? mid A/-izobutoksi-6-[( 1,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]heksanamid A</->(Ciklopropilmetoksi)-6-[2-fenil-l-(3,4,5-tnmetoksifenil)-//7-benzimidazol-6-il)oksi]heksanamid A</->!Zobutoksi-6-[2-fenil-l-(3,4,5-tnmetoksifenil)-//Y<:>benzimidazol-6-il)oksi] heksanamid<y>\^2-Metoksietil)-6-[(l,2-difenil-//-/-benzimidazol-6-il)oksi]heksanamid A^3-Metoks!propil)-6-[(l,2-d!fenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]-heksanamid A</->izobut!l-6-[(l,2-difenil-///-benzimidazol-6-!l)oksi]heksanamid 6-[( 1,2-Difenil-///-benzlmidazol-6-il)oksi]-1 -morfolin-1 -ilheksan-1 -on A'r,A/-d«(-2-metoksietil)-6-[( 1,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi] heksanamid AMzopentil-6-[(l ,2-difenil-///-benzimidazol-6-il)oksi]heksanamid A^-(Piridin-2-il)-6-[(l,2-difenil-7//-benzimidazol-6-il)oks!]heksanamid A/'-(Piridin-3-il)-6-[(l,2-difenil-<y>/<:>/-benz!midazol-6-il)oksi]heksanamid A</->izopropil-6-[[l-(3,4-dimetiIfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi] heksanamid A'./V-dimetil-6-[[l -(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-7//-benzimidazol-6-il]oksi] heksanamid A',A</->dietil-6-[[l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-//Y-benzimidazol-6-il]oksi] heksanamid /V-izobutiI-6-[[ 1 -(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-//Tr-benzimidazoI-6-il]oksi]heksanamid A/-CikIopropil-6-[[l-(3,4-dimetilfeniI)-2-fenil-7/-/-benzimidazol-6-il]oksi] heksanamid A'-Ciklobulil-6-[[l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-//-/-benzimidazol-6-il]oksi] heksanamid A^teit-butil-6-tt 1 -(3,4-dimeti]fenil)-2-fenil-7//-benzimidazoI-6-il]oksi]heksanamid (R)-6-[[l-(3,4-Dimetilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-iI]oksi]-l-(2-meloksimetil)-piroIidin-l-ilheksan-1-on A^3-imidazol-l-il-propil)-6-[[l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-il]oksi]heksanamid A'-(2-Piridin-2-iletil)-6-[[l-(3,4-dimetilfenil)-2-fenil-///-benzimidazol-6-iljoksijheksanamid A'-(3-Meloksipropil)-6-[[l-(indan-5-il)-2-fenil-<y>/7-benzimidazol-6-il]oksi]heptanamid 6-[[l-(4-Metilfenil)-2-(3-piridil)-//7-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[l-(4-Metilfenil)-2-(4-piridil)-7//-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[ 1 -(4-Metilfenil)-2-(2-tienil)- //7-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[I-(4-MetiIfenil)-2-(3-tieniI)-//Y-benzimidazoI-6-iI]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[2-(3-lndolil)-l -(4-metilfenil)-7//-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[l -(4-Metilfenil)-2-(2-furil)-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[l -(4-MetiIfenil)-2-(3-furil)-///-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 6-[[l -(4-MetilfeniI)-2-(5-metil-2-tienil)-//7-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline 0-[[ 1 -(4-N4etiHenil)-2-(3-metil-2-tienil)-//Tr-benzimidazol-6-il]oksi]metilestar heksanove kiseline
12. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-11, naznačeno time, što se upotrebljava u postupku lečenja, u profilaksi ili dijagnozi.
13. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-11, naznačeno time, što se upotrebljava u lečenju ili prevenciji bolesti povezanih sa aktiviranjem mikroglia, odabranim od grupe koja se sastoji od AIDS demencije, amiotrofične lateralne skleroze, Creutzfeld-Jacob bolesti, Dovvn-ovog sindroma, difuzne Lewy telesne bolesti, Huntington-ove horee, leukoencefalopatije, multiple skleroze, neuronske disfunkcije i neuronske degeneracije, Parkinson-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Alzheimer-ove bolesti, sloga, epilepsije temporalnog režnja i tumora.
14. Upotreba jedinjenje param jednom od zahteva 1-11, naznačena time, što služi za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju bolesti povezanih sa aktiviranjem microglia, odabranim od grupe koja se sastoji od AIDS demencije, amiotrofične lateralne skleroze, Creutzfeldt-Jacob bolesti, Dovvn-ovog sindroma, difuzne Lewy telesne bolesti, Huntington-ove horee, leukoencefalopatije, multiple skleroze, neuronske disfunkcije i neuronske degeneracije, Parkinson-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Alzheimer-ove bolesti, sloga, epilepsije temporalnog režnja i tumora.
15. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što se sastoji od jednog ili više jedinjenja prema jednom od zahteva 1-11 i jednog ili više excipienata.
16.Benzimidazol opšte formule II naznačen time, što R<1>znači mono- ili bicikličnu C6-i2-arilgrupu ili mono- ili bicikličnu 5-10 članu heteroaril grupu sa 1-4 heteroatoma izabranih iz grupe sastavljene iz N, S ili O pri čemu navedena aril- ili heteroarilgrupa može biti supstituisana sa do tri sledeća supstituenta nezavisno jedna od druge: F, Cl, Br, I, C(NH)NH2, C(NH)NHR<4>, C(NH)NR4R4\ C(NR<4>)NH2, C(NR4)NHR4, C(NR<4>)NR<4>R<4>', XOH, XOR<4>, XOCOR<4>, XOCONHR<4>, XOCOOR<4>, XCOR<4>, XC(NOH)R<4>, XC(NOR4)R4, XC(NO(COR4))R<4>', XCN, XCOOH, XCOOR<4>, XCONH2, XCONR<4>R<4>', XCONHR<4>, XCONHOH, XCONHOR<4>, XCOSR<4>, XSR<4>, XSOR<4>, XS02R<4>, S02NH2, S02NHR<4>, S02<N>R<4>R<4>', N02, XNH2, XNHR<4>, XNR4R4, XNHS02R<4>, XN(S02R<4>)S02R<4>', XNR<4>S02R<4>', XNHCOR<4>, XNHCOOR<4>, XNHCONHR<4>, tetrahidro-2,5-dioksipirol-l -il, 2,5-dihidro-2,5-dihidroksipirol-l -il, 2,7-dihidro-2,7-dioksoizoindol-l-il, R<4>, pri čemu dva supstituenta na R<1>ako međusobno stoje u orto položaju, mogu biti međusobno povezani tako da zajedno formiraju metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi, propan-1,3-diil, butan-1,4-diil, R znači mono- ili bicikličnu C6-io-ariIgrupu ili mono- ili bicikličnu 5-10 članu heteroaril grupu sa 1-4 heteroatoma izabranih iz grupe sastavljene iz N, S ili O pri čemu navedena aril- ili heteroaril grupa može biti supstituisana sa do tri sledeća supstituenta nezavisno jedna od druge: F, Cl, Br, I, C(TNH)NH2, C(NH)NHR<4>, C(NH)NR<4>R<4>, C(NR<4>)NH2, C(NR4)NHR4, C(NR<4>)NR<4>R<4>', XOH, XOR<4>, XOCOR<4>, XOCONHR<4>, XOCOOR<4>, XCOR<4>, XC(NOH)R<4>, XC(NOR<4>)R<4>', XC(NO(COR<4>))R<4>', XCN, XCOOH, XCOOR<4>, XCONH2, XCONR<4>R<4>', XCONHR<4>, XCONHOH, XCONHOR<4>, XCOSR<4>, XSR<4>, XSOR<4>, XS02R<4>, S02NH2, S02NHR<4>, S02NR<4>R<4>', N02, XNH2, XNHR<4>, XNR<4>R<4>, XNHS02R<4>, XN(S02R<4>)S02R<4,>, XNR<4>S02R<4>', XNHCOR<4>, XNHCOOR<4>, XNHCONHR<4>, tetrahidro-2,5-dioksipirol-l-il, 2,5-dihidro-2,5-dihidroksipirol-l-il, 2,7-dihidro-2,7-dioksoizoindol-l-il, R<4>, pri čemu dva supstituenta na R ako međusobno stoje u orto položaju, mogu biti međusobno povezani tako da zajedno formiraju metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi, propan-1,3-diil, butan- 1,4-diil, R3 znači jedan ili dva supstituenta koji nezavisno jedan od drugog znače: vodonik, F, Cl, Br, I, XOH, XOR<4>, XOCOR<4>, XOCONHR<4>, XOCOOR<4>, XCOR<4>, XC(NOH)R<4>, XC(NOR4)R<4>', XC(NO(COR4))R<4>', XCN, XCOOH, XCOOR<4>, XCONH2, XCONR<4>R<4>', XCONHR<4>, XCONHOH, XCONHOR<4>, XCOSR<4>, XSR<4>, XSOR<4>, XS02R<4>, S02NH2, S02NHR<4>, S02NR<4>R<4>', N02, XNH2, XNHR<4>, XNR4R4, XNHS02R<4>, XN(S02R<4>)S02R<4>', XNR<4>S02R<4>, XNHCOR\ XNHCOOR<4>, XNHCONHR, tetrahidro-2,5-dioksipirol-1 -il, 2,5-dihidro-2,5-dihidroksipirol-1 -il, 2,7-dihidro-2,7-dioksoizoindol-l-il, R<4>, pri čemu dva supstituenta na R<3>ako međusobno stoje u orto položaju, mogu biti međusobno povezani tako da zajedno formiraju metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi, propan-1,3-diil, butan-1,4-diil, R<4>i R<4>, međusobno nezavisni znače Ci.4perfluoroalkil, Cj.6alkil, C2_ 6alkenil, C2.6alkinil, C3_7cikloalkil, (C].3alkil-C3.7cikIoalkil), Ct_3alkil-C6.i0-aril, d.3alkil-5-10 člani heteroaril sa 1-4 N, S ili O atoma, C6-io-aril ili 5-10 člani heteroaril sa 1-4 N, S ili O atoma, pri čemu C6-io-aril i heteroaril grupe mogu biti supstituisani sa jednim ili dva supstituenta iz grupe sastavljene od F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5ili takođe mogu da nose jednu aneliranu metandiilbiosoksi, etan-1,2-diilbisoksi grupu, pri čmu u petočlanom cikloalkil prstenu jedan član prstena može da bude N ili O a u jednom šestočlanom ili sedmočlanom cikloalkil prstenu jedan ili dva Člana prstena mogu da budu N i/ili O, pri čemu azoti prstena mogu biti opciono supstituisani sa Ci_3alkil ili Ci.3alkanoil, R<5>i R<5>, međusobno nezavisni znače vodonik, Ci_6alkil, C2_6alkenil, C2-6alkinil, pri čemu jedan ugljenikov atom može biti zamenjen sa O, S, SO, S02, NH, NC,.3alkil ili NC].3alkanoil, C3.7cikloalkil-C0.3alkil, kod koga u jednom petočlanom cikloalkil prstenu jedan član prstena može biti N ili O, a u jednom šestočlanom ili sedmočlanom cikloalkil prstenu jedan ili dva člana prstena mogu biti N i/ili O, pri čemu azoti prstena mogu biti opciono supstituisani sa Ci.3alkil ili Ci.3alkanoil, C6.i0-aril ili 5-10-točlani heteroaril sa 1-4 heteroatoma od N, S i O, pri čemuj navedeni alkil- alkenil- i alkinil lanci mogu biti supstituisani sa jednim od prethodno navedenih cikloalkila, arila ili heteroarila, pri čemu svi prethodno navedeni alkil i cikloalkil radikaii mogu biti supstituisani sa do dva supstituenta od CF3, C2F5, OH, OC^alkil, NH2, NHC,.3alkil, NHC,.3alkanoil, N(C,.3aIkil)2, N(C,.3alkil)(C,.3alkanoil), COOH, CONH2, COOCi.3alkil a sve prethodno navedene aril i heteroaril grupe mogu biti supstituisane sa jednim ili dva supstituenta odabrana od grupe koja se sastoji od F, CI, Br, CH3, C2H5, N02, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5ili da nose takođe jednu aneliranu metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbioksi grupu ili da R<5>i R5 zajedno sa atomom azota grade 5-7 člani heterocikl koji može da sadrži dalje jedan kiseonikov, azotom ili sumporov atom i može biti supstituisan sa Ci-4-alkil, Ci.4-alkoksi-C0-2-alkil, C1.4-alkoksikarbonil, aminokarbonil ili fenil, A znači Ci_i0alkandiil, C2.i0alkendiil, C2.]0alkindiil, (C0-5alkandiil-C3. 7-cikloalkandiil-C0-5alkandiil), (Co-salkandiilarilen-Co-salkandiil), (Co-5alkandiil-heteroarilen-C0-5alkandiil), pri čemu aril i heteroaril grupe mogu biti supstituisane sa jednim ili dva supstituenta od F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5, gde u jednom petočlanom cikloalkil prstenu jedan član prstena može da bude N ili O a u jednom šestočlanom ili sedmočlanom cikloalkil prstenu jedan ili dva člana prstena mogu da budu N i/ili O, pri čemu azoti prstena mogu biti opciono supstituisani sa C).3-alkil ili C].3-alkanoil, pri čemu u nevedenim alifatičnim lancima jedan ili dva atoma ugljenika mogu biti zamenjena sa O, NH, NR<4>, NCOR<4>, NS02R<4>, i pri čemu alkil ili cikloalkil grupe mogu biti supstituisane sa do dva supstituenta od F, OH, OR<4>, OCOR<4>, =0, NH2, NR4R4, NHCOR<4>, NHCOOR<4>, NHCONHR<4>, NHS02R<4>SH, SR<4>, B znači vodonik OH, OCOR<5>, OCONHR<5>, OCOOR<5>, COR<5>, C(NOH)R<5>, C(NOR<5>)R<5>', C(NO(COR5))R<5>', COOH, COOR<5>, CONH2, CONHNH2, CONHR<5>, CONR<5>R<5>', CONHOH, CONHOR<5>, S03H, S02NH2, S02NPIR5, S02NR<5>R<5>', PO3<H,>PO(OH)(OR<5>), PO(OR<5>)(OR<5>'), PO(OH)(NHR<5>), PO(NHR<5>)(NHR<5>), tetrazolil, uvek vezan na ugljenikov atom grupe A, ili da celokupna grupa Y-A-B znači N(S02R<4>)(S02R<4>') ili NHS02R<4>, X znači veza, CH2, (CH2)2, CH(CH3), (CH2)3, CH(CH2CH3), CH(CH3)CH2, CH2CH(CH3), Y znači veza, O, S, SO, S02, NH, NR<4>, NCOR<4>, NS02R<4>, radi upotrebe u lečenju ili prevenciji bolesti povezanih sa aktiviranjem mikroglia, odabranim od grupe koja se sastoji od AIDS demencije, amiotrofične lateralne skleroze, Creutzfeldt-Jacob bolesti, Dovvn-ovog sindroma, difuzne Lewy telesne bolesti, Huntington-ove horee, leukoencefalopatije, multiple skleroze, neuronske disfunkcije i neuronske degeneracije, Parkinson-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Alzheimer-ove bolesti, šloga, epilepsije temporalnog režnja i tumora.
17. Upotreba benzimidazola opšte formule II naznačena time, što R<1>znači mono- ili bicikličnu C6-i2-arilgrupu ili mono- ili bicikličnu 5-10 članu heteroaril grupu sa 1-4 heteroatoma izabranih iz grupe sastavljene iz N, S ili O pri čemu navedena aril- ili heteroarilgrupa može biti supstituisana sa do tri sledeća supstituenta nezavisno jedna od druge: F, Cl, Br, I, C(NH)NH2, C(NH)NHR<4>, C(NH)NR<4>R<4>', C(NR<4>)NH2, C(NR<4>)NHR<4>', C(NR4)NR<4>R<4>', XOH, ' XOR<4>, XOCOR<4>, XOCONHR<4>, XOCOOR<4>, XCOR<4>, XC(NOH)R<4>, XC(NOR4)R<4>', XC(NO(COR<4>))R<4>', XCN, XCOOH, XCOOR<4>, XCONH2, XCONR<4>R<4>', XCONHR<4>, XCONHOH, XCONHOR<4>, XCOSR<4>, XSR<4>, XSOR<4>, XS02R<4>, S02NH2, S02NHR<4>, S02NR<4>R<4>', N02, XNH2, XNHR<4>, XNR4R4, XNHS02R<4>, XN(S02R<4>)S02R<4>', XNR<4>S02R<4>', XNHCOR<4>, XNHCOOR<4>, XNHCONHR<4>, tetrahidro-2,5-dioksipirol-l-il, 2,5-dihidro-2,5-dihidroksipirol-l-il, povezani tako da zajedno formiraju metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi, propan-1,3-diil, butan-1,4-diil, R znači mono- ili bicikličnu Cć-io-arilgrupu ili mono- ili bicikličnu 5-10 članu heteroaril grupu sa 1-4 heteroatoma izabranih iz grupe sastavljene iz N, S ili O pri čemu navedena aril- ili heteroarilgrupa može biti supstituisana sa do tri sledeća supstituenta nezavisno jedna od druge: F, Cl, Br, I, C(NH)NH2, C(NH)NHR<4>, C(NH)NR4R4, C(NR<4>)NH2, C(NR4)NHR4, C(NR<4>)NR<4>R<4>', XOH, XOR<4>, XOCOR<4>, XOCONHR<4>, XOCOOR<4>, XCOR<4>, XC(NOH)R<4>, XC(NOR<4>)R<4>', XC(NO(COR4))R<4>', XCN, XCOOH, XCOOR<4>, XCONH2, XCONR<4>R<4>', XCONHR<4>, XCONHOH, XCONHOR<4>, XCOSR<4>, XSR<4>, XSOR<4>, XS02R<4>, S02NH2, S02NHR<4>, S02NR<4>R<4>', N02, XNH2, XNHR<4>, XNR<4>R<4>, XNHS02R<4>, XN(S02R<4>)S02R<4>', XNR<4>S02R<4>', XNHCOR<4>, XNHCOOR<4>, XNHCONHR<4>, tetrahidro-2,5-dioksipirol-l-il, 2,5-dihidro-2,5-dihidroksipirol-l-il, 2,7-dihidro-2,7-dioksoizoindol-l-il, R<4>, pri čemu dva supstituenta na R<2>ako međusobno stoje u orto položaju, mogu biti međusobno povezani tako da zajedno formiraju metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi, propan-1,3-diil, butan-1,4-diil, R<3>znači jedan ili dva supstituenta koji nezavisno jedan od drugog znače: vodonik, F, Cl, Br, 1, XOH, XOR<4>, XOCOR<4>, XOCONHR<4>, XOCOOR<4>, XCOR4, XC(NOH)R<4>, XC(NOR<4>)R<4>", XC(NO(COR4))R<4>', XCN, XCOOH, XCOOR<4>, XCONH2, XCONR<4>R<4>', XCONHR<4>, XCONHOH, XCONHOR<4>, XCOSR<4>, XSR<4>, XSOR<4>, XS02R<4>, S02NH2, S02NHR<4>, S02NR4R4\ N02, XNH2, XNHR<4>, XNR4R4, XNHS02R<4>, XN(S02R<4>)S02R<4>', XNR<4>S02R<4>', XNHCOR<4>, XNHCOOR<4>, XNHCONHR<4>, tetrahidro-2,5-dioksipirol-1 -il, 2,5-dihidro-2,5-dihidroksipiroI-1 -il, 2,7-dihidro-2,7-dioksoizoindol-l-il, R<4>, pri čemu dva supstituenta na R ako međusobno stoje u orto položaju, mogu biti međusobno povezani tako da zajedno formiraju metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi, propan-1,3-diil, butan-1,4-diil, R<4>i R4, međusobno nezavisni znače Ci.4perfluoroalkil, Ci.6alkil, C2. 6alkenil, C2.6alkinil, C3.7cikloalkil, (Ci.3alkil-C3.7cikloalkil),C\.3alkil-C6-io-aril, Ci_3alkil-5-10 člani heteroaril sa 1-4 N, S ili O atoma, C6_]0-aril ili 5-10 člani heteroaril sa 1-4 N, S ili O atoma, pri čemu C6-io-aril i heteroaril grupe mogu biti supstituisani sa jednim ili dva supstituenta iz grupe sastavljene od F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5ili takođe mogu da nose jednu aneliranu metandiilbiosoksi, etan-1,2-diilbisoksi grupu, pri čmu u petočlanom cikloalkil prstenu jedan član prstena može da bude N ili O a u jednom šestočlanom ili sedmočlanom cikloalkil prstenu jedan ili dva člana prstena mogu da budu N i/ili O, pri čemu azoti prstena mogu biti opciono supstituisani sa Ci.3alkil ili Ci_3alkanoil, R<5>i R5, međusobno nezavisni znače vodonik, Ci.6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, pri čemu jedan ugljenikov atom može biti zamenjen sa O, S, SO, S02, NH, Nd.3alkil ili NC,.3alkanoil, C3.7cikloalkil-C0.3alkil, kod koga u jednom petočlanom cikloalkil prstenu jedan član prstena može biti N ili O, a u jednom šestočlanom ili sedmočlanom cikloalkil prstenu jedan ili dva člana prstena mogu biti N i/ili O, pri čemu azoti prstena mogu biti opciono supstituisani sa Ci_3alkil ili C]_3alkanoil, Ce-io-aril ili 5-10-točlani heteroaril sa 1-4 heteroatoma od N, S i O, pri čemuj navedeni alkil- alkenil- i alkinil lanci mogu biti supstituisani sa jednim od prethodno navedenih cikloalkila, arila ili heteroarila, pri čemu svi prethodno navedeni alkil i cikloalkil iadikali mogu biti supstituisani sa do dva supstituenta od CF3, C2F5, OH, OCi.3alkil, NH2, NHd.3alkil, NHC,.3alkanoil, N(d.3alkil)2, N(C,.3alkil)(d.3alkanoil), COOH, CONH2, COOC,.3alkil a sve prethodno navedene aril i heteroaril grupe mogu biti supstituisane sa jednim ili dva supstituenta odabrana od grupe koja se sastoji od F, CI, Br, CH3, C2H5, N02, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5ili mogu da nose takođe jednu aneliranu metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbioksi grupu ili da R 5 i R 5' zajedno sa atomom azota grade 5-7 člani heterocikl koji može da sadrži dalje jedan kiseonikov, azotom ili sumporov atom i može biti supstituisan sa Ci.4-alkil, Ci.4-alkoksi-C0.2-alkil, C1-4-alkoksikarbonil, aminokarbonil ili fenil, A znači C|.10alkandiil, C2_i0alkendiil, C2.i0alkindiil, (C0-5alkandiil-C3. 7-cikloalkandiil-C0-5alkandiil), (C0-5alkandiilanlen-C0-5alkandiil), (Co-5alkandiil-heteroarilen-Co-5alkandiiI), pri čemu aril i heteroaril grupe mogu biti supstituisane sa jednim ili dva supstituenta od F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5, gde u jednom petočlanom cikloalkil prstenu jedan član prstena može da bude N ili O a u jednom šestočlanom ili sedmočlanom cikloalkil prstenu jedan ili dva člana prstena mogu da budu N i/ili O, pri čemu azoti prstena mogu biti opciono supstituisani sa C|.3-alkil ili C1.3-alkanoil, pri čemu u nevedenim alifatičnim lancima jedan ili dva atoma ugljenika mogu biti zamenjena sa O, NH, NR<4>, NCOR<4>, NS02R<4>, i pri čemu alkil ili cikloalkil grupe mogu biti supstituisane sa do dva supstituenta od F, OH, OR<4>, OCOR<4>, =0, NH2, NR4R4, NHCOR<4>, NHCOOR<4>, NHCONHR<4>, NHSOzR<4>SH, SR<4>, B znači vodonik OH, OCOR<5>, OCONHR<5>, OCOOR<5>, COR<5>, C(NOH)R<5>, C(NOR5)R<5>', C(NO(COR5))R<5>', COOH, COOR<5>, CONH2, CONHNH2, CONHR<5>, CONR<5>R<5>', CONHOH, CONHOR<5>, S03H, SO2NH2, S02NHR<5>, S02NR<5>R<5>', P03H, PO(OH)(OR<5>), PO(OR<5>)(OR<5>'), PO(OH)(NHR<5>), PO(NHR<5>)(NHR<5>), tetrazolil, uvek vezan na ugljenikov atom grupe A, ili da celokupna grupa Y-A-B znači N(S02R<4>)(S02R<4>') ili NHSO2R<4>, X znači veza, CH2, (CH2)2, CH(CH3), (CH2)3, CH(CH2CH3), CH(CH3)CH2, CH2CH(CH3), Y znači veza, O, S, SO, S02, NH, NR<4>, NCOR<4>, NS02R<4>, za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju bolesti povezanih sa aktiviranjem mikroglia, odabranim od grupe koja se sastoji od AIDS demencije, amiotrofične lateralne skleroze, Creutzfeldt-Huntington-ove horee, leukoencefalopatije, multiple skleroze, neuronske disfunkcije i neuronske degeneracije, Parkinson-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Alzheimer-ove bolesti, sloga, epilepsije temporalnog režnja i tumora.
18. Upotreba prema zahtevu 16 ili 17, naznačena time, što u opštoj formuli II R<1>znači mono- ili bicikličnu arilgrupu ili mono- ili bicikličnu 5-10 članu heteroaril grupu sa 1-2 heteroatoma izabranih iz grupe sastavljene iz N, S ili O pri čemu navedena aril- ili heteroaril grupa može biti supstituisana sa do tri sledeća supstituenta nezavisno jedna od druge: F, Cl, Br, XOH, XOR<4>, XOCOR<4>, XOCONHR<4>, XOCOOR<4>, XCOR<4>, XCN, XCOOH, XCOOR<4>, XCONH2, XCONR<4>R<4>', XCONHR<4>, XCONHOH, XCONHOR<4>, XCOSR<4>, XSR<4>, N02, XNHR<4>, XNRTT, R , pri čemu dva supstituenta na R<1>ako međusobno stoje u orto položaju, mogu biti međusobno povezani tako da zajedno formiraju metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi, propan-1,3-diil, butan-1,4-diil.
19. Upotreba prema jednom od zahteva 16-18, naznačena time, što u opštoj formuli II R<2>znači mono- ili bicikličnu arilgrupu ili mono- ili bicikličnu 5-10 članu heteroaril grupu sa 1-2 heteroatoma- izabranih iz grupe sastavljene iz N, S ili O pri čemu navedena aril ili heteroaril grupa može biti supstituisana sa do tri sledeća supstituenta nezavisno jedna od druge: F, Cl, Br, XOH, XOR<4>, XOCOR<4>, XOCONHR<4>, XOCOOR<4>, XCOR<4>, XC(NOH)R<4>, XC(NOR<4>)R<4>', XC(NO(COR<4>))R<4>', XCN, XCOOH, XCOOR<4>, XCONH2, XCONR<4>R<4>', XCONHR<4>, XCONHOH, XCONHOR<4>, XCOSR<4>, XSR<4>, XSOR<4>, XS02R<4>, S02NH2, S02NHR<4>, S02NR<4>R<4>', N02, XNH2, XNHR<4>, XNR<4>R<4>, XNHS02R<4>, XN(S02R<4>)(S02R<4>'), XNR<4>S02R<4>', XNHCOR<4>, XNHCOOR<4>, XNHCONHR<4>, R<4>, pri čemu dva supstituenta na R<2>ako međusobno stoje u orto položaju, mogu biti međusobno povezani tako da zajedno formiraju metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi, propan-1,3-diil, butan-1,4-diil.
20. Upotreba prema jednom od zahteva 16-19, naznačena time, što u opštoj formili II, R<3>znači jedan ili dva supstituenta koji nezavisno jedan od drugog znače: vodonik, F, Cl, Br, XOH, XOR<4>, XOCOR<4>, XOCONHR<4>, XOCOOR<4>, XCOR<4>, XC(NOH)R<4>, XC(NOR<4>)R<4>', XC(NO(COR<4>))R<4>', XCN, XSR<4>, XSOR<4>, XS02R<4>, S02NH2, S02NHR<4>, S02NR<4>R<4>', N02, XNH2, XNHR<4>, XNR4R4, XNHS02R<4>, XN(S02R<4>)S02R<4>', XNR<4>S02R<4>', XNHCOR<4>, XNHCOOR<4>, XNHCONHR<4>, ili R<4>, pri čemu dva supstituenta na R<3>ako međusobno stoje u orto položaju, mogu biti međusobno povezani tako da zajedno formiraju metandiilbisoksi, etan-1,2-diilbisoksi, propan-1,3-diil, butan-1,4-diil.
21.Upotreba prema jednom od zahteva 16-20, naznačena time, što u opštoj formili II, R<4>iR<4>, međusobno nezavisni znače CF3, C2F5, Ci_4alkil, C2.4alkenil, C2.4alkinil, C3.6cikloalkil, (Ci_3alkil-C3_6cikloalkil), C].3alkilaril, Ci.3alkil heteroaril, monocikl aril ili 5-6 člani heteroaril sa 1-2 N, S ili O atoma, pri čemu aril i heteroaril grupe mogu biti supstituisane sa jednim ili dva supstituenta iz grupe sastavljene od F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5ili takođe mogu da nose jednu aneliranu metandiilbiosoksi ili etan-1,2-diilbisoksi grupu, pri čemu u petočlanom cikloalkil prstenu jedan član prstena može da bude N ili O a u jednom šestočlanom cikloalkil prstenu jedan ili dva člana prstena mogu da budu N i/ili O, pri čemu azoti prstena mogu biti opciono supstituisani sa C^alkil ili Ci_3alkanoil.
22. Upotreba prema jednom od zahteva 16-21, naznačena time, što u opštoj formili II, R<5>i R<5>, međusobno nezavisni znače C[.6alkil, pri čemu jedan ugljenikov atom može biti zamenjen sa O, NH, NCi.3alkil, NC(.3alkanoil, C3.7cikloalkil-C0-3alkil, kod koga u jednom petočlanom cikloalkil prstenu jedan član prstena može biti N ili O, a u jednom šestočlanom ili sedmočlanom cikloalkil prstenu jedan ili dva člana prstena mogu biti N i/ili O, pri čemu azoti prstena mogu biti opciono supstituisani sa C|.3alkil ili d.3alkanoil, pri čemu navedeni Ci.6alkil ostatak može biti supstituisan sa jednim od prethodno navedenih cikloalkila, ili 5-6-člani heteroaromatik sa 1-2 heteroaroma odabran od grupe koja se sastoji od N, S ili O, pri čemu svi prethodno navedeni alkil i cikloalkil ostatci mogu biti supstituisani sa do dva supstituenta od CF3, OH, OCi.3alkil, a sve prethodno navedene heteroaril grupe mogu biti supstituisane sa jednim ili dva supstituenta odabrana od grupe koja se sastoji od F, Cl, CF3, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, ili da R<5>i R<5>' zajedno sa atomom azota grade 5-7 člani heterocikl koji može da sadrži dalje jedan kiseonikov, azotom ili sumporov atom i može biti supstituisan sa Ci.4-alkil, Ci.4-alkoksi-C0-2-alkiI, Ci_4-alkoksikarbonil, aminokarbonil ili fenil.
23. Upotreba prema jednom od zahteva 16-22, naznačena time, što u opštoj formili II, A znači Ci.i0alkandiil, C2.i0alkendhT, C2_i0alkindiil, (C0.5alkandiil-C3. 7-cikloalkandiil-C0-5alkandiiI), ili (Co-salkandiil-heteroarilen-Co.5alkandiil), pri čemu bilo koja prisutna heteroaril grupa može biti supstituisana sa jednim ili dva supstituenta od F, Cl, Br, CH3, C2H5, N02, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5, i gde dalje u petočlanom cikloalkil prstenu jedan član prstena može da bude N ili O a u šestočlanom ili sedmočlanom cikloalkil prstenu jedan ili dva člana prstena mogu da budu N i/ili O, pri čemu azoti prstena mogu biti opciono supstituisani sa Ci_3-alkil ili Ci.3-alkanoil, pri čemu u alifatičnom lancu jedan ili dva atoma ugljenika mogu biti zamenjena sa O, NH, NCi_3alkil, NCj.3alkanoil, NS02Ci.3aIkil, i pri čemu alkil ili cikloalkil ostatci mogu biti supstituisane sa do dva F atoma ili jedan od supstituenta sa OH, OC,.3alkii, OC,.3alkanoil, =0, NH2>. NHC,.3alkil, NH(C,.3alkil)2, NHC,.3alkanoil, N(C,.3alkil)( C,.3alkanoil), NHCOO d-3alkil, NHS02, Cj.3alkil, SH, S d.3alkil.
24. Upotreba prema jednom od zahteva 16-23, naznačena time, što u opštoj formili II, B znači vodonik OH, OCOR<5>, OCONHR<5>, OCOOR<5>, COOH, COOR<5>, CONH2, CONHR<5>, CONR5R<5>', CONHOH, CONHOR<5>ili tetrazolil, uvek vezan na ugljenikov atom grupe A,
25. Upotreba prema jednom od zahteva 16-24, naznačena time, što u opštoj formili II, X znači veza ili CH2.
26. Upotreba prema jednom od zahteva 16-25, naznačena time, što u opštoj formili II, Y znači veza, O, S, NH, NR<4>, NCOR<4>, ili NS02R<4>.
YU45702A 2000-01-14 2001-01-12 1,2-diarilbenzimidazoli i njihova farmaceutska primena RS51860B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10002898 2000-01-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU45702A YU45702A (sh) 2005-03-15
RS51860B true RS51860B (sr) 2012-02-29

Family

ID=7628535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU45702A RS51860B (sr) 2000-01-14 2001-01-12 1,2-diarilbenzimidazoli i njihova farmaceutska primena

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP1246808B1 (sr)
JP (1) JP2003523961A (sr)
KR (1) KR100703908B1 (sr)
CN (1) CN1301975C (sr)
AT (1) ATE520669T1 (sr)
AU (1) AU782993B2 (sr)
BG (1) BG65858B1 (sr)
BR (1) BR0107628A (sr)
CA (1) CA2396227C (sr)
CY (1) CY1112962T1 (sr)
CZ (1) CZ303726B6 (sr)
DK (1) DK1246808T3 (sr)
EA (1) EA006302B1 (sr)
EE (1) EE05515B1 (sr)
ES (1) ES2372026T3 (sr)
HR (1) HRP20020664B1 (sr)
HU (1) HU228366B1 (sr)
IL (2) IL150150A0 (sr)
ME (1) MEP13308A (sr)
MX (1) MXPA02005742A (sr)
NO (1) NO326408B1 (sr)
NZ (1) NZ519326A (sr)
PL (1) PL209573B1 (sr)
PT (1) PT1246808E (sr)
RS (1) RS51860B (sr)
SI (1) SI1246808T1 (sr)
SK (1) SK287527B6 (sr)
TW (1) TWI287005B (sr)
UA (1) UA75589C2 (sr)
WO (1) WO2001051473A1 (sr)
ZA (1) ZA200206470B (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10134775A1 (de) * 2001-07-06 2003-01-30 Schering Ag 1-Alkyl-2.aryl-benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
US6855714B2 (en) 2001-07-06 2005-02-15 Schering Aktiengesellschaft 1-alkyl-2-aryl-benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
US6903126B2 (en) 2001-07-09 2005-06-07 Schering Ag 1-Aryl-2-N-, S- or O-substituted benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
DE10135050A1 (de) * 2001-07-09 2003-02-06 Schering Ag 1-Ary1-2-N-, S- oder O-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
US6962932B2 (en) 2002-02-15 2005-11-08 Schering Aktiengesellschaft 1-phenyl-2-heteroaryl-substituted benzimdazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
DE10207843A1 (de) * 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag Mikrolia-Inhibitoren zur Unterbrechung von Interleukin 12 und IFN-gamma vermittelten Immunreaktionen
DE10207844A1 (de) * 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag 1-Phenyl-2-heteroaryl-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
CA2518318A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
SE0302570D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302573D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
BRPI0515897A (pt) 2004-09-24 2008-08-12 Astrazeneca Ab composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, e, método para a terapia de dor em um animal de sangue quente, e para a preparação de um composto
TW200745049A (en) 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
JP5255994B2 (ja) * 2008-11-04 2013-08-07 国立大学法人 岡山大学 核内受容体リガンド
WO2012012478A1 (en) * 2010-07-21 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Aldosterone synthase inhibitors
CN102382102B (zh) * 2010-09-06 2014-01-08 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种酰胺类化合物
WO2013123215A2 (en) * 2012-02-17 2013-08-22 Siga Technologies, Inc. Antiviral drugs for treatment of arenavirus infection
WO2014044611A1 (en) 2012-09-20 2014-03-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1-aryl-2-heteroaryl benzimidazoles for the induction of neuronal regeneration
SMT202000601T1 (it) * 2015-12-15 2021-01-05 Univ Leland Stanford Junior Metodo per prevenire e/o trattare il deterioramento cognitivo e la neuroinfiammazione associati all’invecchiamento
CN120365272A (zh) 2018-10-05 2025-07-25 安娜普尔纳生物股份有限公司 用于治疗与apj受体活性有关的疾病的化合物和组合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4430502A (en) * 1982-08-13 1984-02-07 The Upjohn Company Pyridinyl substituted benzimidazoles and quinoxalines
DE69224448T2 (de) * 1991-06-24 1998-06-10 Neurosearch As Imidazol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung
MX9203323A (es) * 1991-07-11 1994-07-29 Hoechst Ag El empleo de derivados de xantina para el tratamiento de lesiones secundarias de las celulas nerviosas y trastornos funcionales despues de traumas craneo-cerebrales.
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4330959A1 (de) * 1993-09-09 1995-03-16 Schering Ag Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US5552426A (en) * 1994-04-29 1996-09-03 Eli Lilly And Company Methods for treating a physiological disorder associated with β-amyloid peptide
PE27997A1 (es) * 1994-04-29 1997-09-20 Lilly Co Eli Antagonistas de receptores de taquicininas
WO1997012613A1 (en) * 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
AU2207897A (en) * 1996-03-11 1997-10-01 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing interstitial cystitis

Also Published As

Publication number Publication date
NO326408B1 (no) 2008-12-01
BG106821A (bg) 2003-01-31
YU45702A (sh) 2005-03-15
WO2001051473A8 (de) 2002-01-03
JP2003523961A (ja) 2003-08-12
EA006302B1 (ru) 2005-10-27
TWI287005B (en) 2007-09-21
ZA200206470B (en) 2004-04-28
CA2396227A1 (en) 2001-07-19
BR0107628A (pt) 2002-10-08
AU782993B2 (en) 2005-09-15
SK287527B6 (sk) 2011-01-04
EE200200390A (et) 2003-10-15
HRP20020664B1 (hr) 2012-03-31
CZ303726B6 (cs) 2013-04-10
CA2396227C (en) 2012-03-20
WO2001051473A1 (de) 2001-07-19
IL150150A0 (en) 2002-12-01
UA75589C2 (en) 2006-05-15
CN1301975C (zh) 2007-02-28
ES2372026T3 (es) 2012-01-13
EE05515B1 (et) 2012-02-15
CN1395568A (zh) 2003-02-05
PT1246808E (pt) 2011-11-30
EP1246808B1 (de) 2011-08-17
PL209573B1 (pl) 2011-09-30
MEP13308A (en) 2010-10-10
EP1246808A1 (de) 2002-10-09
PL356091A1 (en) 2004-06-14
SK10002002A3 (sk) 2003-02-04
CZ20022420A3 (cs) 2002-10-16
HRP20020664A2 (en) 2005-04-30
SI1246808T1 (sl) 2011-12-30
CY1112962T1 (el) 2016-04-13
IL150150A (en) 2014-03-31
HU228366B1 (en) 2013-03-28
MXPA02005742A (es) 2002-09-18
EA200200742A1 (ru) 2002-12-26
BG65858B1 (bg) 2010-03-31
KR20020063629A (ko) 2002-08-03
ATE520669T1 (de) 2011-09-15
HUP0204011A3 (en) 2003-07-28
DK1246808T3 (da) 2011-12-05
HUP0204011A2 (en) 2003-05-28
NZ519326A (en) 2005-02-25
KR100703908B1 (ko) 2007-04-05
NO20023362D0 (no) 2002-07-12
NO20023362L (no) 2002-09-13
AU4233201A (en) 2001-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7115645B2 (en) 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
RS51860B (sr) 1,2-diarilbenzimidazoli i njihova farmaceutska primena
DE69901969T2 (de) Benzimidazole Derivate als Cyclooxygenase-2 Inhibitoren
JP5828201B2 (ja) ナフタレン誘導体
EP3154954B1 (en) Metabotropic glutamate receptor negative allosteric modulators (nams) and uses thereof
JP2019172676A (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
JP2007525482A (ja) イオンチャネルリガンドとしてのアミド化合物およびその使用
CN102015606A (zh) IRE-1α抑制剂
US6855714B2 (en) 1-alkyl-2-aryl-benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
JP2020533328A (ja) ベンゼン縮合複素環誘導体およびその医薬組成物
US7329679B2 (en) 1,2 Diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
CN109232426B (zh) 一种n-羟基-5-取代-1h-吡唑-3-甲酰胺化合物及其制备方法和用途
JP2009185010A (ja) グリシントランスポーター阻害剤を含有する医薬
US7906541B2 (en) Process to prepare new substituted 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ones, new intermediates and their use as BACE 1 inhibitors