[go: up one dir, main page]

CN120136858A - 可用作alcat1抑制剂的化合物 - Google Patents

可用作alcat1抑制剂的化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN120136858A
CN120136858A CN202510140565.8A CN202510140565A CN120136858A CN 120136858 A CN120136858 A CN 120136858A CN 202510140565 A CN202510140565 A CN 202510140565A CN 120136858 A CN120136858 A CN 120136858A
Authority
CN
China
Prior art keywords
optionally substituted
groups
furan
oxadiazol
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202510140565.8A
Other languages
English (en)
Inventor
史裕光
车大庆
乔纳森·贝尔
刘晓宇
付家胜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sino American Breiner Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Sino American Breiner Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sino American Breiner Pharmaceutical Co ltd filed Critical Sino American Breiner Pharmaceutical Co ltd
Publication of CN120136858A publication Critical patent/CN120136858A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

描述了具有以下通式的ALCAT1抑制剂：

Description

可用作ALCAT1抑制剂的化合物
本申请是申请号为201880027862X的中国专利申请(申请日：2018年3月29日，发明名称：可用作ALCAT1抑制剂的化合物)的分案申请。
技术领域
本发明总体涉及可用作ALCAT1抑制剂的化合物。此类化合物可用于治疗衰老和年龄相关性病症。
背景技术
酰基辅酶A：溶血心磷脂酰基转移酶-1(ALCAT1)是内质网的一种聚甘油磷脂酰基转移酶，其主要已知用于催化单溶血心磷脂(monolysocardiolipin)和双溶血心磷脂的酰化反应回心磷脂。
最近的研究已表明，酶ALCAT1在氧化应激和各种衰老相关的疾病的病因中起作用，所述各种衰老相关的疾病的包括2型糖尿病、糖尿病并发症(肾病、视网膜病和心肌病)、心血管疾病、神经系统疾病(帕金森氏症和A尔茨海默氏病)。ALCAT1因氧化应激和饮食诱发的肥胖(DIO)而上调，并用对氧化损伤高度敏感的脂肪酰基链来催化心磷脂(CL)的重塑，从而导致线粒体功能障碍、活性氧物质(ROS)产生，以及胰岛素抗性。
当线粒体经历导致参与线粒体的隔室变得连续的融合事件时，会形成动态网络。融合事件允许每个网络的成分共享溶质、代谢产物和蛋白质。因此，此类网络的破坏导致氧化应激和线粒体碎裂，这与衰老和年龄相关性疾病的病因有关。
在WO 2013/123305(其公开内容全文以引用方式并入本文)中，证明了ALCAT1在调节线粒体生物发生和mtDNA保真度中的关键作用。ALCAT1过表达严重破坏线粒体融合，从而导致线粒体碎裂和mtDNA耗竭。相反地，小鼠中ALCAT1的靶向失活显著增加线粒体质量，并且保护线粒体免受ROS诱导的线粒体肿胀和碎裂。证明了ALCAT1在调节mtDNA保真度中的作用，这由线粒体融合是保护mtDNA完整性所必需的先前研究所证实(ChenH等人，(2010)Cell141(2):280-289)。
WO 2013/123305还提供了ALCAT1在调节MFN2表达中起关键作用的证据。MFN2是线粒体和内质形态以及将ER和线粒体系留为功能桥所必需的。ALCAT1经由MFN2耗竭来损伤线粒体融合，并使氧化应激与线粒体碎裂和MFN2缺乏联系在一起。
还已显示MFN2缺乏会引起骨骼肌萎缩，这与以下发现一致：ALCAT1缺乏显著增加ALCAT1基因敲除小鼠中的骨骼肌质量(Li J等人，(2010)Cell Metab 12(2):154-165，ChenH等人，(2010)Cell141(2):280-289)。
WO 2013/123305将ALCAT1鉴定为代谢疾病中线粒体融合缺陷与活性氧物质(ROS)产生之间的缺少环节。通过ALCAT1进行心磷脂(CL)重塑显著增加了CL中二十二碳六烯酸(DHA)的含量，从而导致质子泄漏和氧化应激。线粒体膜中的DHA含量与寿命成反比，并且与哺乳动物中的ROS产生和脂质过氧化指数成正比。因此，CL中DHA含量的增加会增加脂质过氧化指数，并与衰老和年龄相关性疾病中的线粒体功能障碍有关(Han X等人，(2007)Biochemistry46(21):6417-6428:Sparagna GC&Lesnefoky E.J(2009)J CardiovascPharmacol 53(4):290-301；Lee H-J,(2006)LzjJids Health&Dis.5:2；Paradies G等人，(2010)Free Radie Biol Med 4800):1286-1295；Shi Y(2010)JBiomed Res 24(1):6-15)。
衰老和年龄相关性疾病的发作与氧化应激和增加的mtDNA突变率有关，这已被认为是衰老和年龄相关性疾病的主要原因。此外，MFN2缺乏症年龄相关性代谢疾病有关。通过防止线粒体功能障碍，ALCAT1的靶向失活预防肥胖症、脂肪肝疾病和心肌病的发作。因此，可以设想开发ALCAT1的化学抑制剂将为衰老、年龄相关性疾病以及其他由线粒体功能障碍引起的病症(如Barth综合征)提供潜在的治疗方法。
WO 2013/123305还显示，ALCAT1在调节肥厚型心肌病的发作中起关键作用。ALCAT1的过表达导致H9c2细胞肥大生长，而ALCAT1的清除防止T4诱发的心肌病及其相关的心脏功能障碍，包括心室肥大、心室纤维化，以及I型和III型胶原的表达升高。由ALCAT1进行的CL重塑导致四亚油酰CL(TLCL)的耗竭，这被鉴定为Barth综合征中心肌病的主要原因。
清除ALCAT1表达完全防止了因甲状腺功能亢进引起的心脏脂质过氧化。
ALCAT1的清除还通过减轻线粒体功能障碍来防止Barth综合征的发作。ALCAT1抑制剂的开发将为Barth综合征(一种致命的家族遗传病)提供潜在的治疗方法。
ALCAT1因氧化应激以及因糖尿病和肥胖症的发作而上调。ALCAT1的靶向失活防止了线粒体功能障碍和肥胖症的发作，而肥胖症是2型糖尿病和心血管疾病的主要病因。ALCAT1抑制剂的开发将为心脏肥大和其他心脏病提供潜在治疗方法，这些疾病是发达国家致死的主要原因。
因此，需要充当ALCAT1抑制剂的化合物，从而提供针对衰老和年龄相关疾病的治疗。例如，此类化合物可用于治疗饮食引起的肥胖、2型糖尿病、糖尿病并发症(诸如肾病、心肌病、视网膜病和勃起功能障碍)、心血管疾病、脂肪肝疾病、神经退行性疾病(诸如A尔茨海默氏病)，以及癌症。此类化合物还可用于治疗中风、局部缺血，或再灌注损伤。
发明内容
本发明的第一方面是如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的第二方面是一种组合物，所述组合物包含根据式(I)的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明的第三方面是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于通过疗法治疗人体或动物体。
本发明的第四方面是根据式(I)的化合物，所述化合物用于抑制或下调ALCAT1的方法中。
本发明的第五方面是本文所述的化合物，所述化合物用于预防或治疗衰老或年龄相关性疾病。
本发明的第六方面是根据式(I)的化合物在制备用于预防或治疗衰老或年龄相关性疾病的药物中的用途。
本发明的第七方面是抑制ALCAT1的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据式(I)的化合物。
本发明的第八方面是治疗方法，所述方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的如本文所述的化合物，优选地以药物组合物的形式。
本发明的第九方面是治疗和/或预防的方法，所述方法包括向需要治疗和/或预防的受试者施用治疗有效量的如本文所述的AS化合物，优选以药物组合物的形式。
本发明的第十方面是试剂盒，所述试剂盒包含(a)根据式(I)的化合物，所述化合物优选作为药物组合物并在合适的容器中和/或用合适的包装提供；以及(b)使用说明，例如有关如何施用所述化合物的书面说明。
本发明的另一方面是可通过如本文所述的合成方法或包括如本文所述的合成方法的方法获得的化合物。
本发明的另一方面是通过如本文所述的合成方法或包括如本文所述的合成方法的方法获得的化合物。
本发明的另一方面是如本文所述的新型中间体，所述新型中间体适用于本文所述的合成方法。
本发明的另一个方面是如本文所述的此类新型中间体在本文所述的合成方法中的用途。
本发明的另一方面是合成本文所述的化合物的方法。
如本领域技术人员将理解的，本发明的一个方面的特征和优选实施方案也将属于本发明的另一方面。
本文中的任何子标题仅为了方便而被包括的，而不应被解释为以任何方式限制本公开。
化合物
本发明的第一方面是根据式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
其中：
X选自O和S；
G1和G2各自独立地选自N和CH；
A选自
H，
任选地被一个或多个基团RA1取代的C1-6直链或支链烷基或烯基，
任选地被一个或多个基团RB1取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，
任选地被一个或多个基团RB2取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4元至6元杂环基，
-CN，
-COOH、-COORC1、-CORC2、-CONH2、-CONHRD1、-CON(RD2)2，
-NH2、-NHRD4、-N(RD3)2、-NHCOOH、-NHCOORC1、-NHCOH、-NHCORC2、-NRD6COOH-NRD7COORC1、-NRD5CORC2，以及
-SRE1；
L是单键，或基团LA，
其中LA选自
-NRLC(＝O)-*、-C(＝O)NRL-*，
-NRLC(＝XL)NRL-*，
-SO2-NRL-*、-NRL-SO2-*，
-OC(＝O)-NRL-*，以及-NRL-C(＝O)O-*；
其中星号(*)表示与R1的连接点；
XL选自O和S；
RL选自
-H，
-C(＝O)(C1-3烷基)，
-P(＝O)(OH)2，以及
-S(＝O)2NH2；
当L为单键时，R1为NH2；
当L为LA时，R1为R1L，其中R1L选自
C1-6直链或支链的未取代烷基；
任选地被一至三个基团RPH取代的苯基，
任选地被一个或多个基团RB3取代的5元或6元环烷基，
任选地被一个或多个基团RB4取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基或杂环基，以及
任选地被一个或多个基团RB5取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的8元至10元二环基或杂二环基；
其中每个RPH独立地选自
任选地被一个或多个基团RA2取代的C1-6直链或支链烷基、烯基或炔基，
任选地被一个或多个基团RA3取代的苯基，
萘基，
-F、-Cl、-Br、-I，
-COOH、-COORC1、-CORC2、-CONH2、-COONH2、-CONHRD1、-CON(RD2)2，
-NH2、-NHRD4、-NHRD8、-N(RD3)2、-NHCOOH、-NHCOORC1、-NHCOH、-NHCORC2、-NRD7COORC1、-NRD5CORC2、-NHSO2(C1-3烷基)，
-SO2NH2、-SO2NHRD1、-SO2N(RD2)2、-SO2RE2、-SRE1，
-NO2，
-CN，
-OH，以及-ORPH4；
其中RPH4选自
苯基，
苄基，以及
任选地被一个或多个基团RA5取代的C1-6直链或支链烷基；
Q选自(Q1)和(Q2)
其中两个星号(**)表示与L的连接点；
Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的两者为CH；
Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的另两者独立地选自N、CH和CRQ1；
Q1B、Q2B、Q3B和Q4B中的两者为CH。
Q1B、Q2B、Q3B和Q4B中的另两者独立地选自N、CH和CRQ2；每个RQ1和每个RQ2独立地选自
-F、-Cl、-Br、-I，
C1-6直链或支链未取代烷基，
-OH、-O(C1-6烷基)，
-CN，以及
-N(RD3)2；
RC1和RC2各自独立地选自
任选地被一个或多个基团RA6取代的C1-6直链或支链烷基；
任选地被一个或两个基团RE3取代的含有选自N、O和S的单个杂原子的5元杂芳基；
RD1至RD7各自独立地选自
任选被一个或多个基团RA7取代的C1-6直链或支链烷基，
-COOH、-COORC1、-CORC2，
-C(＝NH)NH2，
或当两个RD2或两个RD3基团连接到单个氮原子时，它们可与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个基团RD9取代的含有1-3个选自N、O和S的环杂原子的5元或6元杂环基；
其中RD9为任选被一个或多个基团RA8取代的C1-6直链或支链烷基；
RD8是任选地被一个或多个选自以下的基团取代的含有一个或两个N原子的C5-6杂环基：
-SH，以及
-C(＝O)ORD5A，其中RD5A是任选地被NO2基团取代的苯基或苄基；
RE1和RE2各自独立地选自C1-6直链或支链的未取代烷基、烯基或炔基；
RE3独立地选自
-SH；以及
-C(＝O)ORE4；
RB1至RB5各自独立地选自
任选地被一个或多个基团RA9取代的C1-6直链或支链烷基，
-F、-Cl、-Br，
-OH、-O(C1-3烷基)，
-CN，
-NO2，
-COOH、-COORC1、-CORC2、-CONH2、-CONHRD1、-CON(RD2)2，
-NH2、-NHRD4、-N(RD3)2、-NHCOOH、-NHCOORC1、-NHCORC2、-NRD6COOH-NRD7COORC1，以及-NRD5CORC2；
RE4独立选自
任选地被一个或两个基团RA10取代的苯基或苄基；
RA1至RA10各自独立地选自
-F、-Cl、-Br，
-OH、-ORT
-CN、-NO2，
-C(＝O)RT、-COOH、-COORT、-CON(RG)2，
-NH2、-NHRT、-N(RT)2、-NHC(＝O)(RF)和-N(RD9)2；
RF选自
C1-6直链或支链未取代烷基，以及
包含1-3个选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂芳基；
基团-N(RG)2选自任选地被一个或多个选自直链或支链的C1-4烷基、苯基或苄基的基团取代的氮杂环丁烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、N-C1-4烷基-哌嗪子基、吗啉代基、氮杂基(azepino)或二氮杂基(diazepino)；
RT为C1-6直链或支链未取代烷基；
两个RD9基团与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团含有一个或两个氮原子的5元杂芳基；以及
含有一个或两个各自独立地选自N、O和S的杂原子的6元杂环基，
前提条件是所述化合物不选自化合物(X1)至(X27)中的任一者：
在一些实施方案中：
RL选自
-H，以及-C(＝O)(C1-3烷基)；
并且在-N(RD9)2基团中，两个RD9基团与它们所连接至氮原子一起形成含有一个或两个氮原子的5元杂芳基。
基团X
在一些实施方案中，X为O。
在一些实施方案中，X为S。
基团G1
在一些实施方案中，G1为N。
在一些实施方案中，G1为CH。
基团G2
在一些实施方案中，G2为N。
在一些实施方案中，G2为CH。
基团X、G1和G2
在一些实施方案中，X为O，G1为N并且G2为N。
在一些实施方案中，X为O，G1为N并且G2为CH。
在一些实施方案中，X为O，G1为CH并且G2为N。
在一些实施方案中，X为S，G1为N并且G2为N。
在一些实施方案中，X为S，G1为CH并且G2为N。
在一些实施方案中，X为O，G1为CH并且G2为CH。
在一些实施方案中，X为O，G1和G2中的一者选自CH和N，并且G1和G2中的另一者为N。
在一些实施方案中，X为S，G1和G2中的一者选自CH和N，并且G1和G2中的另一者为N。
基团A
在一些实施方案中，A为-H。
在一些实施方案中，A为任选地被一个或多个基团RA1取代的C1-6直链或支链烷基或烯基。
在一些实施方案中，A为任选地被一个或多个基团RA1取代的C1-5直链或支链烷基或烯基。
在一些实施方案中，A为任选地被一个或多个基团RA1取代的C1-5直链或支链烷基。
在一些实施方案中，RA1选自
-OH、-ORT
-C(＝O)RT、-COOH、-COORT，
-NH2、-NHRT、-N(RT)2、-NHC(＝O)(RF)和-N(RD9)2。
在一些实施方案中，RA1选自
-ORT
-NH2、-NHRT、-N(RT)2、-NHC(＝O)(RF)和-N(RD9)2。
在一些实施方案中，-A选自
甲基、乙基、异丙基，
-CH2NMe2、-CH2NHCOMe、-CH2NHCO(RF)、-CH2N(RD3)2，
-CH2OMe，
-CH(NH2)CH3和-CH(NH2)CH2CH(Me)2。
在一些实施方案中，-A选自任选地被一个或多个基团RB1取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基。
在一些实施方案中，-A选自任选地被一个或多个基团RB1取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施方案中，-A选自任选地被一个或多个基团RB1取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施方案中，-A选自任选地被一个或多个基团RB1取代的含有1个选自N、O和S的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施方案中，-A选自含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5元未取代杂芳基。
在一些实施方案中，-A选自含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5元未取代杂芳基。
在一些实施方案中，RB1选自
任选地被一个或多个基团RA9取代的C1-3直链或支链烷基，
-F、-Cl、-Br，
-CN，
-COOH、-COORC1、-CORC2、-CONH2、-CONHRD1、-CON(RD2)2，
-NH2、-NHRD4、-N(RD3)2、-NHCOOH、-NHCOORC1、-NHCORC2、-NRD6COOH-NRD7COORC1，以及-NRD5CORC2。
在一些实施方案中，RB1选自
任选地被一个或多个基团RA9取代的C1-3直链或支链烷基，
-F、-Cl、-Br，
-CN，
-COOH、-COORC1、-CORC2、-CONH2、-CONHRD1和-CON(RD2)2。
在一些实施方案中，RB1选自
任选地被一个或多个基团RA9取代的C1-3直链或支链烷基，
-F、-Cl、-Br，
-CN，
-CORC2、-CONH2、-CONHRD1和-CON(RD2)2。
在一些实施方案中，RB1选自
C1-3直链未取代烷基，
-F、-Cl、-Br，
-CN，
-COOH、-COORC1、-CORC2、-CONH2、-CONHRD1和-CON(RD2)2。
在一些实施方案中，RB1选自
C1-3直链未取代烷基，
-F、-Cl、-Br，
-CN，
-COOH、-COORC1和-CORC2。
在一些实施方案中，RB1选自
甲基，
-CH2Cl，
-F、-Cl、-Br，
-CN，以及
-C(＝O)Me。
在一些实施方案中，-A选自
其中RAX是选自以下的单个任选的环取代基：
任选地被一个或多个基团RA9取代的C1-3直链或支链烷基，
-F、-Cl、-Br，
-CN，
-COOH、-COORC1、-CORC2、-CONH2、-CONHRD1、-CON(RD2)2，
-NH2、-NHRD4、-N(RD3)2、-NHCOOH、-NHCOORC1、-NHCORC2、-NRD6COOH-NRD7COORC1，以及-NRD5CORC2。
在一些实施方案中，RAX是选自以下的单个任选环取代基：
C1-3直链未取代烷基，
-F、-Cl、-Br，
-CN，
-COOH、-COORC1和-CORC2。
在一些实施方案中，不存在RAX，即环未被取代。
在一些实施方案中，-A为任选地被一个或多个选自以下的基团取代的呋喃-2-基
任选地被一个或多个基团RA9取代的C1-3直链或支链烷基，
-F、-Cl、-Br，
-CN，
-COOH、-COORC1、-CORC2、-CONH2、-CONHRD1、-CON(RD2)2，
-NH2、-NHRD4、-N(RD3)2、-NHCOOH、-NHCOORC1、-NHCORC2、-NRD6COOH-NRD7COORC1，以及-NRD5CORC2。
在一些实施方案中，-A为任选地被一个或多个选自以下的基团取代的呋喃-2-基
C1-3直链未取代烷基，
-F、-Cl、-Br，
-CN，
-COOH、-COORC1和-CORC2。
在一些实施方案中，-A为任选地被选自以下的基团取代的呋喃-2-基
C1-3直链未取代烷基，
-F、-Cl、-Br，
-CN，
-COOH、-COORC1和-CORC2。
在一些实施方案中，-A是未取代的呋喃-2-基。
在一些实施方案中，-A选自任选地被一个或多个基团RB1取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的6元杂芳基。
在一些实施方案中，-A选自任选地被一个或多个基团RB1取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的6元杂芳基。
在一些实施方案中，-A选自含有1或2个选自N、O和S的杂原子的6元未取代杂芳基。在一些实施方案中，-A选自含有1或2个选自N的杂原子的6元未取代杂芳基。
在一些实施方案中，-A选自
其中RAY是选自以下的单个任选的环取代基
任选地被一个或多个基团RA9取代的C1-3直链或支链烷基，
-F、-Cl、-Br，
-CN，
-COOH、-COORC1、-CORC2、-CONH2、-CONHRD1、-CON(RD2)2，
-NH2、-NHRD4、-N(RD3)2、-NHCOOH、-NHCOORC1、-NHCORC2、-NRD6COOH-NRD7COORC1，以及-NRD5CORC2。
在一些实施方案中，不存在RAY，即环未被取代。
在一些实施方案中，-A选自任选地被一个或多个基团RB2取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4元至6元杂环基。
在一些实施方案中，-A选自任选地被一个或多个基团RB2取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的4元和5元杂环基。
在一些实施方案中，-A选自含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4元至6元未取代杂环基。在一些实施方案中，-A选自含有1或2个选自N、O和S的杂原子的4元至6元未取代杂环基。在一些实施方案中，-A选自含有1或2个选自N和O的杂原子的4元至6元未取代杂环基。在一些实施方案中，-A选自含有1个选自N、O和S的杂原子的4元至6元未取代杂环基。
在一些实施方案中，-A选自
在一些实施方案中，-A为-CN。
在一些实施方案中，-A为-COOH。
在一些实施方案中，-A为-COORC1。在一些实施方案中，RC1选自C1-6直链或支链未取代烷基。在一些实施方案中，RC1选自C1-4直链或支链未取代烷基。在一些实施方案中，RC1选自C1-3直链未取代烷基。在一些实施方案中，RC1为甲基。
在一些实施方案中，-A为-CORC2。在一些实施方案中，RC2选自C1-6直链或支链未取代烷基。在一些实施方案中，RC2选自C1-4直链或支链未取代烷基。在一些实施方案中，RC2选自C1-3直链未取代烷基。在一些实施方案中，RC2为甲基。
在一些实施方案中，-A为-CON(RD2)2。在一些实施方案中，每个RD2独立地选自任选地被一个或多个基团RA7取代的C1-6直链或支链烷基。在一些实施方案中，每个RD2独立地选自未取代的C1-6直链或支链烷基。在一些实施方案中，每个RD2独立地选自未取代的C1-3直链或支链烷基。在一些实施方案中，每个RD2为甲基。
在一些实施方案中，-A为-NHCORC2。在一些实施方案中，RC2选自C1-6直链或支链未取代烷基。在一些实施方案中，RC2选自C1-4直链或支链未取代烷基。在一些实施方案中，RC2选自C1-3直链未取代烷基。在一些实施方案中，RC2为甲基。
在一些实施方案中，-A为-CONH2。
在一些实施方案中，-A为-CONHRD1。
在一些实施方案中，-A为-NH2。
在一些实施方案中，-A为-NHRD4。
在一些实施方案中，-A为-N(RD3)2。
在一些实施方案中，-A为-NHCOOH。
在一些实施方案中，-A为-NHCOORC1。
在一些实施方案中，-A为-NHCOH。
在一些实施方案中，-A为-NRD6COOH。
在一些实施方案中，-A为-NRD7COORC1。
在一些实施方案中，-A为-NRD5CORC2。
在一些实施方案中，-A为-SRE1。在一些实施方案中，RE1选自C2-6直链或支链未取代烯基。在一些实施方案中，RE1选自C3-6直链未取代烯基。在一些实施方案中，RE1为烯丙基。
基团L
在一些实施方案中，L为单键。在一些实施方案中，L为基团LA。
在一些实施方案中，L为LA，并且LA选自
-NRLC(＝O)-*、-C(＝O)NRL-*，
-NRLC(＝XL)NRL-*，
-SO2-NRL-*、-NRL-SO2-*，
-OC(＝O)-NRL-*，以及-NRL-C(＝O)O-*；
其中星号(*)表示与R1的连接点。
在一些实施方案中，L为LA，并且LA选自-NRLC(＝O)-*和-C(＝O)NRL-*，其中星号(*)表示与R1的连接点。
在一些实施方案中，L为LA，并且LA为-NRLC(＝O)-*，其中星号(*)表示与R1的连接点。
在一些实施方案中，RL为-H。在一些实施方案中，RL为-C(＝O)(C1-3烷基)。在一些实施方案中，RL为-C(＝O)Me。在一些实施方案中，RL为-P(＝O)(OH)2。在一些实施方案中，RL为-S(＝O)2NH2。
在一些实施方案中，LA为-NHC(＝O)-*或-C(＝O)NH-*。在一些实施方案中，LA为-NHC(＝O)-*。在一些实施方案中，LA为-NRLC(＝O)-*，其中RL为-P(＝O)(OH)2。在一些实施方案中，LA是-NRLC(＝O)-*，其中RL为-S(＝O)2NH2。
在一些实施方案中，L为LA，并且LA为-NRLC(＝XL)NRL-*。在一些实施方案中，L为LA，并且LA为-SO2-NRL-*。在一些实施方案中，L为LA，并且LA为-NRL-SO2-*。在一些实施方案中，L为LA，并且LA为-OC(＝O)-NRL-*。在一些实施方案中，L为LA，并且LA为-NRL-C(＝O)O-*。
在一些实施方案中，XL为O。在一些实施方案中，XL为S。
基团R1
当L为单键时，R1为NH2。
当L为LA时，R1为R1L。
在一些实施方案中，R1L选自C1-6直链或支链未取代烷基。在一些实施方案中，R1L为甲基。
在一些实施方案中，R1L为任选地被1-3个基团RPH取代的苯基。在一些实施方案中，R1L为任选地被一个或两个基团RPH取代的苯基。在一些实施方案中，R1L为任选地被一个基团RPH取代的苯基。在一些实施方案中，R1L为任选地被两个基团RPH取代的苯基。在一些实施方案中，R1L为任选地被三个基团RPH取代的苯基。
在一些实施方案中，R1L为未取代的苯基。在一些实施方案中，R1L为在邻位带有单个取代基RPH的苯基。在一些实施方案中，R1L为在间位带有单个取代基RPH的苯基。在一些实施方案中，R1L为在对位带有单个取代基RPH的苯基。
在本文中，除非另有说明，否则术语“在邻位”表示在环上相对于L基团的位置。术语“在间位”和“在对位”同样适用。
在一些实施方案中，R1L为在邻位或对位带有单一取代基RPH的苯基。
在一些实施方案中，R1L为在两个间位带有两个取代基RPH的苯基。在一些实施方案中，R1L为在两个邻位带有两个取代基RPH的苯基。
在一些实施方案中，R1L为带有两个取代基RPH的苯基，该两个取代基RPH一个在邻位，另一个在对位。在一些实施方案中，R1L为带有两个取代基RPH的苯基，该两个取代基RPH一个在间位，另一个在对位。在一些实施方案中，R1L为带有两个取代基RPH的苯基，该两个取代基RPH中的第一个在邻位，并且该两个取代基RPH中的第二个在第一个的对位。在一些实施方案中，R1L为带有两个取代基RPH的苯基，该两个取代基RPH中的第一个在邻位，并且该两个取代基RPH中的第二个在间位，该间位是第一个的对位。
在一些实施方案中，R1L为带有三个取代基RPH的苯基。
在一些实施方案中，R1L为带有三个取代基RPH的苯基，其中第一个在对位，第二个和第三个在两个间位。在一些实施方案中，R1L为带有三个取代基RPH的苯基，其中第一个在邻位，第二个和第三个在两个间位。在一些实施方案中，R1L为带有三个取代基RPH的苯基，其中第一个在邻位，第二个在对位，并且第三个在第一个的对位。
在一些实施方案中，R1L为
其中Y1、Y2和Y3中的一者为CRY；Y1、Y2和Y3中的第二者独立地选自CRY和CH；并且Y1、Y2和Y3中的第三者独立地选自CRY和CH；
其中每个RY独立地选自
直链或支链的未取代C1-6烷基，
-ORY1；
-F、-Cl、-Br、-I，
-CF3、-CH2F，-CF2H，
-CH2CF3、-CH2CH2F和-CH2CF2H。
在一些实施方案中，Y1、Y2和Y3中的一者为CRY；Y1、Y2和Y3中的第二者选自CRY和CH；并且Y1、Y2和Y3中的第三者为CH。
在一些实施方案中，Y1为CRY并且Y2和Y3中的每一者选自CH和CRY。
在一些实施方案中，Y1为CRY并且Y2和Y3均为CH。
在一些实施方案中，Y1为CRY，Y2和Y3中的一者为CH，另一者为CRY。
在一些实施方案中，Y1为CRY，Y2为CH并且Y3为CRY。
在一些实施方案中，Y1、Y2和Y3中的每一者为CRY。
在一些实施方案中，RY独立地选自直链或支链的未取代C1-6烷基，诸如甲基、乙基或正丙基。
在一些实施方案中，RY独立地选自-ORY1，诸如-OMe、-OEt、-OnPr、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-OCH2CF3、-OCH2CH2F或-OCH2CF2H。
在一些实施方案中，RY独立地选自-F、-Cl、-Br和-I。在一些实施方案中，RY独立地选自-F。
在一些实施方案中，RY独立地选自
-CF3、-CH2F，-CF2H，
-CH2CF3、-CH2CH2F和-CH2CF2H。
在一些实施方案中，RY为-CF3。
在一些实施方案中，RY1为甲基。在一些实施方案中，RY1为乙基。在一些实施方案中，RY1为正丙基。在一些实施方案中，RY1为-CF3。在一些实施方案中，RY1为-CF2H。在一些实施方案中，RY1为-CFH2。在一些实施方案中，RY1为-CH2CF2H。在一些实施方案中，RY1为-CH2CFH2。
在一些实施方案中，每个RPH独立地选自
任选地被一个或多个基团RA2取代的C1-6直链或支链烷基、烯基或炔基，
任选地被一个或多个基团RA3取代的苯基，
-F、-Cl、-Br、-I，
-COOH、-COORC1、-CORC2、-CONH2、-COONH2、-CONHRD1、-CON(RD2)2，
-NH2、-NHRD4、-NHRD8、-N(RD3)2、-NHCOOH、-NHCOORC1、-NHCOH、-NHCORC2、-NRD7COORC1、-NRD5CORC2、-NHSO2(C1-3烷基)，
-SO2NH2、-SO2NHRD1、-SO2N(RD2)2、-SO2RE2、-SRE1，
-NO2，
-CN，
-OH，以及-ORPH4。
在一些实施方案中，每个RPH独立地选自
任选地被一个或多个基团RA2取代的C1-4直链或支链烷基、烯基或炔基，
未取代的苯基，
-F、-Cl、-Br、-I，
-COOH、-COORC1、-CORC2、-CONH2、-COONH2、-CONHRD1、-CON(RD2)2，
-NH2、-NHRD4、-NHRD8、-N(RD3)2、-NHCOOH、-NHCOORC1、-NHCOH、-NHCORC2、-NRD7COORC1、-NRD5CORC2、-NHSO2(C1-3烷基)，
-SO2NH2、-SO2NHRD1、-SO2N(RD2)2、-SO2RE2、-SRE1，
-NO2，
-CN，
-OH，以及-ORPH4。
在一些实施方案中，每个RPH独立地选自
任选地被一个或多个基团RA2取代的C1-4直链或支链烷基、烯基或炔基，
-F、-Cl、-Br、-I，
-OH，以及-ORPH4。
在一些实施方案中，每个RPH独立地选自
任选地被一个或多个基团RA2取代的C1-6直链烷基，
-F、-Cl、-Br、-I，
-OH，以及-ORPH4。
在一些实施方案中，每个RPH独立地选自
任选地被一个或多个选自-F、-Cl、-Br和-I的基团取代的C1-6直链烷基，
-F、-Cl、-Br、-I，
-OH，以及-ORPH4，其中RPH4选自任选地被一个或多个基团RA5取代的C1-6直链或支链烷基。
在一些实施方案中，R1L为带有在邻位的第一取代基RPH和在第一取代基的对位的第二取代基RPH的苯基，其中RPH基团各自独立地选自
任选地被一个或多个基团RA2取代的C1-6直链烷基，
-F、-Cl、-Br、-I，
-OH，以及-ORPH4。
在一些实施方案中，每个RPH独立地选自
-Me、-Et、-tBu、-CH＝CHMe、-CCH、-CCMe、-Ph，
-OH、-OMe、-OEt、-OnPr、-OiPr、-OnBu、-O-仲-Bu、-O-异-Bu、-OPh、-OBn，
-OCH2CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCF2H、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F，
-OCH2C(＝O)OH、-OCH2C(＝O)OMe，
-F、-Cl、-Br、-I，
-CF3、-CHF2、-CN、-CH2CN、-CH(Me)CN、-CH2OH、-CH2OMe、-CH2COOH，
-COOH、-COOMe、-CONH2、-CONMe2、-CONHMe、-C(＝O)Me、-COONH2，
-SO2Me、-SO2NH2、-SMe，
-NO2、-NH2、-NMe2、-NHMe、-NHC(＝O)Me、-NHSO2Me，
N-吡咯烷基，以及N-哌啶基。
在一些实施方案中，每个RPH独立地选自
-Me、-Et、-tBu、-CH＝CHMe、-CCH、-CCMe、-Ph，
-OH、-OMe、-OEt、-OnPr、-OnBu、-O-仲-Bu、-O-异-Bu、-OPh、-OBn，
-OCH2CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCF2H、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F，
-OCH2C(＝O)OH、-OCH2C(＝O)OMe，
-F、-Cl、-Br、-I，
-CF3、-CHF2、-CN、-CH2CN、-CH(Me)CN、-CH2OH、-CH2OMe、-CH2COOH，
-COOH、-COOMe、-CONH2、-CONMe2、-CONHMe、-C(＝O)Me、-COONH2，
-SO2Me、-SO2NH2、-SMe，
-NO2、-NH2、-NMe2、-NHMe、-NHC(＝O)Me、-NHSO2Me，
N-吡咯烷基，以及N-哌啶基。
在一些实施方案中，R1L选自
其中RPH2和RPH3各自独立地选自
任选地被一个或多个基团RA2取代的C1-4直链或支链烷基、烯基或炔基，
-F、-Cl、-Br、-I，
-OH，以及-ORPH4。
在一些实施方案中，RPH2和RPH3各自独立地选自
任选地被一个或多个基团RA2取代的C1-4直链或支链烷基，
-F、-Cl、-Br、-I，
-OH，以及-ORPH4。
在一些实施方案中，RPH2和RPH3各自独立地选自
C1-4直链未取代烷基，
-F、-Cl、-Br、-I，
-OH，以及-ORPH4。
在一些实施方案中，RPH2和RPH3各自独立地选自
C1-4直链未取代烷基，
-F、-Cl、-Br，
-OH，以及-ORPH4，其中RPH4独立地选自任选地被一个或多个选自-F、-Cl和-Br的基团取代的C1-4直链烷基。
在一些实施方案中，RPH2和RPH3各自独立地选自
C1-4直链未取代烷基，
-F、-Cl、-Br，
-OH，以及-ORPH4，其中RPH4独立地选自任选地被一个或多个基团-F取代的C1-4直链烷基。
在一些实施方案中，R1L上的每个RPH基团是相同的。在其他实施方案中，每个RPH基团是不同的。
在一些实施方案中，R1L是任选地被一个或多个基团RB3取代的5元或6元环烷基。
在一些实施方案中，R1L是5元或6元未取代的环烷基。
在一些实施方案中，R1L是任选地被一个或多个基团RB3取代的5元环烷基。在一些实施方案中，R1L是5元未取代的环烷基。
在一些实施方案中，R1L是任选地被一个或多个基团RB3取代的6元环烷基。在一些实施方案中，R1L是6元未取代的环烷基。
在一些实施方案中，R1L选自未取代的环戊基和未取代的环己基。在一些实施方案中，R1L是未取代的环己基。
在一些实施方案中，RB3选自
C1-4直链或支链未取代烷基，
-F、-Cl、-Br，
-OH、-O(C1-3烷基)，
-CN，
-NO2，
-COOH、-COORC1、-CORC2、-CONH2、-CONHRD1、-CON(RD2)2，
-NH2、-NHRD4、-N(RD3)2、-NHCOOH、-NHCOORC1、-NHCORC2、-NRD6COOH-NRD7COORC1，以及-NRD5CORC2。
在一些实施方案中，RB3选自
C1-4直链或支链未取代烷基，
-F、-Cl、-Br，
-OH、-O(C1-3烷基)，
-CN，
-COOH、-COORC1、-CORC2、-CONH2、-CONHRD1、-CON(RD2)2，
-NH2、-NHRD4和-N(RD3)2。
在一些实施方案中，RB3选自
C1-4直链或支链未取代烷基，
-F、-Cl、-Br，
-OH和-O(C1-3烷基)。
在一些实施方案中，R1L为任选地被一个或多个基团RB4取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基或杂环基。
在一些实施方案中，R1L是任选地被一个或多个基团RB4取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基。
在一些实施方案中，R1L为任选地被一个或多个基团RB4取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5元杂芳基或杂环基。在一些实施方案中，R1L为任选地被一个或多个基团RB4取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的6元杂芳基或杂环基。
在一些实施方案中，R1L是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元未取代的杂芳基或杂环基。
在一些实施方案中，R1L为任选地被一个或多个基团RB4取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基或杂环基。在一些实施方案中，R1L为任选地被一个或多个基团RB4取代的含有1个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基或杂环基。在一些实施方案中，R1L为任选地被一个或多个基团RB4取代的含有1个选自N的杂原子的5元或6元杂芳基或杂环基。
在一些实施方案中，R1L是任选地被一个或多个基团RB4取代的吡啶基。在一些实施方案中，R1L是任选地被一个或两个独立地选自RB4的基团取代的吡啶基。
在一些实施方案中，R1L为未取代的吡啶基。
在一些实施方案中，R1L为未取代的哌啶基。
在一些实施方案中，R1L为任选地被一个或多个基团RB4取代的包含1或2个选自N、O和S的杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，R1L为任选地被一个或多个基团RB4取代的含有1个或2个选自N和O的杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，R1L为含有1或2个选自N和O的杂原子的5元未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R1L为未取代的呋喃基。在一些实施方案中，R1L为未取代的噁唑基。在一些实施方案中，R1L为未取代的异噁唑基。
在一些实施方案中，RB4选自
任选地被一个或多个基团RA9取代的C1-4直链或支链烷基，
-F、-Cl、-Br，
-OH、-O(C1-3烷基)，
-CN，
-NO2，
-COOH、-COORC1、-CORC2、-CONH2、-CONHRD1、-CON(RD2)2，
-NH2、-NHRD4、-N(RD3)2、-NHCOOH、-NHCOORC1、-NHCORC2、-NRD6COOH-NRD7COORC1，以及-NRD5CORC2。
在一些实施方案中，RB4选自
任选地被一个或多个基团RA9取代的C1-6直链烷基，
-F、-Cl，
-OH、-O(C1-3烷基)，
-CN，
-NO2，
-NH2、-NHRD4、-N(RD3)2、-NHCOOH、-NHCOORC1、-NHCORC2、-NRD6COOH-NRD7COORC1，以及-NRD5CORC2。
在一些实施方案中，RB4选自
-F、-Cl，
-OH、-O(C1-3烷基)，
-CN，
-NO2，
-NH2、-NHRD4、-N(RD3)2、-NHCOOH、-NHCOORC1、-NHCORC2、-NRD6COOH-NRD7COORC1，以及-NRD5CORC2。
在一些实施方案中，RB4选自
-F、-Cl，
-O(C1-3烷基)，
-NO2，
-NH2、-NHRD4、-N(RD3)2、-NHCOOH、-NHCOORC1、-NHCORC2、-NRD6COOH-NRD7COORC1，以及-NRD5CORC2。
在一些实施方案中，RB4选自
-F、-Cl，
-O(C1-3烷基)，
-NO2，
-NH2，以及-NHCORC2。
在一些实施方案中，RB4选自
-F、-Cl、-OMe、-NO2、-NH2和-NHC(＝O)Me。
在一些实施方案中，R1L为任选地被一个或多个基团RB5取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的8元至10元二环基或杂二环基。
在本文中，术语“双环基”表示碳环双环系，在所述碳环双环系中一个环、两个环或没有个一个环可以是芳族的。双环系可以是稠合系或螺环系。类似地，术语“杂双环基”表示双环系，在所述双环系中一个环、两个环或没有一个环可为芳族的，并且其中所述双环系含有1-3个选自N、O和S的杂原子。该杂双环系可以是稠合系或螺环系。
在一些实施方案中，R1L为任选地被一个或多个基团RB5取代的8元至10元双环基。在一些实施方案中，R1L为任选地被一个或多个基团RB5取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的8元至10元杂二环基。
在一些实施方案中，R1L为任选地被一个或多个基团RB5取代的9元或10元双环基。在一些实施方案中，R1L为8元至10元未取代的双环基。在一些实施方案中，R1L为任选地被一个或多个基团RB5取代的10元双环基。在一些实施方案中，R1L为10元未取代的双环基。在一些实施方案中，R1L为任选地被一个或多个基团RB5取代的萘基。在一些实施方案中，R1L为未取代的萘基。
在一些实施方案中，R1L为任选地被一个或多个基团RB5取代的含有1或2个选自N、O和S的杂原子的9元或10元杂二环基。在一些实施方案中，R1L为任选地被一个或多个基团RB5取代的含有1或2个选自N和O的杂原子的9元或10元杂二环基。在一些实施方案中，R1L为任选地被一个或多个基团RB5取代的含有1或2个选定的O杂原子的9元或10元杂二环基。
在一些实施方案中，R1L为含有1-3个选自N、O和S的杂原子的8元至10元未取代的杂双环基。在一些实施方案中，R1L为含有1或2个选自N、O和S的杂原子的8元至10元未取代的杂双环基。在一些实施方案中，R1L为含有1或2个选自N和O的杂原子的8元至10元未取代的杂双环基。在一些实施方案中，R1L为含有1或2个选自O的杂原子的8元至10元未取代的杂双环基。
在一些实施方案中，R1L选自
在一些实施方案中，基团-N(RG)2为任选地被一个或多个选自直链或支链C1-4烷基、苯基或苄基的基团取代的哌嗪子基。在一些实施方案中，基团-N(RG)2为用一个或多个选自直链或支链C1-4烷基的基团取代的哌嗪基。在一些实施方案中，基团-N(RG)2为用一个或多个选自直链C1-4烷基的基团取代的哌嗪基。
基团Q
在一些实施方案中，Q为基团(Q1)：
其中两个星号(**)表示与L的连接点；
Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的两者为CH；并且
Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的另两者独立地选自N、CH和CRQ1。
在一些实施方案中，Q1A、Q3A和Q4A均为CH，并且Q2A选自N、CH和CRQ1。在一些实施方案中，Q1A、Q3A和Q4A均为CH，并且Q2A选自CH和CRQ1。
在一些实施方案中，Q1A、Q2A、Q3A和Q4A均为CH。
在一些实施方案中，Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的一者为CRQ1，并且Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的另外三者均为CH。
在一些实施方案中，Q1A和Q3A为CH，Q2A和Q4A中的一者为CRQ1，并且Q2A和Q4A中的另一者为CH。
在一些实施方案中，Q2A、Q3A和Q4A均为CH，并且Q1A为CRQ1。在一些实施方案中，Q1A、Q3A和Q4A均为CH，并且Q2A为CRQ1。在一些实施方案中，Q1A、Q2A和Q4A均为CH，并且Q3A为CRQ1。
在一些实施方案中，Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的一者为CN，并且Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的另外三者均为CH。
在一些实施方案中，Q2A、Q3A和Q4A均为CH，并且Q1A为CN。在一些实施方案中，Q1A、Q3A和Q4A均为CH，并且Q2A为CN。在一些实施方案中，Q1A、Q2A和Q4A均为CH，并且Q3A为CN。在一些实施方案中，Q2A、Q3A和Q4A均为CH，并且Q1A为CN。在一些实施方案中，Q1A、Q2A和Q3A均为CH，并且Q4A为CN。
在一些实施方案中，Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的两者各自独立地为CRQ1，并且Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的另两者均为CH。
在一些实施方案中，Q2A和Q4A各自独立地为CRQ1，并且Q1A和Q3A均为CH。
在一些实施方案中，Q1A和Q4A各自独立地为CRQ1，并且Q2A和Q3A均为CH。
在一些实施方案中，Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的两者为CN，并且Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的另两者均为CH。
在一些实施方案中，Q1A和Q3A为CH，Q2A和Q4A中的一者为CN，并且Q2A和Q4A中的另一者为CH。
在一些实施方案中，Q2A和Q4A为CH，Q1A和Q3A中的一者为CN，并且Q1A和Q3A中的另一者为CH。
在一些实施方案中，Q1A和Q3A为CH，并且Q2A和Q4A的每一者独立地选自CRQ1。
在一些实施方案中，Q1A为CN，Q2A、Q3A和Q4A中的一者为CN，并且Q2A、Q3A和Q4A中的另两者均为CH。
在一些实施方案中，Q1A和Q2A为CN，并且Q3A和Q4A均为CH。
在一些实施方案中，RQ1选自
-F、-Cl、-Br、-I，
C1-6直链未取代烷基，
-OH、-O(C1-6烷基)，
-CN，以及
-N(RD3)2。
在一些实施方案中，RQ1选自
-F、-Cl、-Br、-I，
C1-3直链未取代烷基，
-OH、-OMe、-OEt，
-CN，以及
-NMe2。
在一些实施方案中，RQ1选自-F、-Cl、-Br和-I。在一些实施方案中，RQ1选自-F、-Cl和-Br。在一些实施方案中，RQ1为-F。
在一些实施方案中，Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的一者为C(Hal)，并且Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的另三者均为CH，其中Hal选自F、Cl、Br和I。在一些实施方案中，Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的一者为CF，并且Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的另外三者均为CH。
在一些实施方案中，Q1A、Q3A和Q4A均为CH，并且Q2A为CF。
在一些实施方案中，Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的两者各自独立地为C(Hal)，并且Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的另两者均为CH，其中Hal选自F、Cl、Br和I。在一些实施方案中，Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的两者均为CF，并且Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的另两者均为CH。
在一些实施方案中，Q选自
在一些实施方案中，Q为基团(Q2)：
其中两个星号(**)表示与L的连接点；
Q1B、Q2B、Q3B和Q4B中的两者为CH；并且
Q1B、Q2B、Q3B和Q4B中的另两者独立地选自N、CH和CRQ2。
在一些实施方案中，Q1B、Q2B、Q3B和Q4B均为CH。
在一些实施方案中，Q选自(Q1)和(Q2)，其中两个星号(**)表示与L的连接点；Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的两者为CH；Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的另两者独立地选自N、CH和CRQ1；并且Q1B、Q2B、Q3B和Q4B均为CH。
式IA的化合物
在一些实施方案中，该化合物是根据式IA的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
LB选自
-NRL1C(＝O)-*、-C(＝O)NRL1-*，
-NRL1C(＝XL1)NRL1-*，
-SO2-NRL1-*、-NRL1-SO2-*，
-OC(＝O)-NRL1-*，以及-NRL1-C(＝O)O-*；其中星号(*)表示与末端苯基的连接点；
XL1选自O和S；
RL1选自
-H，
-C(＝O)(C1-3烷基)，
-P(＝O)(OH)2和
-S(＝O)2NH2；
Y1、Y2和Y3中的一者为CRY；
Y1、Y2和Y3中的第二者独立地选自CRY和CH；并且
Y1，Y2和Y3中的第三者独立地选自CRY和CH；
Q5A、Q6A和Q7A中的一者选自N和CH；并且
Q5A、Q6A和Q7A中的另两者各自独立地选自CH和CRQ3；
其中每个RY独立地选自
直链或支链的未取代C1-6烷基，
-ORY1；
-F、-Cl、-Br、-I，
-CF3、-CH2F，-CF2H，
-(CH2)nN(RN1)2，
-CH2CF3、-CH2CH2F和-CH2CF2H；
其中，在基团-N(RN1)2中，N原子和与其所连接的两个RN1基团形成含有一个或两个各自独立地选自N、O和S的杂原子的6元杂环基团；
n是选自1、2或3的整数；
其中RY1选自
直链或支链的未取代C1-6烷基，
-CF3、-CH2F，-CF2H，
-(CH2)mN(RN2)2，
-CH2CF3、-CH2CH2F和-CH2CF2H；
其中，在基团-N(RN2)2中，N原子和与其所连接的两个RN2基团形成含有一个或两个各自独立地选自N、O和S的杂原子的6元杂环基团；
m是选自1、2和3的整数；
RQ3选自
-F、-Cl、-Br、-I，
C1-6直链或支链未取代烷基，
-OH、-O(C1-6烷基)，以及
-CN。
在一些实施方案中：
RL1选自-H和-C(＝O)(C1-3烷基)；
每个RY独立地选自
直链或支链的未取代C1-6烷基，
-ORY1；
-F、-Cl、-Br、-I，
-CF3、-CH2F，-CF2H，
-CH2CF3、-CH2CH2F和-CH2CF2H；并且
RY1选自
直链或支链的未取代C1-6烷基，
-CF3、-CH2F，-CF2H，
-CH2CF3、-CH2CH2F和-CH2CF2H。
基团LB
在一些实施方案中，LB选自-NRL1C(＝O)-*和-C(＝O)NRL1-*，其中星号(*)表示与末端苯基的连接点。
在一些实施方案中，LB为-NRL1C(＝O)-*，其中星号(*)表示与末端苯基的连接点。
在一些实施方案中，RL1为-H。在一些实施方案中，RL1为-C(＝O)(C1-3烷基)。在一些实施方案中，RL1为-C(＝O)Me。
在一些实施方案中，LB为-NHC(＝O)-*，其中星号(*)表示与末端苯基的连接点。
在一些实施方案中，LB为-NHC(＝O)-*或-C(＝O)NH-*。在一些实施方案中，LB为-NHC(＝O)-*。
在一些实施方案中，LB为-NRLC(＝O)-*，其中RL为-P(＝O)(OH)2。在一些实施方案中，LB为-NRLC(＝O)-*，其中RL为-S(＝O)2NH2。
在一些实施方案中，LB为-NRL1C(＝XL1)NRL-*。在一些实施方案中，LB为-SO2-NRL1-*。在一些实施方案中，LB为-NRL1-SO2-*。在一些实施方案中，LB为-OC(＝O)-NRL1-*。在一些实施方案中，LA为-NRL1-C(＝O)O-*。
在一些实施方案中，XL1为O。在一些实施方案中，XL1为S。
基团Y1、Y2和Y3
Y1、Y2和Y3中的一者为CRY；Y1、Y2和Y3中的第二者独立地选自CRY和CH；并且Y1、Y2和Y3中的第三者独立地选自CRY和CH。
在一些实施方案中，Y1、Y2和Y3中的一者为CRY；Y1、Y2和Y3中的第二者选自CRY和CH；并且Y1、Y2和Y3中的第三者为CH。
在一些实施方案中，Y1为CRY并且Y2和Y3中的每一者选自CH和CRY。
在一些实施方案中，Y1为CRY并且Y2和Y3均为CH。
在一些实施方案中，Y1为CRY，Y2和Y3中的一者为CH，另一者为CRY。
在一些实施方案中，Y1为CRY，Y2为CH并且Y3为CRY。
在一些实施方案中，Y1、Y2和Y3中的每一者为CRY。
在一些实施方案中，RY独立地选自直链或支链的未取代C1-6烷基，诸如甲基、乙基或正丙基。
在一些实施方案中，RY独立地选自-ORY1，诸如-OMe、-OEt、-OnPr、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-OCH2CF3、-OCH2CH2F或-OCH2CF2H。
在一些实施方案中，RY独立地选自-F、-Cl、-Br和-I。在一些实施方案中，RY独立地选自-F。
在一些实施方案中，RY独立地选自
-CF3、-CH2F，-CF2H，
-CH2CF3、-CH2CH2F和-CH2CF2H。
在一些实施方案中，RY为-CF3。
在一些实施方案中，RY为-(CH2)nN(RN1)2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，基团-N(RN1)2是选自吗啉代基和哌啶基的6元杂环基。在一些实施方案中，n为3并且基团-N(RN1)2为选自吗啉代基和哌啶基的6元杂环基。
在一些实施方案中，RY1为甲基。在一些实施方案中，RY1为乙基。在一些实施方案中，RY1为正丙基。在一些实施方案中，RY1为-CF3。在一些实施方案中，RY1为-CF2H。在一些实施方案中，RY1为-CFH2。在一些实施方案中，RY1为-CH2CF2H。在一些实施方案中，RY1为-CH2CFH2。
在一些实施方案中，RY1为-(CH2)mN(RN2)2。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，基团-N(RN2)2是选自吗啉代基和哌啶基的6元杂环基。在一些实施方案中，m为2并且基团-N(RN2)2为选自吗啉代基和哌啶基的6元杂环基。
基团Q5A、Q6A和Q7A
Q5A、Q6A和Q7A中的一者选自N和CH；并且Q5A、Q6A和Q7A中的另两者各自独立地选自CH和CRQ3。
在一些实施方案中，Q5A、Q6A和Q7A均为CH。在一些实施方案中，Q5A和Q6A中的一者为CRQ3，另一者为CH，并且Q7A为CH。在一些实施方案中，Q6A和Q7A中的一者为N，另一者为CH，并且Q5A为CH。
在一些实施方案中，Q6A为CRQ3，并且Q5A和Q7A中的每一者为CH。
在一些实施方案中，RQ3选自-F、-Cl、-Br和-I。在一些实施方案中，RQ3为-F。在一些实施方案中，Q6A为CF，并且Q5A和Q7A中的每一者为CH。
在一些实施方案中，LB为-NHC(＝O)-*，其中星号(*)表示与末端苯基的连接点；Y2为CH；Y1和Y3中的一者为CRY；Y1和Y3中的第二者选自CRY和CH；Q5A和Q7A均为CH；并且Q6A选自N、CH和CRQ3；
其中每个RY独立地选自
直链或支链的未取代C1-6烷基，
-ORY1；
-F、-Cl、-Br、-I，
-CF3、-CH2F，-CF2H，
-CH2CF3、-CH2CH2F和-CH2CF2H；
RY1选自
直链或支链的未取代C1-6烷基，
-CF3、-CH2F，-CF2H，
-CH2CF3、-CH2CH2F和-CH2CF2H；
并且RQ3选自
-F、-Cl、-Br、-I，
C1-6直链或支链未取代烷基，
-OH、-O(C1-6烷基)，以及
-CN。
式(IB)的化合物
在一些实施方案中，该化合物是根据式IB的化合物：
其中
RZ1选自
-H，
-F、-Cl、-Br和-I；
并且RZ3选自
-H，
任选地被各自独立地选自-F、-Cl和-Br的一个、两个或三个取代基取代的C1-6直链烷基，
-F、-Cl、-Br、-I，以及
-ORZ5；
其中RZ2和RZ5各自独立地选自任选地被各自独立地选自-F、-Cl和-Br的一个、两个或三个取代基取代的C1-6直链烷基。
基团RZ1
在一些实施方案中，RZ1选自-F、-Cl和-Br。在一些实施方案中，RZ1选自-F和-Cl。在一些实施方案中，RZ1为-F。
基团RZ2
在一些实施方案中，RZ2选自C1-6直链未取代烷基。在一些实施方案中，RZ2选自C1-4直链未取代烷基。在一些实施方案中，RZ2选自甲基、乙基或正丙基。
在一些实施方案中，RZ2选自被各自独立地选自-F、-Cl和-Br的一个、两个或三个取代基取代的C1-6直链烷基。在一些实施方案中，RZ2选自被各自独立地选自-F、-Cl和-Br的一个、两个或三个取代基取代的C1-4直链烷基。在一些实施方案中，RZ2选自被各自独立地选自-F、-Cl和-Br的一个、两个或三个取代基取代的甲基或乙基。
在一些实施方案中，RZ2选自被一个、两个或三个-F取代基取代的甲基或乙基。
在一些实施方案中，RZ2选自
-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CF3，
-CHF2、-CH2F和-CF3。
基团RZ3
在一些实施方案中，RZ3为-H。在一些实施方案中，RZ3为C1-6直链未取代烷基。在一些实施方案中，RZ3为C1-4直链未取代烷基。在一些实施方案中，RZ3选自甲基、乙基或正丙基。
在一些实施方案中，RZ3选自被各自独立地选自-F、-Cl和-Br的一个、两个或三个取代基取代的C1-6直链烷基。在一些实施方案中，RZ3选自被一个、两个或三个F取代基取代的C1-6直链烷基。在一些实施方案中，RZ3选自被各自独立地选自-F、-Cl和-Br的一个、两个或三个取代基取代的C1-3直链烷基。在一些实施方案中，RZ3选自被一个、两个或三个F取代基取代的C1-3直链烷基。在一些实施方案中，RZ3选自被三个F取代基取代的C1-3直链烷基。在一些实施方案中，RZ3为-CF3。
在一些实施方案中，RZ3选自-F、-Cl、-Br和-I。在一些实施方案中，RZ3选自-F、-Cl和-Br。
在一些实施方案中，RZ3为-ORZ5。
基团RZ5
在一些实施方案中，RZ5选自被各自独立地选自-F、-Cl和-Br的一个、两个或三个取代基取代的C1-6直链烷基。在一些实施方案中，RZ5选自被各自独立地选自-F、-Cl和-Br的一个、两个或三个取代基取代的C1-4直链烷基。在一些实施方案中，RZ5选自被各自独立地选自-F、-Cl和-Br的一个、两个或三个取代基取代的甲基或乙基。
在一些实施方案中，RZ5选自被一个、两个或三个-F取代基取代的甲基或乙基。在一些实施方案中，RZ5为被一个、两个或三个-F取代基取代的甲基。在一些实施方案中，RZ5为-CF3。
在一些实施方案中，
RZ1选自-H和-F；
RZ3选自-H、-Me、-Et、-nPr、-F、-Cl、-Br和-ORZ5；并且
RZ2和RZ5各自独立地选自任选地被一个、两个或三个-F取代基取代的C1-6直链烷基。
在一些实施方案中，
RZ1为-F；
RZ3选自-Me、-Et、-nPr、-F、-Cl、-Br和-ORZ5；并且
RZ2和RZ5各自独立地选自任选地被一个、两个或三个-F取代基取代的C1-6直链烷基。
在一些实施方案中，
RZ1为-F；
RZ3选自-Me、-Et、-nPr、-F、-Cl、-Br和-ORZ5；并且
RZ2和RZ5各自独立地选自C1-6直链未取代烷基。
在一些实施方案中，
RZ1为-F；
RZ3选自-Me、-Et、-nPr、-F、-Cl、-Br和-ORZ5；并且
RZ2和RZ5各自独立地选自C1-3直链未取代烷基。
据信以下化合物(X1)至(X27)是已知的：
因此，根据第一方面的化合物不选自化合物(X1)至(X27)中的任一者。
然而，在本文所述的其他方面，化合物可以选自化合物(X1)至(X27)。具体地，在一些实施方案中，如本文所述的用于治疗疾病的化合物可以选自(X1)至(X27)的化合物。类似地，在一些实施方案中，如本文所述的疾病治疗方法可涉及使用选自(X1)至(X27)的化合物。
组合
应当理解，为了清楚起见，在单独的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为了简洁起见而在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以分开地提供或以任何合适的子组合提供。属于由变量(例如，X、G1、G2、A、RA1-RA10、RB1-RB5、RC1、RC2、RD1-RD9、RE1-RE4、RF、RT、Q、Q1A-Q4A、Q1B-Q4B、L、LA、R1等)表示的化学基团的实施方案的所有组合均特别地被本发明包括并在此公开为如同各个和每个组合都被单独且明确地公开至以下程度：此类组合涵盖为稳定化合物的化合物(即，可以分离、表征，以及测试其生物活性的化合物)。另外，描述此类变量的实施方案中列出的化学基团的所有子组合也被本发明明确地涵盖，并且在本文中公开为如同在此单独且明确地公开了各个和每个此类化学基团子组合一样。
具体实施方式
在一些实施方案中，该化合物选自表1中的化合物：
表1
在一些实施方案中，该化合物选自表2中的化合物：
表2
在一些实施方案中，该化合物选自表3中的化合物：
表3
在一些实施方案中，该化合物是：
化合物222
手性
在一些实施方案中，化合物可具有一个或多个手性中心。
手性中心或各个手性中心(如果存在多个)独立地处于R构型或S构型。
如果未指示任何构型，则包含两种构型。
基本上纯化的形式
本发明的一个方面涉及如本文所述的基本上纯化的形式和/或基本上不含污染物的形式的化合物。
在一个实施方案中，基本纯化的形式为按重量计至少50％，例如按重量计至少60％，例如按重量计至少70％，例如按重量计至少80％，例如按重量计至少90％，例如按重量计至少95％，例如按重量计至少97％，例如按重量计至少98％，例如按重量计至少99％。
除非另有说明，否则基本上纯化的形式是指任何立体异构或对映异构形式的化合物。例如，在一个实施方案中，基本上纯化的形式是指立体异构体的混合物，即相对于其他化合物纯化的。在一个实施方案中，基本上纯化的形式是指一种立体异构体，例如光学纯的立体异构体。在一个实施方案中，基本上纯化的形式是指对映异构体的混合物。在一个实施方案中，基本上纯化的形式是指对映异构体的等摩尔混合物(即，外消旋混合物、外消旋物)。在一个实施方案中，基本上纯化的形式是指一种对映异构体，例如光学纯的对映异构体。
在一个实施方案中，污染物占不超过按重量计50％，例如不超过按重量计40％，例如不超过按重量计30％，例如不超过按重量计20％，例如不超过按重量计10％，例如不超过按重量计5％％，例如不超过按重量计3％，例如不超过按重量计2％，例如不超过按重量计1％。
除非另有说明，否则污染物是指除立体异构体或对映异构体以外的其他化合物。在一个实施方案中，污染物是指其他化合物和其他立体异构体。在一个实施方案中，污染物是指其他化合物和其他对映异构体。
在一个实施方案中，基本上纯化的形式是至少60％光学纯的(即，以摩尔计，化合物的60％是所需的立体异构体或对映异构体，并且40％是不需要的立体异构体或对映异构体)，例如至少70％光学纯的，例如至少80％光学纯的，例如至少90％光学纯的，例如至少95％光学纯的，例如至少97％光学纯的，例如至少98％光学纯的，例如至少99％光学纯的。
异构体
某些化合物可以以一种或多种特定的几何、光学、对映异构体、非对映异构体、差向异构体、各向异性、立体异构体、互变异构体、构象或异头异构体形式存在，包括但不限于顺式(cis)形式和反式(trans)形式；E形式和Z形式；c形式、t形式和r形式；内在形式和外在形式；R形式、S形式和内消旋形式；D形式和L形式；d形式和l形式；(+)形式和(-)形式；酮形式、烯醇形式和烯醇化物形式；顺式形式(syn)和反(anti)形式；顺错形式和反错形式；α形式和β形式；直立形式和平伏形式；船形式、椅子形式、扭型形式、信封形式和半椅型形式；它们的组合，在下文中统称为“异构体”(或“异构形式”)。
应注意，除下文关于互变异构形式的讨论外，如本文所用的术语“异构体”特别排除结构(或构成)异构体(即，原子之间的连接不同而不仅仅是原子的空间位置不同的异构体)。例如，对甲氧基、-OCH3的提及不应解释为对它的结构异构体羟甲基、-CH2OH的提及。类似地，对邻氯苯基的提及不应被解释为对其结构异构体间氯苯基的提及。但是，提及一类结构很可能包括落入该类的结构异构形式(例如，C1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；甲氧基苯基包括邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基和对甲氧基苯基)。
上述排除不涉及互变异构形式，例如酮形式、烯醇形式和烯醇化物形式，如在例如以下互变异构对中：酮/烯醇(如下所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇，N-亚硝基/羟基偶氮，以及硝基/酸式-硝基。
应注意，术语“异构体”中特别包括具有一个或多个同位素取代的化合物。例如，H可以是任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以是任何同位素形式，包括16O和18O；等等。
除非另有说明，否则提及特定化合物包括所有此类异构体形式，包括它们的混合物(例如，外消旋混合物)。此类异构体形式的制备(例如，不对称合成)和分离(例如，分步结晶和色谱手段)的方法在本领域中是已知的，或者是通过以已知方式采用本文教导的方法或已知方法容易地获得的。
盐类
制备、纯化和/或处理化合物的相应盐，例如药学上可接受的盐可能是方便或期望的。药学上可接受的盐的示例在Berge等人，1977,“Pharmaceutically AcceptableSalts,”J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19页中讨论。
例如，如果化合物是阴离子的或者具有可以是阴离子的官能团(例如，-COOH可以是-COO-)，则可用合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的示例包括但不限于碱金属离子，诸如Na+和K+；碱土金属阳离子，诸如Ca2+和Mg2+；以及其他阳离子，诸如Al+3。合适的有机阳离子的示例包括但不限于铵离子(即，NH4 +)和取代的铵离子(例如，NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。一些合适的取代铵离子的示例是衍生自以下物质的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，诸如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的示例是N(CH3)4 +。
如果化合物是阳离子的，或具有可能是阳离子的官能团(例如，-NH2可以是-NH3 +)，则可用合适的阴离子形成盐。合适的无机阴离子的示例包括但不限于衍生自以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。
合适的有机阴离子的示例包括但不限于衍生自以下有机酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸(glucheptonic)、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸，羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸，月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸，粘液酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、甲苯磺酸，以及戊酸。合适的聚有机阴离子的示例包括但不限于衍生自以下聚合酸的那些：单宁酸、羧甲基纤维素。
除非另有说明，否则对特定化合物的提及也包括其盐形式。
溶剂化物和水合物
制备、纯化和/或处理化合物的相应溶剂化物可能是方便或期望的。术语“溶剂化物”在本文中以常规含义使用，指代溶质(例如，化合物、化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，则溶剂化物可方便地称为水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
除非另有说明，否则对特定化合物的提及也包括其溶剂化物和水合物形式。
化学合成
本文描述了化学合成本发明化合物的方法。这些和/或其他众所周知的方法可以以已知方式进行修改和/或调整，以促进本发明的其他化合物的合成。
组合物
本发明的一个方面涉及一种组合物(例如，药物组合物)，所述组合物包含本文所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一方面涉及一种制备组合物(例如，药物组合物)的方法，所述方法包括将本文所述的化合物与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
用途
据信本文所述的化合物是ALCAT1的有效抑制剂。
因此，据信本文所述的化合物可用于治疗衰老和年龄相关性疾病。
因此，据信本文所述的化合物可用于治疗以氧化应激、CL缺乏、CL中的二十二碳六烯酸(DHA)富集和线粒体功能障碍中的一种或多种为特征的疾病。
因此，据信本文所述的化合物可用于治疗与线粒体功能障碍有关的疾病或病症。
因此，据信本文所述的化合物可用于治疗选自以下的疾病：肥胖症(诸如饮食引起的肥胖症)、糖尿病(诸如2型糖尿病)、糖尿病并发症(诸如神经病、心肌病、视网膜病和勃起功能障碍)、脂肪肝疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、代谢疾病、胰岛素耐受和癌症。
因此，据信本文所述的化合物可用于治疗选自中风、局部缺血和再灌注损伤的疾病。
因此，据信本文所述的化合物可用于治疗Barth综合征。
在抑制方法中的用途
本发明的一个方面是如本文所述的化合物，其用于在体内或体外抑制ALCAT1的表达、功能或活性的方法中。
本发明的一个方面是如本文所述的化合物，其用于例如与基线对照相比增强MFN2的表达、功能或活性的方法中。
本发明的一个方面是如本文所述的化合物，其用于例如与基线对照相比降低通过反应性氧化物质(ROS)测量的氧化应激的方法中。
本发明的一个方面是如本文所述的化合物，其用于调节心磷脂(CL)的结构、功能、活性和/或表达的方法中。
在治疗方法中的用途
本发明的一个方面是如本文所述的化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体。例如，本发明的一个方面是根据式(I)、(IA)或(IB)中的一者的化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体。
本发明的一个方面是根据式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体，
其中：
X选自O和S；
G1和G2各自独立地选自N和CH；
A选自
H，
任选地被一个或多个基团RA1取代的C1-6直链或支链烷基或烯基，
任选地被一个或多个基团RB1取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，
任选地被一个或多个基团RB2取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4元至6元杂环基，
-CN，
-COOH、-COORC1、-CORC2、-CONH2、-CONHRD1、-CON(RD2)2，
-NH2、-NHRD4、-N(RD3)2、-NHCOOH、-NHCOORC1、-NHCOH、-NHCORC2、-NRD6COOH-NRD7COORC1、-NRD5CORC2，以及
-SRE1；
L是单键，或基团LA，
其中LA选自
-NRLC(＝O)-*、-C(＝O)NRL-*，
-NRLC(＝XL)NRL-*，
-SO2-NRL-*、-NRL-SO2-*，
-OC(＝O)-NRL-*，以及-NRL-C(＝O)O-*；
其中星号(*)表示与R1的连接点；
XL选自O和S；
RL选自
-H，
-C(＝O)(C1-3烷基)，
-P(＝O)(OH)2，以及
-S(＝O)2NH2；
当L为单键时，R1为NH2；
当L为LA时，R1为R1L，其中R1L选自
C1-6直链或支链的未取代烷基；
任选地被一至三个基团RPH取代的苯基，
任选地被一个或多个基团RB3取代的5元或6元环烷基，
任选地被一个或多个基团RB4取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基或杂环基，以及
任选地被一个或多个基团RB5取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的8元至10元二环基或杂二环基；
其中每个RPH独立地选自
任选地被一个或多个基团RA2取代的C1-6直链或支链烷基、烯基或炔基，
任选地被一个或多个基团RA3取代的苯基，
萘基，
-F、-Cl、-Br、-I，
-COOH、-COORC1、-CORC2、-CONH2、-COONH2、-CONHRD1、-CON(RD2)2，
-NH2、-NHRD4、-NHRD8、-N(RD3)2、-NHCOOH、-NHCOORC1、-NHCOH、-NHCORC2、-NRD7COORC1、-NRD5CORC2、-NHSO2(C1-3烷基)，
-SO2NH2、-SO2NHRD1、-SO2N(RD2)2、-SO2RE2、-SRE1，
-NO2，
-CN，
-OH，以及-ORPH4；
其中RPH4选自
苯基，
苄基，以及
任选地被一个或多个基团RA5取代的C1-6直链或支链烷基；Q选自(Q1)和(Q2)
其中两个星号(**)表示与L的连接点；
Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的两者为CH；
Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的另两者独立地选自N、CH和CRQ1；Q1B、Q2B、Q3B和Q4B中的两者为CH。
Q1B、Q2B、Q3B和Q4B中的另两者独立地选自N、CH和CRQ2；每个RQ1和每个RQ2独立地选自
-F、-Cl、-Br、-I，
C1-6直链或支链未取代烷基，
-OH、-O(C1-6烷基)，
-CN，以及
-N(RD3)2；
RC1和RC2各自独立地选自
任选地被一个或多个基团RA6取代的C1-6直链或支链烷基；
任选地被一个或两个基团RE3取代的含有选自N、O和S的单个杂原子的5元杂芳基；
RD1至RD7各自独立地选自
任选被一个或多个基团RA7取代的C1-6直链或支链烷基，
-COOH、-COORC1、-CORC2，
-C(＝NH)NH2，
或当两个RD2或两个RD3基团连接到单个氮原子时，它们可与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个基团RD9取代的含有1-3个选自N、O和S的环杂原子的5元或6元杂环基；
其中RD9为任选被一个或多个基团RA8取代的C1-6直链或支链烷基；
RD8是任选地被一个或多个选自以下的基团取代的含有一个或两个N原子的C5-6杂环基：
-SH，以及
-C(＝O)ORD5A，其中RD5A是任选地被NO2基团取代的苯基或苄基；
RE1和RE2各自独立地选自C1-6直链或支链的未取代烷基、烯基或炔基；
RE3独立地选自
-SH；以及
-C(＝O)ORE4；
RB1至RB5各自独立地选自
任选地被一个或多个基团RA9取代的C1-6直链或支链烷基，
-F、-Cl、-Br，
-OH、-O(C1-3烷基)，
-CN，
-NO2，
-COOH、-COORC1、-CORC2、-CONH2、-CONHRD1、-CON(RD2)2，
-NH2、-NHRD4、-N(RD3)2、-NHCOOH、-NHCOORC1、-NHCORC2、-NRD6COOH-NRD7COORC1，以及-NRD5CORC2；
RE4独立选自
任选地被一个或两个基团RA10取代的苯基或苄基；
RA1至RA10各自独立地选自
-F、-Cl、-Br，
-OH、-ORT
-CN、-NO2，
-C(＝O)RT、-COOH、-COORT、-CON(RG)2，
-NH2、-NHRT、-N(RT)2、-NHC(＝O)(RF)和-N(RD9)2；
RF选自
C1-6直链或支链未取代烷基，以及
包含1-3个选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂芳基；
基团-N(RG)2选自任选地被一个或多个选自直链或支链的C1-4烷基、苯基或苄基的基团取代的氮杂环丁烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、N-C1-4烷基-哌嗪子基、吗啉代基、氮杂基或二氮杂基；
RT为C1-6直链或支链未取代烷基；并且
两个RD9基团与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团含有一个或两个氮原子的5元杂芳基；以及
含有一个或两个各自独立地选自N、O和S的杂原子的6元杂环基。
在一些实施方案中，
RL选自
-H，以及-C(＝O)(C1-3烷基)；
并且在-N(RD9)2基团中，两个RD9基团与它们所连接至氮原子一起形成含有一个或两个氮原子的5元杂芳基。
在一些实施方案中，本发明提供如本文所述的化合物，其用于治疗衰老或年龄相关性疾病。
在一些实施方案中，本发明提供如本文所述的化合物，其用于治疗以氧化应激，CL缺乏、CL中的二十二碳六烯酸(DHA)富集和线粒体功能障碍中的一种或多种为特征的疾病。
在一些实施方案中，本发明提供了如本文所述的化合物，其用于治疗或预防与线粒体功能障碍有关的疾病或病症。
在一些实施方案中，本发明提供了如本文所述的化合物，其用于治疗选自以下的疾病：肥胖症(诸如饮食引起的肥胖症)、糖尿病(诸如2型糖尿病)、糖尿病并发症(诸如神经病、心肌病、视网膜病和勃起功能障碍)、脂肪肝疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、代谢疾病、胰岛素耐受和癌症。
在一些实施方案中，本发明提供如本文所述的化合物，其用于治疗选自中风、局部缺血和再灌注损伤的疾病。
在一些实施方案中，本发明提供如本文所述的化合物，其用于预防或治疗Barth综合征。
在药物生产中的用途
本发明的一个方面是如本文所述的化合物在用于通过疗法治疗人体或动物体的药物的制备中的用途。例如，本发明的一个方面是根据式(I)、(IA)或(IB)中的一者的化合物在用于通过疗法治疗人体或动物体的药物的制备中的用途。
本发明的一个方面是如本文所述的化合物在用于治疗衰老和年龄相关性疾病的药物的制备中的用途。
本发明的一个方面是如本文所述的化合物在用于治疗以氧化应激、CL缺乏、CL中的二十二碳六烯酸(DHA)富集和线粒体功能障碍中的一种或多种为特征的疾病的药物的制备中的用途。
本发明的一个方面是如本文所述的化合物在用于治疗与线粒体功能障碍有关的疾病或病症的药物的制备中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供如本文所述的化合物在用于治疗选自以下的疾病的药物的制备中的用途：肥胖症(诸如饮食引起的肥胖症)、糖尿病(诸如2型糖尿病)、糖尿病并发症(诸如神经病、心肌病、视网膜病和勃起功能障碍)、脂肪肝疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、代谢疾病、胰岛素耐受和癌症。
在一些实施方案中，本发明提供了如本文所述的化合物在用于治疗选自中风、局部缺血和再灌注损伤的疾病的药物的制备中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物在用于预防或治疗Barth综合征的药物的制备中的用途。
治疗方法
本发明的另一方面是治疗方法，所述方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的如本文所述的化合物，优选地以药物组合物的形式。例如，本发明的一个方面是一种治疗方法，所述方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的根据式(I)、(IA)或(IB)中的一者的化合物，优选地以药物组合物的形式。
本发明的一个方面是在体外或体内治疗或预防线粒体功能障碍的方法，所述方法包括向细胞或患者施用治疗有效量的如本文所述的化合物，以及在体外或体内预防或治疗线粒体功能障碍。
疾病与病症
如上所述，已知ALCAT1活性与疾病中的线粒体功能障碍有关。因此，作为ALCAT1的抑制剂，本文所述的化合物可用于治疗或预防与线粒体功能障碍有关的多种年龄相关性疾病和病症。
在一些实施方案中，治疗是对衰老的治疗。
在一些实施方案中，所述治疗是对年龄相关性疾病的治疗。
在一些实施方案中，所述治疗是对以氧化应激、CL缺乏、CL中的二十二碳六烯酸(DHA)富集和线粒体功能障碍中的一种或多种为特征的疾病的治疗。
在一些实施方案中，所述治疗是对与线粒体功能障碍有关的疾病或病症的治疗。
在一些实施方案中，所述治疗是对肥胖症的治疗。
在一些实施方案中，所述治疗是对糖尿病的治疗。在一些实施方案中，所述治疗是对2型糖尿病的治疗。
在一些实施方案中，所述治疗是对糖尿病并发症的治疗。在一些实施方案中，所述治疗是对神经病的治疗。在一些实施方案中，所述治疗是对心肌病的治疗。在一些实施方案中，所述治疗是对视网膜病的治疗。在一些实施方案中，所述治疗是对勃起功能障碍的治疗。
在一些实施方案中，所述治疗是对脂肪肝疾病的治疗。
在一些实施方案中，所述治疗是对心血管疾病的治疗。
在一些实施方案中，所述治疗是对神经退行性疾病的治疗。在一些实施方案中，所述治疗是对阿尔茨海默氏病的治疗。
在一些实施方案中，所述治疗是对代谢疾病的治疗。
在一些实施方案中，治疗是对胰岛素耐受性的治疗。
在一些实施方案中，所述治疗是对癌症的治疗。在一些实施方案中，治疗是对过度表达ALCAT1的肿瘤，或对其中抑制ALCAT1促进或改善细胞毒性杀肿瘤剂作用的肿瘤的治疗。
在一些实施方案中，治疗是对中风、局部缺血或再灌注损伤的治疗。
在一些实施方案中，所述治疗是对Barth综合征的预防或治疗。
治疗
如本文在治疗病症的上下文中所用的术语“治疗”总体上涉及对人或动物的治疗和疗法(例如，在兽医应用中)，其中实现了一些期望的治疗效果，例如抑制病症的进展，并且包括降低进展速率、使进展速率降低、缓解病症的症状、改善病症，以及病症的治愈。还包括作为预防手段(即，预防)的治疗。例如，术语“治疗”涵盖用于尚未发展为病症但有发展为病症的风险的患者。
例如，术语“治疗”涵盖用于可能尚未患有病症或病症但有发展成病症或病症的风险的患者。
如本文所用的术语“治疗有效量”是指化合物、或包含化合物的材料、组合物或剂型的量，所述量当根据期望的治疗方案施用时可有效地产生某种期望的治疗效果，并且与合理的益处/风险比相对应。
术语“治疗”包括联合治疗和疗法，在所述联合治疗和疗法中例如顺序地或同时地组合两种或更多种治疗或疗法。治疗和疗法的示例包括但不限于化疗(施用活性药物，包括例如药物、抗体(例如，如在免疫疗法中)、前药(例如，如在光动力疗法、GDEPT、ADEPT等中)；手术；放射疗法；以及基因疗法。
试剂盒
本发明的一个方面涉及一种试剂盒，所述试剂盒包含(a)如本文所述的化合物，或包含如本文所述的化合物的组合物，例如优选提供在合适的容器中和/或带有合适的包装；以及(b)使用说明，例如关于如何施用化合物或组合物的书面说明。
书面说明还可包括该化合物为适合治疗的适应症的列表。
施用途径
化合物或包含所述化合物的药物组合物可以通过任何方便的施用途径向受试者施用，无论是全身/外周还是局部(即，在所需作用部位)。
施用途径包括但不限于口服(例如，通过摄取)；经颊；舌下；经皮(包括例如通过贴剂、膏药等)；透粘膜(包括例如通过贴剂、膏药等)；鼻内(例如，通过鼻喷雾剂)；眼部(例如，通过滴眼剂)；肺部(例如，通过使用例如经由气雾剂，(例如，通过口或鼻)进行吸入或吹药疗法)；直肠(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如，通过子宫托)；肠胃外，例如通过注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下，以及胸骨内；通过例如皮下或肌内植入贮库或贮存器。
受试者/患者
受试者/患者可以是脊索动物、脊椎动物、哺乳动物、胎盘哺乳动物、有袋类动物(例如，袋鼠、袋熊)、啮齿动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠类(例如，小鼠)、兔类动物(例如，兔子)、禽类(例如，鸟类)、犬类(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)、马科动物(例如，马)，猪(例如，猪)、羊科动物(例如，绵羊)、牛科动物(例如，牛)、灵长类动物、猿猴(例如，猴子或猿)、猴子(例如，狨猴、狒狒)，猿(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)，或人类。
此外，受试者/患者可以是其发育形式中的任一者，例如胎儿。
在一个优选实施方案中，受试者/患者是人。
制剂
尽管可以单独施用化合物，但优选作为包含至少一种如本文所述的化合物以及本领域技术人员众所周知的一种或多种其他药学上可接受的成分的药物制剂(例如，组合物、制备物、药物)的形式呈现，所述其他药学上可接受的成分包括但不限于药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、佐剂、填充剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如，润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂，以及甜味剂。该制剂还可包含其他活性剂，例如其他治疗剂或预防剂。
因此，本发明还提供了如上所述的药物组合物，以及制备药物组合物的方法，所述方法包括将至少一种如本文所述的化合物与本领域技术人员众所周知的一种或多种其他药学上可接受的成分(例如，载体、稀释剂、赋形剂等)混合。如果配制成分立单元(例如，片剂等)，则每个单元含有预定量(剂量)的化合物。
如本文所用的术语“药学上可接受的”涉及化合物、成分、材料、组合物、剂型等，所述化合物、成分、材料、组合物、剂型等在合理的医学判断范围内，适用于与所关注的受试者(例如，人)的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应，或其他问题或并发症，并且与合理的益处/风险比相对应。在与制剂的其他成分相容的意义上，每种载体、稀释剂、赋形剂等也必须是“可接受的”。
合适的载体、稀释剂、赋形剂等可以在标准药学教科书中找到，所述标准药学教科书为例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990；以及Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版,2005。
可以通过药学领域中众所周知的任何方法来制备制剂。此类方法包括使化合物与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。通常，通过以下方式来制备制剂：将化合物与载体(例如，液体载体、细分的固体载体等)均匀且密切地缔合，然后使产物成型(如果需要的话)。
该制剂可以被制备为提供快速释放或缓慢释放；立即释放、延迟释放、定时释放，或持续释放；或它们的组合。
制剂可以适当地为液体、溶液剂(例如，水性、非水性)、混悬剂(例如，水性、非水性)、乳剂(例如，水包油、油包水)、酏剂、糖浆剂、糖饵剂、漱口剂、滴剂、片剂(包括例如包衣片剂)、颗粒剂、粉剂、糖锭剂(losenges)、糖果锭剂、胶囊(包括例如硬和软明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、安瓿、大丸剂、栓剂、子宫托、酊剂、凝胶剂、糊剂、软膏剂、霜剂、洗剂、油剂、泡沫剂、喷雾剂、雾剂(mist)或气溶胶。
制剂可以适当地提供为用一种或多种化合物和任选地一种或多种其他药学上可接受的成分(包括例如渗入促进剂、渗透促进剂和吸收促进剂)浸渍的贴剂、橡皮膏、绷带、敷料等。也可以以贮库或贮存器的形式适当地提供制剂。
化合物可以溶解于、悬浮于一种或多种其他药学上可接受的成分中或与之混合。该化合物可以存在于脂质体或其他微粒中，所述脂质体或其他微粒被设计为将化合物例如靶向血液组分或一个或多个器官。
适用于口服施用(例如，通过摄取)的制剂包括液体剂、溶液剂(例如，水性、非水性)、混悬剂(例如，水性、非水性)、乳剂(例如，水包油、油包水)、酏剂、糖浆剂、糖饵剂、片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、扁囊剂、丸剂、安瓿剂、大丸剂。
适用于经颊施用的制剂包括漱口剂、糖锭剂、糖果锭剂，以及贴剂、橡皮膏、贮库和贮存器。糖锭剂通常包含在经调味基料中的化合物，所述经调味基料通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶。糖果锭剂通常包含在惰性基质中的化合物，所述惰性基质为诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶。漱口剂通常包含在合适的液体载体中的化合物。
适用于舌下施用的制剂包括片剂、糖锭剂、糖果锭剂、胶囊剂和丸剂。
适用于口服经粘膜施用的制剂包括液体剂、溶液剂(例如，水性、非水性)、混悬剂(例如，水性、非水性)、乳剂(例如，水包油、油包水)、漱口剂、糖锭剂、糖果锭剂，以及贴剂、橡皮膏、贮库和贮存器。
适用于非口服经粘膜施用的制剂包括液体剂、溶液剂(例如，水性、非水性)、混悬剂(例如，水性、非水性)、乳剂(例如，水包油、油包水)、栓剂、子宫托、凝胶剂、糊剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、油剂，以及贴剂、橡皮膏、贮库和贮存器。
适用于经皮施用的制剂包括凝胶剂、糊剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂和油剂，以及贴剂、橡皮膏、绷带、敷料、贮库和贮存器。
片剂可以通过常规手段(例如压制或模制)任选地与一种或多种辅助成分一起制备。可以通过将任选地与一种或多种粘合剂(例如，聚维酮、明胶、阿拉伯胶、山梨糖醇、黄芪胶、羟丙基甲基纤维素)；填充剂或稀释剂(例如，乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、二氧化硅)；崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)；表面活性剂或分散剂或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)；调味剂、增味剂和甜味剂混合的自由流动形式的化合物(诸如粉末剂或颗粒剂)在合适的机器中进行压制来制备压制片剂。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地经包衣或刻痕，并且可被配制为使用例如可变比例的羟丙基甲基纤维素来提供所述片剂中的化合物的缓慢或受控释放，从而提供所需的释放特性。片剂可以任选地具有包衣例如以影响释放，例如肠溶衣以在肠胃中除胃以外的部分中释放。
软膏剂通常由该化合物和链烷烃或水可混溶性的软膏基质制备。
乳膏剂通常由该化合物和水包油乳膏基质制备。如果需要的话，乳膏基质的水相可包含例如至少约30％w/w的多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇，诸如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇，以及它们的混合物。局部制剂可以理想地包括增强化合物通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。这种皮肤渗透促进剂的示例包括二甲基亚砜和相关类似物。
乳液通常由化合物和油相制备，所述油相可任选地仅包含乳化剂(也称为乳化物质)，或者其可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，将亲水性乳化剂与用作稳定剂的亲脂性乳化剂一起包括在内。还优选地包括油和脂肪两者。乳化剂与或不与稳定剂一起构成所谓的乳化蜡，并且所述蜡与油和/或脂肪一起构成所谓的乳化软膏基料，所述乳化软膏基料形成乳膏制剂的油分散相。
合适的乳化物质和乳化稳定剂包括Tween 60、Span 80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。用于制剂的合适油或脂肪的选择基于实现所需的化妆品特性，因为化合物在大多数可能用于药物乳液制剂的油中的溶解度可能非常低。因此，乳膏剂优选地应为不油腻、不沾污和可清洗的产品，具有适当的稠度以避免从试管或其他容器中泄漏。可以使用直链或支链的一元或二元烷基酯，诸如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子油脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯，棕榈酸2-乙基己酯，或被称为Crodamol CAP的支链酯混合物，后三种是优选的酯。取决于所需的性质，这些物质可以单独使用或组合使用。或者，可以使用高熔点脂质，诸如白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
在载体是液体的情况下，适用于鼻内施用的制剂包括例如鼻喷雾剂、滴鼻剂，或通过用喷雾器进行气溶胶施用，包括化合物的水溶液或油溶液。
在载体为固体的情况下，适用于鼻内施用的制剂包括作为例如以粒径例如在约20至约500微米范围内的粗粉存在的那些制剂，所述制剂以如下方式施用：将鼻吸药吸入，即通过鼻腔通道从保持在鼻腔附近的粉剂的容器进行快速吸入。
适用于肺部施用的制剂(例如，通过吸入或吹药疗法)包括使用合适的推进剂(诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳，或其他合适的气体)从加压包装中作为气溶胶喷雾提供的制剂。
适用于眼部施用的制剂包括滴眼剂，其中将化合物溶解于或悬浮于合适的载体中，尤其是所述化合物的水性溶剂中。
适用于直肠施用的制剂可以作为具有合适基质的栓剂呈现，所述基质包含例如天然或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇，例如可可脂或水杨酸酯；或作为溶液剂或悬浮液以用于通过灌肠进行治疗。
适用于阴道施用的制剂可以作为子宫托、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂制剂存在，所述制剂除了所述化合物外还包含如在本领域中已知为合适的此类载体。
适用于肠胃外施用(例如，通过注射)的制剂包括水性或非水性、等渗、无热原的无菌液体剂(例如，溶液剂、混悬剂)，其中所述化合物被溶解、悬浮或以其他方式提供(例如，在脂质体或其他微粒中)。此类液体可另外含有其他药学上可接受的成分，诸如抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂、悬浮剂、增稠剂，以及使制剂与预期接受者的血液(或其他相关体液)等渗的溶质。赋形剂的示例包括例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于此类制剂的合适等渗载体的示例包括氯化钠注射液、林格氏溶液，或乳酸林格氏注射液。通常，所述化合物在液体中的浓度为约1ng/mL至约100μg/mL，例如从约10ng/mL至约10μg/mL，例如从约10ng/mL至约1μg/mL。所述制剂可以存在于单位剂量或多剂量的密封容器(例如安瓿和小瓶)中，并且可以在仅需要在使用前立即添加无菌液体载体(例如注射用水)的冷冻干燥(冻干)条件下储存。临时注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
剂量
本领域技术人员应认识到，化合物以及包含该化合物的组合物的适当剂量可因患者而异。确定最佳剂量通常将涉及治疗益处与任何风险或有害副作用之间的平衡。选择的剂量水平将取决于多种因素，所述多种因素包括但不限于特定化合物的活性，施用途径，施用时间，化合物的排泄速率，治疗持续时间，组合使用的其他药物、化合物、和/或材料，病症的严重性，以及患者的物种、性别、年龄、体重、状况、总体健康状况和先前的病史。化合物的量和施用途径最终将由医师、兽医或临床医生决定，尽管通常剂量将经选择以实现在作用部位处的局部浓度，所述局部浓度实现所需的作用而不会引起实质性的危害性或有害副作用。
可以在整个治疗过程中以一剂、连续或间歇地(例如，以适当间隔的分剂量)进行施用。确定最有效的施用手段和剂量的方法是本领域技术人员众所周知的，并且将根据用于治疗的制剂、治疗的目的、所治疗的靶细胞，以及所治疗的受试者而变化。可以用由主治医师、兽医或临床医生选择的剂量水平和方式进行单次或多次施用。
当化合物是盐、酯、酰胺、前药等时，施用量是基于母体化合物计算的，因此要使用的实际重量成比例地增加。
合成方法
本发明的另一方面是合成本文所述的化合物的方法。
在一些实施方案中，该方法包括本文所述的一般合成中所述的步骤。
实施例
一般合成路线
以下方案1和方案2显示了制备根据本发明的化合物所遵循的一般合成：
方案1
方案2
根据这些反应方案的一些特定化合物的合成在下面的实施例中列出。
实施例1
3-溴-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺
(化合物192)
根据方案1中所述的合成程序，3-溴-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺可以如下制备：
a)N'-(3-硝基苯甲酰基)呋喃-2-碳酰肼：向3-硝基苯甲酸(10.0g，59.8mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1ml)和草酰氯(7.7ml，89.8mmol)，并将混合物在室温下搅拌4hr。将溶剂减压蒸发以得到酰基氯。将该酰基氯溶于四氢呋喃(50ml)中并在0℃下滴加到2-呋喃酸酰肼(7.6g，60.4mmol)和无水碳酸钠(6.3g，59.8mmol)在四氢呋喃(50mL)和水(50mL)中的悬浮液中。将混合物在0℃下搅拌1h，并在室温下搅拌6hr。观察到大量沉淀。将产物通过过滤收集并用水洗涤，然后最终真空干燥以得到14.0g(85.1％产率)的N'-(3-硝基苯甲酰基)呋喃-2-碳酰肼，为白色固体。
b)2-(呋喃-2-基)-5-(3-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑：将N'-(3-硝基苯甲酰基)呋喃-2-碳酰肼(14.0g，50.9mmol)溶于磷酰氯(70ml)中，并将混合物在80℃下加热搅拌5hr。减压蒸发磷酰氯，并向残余物中加入水。将混合物用二氯甲烷萃取，并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到12.3g(93.9％产率)的2-(呋喃-2-基)-5-(3-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑，为黄色固体。
c)3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺：将2-(呋喃-2-基)-5-(3-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑(12.3g，47.8mmol)和雷尼镍(2.0g)在甲醇(100ml)中的混合物在2.0Mpa氢气气氛下于50℃下搅拌16h。将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，以得到9.4g(86.5％产率)的3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺，为白色固体。
d)3-溴-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺：将3-溴-2-甲氧基苯甲酸(122.0mg，0.53mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.01ml)在亚硫酰氯(0.5ml)中的混合物回流搅拌1hr。减压蒸发过量的亚硫酰氯，以得到酰基氯。将该酰基氯溶于二氯甲烷(5ml)中并在0℃下滴加到3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.44mmol)和三乙胺(62.3mg，0.62mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中。使反应混合物缓慢升温至室温，并搅拌12h。将混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(175.5mg，90.6％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.73(s,1H),8.59(s,1H),8.10(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.83-7.80(m,2H),7.63-7.59(m,2H),7.44(d,J＝3.6Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),3.84(s,3H)；
针对[M+H,C20H15BrN3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：440.0246，实测值440.0246。
实施例2
3-氯-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺
(化合物193)
可以如实施例1中那样制备3-氯-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺，但是由3-氯-2-甲氧基苯甲酸(98.5mg，0.53mmol)和3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.44mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(163.0mg，93.6％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.72(s,1H),8.59(s,1H),8.10(d,J＝1.2Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.55(m,1H),7.45(d,J＝3.6Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),6.85-6.84(m,1H),3.86(s,3H)；
针对[M+H,C20H15ClN3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：396.0751，实测值396.0756。
实施例3
5-溴-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺
(化合物120)
可以如实施例1中那样制备5-溴-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺，但是由5-溴-2-甲氧基苯甲酸(122.0mg，0.53mmol)、3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.44mmol)和三乙胺(58.7mg，0.58mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(184.5mg，95.2％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.50(s,1H),8.56(s,1H),8.10(d,J＝0.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝2.8Hz,1H),7.68(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝3.2Hz,1H),7.17(d,J＝9.2Hz,1H),6.85-6.83(m,1H),3.89(s,3H)；
针对[M+H,C20H15BrN3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：440.0246，实测值440.0221。
实施例4
5-氯-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺
(化合物124)
可以如实施例1中那样制备5-氯-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺，但是由5-氯-2-甲氧基苯甲酸(98.5mg，0.53mmol)和3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.44mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(162.9mg，93.5％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.50(s,1H),8.57(s,1H),8.10(d,J＝0.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.64-7.55(m,3H),7.44(d,J＝3.6Hz,1H),7.23(d,J＝9.2Hz,1H),6.85-6.83(m,1H),3.90(s,3H)；
针对[M+H,C20H15ClN3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：396.0751，实测值396.0749。
实施例5
N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
(化合物279)
可以如实施例1中那样制备N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，但是由2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(124.7mg，0.53mmol)和3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.44mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(177.9mg，90.8％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.53(s,1H),8.57(s,1H),8.11-8.10(m,1H),7.93-7.91(m,1H),7.82-7.80(m,1H),7.63-7.53(m,3H),7.45(dd,J＝0.4,3.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),3.93(s,3H)；
针对[M+H,C21H15F3N3O5]+的LC-HRMS(ESI)计算值：446.0964，实测值446.0960。
实施例6
N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-甲基苯甲酰胺
(化合物197)
可以如实施例1中那样制备N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-甲基苯甲酰胺，但是由2-甲氧基-5-甲基苯甲酸(87.7mg，0.53mmol)和3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.44mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(155.8mg，94.3％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.39(s,1H),8.60(s,1H),8.10(d,J＝0.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.44(m,2H),7.33(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),3.88(s,3H),2.30(s,3H)；
针对[M+H,C21H18N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：376.1297，实测值376.1310。
实施例7
5-氯-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-丙氧基苯甲酰胺
(化合物123)
可以如实施例1中那样制备5-氯-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-丙氧基苯甲酰胺，但是由5-氯-2-丙氧基苯甲酸(113.3mg，0.53mmol)和3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.44mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(171.8mg，92.1％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.47(s,1H),8.59(s,1H),8.10(d,J＝0.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝2.8Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.54(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.44(d,J＝3.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),4.08(t,J＝6.4Hz,2H),1.81-1.74(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)；
针对[M+H,C22H19ClN3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：424.1064，实测值424.1078。
实施例8
5-溴-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-丙氧基苯甲酰胺
(化合物119)
可以如实施例1中那样制备5-溴-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-丙氧基苯甲酰胺，但是由5-溴-2-丙氧基苯甲酸(136.8mg，0.53mmol)和3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.44mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(191.4mg，92.9％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.47(s,1H),8.58(s,1H),8.10(d,J＝1.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.66(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),7.44(d,J＝3.2Hz,1H),7.17(d,J＝9.2Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),4.07(t,J＝6.4Hz,2H),1.80-1.73(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)；
针对[M+H,C22H19BrN3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：468.0559，实测值468.0568。
实施例9
2-乙氧基-5-氟-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺
(化合物125)
可以如实施例1中那样制备2-乙氧基-5-氟-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺，但是由2-乙氧基-5-氟苯甲酸(97.2mg，0.53mmol)和3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.44mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(159.4mg，92.1％产率)，为米黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.49(s,1H),8.61(s,1H),8.11(d,J＝0.8Hz,1H),7.88-7.85(m,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),7.50(dd,J＝3.2,8.8Hz,1H),7.45(d,J＝3.2Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),7.22(dd,J＝4.4,9.2Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),4.17(q,J＝6.8Hz,2H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H)；
针对[M+H,C21H17FN3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：394.1203，实测值394.1200。
实施例10
5-氯-2-乙氧基-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺
(化合物122)
可以如实施例1中那样制备5-氯-2-乙氧基-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺，但是由5-氯-2-乙氧基苯甲酸(105.9mg，0.53mmol)和3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.44mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(170.6mg，94.6％产率)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.48(s,1H),8.59(s,1H),8.11(d,J＝1.2Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝2.8Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.54(m,1H),7.44(d,J＝3.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),4.18(q,J＝6.8Hz,2H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H)；
针对[M+H,C21H17ClN3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：410.0908，实测值410.0910。
实施例11
5-溴-2-乙氧基-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺
(化合物118)
可以如实施例1中那样制备5-溴-2-乙氧基-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺，但是由5-溴-2-乙氧基苯甲酸(129.4mg，0.53mmol)和3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.44mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(187.9mg，94.0％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.47(s,1H),8.59(s,1H),8.10(d,J＝1.2Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝2.4Hz,1H),7.67(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝3.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),4.17(q,J＝6.8Hz,2H),1.38(t,J＝6.8Hz,3H)；
针对[M+H,C21H17BrN3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：454.0402，实测值454.0406。
实施例12
2-乙氧基-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-5-碘代苯甲酰胺
(化合物200)
可以如实施例1中那样制备2-乙氧基-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-5-碘代苯甲酰胺，但是由2-乙氧基-5-碘苯甲酸(154.2mg，0.53mmol)和3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.44mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(197.6mg，89.6％产率)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.44(s,1H),8.58(s,1H),8.10(d,J＝0.8Hz,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.82-7.79(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.44(d,J＝3.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),4.17(q,J＝6.8Hz,2H),1.38(t,J＝6.8Hz,3H)；
针对[M+H,C21H17IN3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：502.0264，实测值502.0264。
实施例13
2-乙氧基-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-5-甲基苯甲酰胺
(化合物218)
可以如实施例1中那样制备2-乙氧基-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-5-甲基苯甲酰胺，但是由2-乙氧基-5-甲基苯甲酸(95.1mg，0.53mmol)和3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.44mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(160.4mg，93.6％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.40(s,1H),8.63(s,1H),8.11(d,J＝1.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.8Hz,1H),7.32(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),4.16(q,J＝6.8Hz,2H),2.30(s,3H),1.40(t,J＝6.8Hz,3H)；
针对[M+H,C22H20N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：390.1454，实测值390.1458。
实施例14
2-乙氧基-5-乙基-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺
(化合物219)
可以如实施例1中那样制备2-乙氧基-5-乙基-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺，但是由2-乙氧基-5-乙基苯甲酸(102.6mg，0.53mmol)和3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.44mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(170.6mg，96.1％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.40(s,1H),8.63(s,1H),8.11(d,J＝1.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(d,J＝3.6Hz,1H),7.35-7.33(m,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),4.16(q,J＝6.8Hz,2H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H),1.40(t,J＝6.8Hz,3H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)；
针对[M+H,C23H22N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：404.1610，实测值404.1607。
实施例15
2-氟-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
(化合物211)
可以如实施例1中那样制备2-氟-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，但是由2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(118.3mg，0.53mmol)和3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.44mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(179.4mg，94.1％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.87(s,1H),8.53(s,1H),8.10(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.78-7.76(m,1H),7.68-7.61(m,2H),7.58-7.54(m,1H),7.45(d,J＝3.6Hz,1H),6.85-6.84(m,1H)；
针对[M+H,C20H12F4N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：434.0764，实测值434.0765。
实施例16
5-氟-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
(化合物228)
可以如实施例1中那样制备5-氟-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，但是由5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(125.7mg，0.53mmol)和3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.44mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(178.7mg，90.8％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.54(s,1H),8.56(s,1H),8.11(d,J＝0.8Hz,1H),7.87-7.84(m,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(dd,J＝3.2,8.4Hz,1H),7.45-7.41(m,2H),7.36-7.32(m,1H),6.85-6.84(m,1H),4.86(q,J＝8.8Hz,2H)；
针对[M+H,C21H14F4N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：448.0920，实测值448.0917。
实施例17
5-氯-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
(化合物225)
可以如实施例1中那样制备5-氯-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，但是由5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(134.4mg，0.53mmol)和3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.44mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(189.6mg，92.9％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.55(s,1H),8.54(s,1H),8.11-8.10(m,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.66-7.59(m,3H),7.44(d,J＝3.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),4.88(q,J＝8.8Hz,2H)；
针对[M+H,C21H14ClF3N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：464.0625，实测值464.0627。
实施例18
5-溴-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
(化合物226)
可以如实施例1中那样制备5-溴-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，但是由5-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(157.9mg，0.53mmol)和3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.44mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(207.5mg，92.8％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.55(s,1H),8.54(s,1H),8.13(d,J＝1.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.77-7.72(m,2H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝3.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),4.88(q,J＝8.8Hz,2H)；
针对[M+H,C21H14BrF3N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：508.0120，实测值508.0105。
实施例19
3-氟-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺
(化合物220)
可以如实施例1中那样制备3-氟-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺，但是由3-氟-2-甲氧基苯甲酸(89.8mg，0.53mmol)和3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.44mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(158.0mg，产率94.7％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.66(s,1H),8.59(s,1H),8.11(d,J＝1.2Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.39(m,3H),7.27-7.22(m,1H),6.85-6.83(m,1H),3.94(d,J＝1.2Hz,3H)；
针对[M+H,C20H15FN3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：380.1047，实测值380.1048。
实施例20
3,5-二溴-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺
(化合物168)
如实施例1中所述制备3,5-二溴-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺，但是由3,5-二溴-2-甲氧基苯甲酸(163.6mg，0.53mmol)和3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.44mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(205.0mg，89.7％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.80(s,1H),8.55(s,1H),8.10(s,1H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.84-7.82(m,2H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝3.6Hz,1H),6.85-6.83(m,1H),3.84(s,3H)；
针对[M+H,C20H14Br2N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：517.9351，实测值517.9350。
实施例21
5-氯-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺
(化合物184)
根据方案1中所述的合成程序，5-氯-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺可以如下制备：
a)N'-(4-氟-3-硝基苯甲酰基)呋喃-2-碳酰肼：向4-氟-3-硝基苯甲酸(10.0g，54.0mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1ml)和草酰氯(6.9ml，81.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌4hr。将溶剂减压蒸发以得到酰基氯。
将该酰基氯溶于四氢呋喃(50ml)中并在0℃下滴加到2-呋喃酸酰肼(6.9g，54.5mmol)和无水碳酸钠(5.7g，54.0mmol)在四氢呋喃(50mL)和水(50mL)中的悬浮液中。将混合物在0℃下搅拌1h，并在室温下搅拌6hr。观察到大量沉淀。将产物通过过滤收集并用水洗涤，然后最终真空干燥以得到14.4g(91.0％产率)的N'-(4-氟-3-硝基苯甲酰基)呋喃-2-碳酰肼，为黄色固体。
b)2-(4-氟-3-硝基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑：将N'-(4-氟-3-硝基苯甲酰基)呋喃-2-碳酰肼(14.4g，49.1mmol)溶于磷酰氯(70ml)中，并将混合物在80℃下加热搅拌5hr。减压蒸发磷酰氯，并向残余物中加入水。将混合物用二氯甲烷萃取，并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到12.5g(92.6％产率)的2-(4-氟-3-硝基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑，为黄色固体。
c)2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺：将2-(4-氟-3-硝基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑(12.5g，45.4mmol)和雷尼镍(2.0g)在甲醇(100ml)中的混合物在2.0Mpa氢气气氛下于50℃下搅拌16h。将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，以得到9.3g(83.6％产率)的2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺，为白色固体。
d)5-氯-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺：将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(91.3mg，0.49mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.01ml)在亚硫酰氯(0.5ml)中的混合物回流搅拌1hr。减压蒸发过量的亚硫酰氯，以得到酰基氯。
将该酰基氯溶于二氯甲烷(5ml)中并在0℃下滴加到2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)和三乙胺(57.8mg，0.57mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中。使反应混合物缓慢升温至室温，并搅拌12h。将混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(154.9mg，91.8％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.40(s,1H),8.92-8.90(m,1H),8.10(d,J＝1.2Hz,1H),7.91-7.87(m,2H),7.65-7.56(m,2H),7.46(d,J＝3.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.85-6.83(m,1H),4.01(s,3H)；
针对[M+H,C20H14ClFN3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：414.0657，实测值414.0658。
实施例22
5-氯-2-乙氧基-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺
(化合物216)
可以如实施例21中那样制备5-氯-2-乙氧基-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺，但是由5-氯-2-乙氧基苯甲酸(98.2mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(159.6mg，91.5％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.43(s,1H),9.08(d,J＝9.6Hz,1H),8.10(s,1H),7.94(d,J＝2.8Hz,1H),7.86-7.82(m,1H),7.64-7.55(m,2H),7.44(d,J＝3.6Hz,1H),7.28(d,J＝9.2Hz,1H),6.84-6.83(m,1H),4.27(q,J＝6.8Hz,2H),1.48(t,J＝6.8Hz,3H)；
针对[M+H,C21H16ClFN3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：428.0813，实测值428.0812。
实施例23
N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺
(化合物128)
可以如实施例21中那样制备N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺，但是由2-甲氧基苯甲酸(74.5mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(140.8mg，91.0％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.44(s,1H),9.01(d,J＝6.0Hz,1H),8.11(d,J＝1.2Hz,1H),7.99(d,J＝6.4Hz,1H),7.90-7.86(m,1H),7.63-7.57(m,2H),7.46(d,J＝3.2Hz,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),6.85-6.83(m,1H),4.03(s,3H)；
针对[M+H,C20H15FN3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：380.1047，实测值380.1052。
实施例24
5-溴-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺
(化合物183)
可以如实施例21中那样制备5-溴-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺，但是由5-溴-2-甲氧基苯甲酸(113.1mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(179.5mg，96.0％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.40(s,1H),8.92-8.90(m,1H),8.11(d,J＝1.2Hz,1H),8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.93-7.89(m,1H),7.77(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.60(dd,J＝8.8,10.4Hz,1H),7.47(d,J＝3.6Hz,1H),7.26(d,J＝9.2Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),4.01(s,3H)；
针对[M+H,C20H14BrFN3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：458.0152，实测值458.0159。
实施例25
N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-甲基苯甲酰胺
(化合物300)
可以如实施例21中那样制备N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-甲基苯甲酰胺，但是由2-甲氧基-5-甲基苯甲酸(81.4mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(154.4mg，96.2％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.47(s,1H),9.03(d,J＝5.6Hz,1H),8.11(d,J＝1.2Hz,1H),7.91-7.87(m,1H),7.82(s,1H),7.61(dd,J＝8.8,10.4Hz,1H),7.47(d,J＝3.2Hz,1H),7.44-7.41(m,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.86-6.84(m,1H),4.01(s,3H),2.33(s,3H)；
针对[M+H,C21H17FN3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：394.1203，实测值394.1205。
实施例26
2-乙氧基-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺
(化合物215)
可以如实施例21中那样制备2-乙氧基-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺，但是由2-甲氧基-5-甲基苯甲酸(81.4mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(150.1mg，93.5％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.47(s,1H),9.19(d,J＝5.6Hz,1H),8.11(d,J＝1.2Hz,1H),8.09-8.06(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.63-7.59(m,2H),7.46(d,J＝3.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.18-7.14(m,1H),6.85-6.84(m,1H),4.31(q,J＝6.8Hz,2H),1.51(t,J＝6.8Hz,3H)；
针对[M+H,C21H17FN3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：394.1203，实测值394.1228。
实施例27
N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
(化合物313)
可以如实施例21中那样制备N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，但是由2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(107.9mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(160.0mg，87.7％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.10(s,1H),8.93(d,J＝1.6Hz,1H),8.11(d,J＝1.2Hz,1H),7.92-7.85(m,2H),7.63-7.57(m,2H),7.46(d,J＝3.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),6.85-6.84(m,1H),4.98(q,J＝8.8Hz,2H)；
针对[M+H,C21H14F4N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：448.0920，实测值448.0918。
实施例28
2-(2,2-二氟乙氧基)-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺
(化合物314)
可以如实施例21中那样制备2-(2,2-二氟乙氧基)-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺，但是由2-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸(99.1mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(156.8mg，89.5％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.16(s,1H),8.99(d,J＝6.0Hz,1H),8.11(d,J＝0.8Hz,1H),7.95(d,J＝6.4Hz,H),7.91-7.87(m,1H),7.63-7.58(m,2H),7.46(d,J＝3.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),6.50(tt,J＝3.2,54.6Hz,1H),4.58(dt,J＝3.2,14.4Hz,2H)；
针对[M+H,C21H15F3N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：430.1015，实测值430.1007。
实施例29
N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺
(化合物315)
可以如实施例21中那样制备N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺，但是由2-(2-氟乙氧基)苯甲酸(90.2mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(155.8mg，产率92.8％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.41(s,1H),9.12(d,J＝5.6Hz,1H),8.12(s,1H),8.06(d,J＝6.8Hz,H),7.91-7.88(m,1H),7.65-7.60(m,2H),7.48(d,J＝3.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),6.86-6.85(m,1H),4.98-4.96(m,1H),4.86-4.84(m,1H),4.59-4.57(m,1H),4.51-4.50(m,1H)；
针对[M+H,C21H16F2N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：412.1109，实测值412.1095。
实施例30
2-乙氧基-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-5-甲基苯甲酰胺
(化合物221)
可以如实施例21中那样制备2-乙氧基-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-5-甲基苯甲酰胺，但是由2-乙氧基-5-甲基苯甲酸(88.3mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(151.8mg，91.3％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.49(d,J＝2.0Hz,1H),9.16(dd,J＝1.6,3.4Hz,1H),8.10(d,J＝0.8Hz,1H),7.85(d,J＝1.6Hz,1H),7.82-7.78(m,1H),7.58-7.53(m,1H),7.43(d,J＝3.2Hz,1H),7.37-7.35(m,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.84-6.83(m,1H),4.24(q,J＝6.8Hz,2H),2.92(s,3H),1.48(t,J＝6.8Hz,1H)；
针对[M+H,C22H19FN3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：408.1360，实测值408.1356。
实施例31
2-乙氧基-5-乙基-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺
(化合物222)
可以如实施例21中那样制备2-乙氧基-5-乙基-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺，但是由2-乙氧基-5-乙基苯甲酸(95.2mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(159.2mg，92.6％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.55(s,1H),9.19(d,J＝6.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.90(d,J＝1.6Hz,1H),7.85-7.82(m,1H),7.62-7.57(m,1H),7.46-7.41(m,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),4.27(q,J＝6.8Hz,2H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),1.49(t,J＝6.8Hz,3H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)；
针对[M+H,C23H21FN3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：422.1516，实测值422.1520。
实施例32
5-氟-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-丙氧基苯甲酰胺
(化合物210)
可以如实施例21中那样制备5-氟-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-丙氧基苯甲酰胺，但是由5-氟-2-丙氧基苯甲酸(97.1mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(171.0mg，产率98.5％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.47(s,1H),9.11-9.09(m,1H),8.10(d,J＝0.8Hz,1H),7.87-7.83(m,1H),7.74(dd,J＝3.6,9.2Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),7.46-7.41(m,2H),7.31-7.28(m,1H),6.84-6.83(m,1H),4.18(t,J＝6.6Hz,2H),1.91-1.85(m,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)；
针对[M+H,C22H18F2N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：426.1265，实测值426.1273。
实施例33
5-氯-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-丙氧基苯甲酰胺
(化合物209)
可以如实施例21中那样制备5-氯-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-丙氧基苯甲酰胺，但是由5-氯-2-丙氧基苯甲酸(105.2mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(169.3mg，93.9％产率)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.41(d,J＝1.6Hz,1H),9.07(dd,J＝1.6,7.2Hz,1H),8.10(d,J＝1.2Hz,1H),7.93(d,J＝2.8Hz,1H),7.89-7.85(m,1H),7.64-7.58(m,2H),7.45(d,J＝3.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),1.91-1.86(m,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)；
针对[M+H,C22H18ClFN3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：442.0970，实测值442.0961。
实施例34
N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-5-甲基-2-丙氧基苯甲酰胺
(化合物208)
可以如实施例21中那样制备N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-5-甲基-2-丙氧基苯甲酰胺，但是由5-甲基-2-丙氧基苯甲酸(95.2mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(165.2mg，96.1％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.48(d,J＝1.6Hz,1H),9.16(d,J＝6.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.86-7.83(m,2H),7.62-7.57(m,1H),7.45(d,J＝3.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),2.32(s,3H),1.92-1.87(m,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)；
针对[M+H,C23H21FN3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：422.1516，实测值422.1519。
实施例35
5-氯-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
(化合物316)
可以如实施例21中那样制备5-氯-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，但是由5-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(124.7mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(191.0mg，97.2％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.24(s,1H),8.85(d,J＝6.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.94-7.91(m,1H),7.79(d,J＝2.4Hz,1H),7.68-7.65(m,1H),7.62-7.57(m,1H),7.46(d,J＝3.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),4.95(q,J＝8.8Hz,2H)；
针对[M+H,C21H13ClF4N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：482.0531，实测值482.0518。
实施例36
5-氟-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
(化合物319)
可以如实施例21中那样制备5-氟-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，但是由5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(116.7mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(178.5mg，94.0％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.22(s,1H),8.88(d,J＝6.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.94-7.91(m,1H),7.63-7.58(m,2H),7.50-7.45(m,2H),7.39-7.36(m,1H),6.85-6.84(m,1H),4.94(q,J＝8.8Hz,2H)；
针对[M+H,C21H13F5N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：466.0826，实测值466.0812。
实施例37
2-(2,2-二氟乙氧基)-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-5-甲基苯甲酰胺
(化合物323)
可以如实施例21中那样制备2-(2,2-二氟乙氧基)-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-5-甲基苯甲酰胺，但是由2-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基苯甲酸(105.9mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(163.2mg，90.2％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.15(s,1H),9.00(d,J＝6.0Hz,1H),8.11(d,J＝0.8Hz,1H),7.91-7.87(m,1H),7.77(s,1H),7.63-7.58(m,1H),7.46(d,J＝3.6Hz,1H),7.42(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),6.49(tt,J＝3.2,14.4Hz,1H),4.54(dt,J＝2.8,14.0Hz,2H),2.34(s,3H)；
针对[M+H,C22H17F3N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：444.1171，实测值444.1170。
实施例38
5-氯-2-(2,2-二氟乙氧基)-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺
(化合物317)
可以如实施例21中那样制备5-氯-2-(2,2-二氟乙氧基)-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺，但是由5-氯-2-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸(115.9mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(169.5mg，89.6％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.22(s,1H),8.93-8.90(m,1H),8.11(d,J＝0.8Hz,1H),7.93-7.90(m,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.66(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.8,10.4Hz,1H),7.46(d,J＝3.6Hz,1H),7.36(d,J＝9.2Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),6.47(tt,J＝3.2,14.4Hz,1H),4.56(dt,J＝3.2,14.4Hz,2H)；
针对[M+H,C21H14ClF3N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：464.0625，实测值464.0632。
实施例39
2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺
(化合物320)
可以如实施例21中那样制备2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺，但是由2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟苯甲酸(107.9mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(172.5mg，94.5％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.24(s,1H),8.96-8.94(m,1H),8.11(d,J＝0.8Hz,1H),7.94-7.90(m,1H),7.69(d,J＝3.2,7.2Hz,1H),7.64-7.59(m,1H),7.51-7.46(m,2H),7.39-7.36(m,1H),6.85-6.84(m,1H),6.47(tt,J＝3.2,14.4Hz,1H),4.56(dt,J＝3.2,14.4Hz,2H)；
针对[M+H,C21H14F4N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：448.0920，实测值448.0915。
实施例40
5-氯-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺
(化合物318)
可以如实施例21中那样制备5-氯-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺，但是由5-氯-2-(2-氟乙氧基)苯甲酸(107.1mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(164.6mg，90.5％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.37(s,1H),9.04-9.01(m,1H),8.11(d,J＝0.8Hz,1H),7.94(d,J＝2.8Hz,1H),7.92-7.89(m,1H),7.67(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8,10.4Hz,1H),7.46(d,J＝3.6Hz,1H),7.35(d,J＝9.2Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),4.94-4.92(m,1H),4.82-4.80(m,1H),4.57-4.55(m,1H),4.49-4.76(m,1H)；
针对[M+H,C21H15ClF2N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：446.0719，实测值446.0716。
实施例41
2-(二氟甲氧基)-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺
(化合物302)
可以如实施例21中那样制备2-(二氟甲氧基)-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺，但是由2-(二氟甲氧基)苯甲酸(92.2mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(150.6mg，产率88.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.41(s,1H),8.72(d,J＝6.0Hz,1H),8.11(d,J＝1.2Hz,1H),7.95-7.91(m,1H),7.76(d,J＝6.8Hz,1H),7.65-7.56(m,2H),7.46-7.39(m,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(t,J＝73.2Hz,1H),6.84-6.83(m,1H)；
针对[M+H,C20H13F3N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：416.0858，实测值416.0825。
实施例42
N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-丙基苯甲酰胺
(化合物281)
可以如实施例21中那样制备N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-丙基苯甲酰胺，但是由2-甲氧基-5-丙基苯甲酸(95.2mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(146.7mg，85.3％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.46(d,J＝1.2Hz,1H),9.03(d,J＝5.6Hz,1H),8.11(d,J＝1.2Hz,1H),7.89-7.86(m,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),7.46(d,J＝3.6Hz,1H),7.43(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),4.01(s,3H),2.58(t,J＝7.6Hz,2H),1.64-1.55(m,2H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)；
针对[M+H,C23H21FN3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：422.1516，实测值422.1518。
实施例43
N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
(化合物301)
可以如实施例21中那样制备N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，但是由2-(三氟甲氧基)苯甲酸(101.0mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(160.5mg，90.8％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.61(s,1H),8.57(d,J＝6.0Hz,1H),8.11(d,J＝1.2Hz,1H),7.98-7.94(m,1H),7.81-7.79(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.62-7.55(m,3H),7.46(d,J＝3.2Hz,1H),6.85-6.84(m,1H)；
针对[M+H,C20H12F4N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：434.0764，实测值434.0748。
实施例44
5-氯-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
(化合物304)
可以如实施例21中那样制备5-氯-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，但是由2-(三氟甲氧基)苯甲酸(117.9mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(180.7mg，94.7％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.73(s,1H),8.60(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(s,1H),7.99-7.95(m,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.77-7.75(m,1H),7.62-7.58(m,2H),7.46(d,J＝3.2Hz,1H),6.85-6.84(m,1H)；
针对[M+H,C20H11ClF4N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：468.0374，实测值468.0402。
实施例45
5-氯-2-(二氟甲氧基)-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺
(化合物305)
可以如实施例21中那样制备5-氯-2-(二氟甲氧基)-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺，但是由5-氯-2-(二氟甲氧基)苯甲酸(109.1mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(170.4mg，92.9％产率)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.55(s,1H),8.73-8.70(m,1H),8.11(d,J＝0.8Hz,1H),7.96-7.92(m,1H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),7.46(d,J＝3.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(t,J＝73.2Hz,1H),6.85-6.84(m,1H)；
针对[M+H,C20H12ClF3N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：450.0468，实测值450.0468。
实施例46
5-氯-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(氟甲氧基)苯甲酰胺
(化合物306)
可以如实施例21中那样制备5-氯-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(氟甲氧基)苯甲酰胺，但是由5-氯-2-(氟甲氧基)苯甲酸(100.2mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(155.6mg，88.3％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.41(s,1H),8.75-8.73(m,1H),8.11(d,J＝1.2Hz,1H),7.96-7.92(m,1H),7.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.66(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.61-7.57(m,1H),7.47(d,J＝3.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),6.04(s,1H),5.90(s,1H)；
针对[M+H,C20H13ClF2N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：432.0563，实测值432.0555。
实施例47
5-氟-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺
(化合物312)
可以如实施例21中那样制备5-氟-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺，但是由5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯甲酸(99.1mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(168.4mg，96.2％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.43(s,1H),9.06(d,J＝5.6Hz,1H),8.11(s,1H),7.91-7.87(m,1H),7.76(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),7.64-7.59(m,1H),7.52-7.46(m,2H),7.37-7.33(m,1H),6.85-6.84(m,1H),4.94-4.92(m,1H),4.82-4.80(m,1H),4.56-4.54(m,1H),4.49-4.47(m,1H)；
针对[M+H,C21H15F3N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：430.1015，实测值430.1017。
实施例48
N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(2-氟乙氧基)-5-
甲基苯甲酰胺
(化合物321)
可以如实施例21中那样制备N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(2-氟乙氧基)-5-甲基苯甲酰胺，但是由2-(2-氟乙氧基)-5-甲基苯甲酸(97.1mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(170.2mg，98.1％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.40(s,1H),9.12(d,J＝5.6Hz,1H),8.11(d,J＝0.8Hz,1H),7.88-7.86(m,2H),7.60(dd,J＝8.8,10.4Hz,1H),7.46(d,J＝3.6Hz,1H),7.42(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),4.95-4.93(m,1H),4.83-4.81(m,1H),4.55-4.53(m,1H),4.47-4.45(m,1H),2.33(s,3H)；
针对[M+H,C22H18F2N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：426.1265，实测值426.1277。
实施例49
N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
(化合物405)
可以如实施例20中那样制备N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，但是由2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(115.7mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(170.3mg，90.1％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.45(s,1H),8.93(d,J＝6.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.94-7.91(m,1H),7.84(s,1H),7.67-7.59(m,2H),7.47(d,J＝3.6Hz,1H),7.40(d,J＝9.2Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),4.04(s,3H)；
针对[M+H,C21H14F4N3O5]+的LC-HRMS(ESI)计算值：464.0870，实测值464.0865。
实施例50
N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
(化合物416)
可以如实施例21中那样制备N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，但是由2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(107.9mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(179.1mg，98.1％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.43(s,1H),8.89(d,J＝5.6Hz,1H),8.15(s,1H),8.11(s,1H),7.97-7.91(m,2H),7.63-7.59(m,1H),7.48-7.46(m,2H),6.85-6.84(m,1H),4.07(s,3H)；
针对[M+H,C21H14F4N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：448.0920，实测值448.0913。
实施例51
N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
(化合物322)
可以如实施例21中那样制备N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，但是由5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(114.6mg，0.49mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(100.0mg，0.41mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(173.7mg，92.3％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.07(s,1H),8.93(d,J＝5.6Hz,1H),8.10(d,J＝1.2Hz,1H),7.91-7.87(m,2H),7.68(s,1H),7.61-7.56(m,1H),7.45(d,J＝3.6Hz,1H),7.42-7.40(m,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.85-6.84(m,1H),4.94(q,J＝8.8Hz,1H),2.34(s,3H)；针对[M+H,C22H16F4N3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：462.1077，实测值462.1070。
实施例52
2-氟-N-(4-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
(化合物39)
根据方案2中描述的合成程序，2-氟-N-(4-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺可以如下制备：
a)2-(2-氟苯甲酰胺基)异烟酸甲酯：向2-氨基异烟酸甲酯(1.0g，6.6mmol)、2-氟苯甲酸(1.0g，7.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.5g，19.7mmol)在二氯甲烷(50ml)中的搅拌溶液中加入苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷基磷六氟磷酸盐(PyBop，6.8g，13.1mmol)。将该溶液在室温下搅拌12hr。将溶剂减压蒸发，并将残余物通过硅胶快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化成256.4mg(14.2％产率)的2-(2-氟苯甲酰胺基)异烟酸甲酯，为白色固体。
b)2-(2-氟苯甲酰胺基)异烟酸：向2-(2-氟苯甲酰胺基)异烟酸甲酯(256.4mg，0.93mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入0.5M氢氧化锂溶液(5mL)。将该溶液在室温下搅拌12hr。浓缩后，通过加入1N盐酸将剩余的浓缩溶液酸化至pH 1。观察到大量沉淀。将产物通过过滤收集并用水洗涤，然后最终真空干燥以得到180.5mg(74.6％产率)的2-(2-氟苯甲酰胺基)异烟酸，为白色固体。
c)2-氟-N-(4-(2-(呋喃-2-羰基)肼羰基)吡啶-2-基)苯甲酰胺：向2-(2-氟苯甲酰胺基)异烟碱酸(180.5mg，0.69mmol)、2-呋喃酸酰肼(91.6mg，0.73mmol)和N,N-二异丙基乙胺(267.5mg，2.07mmol)在二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液中加入PyBop(468.4mg，0.90mmol)。将该溶液在室温下搅拌12hr。将溶剂减压蒸发，并将残余物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化至206.8mg(81.4％产率)的2-氟-N-(4-(2-(呋喃-2-羰基)肼羰基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，为白色固体。
d)2-氟-N-(4-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺：将2-氟-N-(4-(2-(呋喃-2-羰基)肼羰基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(206.8mg,0.56mmol)溶于磷酰氯(2ml)中，并将混合物在80℃下加热搅拌5hr。减压蒸发磷酰氯，并向残余物中加入水。将混合物用二氯甲烷萃取，并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，以得到标题化合物(82.5mg，42.1％产率)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ11.20(s,1H),8.86(s,1H),8.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.79(d,J＝4.8Hz,1H),7.76-7.73(m,1H),7.64-7.59(m,1H),7.53(d,J＝3.6Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),6.87-6.86(m,1H)；
针对[M+H,C18H12FN4O3]+的LC-HRMS(ESI)计算值：351.0893，实测值351.0898。
实施例53
2-乙氧基-5-乙基-N-(4-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
(化合物373)
根据方案2中描述的合成程序，2-氟-N-(4-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺可以如下制备：
a)2-(2-乙氧基-5-乙基苯甲酰胺基)异烟酸甲酯：将2-乙氧基-5-乙基苯甲酸(1.4g，7.23mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.01ml)在亚硫酰氯(5ml)中的混合物回流搅拌2hr。减压蒸发过量的亚硫酰氯，以得到酰基氯。
将该酰基氯溶于二氯甲烷(20ml)中并在0℃下滴加到2-氨基异烟酸甲酯(1.0g，6.6mmol)和吡啶(0.69ml，8.54mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中。使反应混合物缓慢升温至室温，并搅拌12h。将混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，以得到1.96g(90.5％产率)的2-(2-乙氧基-5-乙基苯甲酰胺基)异烟酸甲酯，为淡黄色固体。
b)2-(2-乙氧基-5-乙基苯甲酰胺基)异烟酸：通过使用2-(2-乙氧基-5-乙基苯甲酰胺基)异烟酸甲酯(1.96g，5.97mmol)以与实施例52相同的方式进行反应，获得1.38g(73.5％产率)的2-(2-乙氧基-5-乙基苯甲酰胺基)异烟酸，为白色固体。
c)2-乙氧基-5-乙基-N-(4-(2-(呋喃-2-羰基)肼羰基)吡啶-2-基)苯甲酰胺：通过使用2-(2-乙氧基-5-乙基苯甲酰胺基)异烟酸(1.38g，4.39mmol)、2-呋喃酸酰肼(0.58g，4.61mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.7g，13.17mmol)和PyBop(2.97g，5.71mmol)以如实施例52中相同的方式进行反应，获得了1.52g(82.0％产率)的2-乙氧基-5-乙基-N-(4-(2-(呋喃-2-羰基)肼羰基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，为白色固体。
d)2-乙氧基-5-乙基-N-(4-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺：通过使用2-乙氧基-5-乙基-N-(4-(2-(呋喃-2-羰基)肼羰基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(1.52g，3.60mmol)以与实施例52相同的方式进行反应，获得了0.76g(52.2％产率)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.94(s,1H),8.94(s,1H),8.62(d,J＝5.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.87(s,1H),7.77(d,J＝5.6Hz,1H),7.53(d,J＝3.2Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.88-6.87(m,1H),4.29(q,J＝6.8Hz,2H),2.64(q,J＝7.6,Hz,2H),1.50(t,J＝6.8,3H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)；
针对[M+H,C22H21N4O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：405.1563，实测值405.1545。
实施例54
N-(4-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
(化合物396)
可以如实施例53中那样制备N-(4-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，但是由2-氨基异烟酸甲酯(0.20g，1.31mmol)和2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.32g，1.44mmol)制备。获得85.6mg的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.92(s,1H),8.89(s,1H),8.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(s,1H),8.07(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝5.2Hz,1H),7.53(d,J＝3.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),6.87-6.86(m,1H),4.03(s,3H)；
针对[M+H,C20H14F3N4O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：431.0967，实测值431.0960。
实施例55
N-(4-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
(化合物400)
可以如实施例53中那样制备N-(4-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，但是由2-氨基异烟酸甲酯(0.20g，1.31mmol)和2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(0.34g，1.44mmol)制备。获得105.3mg的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.89(s,1H),8.89(s,1H),8.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.81-7.77(m,2H),7.63-7.60(m,1H),7.54-7.53(m,1H),7.37(d,J＝9.2Hz,1H),6.88-6.87(m,1H),4.01(s,3H)；
针对[M+H,C20H14F3N4O5]+的LC-HRMS(ESI)计算值：447.0916，实测值447.0911。
实施例56
5-氯-N-(4-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺
(化合物372)
可以如实施例53中那样制备5-氯-N-(4-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺，但是由2-氨基异烟酸甲酯(0.20g，1.31mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.27g，1.44mmol)制备。获得127.0mg的标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ10.83(s,1H),8.61(d,J＝0.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.80-7.77(m,2H),7.63-7.61(m,1H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),7.28(d,J＝9.2Hz,1H),6.87-6.86(m,1H),3.97(s,3H)；
针对[M+H,C19H14ClN4O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：397.0704，实测值397.0689。
实施例63
N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-5-(3-羟丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺
(化合物483)
可以如实施例1中那样制备N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-5-(3-羟丙基)-2-甲氧基苯甲酰胺，但是由5-(3-羟丙基)-2-甲氧基苯甲酸(105.1mg，0.5mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(122.6mg，0.5mmol)制备。
将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(143.0mg，65.4％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.47(s,1H),9.04(d,J＝6.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.92-7.86(m,1H),7.84(d,J＝1.6Hz,1H),7.66-7.56(m,1H),7.47(d,J＝3.5Hz,1H),7.44(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),6.85(dd,J＝3.4,1.6Hz,1H),4.49(t,J＝5.0Hz,1H),4.02(s,3H),3.43(dd,J＝11.3,6.1Hz,2H),2.70-2.59(m,2H),1.78-1.67(m,2H)；
针对[M+H,C23H21FN3O5]+的LC-HRMS(ESI)计算值：438.1460，实测值438.1461。
实施例64
N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺
(化合物484)
可以如实施例1中那样制备N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺，但是由2-甲氧基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酸(112.1mg，0.5mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(122.6mg，0.5mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(167.4mg，74.2％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.52(d,J＝3.0Hz,1H),9.34(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),8.15(d,J＝2.3Hz,1H),7.94(ddd,J＝8.5,4.9,2.2Hz,1H),7.67(d,J＝1.1Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),7.02(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),4.23(t,J＝6.2Hz,2H),4.09(s,3H),3.03(s,3H),2.80(t,J＝7.5Hz,2H),2.18-2.05(m,2H)；
针对[M+H,C24H23FN3O5]+的LC-HRMS(ESI)计算值：452.1616，实测值452.1618。
实施例65
N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-(3-(哌啶
-1-基)丙基)苯甲酰胺
(化合物495)
可以如实施例1中那样制备N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-(3-(哌啶-1-基)丙基)苯甲酰胺，但是由2-甲氧基-5-(3-(哌啶-1-基)丙基)苯甲酸(138.7mg，0.5mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(122.6mg，0.5mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(68.6mg，27.2％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.49(d,J＝3.0Hz,1H),9.31(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),8.07(d,J＝2.1Hz,1H),7.93-7.83(m,1H),7.68(d,J＝0.7Hz,1H),7.42(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(dd,J＝3.4,1.7Hz,1H),4.07(s,3H),3.13-2.94(m,4H),2.92-2.85(m,2H),2.73(t,J＝7.4Hz,2H),2.28-2.17(m,2H),2.10-1.89(m,4H),1.72-1.54(m,2H)；
针对[M+H,C28H30FN4O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：505.2246，实测值505.2241。
实施例66
N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-(3-吗啉基丙基)苯甲酰胺
(化合物496)
可以如实施例1中那样制备N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-(3-吗啉基丙基)苯甲酰胺，但是由2-甲氧基-5-(3-吗啉代丙基)苯甲酸(139.6mg，0.5mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(122.6mg，0.5mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(105.8mg，41.8％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.54(s,1H),9.36(d,J＝5.4Hz,1H),8.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.99-7.90(m,1H),7.68(s,1H),7.36(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),6.66-6.60(m,1H),4.09(s,3H),3.78-3.71(m,4H),2.69(t,J＝7.6Hz,2H),2.53-2.42(m,4H),2.41-2.32(m,2H),1.85(dt,J＝15.0,7.6Hz,2H)；
针对[M+H,C27H28FN4O5]+的LC-HRMS(ESI)计算值：507.2038，实测值507.2033。
实施例67
2-氟-N-(4-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺
(化合物35)
可以如实施例1中那样制备2-氟-N-(4-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺，但是由2-氟苯甲酸(70.1mg，0.5mmol)和4-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(113.6mg，0.5mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(113.2mg，64.8％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.81(s,1H),8.13-8.04(m,3H),8.01-7.95(m,2H),7.75-7.68(m,1H),7.65-7.56(m,1H),7.43(d,J＝3.5Hz,1H),7.41-7.32(m,2H),6.83(dd,J＝3.4,1.7Hz,1H)；
针对[M+H,C19H13FN3O3]+的LC-HRMS(ESI)计算值：350.0935，实测值350.0939。
实施例69
2-乙氧基-5-乙基-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)烟酰胺
(化合物485)
可以如实施例1中那样制备2-乙氧基-5-乙基-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)烟酰胺，但是由2-乙氧基-5-乙基烟酸(97.6mg，0.5mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(122.6mg，0.5mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(137.2mg，65.0％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.49(s,1H),9.20-9.08(m,1H),8.32-8.19(m,2H),8.14-8.07(m,1H),7.94-7.81(m,1H),7.67-7.57(m,1H),7.50-7.40(m,1H),6.89-6.80(m,1H),4.63-4.42(m,2H),2.72-2.61(m,2H),1.54-1.38(m,3H),1.30-1.12(m,3H)；
针对[M+H,C22H20FN4O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：423.1463，实测值423.1463。
实施例70
5-氯-N-(2-氟-5-(5-(噁唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺
(化合物486)
可以如实施例1中那样制备5-氯-N-(2-氟-5-(5-(噁唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺，但是由5-氯-2-甲氧基烟酸(93.8mg，0.5mmol)和2-氟-5-(5-(噁唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(123.1mg，0.5mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(102.3mg，49.2％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.42(s,1H),9.31(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),8.59(d,J＝2.6Hz,1H),8.31(d,J＝2.6Hz,1H),8.13(s,1H),8.02-7.96(m,1H),7.93(s,1H),7.33(dd,J＝10.3,8.7Hz,1H),4.23(s,3H)；
针对[M+H,C18H12ClFN5O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：416.0556，实测值416.0557。
实施例71
N-(3-(5-(1H-吡唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-氟苯甲酰胺
(化合物298)
可以如实施例1中那样制备N-(3-(5-(1H-吡唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-氟苯甲酰胺，但是由2-氟苯甲酸(70.0mg，0.5mmol)和3-(5-(1H-吡唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(113.6mg，0.5mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(87.6mg，50.2％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.69(s,1H),10.75(s,1H),8.58(s,1H),8.05-8.02(m,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(t,J＝7.3Hz,1H),7.65-7.58(m,2H),7.43-7.32(m,2H),6.98(t,J＝2.0Hz,1H)；
针对[M+H,C18H13FN5O2]+的LC-HRMS(ESI)计算值：350.1048，实测值350.1042。
实施例72
2-氟-N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺
(化合物15)
可以如实施例1中那样制备2-氟-N-(3-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺，但是由2-氟苯甲酸(70.0mg，0.5mmol)和3-(5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(121.6mg，0.5mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(94.5mg，51.6％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.74(s,1H),8.56(s,1H),8.01-7.94(m,2H),7.92(d,J＝3.3Hz,1H),7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.73(t,J＝7.2Hz,1H),7.66-7.56(m,2H),7.43-7.30(m,3H)；
针对[M+H,C19H13FN3O2S]+的LC-HRMS(ESI)计算值：366.0707，实测值366.0701。
实施例73
2-氟-N-(3-(5-(呋喃-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺
(化合物20)
可以如实施例1中那样制备2-氟-N-(3-(5-(呋喃-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺，但是由2-氟苯甲酸(70.0mg，0.5mmol)和3-(5-(呋喃-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(113.6mg，0.5mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(123.1mg，70.5％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.73(s,1H),8.63(s,1H),8.56(s,1H),8.00-7.96(m,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(t,J＝7.4Hz,1H),7.65-7.57(m,2H),7.42-7.32(m,2H),7.08(d,J＝1.0Hz,1H)；
针对[M+H,C19H13FN3O3]+的LC-HRMS(ESI)计算值：350.0935，实测值350.0938。
实施例74
2-氟-N-(3-(5-(四氢呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺
(化合物22)
可以如实施例1中那样制备2-氟-N-(3-(5-(四氢呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺，但是由2-氟苯甲酸(70.0mg，0.5mmol)和3-(5-(四氢呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(115.6mg，0.5mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(108.5mg，61.2％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.72(s,1H),8.49(s,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.79-7.68(m,2H),7.65-7.56(m,2H),7.42-7.29(m,2H),5.33-5.19(m,1H),3.98-3.81(m,2H),2.41-2.26(m,2H),2.13-1.91(m,2H)；
针对[M+H,C19H17FN3O3]+的LC-HRMS(ESI)计算值：354.1248，实测值354.1241。
实施例75
N-(3-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-氟苯甲酰胺
(化合物289)
可以如实施例1中那样制备N-(3-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-氟苯甲酰胺，但是由2-氟苯甲酸(70.0mg，0.5mmol)和3-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(94.6mg，0.5mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(65.3mg，42.0％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.70(s,1H),8.49(s,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.76-7.68(m,2H),7.65-7.54(m,2H),7.44-7.27(m,2H),2.96(q,J＝7.5Hz,2H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H)；
针对[M+H,C17H15FN3O2]+的LC-HRMS(ESI)计算值：312.1143，实测值312.1146。
实施例76
2-氟-N-(2-氟-5-(5-(噻唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺
(化合物290)
可以如实施例1中那样制备2-氟-N-(2-氟-5-(5-(噻唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺，但是由2-氟苯甲酸(70.0mg，0.5mmol)和2-氟-5-(5-(噻唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(131.1mg，0.5mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(125.7mg，65.4％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.45(s,1H),9.44(s,1H),8.75(d,J＝0.5Hz,1H),8.64(d,J＝6.0Hz,1H),8.00(ddd,J＝8.5,4.6,2.2Hz,1H),7.82-7.75(m,1H),7.67-7.55(m,2H),7.38(dd,J＝15.6,8.0Hz,2H)。
针对[M+H,C18H11F2N4O2S]+的LC-HRMS(ESI)计算值：385.0565，实测值385.0565。
实施例77
2-氟-N-(2-氟-3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺
(化合物79)
可以如实施例1中那样制备2-氟-N-(2-氟-3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺，但是由2-氟苯甲酸(70.0mg，0.5mmol)和2-氟-3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(122.6mg，0.5mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(118.6mg，64.6％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.43(s,1H),8.12(s,1H),8.06(t,J＝7.6Hz,1H),7.94(t,J＝6.5Hz,1H),7.77(t,J＝6.9Hz,1H),7.63(dd,J＝13.4,5.8Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.43-7.29(m,2H),6.85(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H)。
针对[M+H,C19H12F2N3O3]+的LC-HRMS(ESI)计算值：368.0841，实测值368.0849。
下面的方案3显示了制备一些根据本发明的化合物所遵循的一般合成：
方案3
根据此方法制得以下化合物：
实施例57
N-(5-氯-2-氟苯基)-2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
(化合物479)
根据方案3中描述的合成程序，N-(5-氯-2-氟苯基)-2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺可以如下制备：
A：
2-氟-5-(2-(呋喃-2-羰基)肼-1-羰基)苯甲酸甲酯：向4-氟-3-(甲氧基羰基)苯甲酸(1.98g，10mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1ml)和草酰氯(1.3ml，15mmol)，并将混合物在室温下搅拌4hr。将溶剂减压蒸发以得到酰基氯。将该酰基氯溶于四氢呋喃(20ml)中并在0℃下滴加到呋喃-2-碳酰肼(1.3g，10mmol)和无水碳酸钠(1.1g，10mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(10mL)中的悬浮液中。将混合物在0℃下搅拌1h，并在室温下搅拌6hr。观察到大量沉淀。将产物通过过滤收集并用水洗涤，然后最终真空干燥以得到2.5g(81.7％产率)的2-氟-5-(2-(呋喃-2-羰基)肼-1-羰基)苯甲酸甲酯，为白色固体。
B：
2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸甲酯：将2-氟-5-(2-(呋喃-2-羰基)肼-1-羰基)苯甲酸甲酯(2.5g，8.2mmol)溶于磷酰氯(40ml)中，并将混合物在100℃下加热搅拌5hr。减压蒸发磷酰氯，并向残余物中加入水。观察到大量沉淀。将产物通过过滤收集并用水洗涤，然后真空干燥以得到1.8g(76.4％产率)的2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸甲酯。
C：
2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸：将2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸甲酯(1.8g，6.2mmol)溶于甲醇(20ml)和水(20ml)中，加入LiOH(0.7g，31.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌8hr。之后，将反应液用2N盐酸中和。将所得白色固体过滤并用水洗涤，然后最终真空干燥以得到1.0g(58.5％产率)的2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸。
D：
N-(5-氯-2-氟苯基)-2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺：向2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸(137mg，0.5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1ml)和草酰氯(1.3ml，15mmol)，并将混合物在室温下搅拌4hr。将溶剂减压蒸发以得到酰基氯。将该酰基氯溶于二氯甲烷(5ml)中并在0℃下滴加到5-氯-2-氟苯胺(72.8mg，0.5mmol)和三乙胺(101mg，1mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中。使反应混合物缓慢升温至室温，并搅拌12h。将混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(106mg，52.8％产率)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.61(s,1H),8.52-8.36(m,1H),8.33-8.22(m,1H),8.12(s,1H),8.08-7.95(m,1H),7.66(t,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝3.1Hz,1H),7.46-7.25(m,2H),6.91-6.80(m,1H)；
针对[M+H,C19H11ClF2N3O3]+的LC-HRMS(ESI)计算值：402.0452，实测值402.0456。
实施例58
N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
(化合物480)
可以如实施例57中那样制备N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺，但是由5-氯-2-甲氧基苯胺(78.8mg，0.5mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸(137mg，0.5mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(103.0mg，49.8％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.87(d,J＝5.7Hz,1H),8.43(d,J＝5.1Hz,1H),8.32-8.24(m,1H),8.23-8.18(m,1H),8.14-8.05(m,1H),7.64(t,J＝9.6Hz,1H),7.50(d,J＝3.4Hz,1H),7.23(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),6.87-6.81(m,1H),3.88(s,3H)；
针对[M+H,C20H14ClFN3O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：414.0651，实测值414.0658。
实施例59
N-(2-氟苯基)-3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
(化合物44)
可以如实施例57中那样制备N-(2-氟苯基)-3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺，但是由2-氟苯胺(55.6mg，0.5mmol)和3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸(128.1mg，0.5mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(85.7mg，49.1％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.45(s,1H),8.65(s,1H),8.30(d,J＝7.8Hz,1H),8.24(d,J＝7.9Hz,1H),8.11(s,1H),7.80(t,J＝7.8Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(d,J＝3.5Hz,1H),7.38-7.19(m,3H),6.85(dd,J＝3.4,1.6Hz,1H)；
针对[M+H,C19H13FN3O3]+的LC-HRMS(ESI)计算值：350.0935，实测值350.0938。
实施例60
N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
(化合物481)
可以如实施例57中那样制备N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺，但是由5-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(79.3mg，0.5mmol)和3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸(128.1mg，0.5mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(110mg，53.0％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.99(d,J＝9.1Hz,1H),8.52(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),8.42(d,J＝2.6Hz,1H),8.35-8.30(m,1H),8.12(s,1H),7.85(d,J＝2.7Hz,1H),7.70(dd,J＝11.0,8.8Hz,1H),7.51(d,J＝3.4Hz,1H),6.86(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),3.55(s,3H)；
针对[M+H,C19H13ClFN4O4]+的LC-HRMS(ESI)计算值：415.0604，实测值415.0609。
实施例61
5-(5-(1H-吡咯-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-
基)-2-氟苯甲酰胺
(化合物482)
可以如实施例57中那样制备5-(5-(1H-吡咯-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺，但是由5-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(79.3mg，0.5mmol)和5-(5-(1H-吡咯-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯甲酸(136.6mg，0.5mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(120mg，58.0％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.32(s,1H),9.96(d,J＝8.5Hz,1H),8.53(d,J＝5.9Hz,1H),8.44-8.36(m,1H),8.34-8.24(m,1H),7.84(s,1H),7.68(t,J＝9.8Hz,1H),7.22-7.07(m,1H),7.00-6.87(m,1H),6.31(s,1H),3.54(s,3H)。
针对[M+H,C19H14ClFN5O3]+的LC-HRMS(ESI)计算值：414.0764，实测值414.0767。
下面的方案4显示了制备一些根据本发明的化合物所遵循的一般合成：
方案4
根据此方法制得以下化合物：
实施例62
2-氟-N-(3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺
(化合物325)
根据方案4中描述的合成程序，2-氟-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺可以如下制备：
A：
N'-(4-氟-3-硝基苯甲酰基)呋喃-2-碳酰肼：向4-氟-3-硝基苯甲酸(1.85g，10mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1ml)和草酰氯(1.3ml，15mmol)，并将混合物在室温下搅拌4hr。将溶剂减压蒸发以得到酰基氯。将该酰基氯溶于四氢呋喃(20ml)中并在0℃下滴加到2-呋喃酸酰肼(1.3g，10mmol)和碳酸钠(1.1g，10mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(10mL)中的悬浮液中。将混合物在0℃下搅拌1hr，并在室温下搅拌6hr。观察到大量沉淀。将产物通过过滤收集并用水洗涤，然后最终真空干燥以得到2.3g(78.5％产率)的N'-(4-氟-3-硝基苯甲酰基)呋喃-2-碳酰肼，为白色固体。
B：
2-(4-氟-3-硝基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噻二唑：将N'-(4-氟-3-硝基苯甲酰基)呋喃-2-碳酰肼(2.3g，7.8mmol)、劳森试剂(4.8g，11.8mmol)溶于甲苯(40ml)中，并将混合物在110℃下搅拌12hr。将混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，以得到标题化合物(1.4g，61.2％产率)，为黄色固体。
C：
2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺：将2-(4-氟-3-硝基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噻二唑(1.4g，4.8mmol)和雷尼镍(0.3g)在甲醇(30ml)中的混合物在2.0Mpa氢气气氛下于50℃下搅拌16hr。将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，以得到标题化合物(1.0g，79.6％产率)，为黄色固体。
D：
2-氟-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺：向2-氟苯甲酸(140mg，1mmol)的二氯甲烷(10ml)中加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1ml)和草酰氯(2.6ml，30mmol)，并将混合物在室温下搅拌4hr。将溶剂减压蒸发以得到酰基氯。将该酰基氯溶于二氯甲烷(5ml)中并在0℃下滴加到2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(261.2mg，1mmol)和三乙胺(202mg，2mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中。使反应混合物缓慢升温至室温，并在该温度下搅拌12hr。将混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(215mg，56.1％产率)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.41(s,1H),8.59(d,J＝5.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.94-7.84(m,1H),7.78(t,J＝7.1Hz,1H),7.63(dd,J＝13.4,6.2Hz,1H),7.58-7.49(m,1H),7.45-7.30(m,3H),6.81(d,J＝1.6Hz,1H)。
针对[M+H,C19H12F2N3O2S]+的LC-HRMS(ESI)计算值：384.0613，实测值384.0610。
下面的方案5显示了制备一些根据本发明的化合物所遵循的一般合成：
方案5
根据此方法制得以下化合物：
实施例78
(2-乙氧基-5-乙基苯甲酰基)(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)磷酰胺酸
(化合物497)
根据方案5中所述的合成程序，(2-乙氧基-5-乙基苯甲酰基)(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)磷酰胺酸可以如下制备：
A：
二苄基(2-乙氧基-5-乙基苯甲酰基)(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)氨基磷酸酯：向2-乙氧基-5-乙基-N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺(FTEC-252)(0.42g，1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体)(48mg，1.2mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1hr。然后在0℃下将二苄基磷酰基氯(0.36g，1.2mmol)加入到混合物中。使反应混合物缓慢升温至室温，并在该温度下搅拌12hr。将混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(50mg，7.3％产率)，为黄色固体。
B：
(2-乙氧基-5-乙基苯甲酰基)(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)磷酰胺酸：将二苄基(2-乙氧基-5-乙基苯甲酰基)(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)氨基磷酸酯(50mg，0.07mmol)、Et3N(0.3g，0.3mmol)和Pd-C(5％)在乙醇(20ml)中的混合物在2.0Mpa氢气气氛下于室温下搅拌16hr。将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，以得到标题化合物(20mg，54.4％产率)，为固体
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.11-8.08(m,1H),8.01-7.94(m,1H),7.83-7.74(m,1H),7.44-7.41(m,1H),7.23-7.17(m,1H),6.96(s,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.85-6.81(m,1H),6.63-6.53(m 1H),3.86-3.73(m,2H),2.46-2.38(m,2H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H),1.05(t,J＝7.7Hz,3H)。
针对[M+H,C23H22FN3O7]+的LC-HRMS(ESI)计算值：502.1174，实测值502.1177。
实施例79
N-(5-氯-2-氟苯基)-2-氟-3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺
(化合物487)
可以如实施例57中那样制备N-(5-氯-2-氟苯基)-2-氟-3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺，但是由5-氯-2-氟苯胺(72.8mg，0.5mmol)和2-氟-3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸(137.1mg，0.5mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(105mg，52.3％产率)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝14.2Hz,1H),8.59(d,J＝6.8Hz,1H),8.42-8.30(m,2H),7.73-7.70(m,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝3.5Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,2H),6.66(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H)。
针对[M+H,C19H11ClF2N3O3]+的LC-HRMS(ESI)计算值：402.0452，实测值402.0457。
实施例80
2-氟-N-(2-氟-5-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑
-2-基)苯甲酰胺
(化合物488)
可以如实施例57中那样制备2-氟-N-(2-氟-5-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺，但是由2-氟-5-(2-吗啉代乙氧基)苯胺(120.1mg，0.5mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸(137.1mg，0.5mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(100mg，40.3％产率)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.41(s,1H),8.39-8.33(m,1H),8.32-8.23(m,1H),8.14-8.09(m,1H),7.70-7.60(m,1H),7.58-7.48(m,2H),7.24(t,J＝9.2Hz,1H),6.92-6.78(m,2H),4.14-4.05(m,2H),3.67-3.50(m,4H),2.76-2.64(m,2H),2.50-2.43(m,4H)。
针对[M+H,C25H23F2N4O5]+的LC-HRMS(ESI)计算值：497.1631，实测值497.1638。
实施例81
2-氟-N-(2-氟-5-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑
-2-基)苯甲酰胺
(化合物489)
可以如实施例1中那样制备2-氟-N-(2-氟-5-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酰胺，但是由2-氟-5-(2-吗啉代乙氧基)苯胺(120.1mg，0.5mmol)和2-氟-3-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸(137.1mg，0.5mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(155mg，62.4％产率)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.44(s,1H),8.26(t,J＝6.7Hz,1H),8.13(d,J＝1.1Hz,1H),7.95(t,J＝6.4Hz,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.49(d,J＝3.5Hz,1H),7.23(t,J＝9.7Hz,1H),6.86(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),6.82(dt,J＝8.9,3.4Hz,1H),4.08(t,J＝5.6Hz,2H),3.70-3.44(m,4H),2.69(t,J＝5.4Hz,2H),2.49-2.43(m,4H)。
针对[M+H,C25H23F2N4O5]+的LC-HRMS(ESI)计算值：497.1631，实测值497.1638。
实施例82
N-(2-氟-5-(5-(噁唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酰胺
(化合物490)
可以如实施例1中那样制备N-(2-氟-5-(5-(噁唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酰胺，但是由2-甲氧基-5-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酸(140.7mg，0.5mmol)和2-氟-5-(5-(噁唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(123.1mg，0.5mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(115.3mg，45.3％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.54(d,J＝2.0Hz,1H),9.06(d,J＝5.6Hz,1H),8.84(s,1H),8.20(s,1H),7.92-7.85(m,1H),7.62(dd,J＝10.5,8.8Hz,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),4.11(t,J＝5.7Hz,2H),4.00(s,3H),3.63-3.53(m,4H),2.70(t,J＝5.7Hz,2H),2.50-2.44(m,4H)。
针对[M+H,C25H25FN5O6]+的LC-HRMS(ESI)计算值：510.1783，实测值510.1786。
实施例83
N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-(2-(哌啶
-1-基)乙氧基)苯甲酰胺
(化合物491)
可以如实施例1中那样制备N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-(2-(哌啶-1-基乙氧基)苯甲酰胺，但是由2-甲氧基-5-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酸(139.7mg，0.5mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(122.6mg，0.5mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(130.7mg，51.6％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.60(s,1H),9.33(d,J＝6.4Hz,1H),8.00-7.90(m,1H),7.88-7.79(m,1H),7.72-7.62(m,1H),7.33 -7.26(m,2H),7.18-7.08(m,1H),7.06-6.98(m,1H),6.68-6.59(m,1H),4.66-4.42(m,2H),4.06(s,3H),3.36-3.24(s,2H),3.23-2.70(s,4H),2.04-1.77(m,4H),1.74-1.46(m,2H)。
针对[M+H,C27H28FN4O5]+的LC-HRMS(ESI)计算值：507.2038，实测值507.2039。
实施例84
N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺
(化合物492)
可以如实施例1中那样制备N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺，但是由2-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(113.1mg，0.5mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(122.6mg，0.5mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(152.3mg，67.2％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.55(s,1H),9.05(d,J＝5.8Hz,1H),8.14-8.09(m,1H),7.92-7.82(m,1H),7.65-7.58(m,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.47(d,J＝3.5Hz,1H),7.27-7.16(m,2H),6.85(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),4.17-4.07(m,2H),4.00(s,3H),3.70-3.61(m,2H),3.32(s,3H)。
针对[M+H,C23H21FN3O6]+的LC-HRMS(ESI)计算值：454.1409，实测值454.1414。
实施例85
N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-5-(2-羟基乙氧基)-2-
甲氧基苯甲酰胺
(化合物493)
可以如实施例1中那样制备N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-5-(2-羟基乙氧基)-2-甲氧基苯甲酰胺，但是由5-(2-羟基乙氧基)-2-甲氧基苯甲酸(106.1mg，0.5mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(122.6mg，0.5mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(108.5mg，49.4％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.64(s,1H),9.35(d,J＝5.5Hz,1H),7.99-7.92(m,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.70-7.66(m,1H),7.33-7.27(m,2H),7.17-7.11(m,1H),7.06-7.00(m,1H),6.65-6.61(m,1H),4.22 -4.11(m,2H),4.08(s,3H),4.02-3.94(m,2H)。
针对[M+H,C22H19FN3O6]+的LC-HRMS(ESI)计算值：440.1252，实测值440.1259。
实施例86
N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酰胺
(化合物494)
可以如实施例1中那样制备N-(2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-甲氧基-5-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酰胺，但是由2-甲氧基-5-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酸(140.7mg，0.5mmol)和2-氟-5-(5-(呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(122.6mg，0.5mmol)制备。将粗产物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，以得到标题化合物(145.5mg，57.2％产率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.54(s,1H),9.04(d,J＝5.4Hz,1H),8.11(d,J＝1.1Hz,1H),7.893-7.84(m,1H),7.60(dd,J＝10.5,8.7Hz,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.47(d,J＝3.5Hz,1H),7.30 -7.18(m,2H),6.85(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),4.11(t,J＝5.7Hz,2H),3.99(s,3H),3.69-3.45(m,4H),2.70(t,J＝5.7Hz,2H),2.49-2.40(m,4H)。
针对[M+H,C26H26FN4O6]+的LC-HRMS(ESI)计算值：509.1831，实测值509.1834。
生物学方法
人ALCAT1在昆虫细胞中的表达
通过根据制造商的说明使用Bac至Bac杆状病毒表达系统(Invitrogen)，在草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)(Sf9)昆虫细胞中表达人ALCAT1蛋白。通过几轮病毒扩增产生表达人ALCAT1蛋白的高滴度重组杆状病毒。通常将Sf9细胞用重组杆状病毒感染3天，在冰冷的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中收获，并通过French press在20mm NaCl中匀浆化。将总细胞裂解物在4℃下以10,000xg离心1小时以消除细胞核级分，之后以100,000xg超速离心以沉淀膜级分。将膜级分重悬于含有10％甘油的酶缓冲液中，进行蛋白质浓度定量，分装，并保存在-80℃下。
体外酰基转移酶测定
通过测量酶反应混合物中的单溶血心磷脂(MLCL)向心磷脂或溶血磷脂酰甘油(LPG)向磷脂酰甘油(PG)的转化来确定ALCAT1的酶活性，所述酶反应混合物含有50mmTris/HCl,pH 7.0、100μm溶血磷脂、25μm[14C]酰基-CoA(50mCi/mmol，AmericanRadiolabeled Chemicals,Inc)和膜级分(0.5-2.5μg)，总体积为200μl。将反应在室温下温育30min。将脂质用氯仿萃取，干燥，并使用氯仿:己烷:甲醇:乙酸(50:30:10:5，v/v)或氯仿:甲醇:水(65:25:4，v/v)通过薄层色谱(TLC)分离。分离后，将TLC板暴露至PhosphorImager，以使用Molecular Dynamics Typhoon扫描仪(Sunnyvale,CA)可视化放射性标记的产物。在一些实验中，在酶促反应中使用100μM的NBD-CoA替代[14C]酰基-辅酶A。所有定量数据均以平均值±S.E表示。使用学生t检验对两组之间的差异进行统计学分析。
基于细胞的ALCAT1抑制剂化合物测定
在具有稳定的ALCAT1过表达的H9C2载体细胞系和H9C2上执行测定。方案中使用的材料为CoA、LPG、化合物、氯仿、甲醇、0.9％KCl、6孔板、1.5mL管、DMEM、FBS、P/S和PBS。
将细胞以8×105个细胞/孔的密度接种在6孔板中，并在5％ CO2中在37℃下培养过夜。然后将细胞用选定化合物(3μM)预处理1hr，并在具有或不具有选定化合物(3μM)的情况下与辅酶A(5μM)和LPG(100μM)一起孵育另外3hr。
将细胞用冰冷的PBS洗涤一次，收集在冰冷的PBS中，并在4℃下以5000rpm离心5min。向细胞沉淀中加入200μL的氯仿:甲醇(2:1)，将其涡旋以使细胞悬浮，并在室温下孵育1hr。
加入40μL的0.9％ KCl，并将样品涡旋，然后在室温下以10000rpm离心5min。丢弃水相(上层)，并将有机相(下层)以40μL/样品装载到TLC板(10cm×20cm)上。
将板在氯仿:甲醇:水(65:25:4)中显影约30min，并使用Typhoon扫描仪进行扫描。使用ImageJ分析谱带强度，并计算对测试化合物的抑制活性。
对ALCAT1抑制剂的测定
通过如上所述的体外酶促测定分析ALCAT1酶的化合物抑制剂。在酰基转移酶反应开始之前，将化合物抑制剂以1-20μM的浓度加入到酶混合物中。
下表中显示了本发明化合物的结果，其中提供了使用浓度为10μM和1μM的化合物进行的测试的抑制％。如果进行了多次测量，则在多个值之间用“/”表示。
基于细胞的ALCAT1抑制剂测定
通过如上所述的基于细胞的体外测定分析ALCAT1酶的化合物抑制剂。下表中提供了结果：
一些具有高活性的ALCAT1抑制剂也接受了IC50分析。IC50是引起对ALCAT1酶活性的50％抑制的药物浓度。对于IC50分析，以各种浓度加入ALCAT1酶的化学抑制剂，所述各种浓度分别为100μM、33μM、10μM、3.3μM、0.1μM、0.003μM、0.001μM。一式三份地分析每种化合物的IC50值，并通过GraphPad软件进行计算。
使用上述测定，测定几种化合物以及几种参考化合物的抑制％和IC50值。结果总结如下。
以下化合物提供的IC50值≤100nM(≤0.1μM)：
192、193、120、124、279、197、123、119、125、122、118、200、218、219、211、228、225、226、184、216、128、39、183、300、215、313、314、315、221、222、210、209、208、322、316、319、323、317、320、318、302、373、281、301、304、305、306、312、321、405、396、168、27、400、416、497。
以下化合物提供的IC50值<35nM(<0.035μM)：
118、200、219、184、216、128、183、300、215、314、315、221、222、209、316、323、317、320、318、281、304、305、306、312、405和416。
以下化合物提供的IC50值<10nM(<0.01μM)：222。
下表显示了本发明的一些化合物的IC50结果：
本文引用的所有参考文献的公开内容由于可以由本领域技术人员用来实现本发明，而由此以交叉引用方式特别地并入本文。
综上所述，本发明包括但不限于以下项：
1.一种根据式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
其中：
X选自O和S；
G1和G2各自独立地选自N和CH；
A选自
H，
任选地被一个或多个基团RA1取代的C1-6直链或支链烷基或烯基，
任选地被一个或多个基团RB1取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，
任选地被一个或多个基团RB2取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4元至6元杂环基，
-CN，
-COOH、-COORC1、-CORC2、-CONH2、-CONHRD1、-CON(RD2)2，
-NH2、-NHRD4、-N(RD3)2、-NHCOOH、-NHCOORC1、-NHCOH、-NHCORC2、-NRD6COOH-NRD7COORC1、-NRD5CORC2，以及
-SRE1；
L是单键，或基团LA，
其中LA选自
-NRLC(＝O)-*、-C(＝O)NRL-*，
-NRLC(＝XL)NRL-*，
-SO2-NRL-*、-NRL-SO2-*，
-OC(＝O)-NRL-*，以及-NRL-C(＝O)O-*；
其中星号(*)表示与R1的连接点；
XL选自O和S；
RL选自
-H，
-C(＝O)(C1-3烷基)，
-P(＝O)(OH)2，以及
-S(＝O)2NH2；
当L为单键时，R1为NH2；
当L为LA时，R1为R1L，其中R1L选自
C1-6直链或支链的未取代烷基；
任选地被一至三个基团RPH取代的苯基，
任选地被一个或多个基团RB3取代的5元或6元环烷基，
任选地被一个或多个基团RB4取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基或杂环基，以及
任选地被一个或多个基团RB5取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的8元至10元二环基或杂二环基；
其中每个RPH独立地选自
任选地被一个或多个基团RA2取代的C1-6直链或支链烷基、烯基或炔基，
任选地被一个或多个基团RA3取代的苯基，
萘基，
-F、-Cl、-Br、-I，
-COOH、-COORC1、-CORC2、-CONH2、-COONH2、-CONHRD1、-CON(RD2)2，
-NH2、-NHRD4、-NHRD8、-N(RD3)2、-NHCOOH、-NHCOORC1、-NHCOH、-NHCORC2、-NRD7COORC1、-NRD5CORC2、-NHSO2(C1-3烷基)，
-SO2NH2、-SO2NHRD1、-SO2N(RD2)2、-SO2RE2、-SRE1，
-NO2，
-CN，
-OH，以及-ORPH4；
其中RPH4选自
苯基，
苄基，以及
任选地被一个或多个基团RA5取代的C1-6直链或支链烷基；
Q选自(Q1)和(Q2)
其中两个星号(**)表示与L的连接点；
Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的两者为CH；
Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的另两者独立地选自N、CH和CRQ1；
Q1B、Q2B、Q3B和Q4B中的两者为CH。
Q1B、Q2B、Q3B和Q4B中的另两者独立地选自N、CH和CRQ2；
每个RQ1和每个RQ2独立地选自
-F、-Cl、-Br、-I，
C1-6直链或支链未取代烷基，
-OH、-O(C1-6烷基)，
-CN，以及
-N(RD3)2；
RC1和RC2各自独立地选自
任选地被一个或多个基团RA6取代的C1-6直链或支链烷基；
任选地被一个或两个基团RE3取代的含有选自N、O和S的单个杂原子的5元杂芳基；
RD1至RD7各自独立地选自
任选被一个或多个基团RA7取代的C1-6直链或支链烷基，
-COOH、-COORC1、-CORC2，
-C(＝NH)NH2，
或当两个RD2或两个RD3基团连接到单个氮原子时，它们可与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个基团RD9取代的含有1-3个选自N、O和S的环杂原子的5元或6元杂环基；
其中RD9为任选被一个或多个基团RA8取代的C1-6直链或支链烷基；
RD8是任选地被一个或多个选自以下的基团取代的含有一个或两个N原子的C5-6杂环基：
-SH，以及
-C(＝O)ORD5A，其中RD5A是任选地被NO2基团取代的苯基或苄基；
RE1和RE2各自独立地选自C1-6直链或支链的未取代烷基、烯基或炔基；
RE3独立地选自
-SH；以及
-C(＝O)ORE4；
RB1至RB5各自独立地选自
任选地被一个或多个基团RA9取代的C1-6直链或支链烷基，
-F、-Cl、-Br，
-OH、-O(C1-3烷基)，
-CN，
-NO2，
-COOH、-COORC1、-CORC2、-CONH2、-CONHRD1、-CON(RD2)2，
-NH2、-NHRD4、-N(RD3)2、-NHCOOH、-NHCOORC1、-NHCORC2、-NRD6COOH-NRD7COORC1，以及-NRD5CORC2；
RE4独立选自
任选地被一个或两个基团RA10取代的苯基或苄基；
RA1至RA10各自独立地选自
-F、-Cl、-Br，
-OH、-ORT
-CN、-NO2，
-C(＝O)RT、-COOH、-COORT、-CON(RG)2，
-NH2、-NHRT、-N(RT)2、-NHC(＝O)(RF)和-N(RD9)2；
RF选自
C1-6直链或支链未取代烷基，以及
包含1-3个选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂芳基；
基团-N(RG)2选自任选地被一个或多个选自直链或支链的C1-4烷基、苯基或苄基的基团取代的氮杂环丁烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、N-C1-4烷基-哌嗪子基、吗啉代基、氮杂基或二氮杂基；
RT为C1-6直链或支链未取代烷基；
两个RD9基团与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团含有一个或两个氮原子的5元杂芳基；以及
含有一个或两个各自独立地选自N、O和S的杂原子的6元杂环基，
前提条件是所述化合物不选自化合物(X1)至(X27)中的任一者：
2.根据项1所述的化合物，其中X为O。
3.根据项1或2所述的化合物，其中G1和G2均为N。
4.根据项1至3中任一项所述的化合物，其中A为任选地被一个或多个基团RB1取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基。
5.根据项4所述的化合物，其中A为任选地被一个或多个基团RB1取代的含有一个选自N、O和S的杂原子的5元杂芳基。
6.根据项1至5中任一项所述的化合物，其中RB1选自
任选地被一个或多个基团RA9取代的C1-3直链或支链烷基，
-F、-Cl、-Br，
-CN，
-CORC2、-CONH2、-CONHRD1和-CON(RD2)2。
7.根据项1至6中任一项所述的化合物，其中A为未取代的呋喃-2-基。
8.根据项1至7中任一项所述的化合物，其中L为LA并且R1L选自
任选地被一至三个基团RPH取代的苯基，
任选地被一个或多个基团RB3取代的5元或6元环烷基，
任选地被一个或多个基团RB4取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基或杂环基，以及
任选地被一个或多个基团RB5取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的8元至10元二环基或杂二环基。
9.根据项1至8中任一项所述的化合物，其中L为-NHC(＝O)-*或-C(＝O)NH-*。
10.根据项9所述的化合物，其中L为-NHC(＝O)-*。
11.根据项1至10中任一项所述的化合物，其中R1L选自
被一至三个基团RPH取代的苯基，
任选地被一个或多个基团RB3取代的5元或6元环烷基，
任选地被一个或多个基团RB4取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基或杂环基，以及
任选地被一个或多个基团RB5取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的8元至10元二环基或杂二环基。
12.根据项1至11中任一项所述的化合物，其中L为LA，并且R1L为被一个或多个基团RPH取代的苯基。
13.根据项12所述的化合物，其中RPH选自
任选地被一个或多个基团RA2取代的C1-4直链或支链烷基，
任选地被一个或多个基团RA2取代的C2-3烯基或炔基，
任选地被一个或多个基团RA3取代的苯基，
-F、-Cl、-Br、-I，
-COOH、-COOMe、-COMe、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2，
-NH2、-NHMe、-NHAc-NHRD8、-NMe2、-NHSO2Me，
-SO2NH2、-SO2Me、-SMe，
-NO2，
-CN，
-OH和-ORPH4。
14.根据项12或13所述的化合物，其中R1L为
其中Y1、Y2和Y3中的一者为CRY；Y1、Y2和Y3中的第二者独立地选自CRY和CH；并且Y1、Y2和Y3中的第三者独立地选自CRY和CH；
其中每个RY独立地选自
直链或支链的未取代C1-6烷基，
-ORY1；
-F、-Cl、-Br、-I，
-CF3、-CH2F，-CF2H，
-CH2CF3、-CH2CH2F和-CH2CF2H。
15.根据项14所述的化合物，其中Y2为CH，并且Y1和Y3中的每一者独立地为CRY。
16.根据项1至15中任一项所述的化合物，其中Q为(Q1)。
17.根据项16所述的化合物，其中Q1A、Q3A和Q4A各自为CH并且Q2A选自N、CH和CRQ1。
18.根据项17所述的化合物，其中Q2A选自CH和CRQ1。
19.根据前述项中任一项所述的化合物，其中RQ1为F。
20.根据项1至19中任一项所述的化合物，其中：
X为O；
G1和G2均为N；
A为任选地被一个或多个基团RB1取代的包括一个氧原子和一个或两个氮原子的5元杂芳基；
Q是(Q1)，并且RQ1选自F、Cl和Br；
L为-NHC(＝O)-*或-C(＝O)NH-*；
R1为R1L，并且R1L为在邻位被选自以下的基团取代的苯基
任选地被一个或多个基团RA2取代的C1-6直链或支链烷基、烯基或炔基，
-F、-Cl、-Br、-I，
-OH，以及-ORPH4，
并且任选地在另一个环位置处进一步被选自以下的基团取代：
任选地被一个或多个基团RA2取代的C1-6直链或支链烷基、烯基或炔基，
-F、-Cl、-Br、-I，
-OH，以及-ORPH4。
21.根据项1至20中任一项所述的化合物，所述化合物选自根据式(IA)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
其中
LB选自
-NRL1C(＝O)-*、-C(＝O)NRL1-*，
-NRL1C(＝XL1)NRL1-*，
-SO2-NRL1-*、-NRL1-SO2-*，
-OC(＝O)-NRL1-*，以及-NRL1-C(＝O)O-*；
其中星号(*)表示与末端苯基的连接点；
XL1选自O和S；
RL1选自
-H，
-C(＝O)(C1-3烷基)，
-P(＝O)(OH)2，以及
-S(＝O)2NH2；
Y1、Y2和Y3中的一者为CRY；
Y1、Y2和Y3中的第二者独立地选自CRY和CH；并且
Y1，Y2和Y3中的第三者独立地选自CRY和CH；
Q5A、Q6A和Q7A中的一者选自N和CH；并且
Q5A、Q6A和Q7A中的另两者各自独立地选自CH和CRQ3；
其中每个RY独立地选自
直链或支链的未取代C1-6烷基，
-ORY1；
-F、-Cl、-Br、-I，
-CF3、-CH2F，-CF2H，
-(CH2)nN(RN1)2，
-CH2CF3、-CH2CH2F和-CH2CF2H；
其中，在基团-N(RN1)2中，N原子和与其所连接的两个RN1基团形成含有一个或两个各自独立地选自N、O和S的杂原子的6元杂环基团；
n是选自1、2或3的整数；
其中RY1选自
直链或支链的未取代C1-6烷基，
-CF3、-CH2F，-CF2H，
-(CH2)mN(RN2)2，
-CH2CF3、-CH2CH2F和-CH2CF2H；
其中，在基团-N(RN2)2中，N原子和与其所连接的两个RN2基团形成含有一个或两个各自独立地选自N、O和S的杂原子的6元杂环基团；
m是选自1、2和3的整数；
RQ3选自
-F、-Cl、-Br、-I，
C1-6直链或支链未取代烷基，
-OH、-O(C1-6烷基)，以及
-CN。
22.根据项21所述的化合物，其中LB选自-NHC(＝O)-*和-C(＝O)NH-*。
23.根据项21或22所述的化合物，其中Y1为CRY并且Y2和Y3中的每一者选自CH和CRY。
24.根据项23所述的化合物，其中Y2和Y3均为CH。
25.根据项23所述的化合物，其中Y2和Y3中的一者为CH，另一者为CRY。
26.根据项25所述的化合物，其中Y2为CH并且Y3为CRY。
27.根据项21至26中任一项所述的化合物，其中Q5A、Q6A和Q7A各自为CH。
28.根据项21至26中任一项所述的化合物，其中Q5A和Q6A中的一者为CRQ3，另一者为CH，并且Q7A为CH。
29.根据项21至26中任一项所述的化合物，其中Q6A和Q7A中的一者为N，另一者为CH，并且Q5A为CH。
30.根据项21至28中任一项所述的化合物，其中RQ3选自-F、-Cl、-Br和-I。
31.根据项30所述的化合物，其中RQ3为-F。
32.根据项1至31中任一项所述的化合物，所述化合物选自
33.根据项32所述的化合物，所述化合物选自
34.根据项1至20中任一项所述的化合物，其中
RL选自
-H，以及-C(＝O)(C1-3烷基)；
并且在-N(RD9)2基团中，两个RD9基团与它们所连接至氮原子一起形成含有一个或两个氮原子的5元杂芳基。
35.根据项21至31中任一项所述的化合物，其中
RL1选自-H和-C(＝O)(C1-3烷基)；
每个RY独立地选自
直链或支链的未取代C1-6烷基，
-ORY1；
-F、-Cl、-Br、-I，
-CF3、-CH2F，-CF2H，
-CH2CF3、-CH2CH2F和-CH2CF2H；并且
RY1选自
直链或支链的未取代C1-6烷基，
-CF3、-CH2F，-CF2H，
-CH2CF3、-CH2CH2F和-CH2CF2H。
36.一种组合物，所述组合物包含根据项1至35中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
37.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据项1至35中任一项所述的化合物与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
38.根据项1至35中任一项所述的化合物或根据项36所述的组合物，所述化合物或组合物用于通过疗法治疗人体或动物体。
39.一种根据式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体，
其中：
X选自O和S；
G1和G2各自独立地选自N和CH；
A选自
H，
任选地被一个或多个基团RA1取代的C1-6直链或支链烷基或烯基，
任选地被一个或多个基团RB1取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，
任选地被一个或多个基团RB2取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4元至6元杂环基，
-CN，
-COOH、-COORC1、-CORC2、-CONH2、-CONHRD1、-CON(RD2)2，
-NH2、-NHRD4、-N(RD3)2、-NHCOOH、-NHCOORC1、-NHCOH、-NHCORC2、-NRD6COOH-NRD7COORC1、-NRD5CORC2，以及
-SRE1；
L是单键，或基团LA，
其中LA选自
-NRLC(＝O)-*、-C(＝O)NRL-*，
-NRLC(＝XL)NRL-*，
-SO2-NRL-*、-NRL-SO2-*，
-OC(＝O)-NRL-*，以及-NRL-C(＝O)O-*；
其中星号(*)表示与R1的连接点；
XL选自O和S；
RL选自
-H，
-C(＝O)(C1-3烷基)，
-P(＝O)(OH)2，以及
-S(＝O)2NH2；
当L为单键时，R1为NH2；
当L为LA时，R1为R1L，其中R1L选自
C1-6直链或支链的未取代烷基；
任选地被一至三个基团RPH取代的苯基，
任选地被一个或多个基团RB3取代的5元或6元环烷基，
任选地被一个或多个基团RB4取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基或杂环基，以及
任选地被一个或多个基团RB5取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的8元至10元二环基或杂二环基；
其中每个RPH独立地选自
任选地被一个或多个基团RA2取代的C1-6直链或支链烷基、烯基或炔基，
任选地被一个或多个基团RA3取代的苯基，
萘基，
-F、-Cl、-Br、-I，
-COOH、-COORC1、-CORC2、-CONH2、-COONH2、-CONHRD1、-CON(RD2)2，
-NH2、-NHRD4、-NHRD8、-N(RD3)2、-NHCOOH、-NHCOORC1、-NHCOH、-NHCORC2、-NRD7COORC1、-NRD5CORC2、-NHSO2(C1-3烷基)，
-SO2NH2、-SO2NHRD1、-SO2N(RD2)2、-SO2RE2、-SRE1，
-NO2，
-CN，
-OH，以及-ORPH4；
其中RPH4选自
苯基，
苄基，以及
任选地被一个或多个基团RA5取代的C1-6直链或支链烷基；
Q选自(Q1)和(Q2)
其中两个星号(**)表示与L的连接点；
Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的两者为CH；
Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的另两者独立地选自N、CH和CRQ1；
Q1B、Q2B、Q3B和Q4B中的两者为CH。
Q1B、Q2B、Q3B和Q4B中的另两者独立地选自N、CH和CRQ2；
每个RQ1和每个RQ2独立地选自
-F、-Cl、-Br、-I，
C1-6直链或支链未取代烷基，
-OH、-O(C1-6烷基)，
-CN，以及
-N(RD3)2；
RC1和RC2各自独立地选自
任选地被一个或多个基团RA6取代的C1-6直链或支链烷基；
任选地被一个或两个基团RE3取代的含有选自N、O和S的单个杂原子的5元杂芳基；
RD1至RD7各自独立地选自
任选被一个或多个基团RA7取代的C1-6直链或支链烷基，
-COOH、-COORC1、-CORC2，
-C(＝NH)NH2，
或当两个RD2或两个RD3基团连接到单个氮原子时，它们可与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个基团RD9取代的含有1-3个选自N、O和S的环杂原子的5元或6元杂环基；
其中RD9为任选被一个或多个基团RA8取代的C1-6直链或支链烷基；
RD8是任选地被一个或多个选自以下的基团取代的含有一个或两个N原子的C5-6杂环基：
-SH，以及
-C(＝O)ORD5A，其中RD5A是任选地被NO2基团取代的苯基或苄基；
RE1和RE2各自独立地选自C1-6直链或支链的未取代烷基、烯基或炔基；
RE3独立地选自
-SH；以及
-C(＝O)ORE4；
RB1至RB5各自独立地选自
任选地被一个或多个基团RA9取代的C1-6直链或支链烷基，
-F、-Cl、-Br，
-OH、-O(C1-3烷基)，
-CN，
-NO2，
-COOH、-COORC1、-CORC2、-CONH2、-CONHRD1、-CON(RD2)2，
-NH2、-NHRD4、-N(RD3)2、-NHCOOH、-NHCOORC1、-NHCORC2、-NRD6COOH-NRD7COORC1，以及-NRD5CORC2；
RE4独立选自
任选地被一个或两个基团RA10取代的苯基或苄基；
RA1至RA10各自独立地选自
-F、-Cl、-Br，
-OH、-ORT
-CN、-NO2，
-C(＝O)RT、-COOH、-COORT、-CON(RG)2，
-NH2、-NHRT、-N(RT)2、-NHC(＝O)(RF)和-N(RD9)2；
RF选自
C1-6直链或支链未取代烷基，以及
包含1-3个选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂芳基；
基团-N(RG)2选自任选地被一个或多个选自直链或支链的C1-4烷基、苯基或苄基的基团取代的氮杂环丁烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、N-C1-4烷基-哌嗪子基、吗啉代基、氮杂基或二氮杂基；
RT为C1-6直链或支链未取代烷基；并且
两个RD9基团与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团
含有一个或两个氮原子的5元杂芳基；以及
含有一个或两个各自独立地选自N、O和S的杂原子的6元杂环基。
40.根据项39所述使用的化合物，其中
RL选自
-H，以及-C(＝O)(C1-3烷基)；
并且在-N(RD9)2基团中，两个RD9基团与它们所连接至氮原子一起形成含有一个或两个氮原子的5元杂芳基。
41.根据项38、39或40所述使用的化合物或组合物，其中所述治疗是对衰老或年龄相关性疾病的预防或治疗。
42.根据项38、39或40所述使用的化合物或组合物，其中所述治疗是对以氧化应激、CL缺乏、CL中的二十二碳六烯酸(DHA)富集和线粒体功能障碍中的一种或多种为特征的疾病的治疗。
43.根据项38、39或40所述使用的化合物或组合物，其中所述治疗是对与线粒体功能障碍有关的疾病的治疗。
44.根据项38、39或40所述使用的化合物或组合物，其中所述治疗是对选自以下的疾病的治疗：肥胖症(诸如饮食引起的肥胖症)、糖尿病(诸如2型糖尿病)、糖尿病并发症(诸如神经病、心肌病、视网膜病和勃起功能障碍)、脂肪肝疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、代谢疾病、胰岛素耐受和癌症。
45.根据项38、39或40所述使用的化合物或组合物，其中所述治疗是对选自中风、局部缺血和再灌注损伤的疾病的治疗。
46.根据项1至35中任一项所述的化合物在用于治疗衰老或年龄相关性疾病的药物的制备中的用途。
47.一种治疗方法，所述方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的根据项1至35中任一项所述的化合物或根据项36所述的组合物。
48.一种治疗衰老或年龄相关性疾病的方法，所述方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的根据项1至35中任一项所述的化合物或根据项36所述的组合物。
49.一种治疗选自中风、局部缺血和再灌注损伤的疾病的方法，所述方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的根据项1至35中任一项所述的化合物或根据项36所述的组合物。

Claims (10)

1.一种根据式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
其中：
X选自O和S；
G1和G2各自独立地选自N和CH；
A选自
H，
任选地被一个或多个基团RA1取代的C1-6直链或支链烷基或烯基，
任选地被一个或多个基团RB1取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，
任选地被一个或多个基团RB2取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4元至6元杂环基，
-CN，
-COOH、-COORC1、-CORC2、-CONH2、-CONHRD1、-CON(RD2)2，
-NH2、-NHRD4、-N(RD3)2、-NHCOOH、-NHCOORC1、-NHCOH、-NHCORC2、-NRD6COOH-NRD7COORC1、-NRD5CORC2，以及
-SRE1；
L是单键，或基团LA，
其中LA选自
-NRLC(＝O)-*、-C(＝O)NRL-*，
-NRLC(＝XL)NRL-*，
-SO2-NRL-*、-NRL-SO2-*，
-OC(＝O)-NRL-*，以及-NRL-C(＝O)O-*；
其中星号(*)表示与R1的连接点；
XL选自O和S；
RL选自
-H，
-C(＝O)(C1-3烷基)，
-P(＝O)(OH)2，以及
-S(＝O)2NH2；
当L为单键时，R1为NH2；
当L为LA时，R1为R1L，其中R1L选自
C1-6直链或支链的未取代烷基；
任选地被一至三个基团RPH取代的苯基，
任选地被一个或多个基团RB3取代的5元或6元环烷基，
任选地被一个或多个基团RB4取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基或杂环基，以及
任选地被一个或多个基团RB5取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的8元至10元二环基或杂二环基；
其中每个RPH独立地选自
任选地被一个或多个基团RA2取代的C1-6直链或支链烷基、烯基或炔基，
任选地被一个或多个基团RA3取代的苯基，
萘基，
-F、-Cl、-Br、-I，
-COOH、-COORC1、-CORC2、-CONH2、-COONH2、-CONHRD1、-CON(RD2)2，
-NH2、-NHRD4、-NHRD8、-N(RD3)2、-NHCOOH、-NHCOORC1、-NHCOH、-NHCORC2、-NRD7COORC1、-NRD5CORC2、-NHSO2(C1-3烷基)，
-SO2NH2、-SO2NHRD1、-SO2N(RD2)2、-SO2RE2、-SRE1，
-NO2，
-CN，
-OH，以及-ORPH4；
其中RPH4选自
苯基，
苄基，以及
任选地被一个或多个基团RA5取代的C1-6直链或支链烷基；
Q选自(Q1)和(Q2)
其中两个星号(**)表示与L的连接点；
Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的两者为CH；
Q1A、Q2A、Q3A和Q4A中的另两者独立地选自N、CH和CRQ1；Q1B、Q2B、Q3B和Q4B中的两者为CH。
Q1B、Q2B、Q3B和Q4B中的另两者独立地选自N、CH和CRQ2；每个RQ1和每个RQ2独立地选自
-F、-Cl、-Br、-I，
C1-6直链或支链未取代烷基，
-OH、-O(C1-6烷基)，
-CN，以及
-N(RD3)2；
RC1和RC2各自独立地选自
任选地被一个或多个基团RA6取代的C1-6直链或支链烷基；
任选地被一个或两个基团RE3取代的含有选自N、O和S的单个杂原子的5元杂芳基；
RD1至RD7各自独立地选自
任选被一个或多个基团RA7取代的C1-6直链或支链烷基，
-COOH、-COORC1、-CORC2，
-C(＝NH)NH2，
或当两个RD2或两个RD3基团连接到单个氮原子时，它们可与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个基团RD9取代的含有1-3个选自N、O和S的环杂原子的5元或6元杂环基；
其中RD9为任选被一个或多个基团RA8取代的C1-6直链或支链烷基；
RD8是任选地被一个或多个选自以下的基团取代的含有一个或两个N原子的C5-6杂环基：
-SH，以及
-C(＝O)ORD5A，其中RD5A是任选地被NO2基团取代的苯基或苄基；
RE1和RE2各自独立地选自C1-6直链或支链的未取代烷基、烯基或炔基；
RE3独立地选自
-SH；以及
-C(＝O)ORE4；
RB1至RB5各自独立地选自
任选地被一个或多个基团RA9取代的C1-6直链或支链烷基，
-F、-Cl、-Br，
-OH、-O(C1-3烷基)，
-CN，
-NO2，
-COOH、-COORC1、-CORC2、-CONH2、-CONHRD1、-CON(RD2)2，
-NH2、-NHRD4、-N(RD3)2、-NHCOOH、-NHCOORC1、-NHCORC2、-NRD6COOH-NRD7COORC1，以及-NRD5CORC2；
RE4独立选自
任选地被一个或两个基团RA10取代的苯基或苄基；
RA1至RA10各自独立地选自
-F、-Cl、-Br，
-OH、-ORT
-CN、-NO2，
-C(＝O)RT、-COOH、-COORT、-CON(RG)2，
-NH2、-NHRT、-N(RT)2、-NHC(＝O)(RF)和-N(RD9)2；
RF选自
C1-6直链或支链未取代烷基，以及
包含1-3个选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂芳基；
基团-N(RG)2选自任选地被一个或多个选自直链或支链的C1-4烷基、苯基或苄基的基团取代的氮杂环丁烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、N-C1-4烷基-哌嗪子基、吗啉代基、氮杂基或二氮杂基；
RT为C1-6直链或支链未取代烷基；
两个RD9基团与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团含有一个或两个氮原子的5元杂芳基；以及
含有一个或两个各自独立地选自N、O和S的杂原子的6元杂环基，
前提条件是所述化合物不选自化合物(X1)至(X27)中的任一者：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为O。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中G1和G2均为N。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中A为任选地被一个或多个基团RB1取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中A为任选地被一个或多个基团RB1取代的含有一个选自N、O和S的杂原子的5元杂芳基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中RB1选自任选地被一个或多个基团RA9取代的C1-3直链或支链烷基，
-F、-Cl、-Br，
-CN，
-CORC2、-CONH2、-CONHRD1和-CON(RD2)2。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中A为未取代的呋喃-2-基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中L为LA并且R1L选自
任选地被一至三个基团RPH取代的苯基，
任选地被一个或多个基团RB3取代的5元或6元环烷基，
任选地被一个或多个基团RB4取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基或杂环基，以及
任选地被一个或多个基团RB5取代的含有1-3个选自N、O和S的杂原子的8元至10元二环基或杂二环基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中L为-NHC(＝O)-*或-C(＝O)NH-*。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中L为-NHC(＝O)-*。
CN202510140565.8A 2017-03-31 2018-03-29 可用作alcat1抑制剂的化合物 Pending CN120136858A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762479960P 2017-03-31 2017-03-31
US62/479,960 2017-03-31
CN201880027862.XA CN110709394B (zh) 2017-03-31 2018-03-29 可用作alcat1抑制剂的化合物
PCT/EP2018/058225 WO2018178304A1 (en) 2017-03-31 2018-03-29 Compounds useful as inhibitors of alcat 1

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880027862.XA Division CN110709394B (zh) 2017-03-31 2018-03-29 可用作alcat1抑制剂的化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN120136858A true CN120136858A (zh) 2025-06-13

Family

ID=61911570

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880027862.XA Active CN110709394B (zh) 2017-03-31 2018-03-29 可用作alcat1抑制剂的化合物
CN202510140565.8A Pending CN120136858A (zh) 2017-03-31 2018-03-29 可用作alcat1抑制剂的化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880027862.XA Active CN110709394B (zh) 2017-03-31 2018-03-29 可用作alcat1抑制剂的化合物

Country Status (11)

Country Link
US (2) US11208404B2 (zh)
EP (1) EP3601274A1 (zh)
JP (1) JP7208649B2 (zh)
CN (2) CN110709394B (zh)
AU (2) AU2018246341B2 (zh)
BR (1) BR112019020252A2 (zh)
CA (1) CA3058533A1 (zh)
EA (1) EA201992302A1 (zh)
IL (1) IL269695A (zh)
SG (1) SG11201909079PA (zh)
WO (1) WO2018178304A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110709394B (zh) * 2017-03-31 2025-02-21 中美博瑞纳制药有限公司 可用作alcat1抑制剂的化合物
EP3917509A4 (en) 2019-01-28 2022-11-09 Mitochondria Emotion, Inc. TRANS-4-HYDROXYCYCLOHEXYLPHENYLAMIDE MITOFUSIN ACTIVATORS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2020159576A1 (en) 2019-01-28 2020-08-06 Mitochondria Emotion, Inc. Mitofusin activators and methods of use thereof
CN114605401B (zh) * 2020-04-28 2023-08-22 江南大学 一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途
WO2025224512A1 (ko) * 2024-04-26 2025-10-30 삼진제약주식회사 Hsd17b13 (17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 13) 억제제로서 신규 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2252455T3 (es) * 2001-04-19 2006-05-16 Bayer Healthcare Ag Arilsulfonamidas como agentes antivirales.
AU2006326494A1 (en) 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
TW200811155A (en) * 2006-05-30 2008-03-01 Glaxo Group Ltd Compounds
US20090105240A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Tomas Mustelin Methods for treating leukemia and myelodysplastic syndrome, and methods for identifying agents for treating same
JP2011507910A (ja) * 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
AU2010327936B2 (en) * 2009-12-11 2015-08-20 Nono Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
KR20130074524A (ko) * 2011-12-26 2013-07-04 한미약품 주식회사 신규 페닐 옥사디아졸 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
EP2822571A4 (en) * 2012-02-16 2016-03-09 Penn State Res Found MODULATORS OF ACYL-COA LYSOCARDIOLIPINE ACYLTRANSFERASE 1 (ALCAT1) AND USES THEREOF
WO2014055644A2 (en) * 2012-10-02 2014-04-10 New York University Pharmaceutical compositions and treatment of genetic diseases associated with nonsense mediated rna decay
WO2014210319A2 (en) * 2013-06-26 2014-12-31 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Inhibitors of plasmodium falciparum equilibrative nucleoside transporter type 1 as anti-parasitic compounds
US10047395B2 (en) * 2013-06-26 2018-08-14 Stealth Biotherapeutics Corp Methods and compositions for detecting and diagnosing diseases and conditions
CN110709394B (zh) * 2017-03-31 2025-02-21 中美博瑞纳制药有限公司 可用作alcat1抑制剂的化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN110709394A (zh) 2020-01-17
US11208404B2 (en) 2021-12-28
AU2018246341B2 (en) 2022-07-07
BR112019020252A2 (pt) 2020-04-22
US20220089582A1 (en) 2022-03-24
AU2022235533B2 (en) 2024-05-30
EP3601274A1 (en) 2020-02-05
WO2018178304A1 (en) 2018-10-04
CA3058533A1 (en) 2018-10-04
IL269695A (en) 2019-11-28
AU2022235533A1 (en) 2022-10-13
AU2018246341A1 (en) 2019-11-14
JP2020515646A (ja) 2020-05-28
JP7208649B2 (ja) 2023-01-19
EA201992302A1 (ru) 2020-02-27
US20200109136A1 (en) 2020-04-09
CN110709394B (zh) 2025-02-21
SG11201909079PA (en) 2019-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110709394B (zh) 可用作alcat1抑制剂的化合物
JP6861858B2 (ja) Ｓｓａｏ阻害剤
CA2777565C (en) Hematopoietic growth factor mimetic diphenylamine small molecule compounds and their uses
JP5822840B2 (ja) 眼疾患処置薬
JPWO2003029199A1 (ja) ベンゼン誘導体、その製造法および用途
JP6899323B2 (ja) 低分子量タンパク質チロシンホスファターゼの阻害剤、及びその使用
JP3845869B2 (ja) バソプレッシン拮抗物質としてのベンズアミド誘導体
WO2012068406A2 (en) Use of hematopoietic growth factor mimetics
TWI820039B (zh) 苯並雜環衍生物及包含其的醫藥組合物
JPWO2008007780A1 (ja) ペンタジエナミド誘導体
JP2011507850A (ja) Ｒｈｏキナーゼインヒビターとしてのアニリドおよびアナログ
US20180251423A1 (en) 1-sulfonamido-4-aryloxy compounds, and preparation method and medicinal application thereof
BG65858B1 (bg) 1,2-диарилбензимидазоли и фармацевтичното им използване
KR100566445B1 (ko) 항바이러스제
WO2008157330A1 (en) Chemical compounds
EP4650002A1 (en) Aniline-based modulators of the nuclear receptor tlx (nr2e1)
KR100832750B1 (ko) Ｎ-페닐아마이드 유도체를 함유하는 허혈성 질환의 예방또는 치료용 조성물
KR20220150880A (ko) 아릴 및 헤테로아릴 화합물, 및 갈락토세레브로시다제의 활성 변경과 관련된 병태에서의 치료 용도
CA3172149A1 (en) Selective non-cyclic nucleotide activators for the camp sensor epac1

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination