Przedmiotem wynalazku jest urzadzenie dozujace rozpylone medykamenty do pluc.Znane sa urzadzenia dozujace medykamenty do pluc w postaci inhalatorów przeznaczonych do rozpylania plynów przeciwastmowych lub proszków, które w uproszczonej budowie skladaja sie z balonika gumowego i szklanego pojemnika utworzonego we wzdluznej postaci, w formie rurki, która w srodkowej swej czesci jest poszerzona, stanowiac zbiornik mieszczacy pewna ilosc cieczy lub proszku przeznaczonego do inhalacji. Jeden z koncowych otworów rurki laczacy sie z gumowym balonikiem jest polaczony z wewnetrzna kapilarna rurka doprowadzona i skierowana ku dolowi poszerzonego wglebienia inhalatora, podczas gdy druga kapilarna rurka, umieszczona nizej wewnatrz inhalatora, jest z obu konców otwarta a jeden z jej otworów skierowany w kierunku wylotowego otworu inhalatora przekazujacego rozpylony medykament do jamy ustnej lub nosa i pluc pacjenta.Wada znanych dozujacych urzadzen lub inhalatorów jest to, ze przy ich stosowaniu utrudnione jest dozowanie medykamentu, ze wzgledu na to, ze okreslona ilosc cieczy lub proszku pozostaje we wglebieniu rurki, a przy napelnianiu inhalatora srodkiem medycznym istnieje niebezpieczenstwo jego zakazenia.Celem wynalazku jest usuniecie tych wad.Istota wynalazku polega na tym, ze do rozpraszania aerozolu lub innego medycznego srodka, zastosowano urzadzenie przeznaczone do równomiernego dozowania rozdrobnionych czastek medykamentu, rozpylonego w okreslonym kierunku w postaci suchych czastek o srednicy 0,5 do 10ju, które to urzadzenie sklada sie z cylindrycznego zbiornika zmniejszajacego szybkosc przelotu czastek i komory zawierajacej cylindryczny beben, wyposazony z jednego konca wustnik o poszerzonym ksztalcie, przystosowany do wprowadzenia go do ust, • który ma cylindryczny ksztalt i jest ustawiony wspólosiowo w stosunku do cylindrycznego zbiornika polaczone¬ go z rurka, podczas gdy ustnik wyposazony jest w pokrywe zabezpieczajaca przed zanieczyszczeniem, a drugi koniec komory przystosowany jest do polaczenia za pomoca przesuwnego uchwytu, przystosowanego do odciecia komory, przepuszczajacej rozpylone medykamenty i zawierajacy kolnierzowe zlacze przystosowane do polaczenia z cylindrycznym zbiornikiem komory, a tuleja laczaca zbiornik ustawiona jest wspólosiowo i tworzy integralna czesc z kolnierzowym zlaczem i jest przystosowana do dociskacza, umieszczonego na cylindrycznym zbiorniku medykamentu, wyposazonego w cierny docisk i uchwyt wspólosiowy z kolnierzowym zlaczem, za pomoca ustalajacego docisku, przystosowanego do zbiornika aerozolu i przeznaczonego do okreslonego dozowa¬ nia, w zaleznosci od polozenia zamykajacego przycisku, przy czym zbiornik aerozolu zawiera regulacyjny zawór wyposazony w przycisk, umocowany do uchwytu polaczonego z cylindryczna komora wypelniona aerozolem.OPIS PATENTOWY Paleni dodatkowy do pat ml u ^_^_ Zgloszono: 25.06.74 (P. 172163) Pierwszenstwo: 27.06.73 Stany Zjednoczone Ameryki Zgloszenie ogloszono: 02.05.75 Opis patentowy opublikowano: 30.04.1977 899BU MKP A61m 11/02 Int. Cl2. A61M 11/022 89 980 Przedmiot wynalazku uwidoczniony jest w przykladzie wykonania na rysunku, na którym fig. 1 przedsta¬ wia w widoku bocznym urzadzenie dozujace, fig. 2 — czesciowy przekrój urzadzenia z uwidocznieniem przelotowego ukladu, fig. 3 — przekrój powiekszonego zaworu, fig. 4 — podobny zawór wstanie zamknietym i fig. 5 — inny przyklad wykonania urzadzenia wedlug fig. 1.Jak uwidoczniono na fig. 1 najwiekszym elementem dozujacego urzadzenia jest prózniowa komora 11, wykonana korzystnie z materialu plastycznego, na przyklad polietylenu. Prózniowa komora utworzona w posta¬ ci cylindrycznego zbiornika 12, którego dlugosc wynosi zwykle okolo 70 mm, a wewnetrzna srednica okolo 38 mm, przy grubosci scianki okolo 3 mm. Na jednym z konców komory utworzony jest ustnik 13 o dlugosci okolo 22 mm i zewnetrznej srednicy okolo 16 mm, którego dlugosc jest przystosowana do utrzymywania w ustach podczas dozowania medykamentu. Ustnik jest polaczony z cylindrycznym zbiornikiem 12 za pomoca stozkowego kolnierza 14. Korzystnym jest równiez, gdy urzadzenie dozujace lub komora—ustnik, stozkowy kolnierz i cylindryczny zbiornik sa wykonane w postaci jednoczesciowego elementu utworzonego z plastiku, na przyklad polietylenu. Przyczynia sie to do zmniejszenia kosztów wytwarzania i wykonania cienkiej scianki, bez potrzeby stosowania dodatkowej obróbki. Ochronna nasadka 15 dociskana jest w sposób przesuwny na koncówke ustnika 13 w celu zabezpieczenia go przed zanieczyszczeniem. Nasadka ta moze byc wykonana w postaci zewnetrznego kolpaka lub wewnetrznego korka.Zewnetrzna powierzchnia nasadki moze byc radelkowana, w celu latwiejszego jej przesuwu przy naklada¬ niu lub zdejmowaniu z ustnika. Krawedzie nasadki i ustnika moga byc ostre lub tez zaokraglone, stosownie do potrzeb jakie istnieja podczas stosowania ustnika. Moga byc równiez utworzone na ustniku lub nasadce znikome naciecia, w celu wzajemnego ich polaczenia i utrzymania przy wykorzystaniu tarcia, w okreslonym polozeniu.Dzieki utworzeniu malych, ciernych naciec na obrzezu laczacym obu czesci, stosuje sie nasadke wykonana z plastiku, na przyklad polietylenu, który jest wlasciwy do wytworzenia uszczelnionego polaczenia za pomoca nacisku palców, bez potrzeby stosowania dokladnie wykonanych i drogich czesci. Podobnie i inne detale urzadzenia moga byc wykonywane zgodnie z wynalazkiem, z materialów plastycznych, na przyklad polietylenu.Od strony otwartego konca cylindrycznego zbiornika 12 wykonany jest cylindryczny uchwyt 16. Cylindryczny uchwyt utworzony jest w postaci wieloczynnosciowego elementu. Kolnierzowa obsada 17 jest umocowana wokól koncowego otworu cylindrycznego zbiornika 12 za pomoca utworzonego wewnatrz zbiornika gwintu.Ustalajaca tuleja 18 polaczona jest z cylindrycznym zbiornikiem 12.Korzystne, lecz nie konieczne, jest laczenie tulei przy zastosowaniu gwintu utworzonego wewnatrz zbiornika 12, nieco dluzszego od dlugosci ustalajacej tulei 18, przystosowanej do przesuwu cylindrycznego uchwytu 16. Korzystnym równiez, lecz niekoniecznym, jest ustalenie tulei 18 w sposób wydluzony z kolnierzo¬ wej obsady 17 na tyle, by przy jej odksztalceniu za pomoca palca mozna bylo dokladnie polaczyc poszczególne czesci/Tuleja 19 przystosowana do utrzymywania zbiornika jest wydluzona ku srodkowi od strony kolnierzowej obsady 17, i jest wykonana o wymiarze zapewniajacym umocowanie zbiornika 20. Zbiornik 20 moze byc równiez wykonany z antykorozyjnej stali lub aluminium umozliwiajacym utrzymywanie aerozolu przy wysokim cisnieniu. Zbiornik ten utworzony w postaci tulei jest nieco wydluzony i przystosowany do przechowywania aerozolu wewnatrz komory 11, zapewniajacej zabezpieczenie zbiornika 20 przed uszkodzeniem i przekazywanie zawartosci aerozolu do dawkowania.W kolnierzowej obsadzie wykonano jeden lub kilka wentylacyjnych otworów, przystosowanych do wprowadzenia powietrza, podczas aplikowania aerozolu, przy czym stosuje sie zwykle trzy otwory o srednicy 3 mm. Na zewnatrz od kolnierzowej obsady 17 umieszczono dociskowy uchwyt 22. Dociskowy uchwyt jest wewnatrz wydrazony, przy czym zawiera koncowe zamkniecie umieszczone naprzeciw kolnierzowej obsady wydluzonego otworu 23 o wymiarze i uksztaltowaniu przystosowanym do przycisku 24, ustalajacego wydziela¬ nie sie aerozolu.Ze wzgledu na to, ze przycisk ustalajacy przeplyw aerozolu moze byc dowolnie ustalany, to ksztalt wydluzonego otworu 23 jest taki, ze ustalajacy znak dla przycisku 24 i opornika przycisku sa od siebie wspólzalezne. Ustalajacy przycisk jest cylindryczny i utworzony z plaskim bokiem 25, który wspólpracuje z ustalajacym otworem plaszczyzny 26 w sposób taki, ze strumien rozpylonej cieczy jest kierowany osiowo do zmniejszajacej szybkosc komory. Ustalajacy przycisk 24 jest utworzony z dwoma otworami 23 diamentralnie przeciwleglymi w stosunku do siebie, dzieki czemu przycisk ten moze byc wprowadzony z którejkolwiek strony, podczas gdy jeden z otworów sluzy do dodatkowego wprowadzenia powietrza. W koncu dociskowego uchwytu 22 oddalonego od kolnierzowej obsady 17 znajduje sie ustalajace wglebienie 27, które wystaje na okolo 0,125 mm powyzej cylindrycznej powierzchni dociskowego uchwytu. Ochronna tuleja 28 osadzona jest w sposób latwo przesuwajacy sie wzdluz powierzchni dociskowego uchwytu. W przypadku, gdy tuleja wykonana jest ze stosunkowo podatnego plastiku, to moze ona byc w sposób latwy dociskana do kolnierzowej obsady 27, przy ustaleniu jej polozenia. Ochronna tuleja zawiera otwór 29 przystosowany do tego, by tuleja 28 mogla byc89 980 3 obracana., podczas gdy przycisk ustalony naprzeciw otworu 29 mógl byc wprowadzony do tego otworu lub obrócony o 90° w celu zabezpieczenia urzadzenia przed przedostawaniem sie kurzu i zanieczyszczen. Na fig. 2 przedstawiono rozdzielcze urzadzenie, w którym zbiornik aerozolu 20 jest umieszczony w tulei 19 o cylindrycz¬ nym uksztaltowaniu, przystosowany do zwolnionego przeplywu aerozolu. Zbiornik 20 jest zamkniety za pomoca zaworu 30, zawierajacego pierscieniowa nasadke 31, przystosowana do utrzymywania zaworu w okreslo¬ nym polozeniu, przy czym zawór ten jest polaczony z wydluzonym ustalajacym przyciskiem 24.Zgodnie z fig. 3, ochronna nasadka 15 zostaje podczas stosowania urzadzenia usunieta, kolnierzowy uchwyt równiez usuniety z cylindrycznej tulei, a zbiornik 20 oddzielony od tulei 19, po czym tuleja jest obracana do czasu, gdy otwór 29 ustali sie naprzeciw otworu 23, i w ten sposób urzadzenie przystosowane zostanie do ustalajacego przycisku 24, wystajacego z otworu 29, w wyniku czego nastapi otwarcie ustnika 13 w sposób taki, ze otwór 32 strumienia rozpylanej cieczy, ustawiony bedzie wspólosiowo z cylindrycznym zbiornikiem 12 zmniejszajacym szybkosc przeplywu z komory. Zgodnie z fig. 3 podczas dozowania aerozolu zbiornik 20 jest ustawiany do góry, dzieki czemu jest on wprawiany w ruch za pomoca zmieniajacego kierunek elementu 33 po otwarciu zaworu 30.Ustalajacy przycisk 24 zawiera otwór 32 i rozpylajacy otwór 34, przez który przechodzi srodek medyczny.Rozpylajacy otwór 24 moze byc utworzony wewnatrz przycisku lub tez w formie metalowej wkladki.Rozpylajacy otwór ma srednice przystosowana do wydzielania niezwykle drobnych czastek i zakonczony jest stozkiem. Srednica otworu wynosi zwykle 0,38 do 0,45 mm. Ustalajacy przycisk 24, wcisniety do koncowej czesci zaworowej obudowy trzpienia 35, jest wydluzony w obudowie zaworu 36. Obudowa zaworu 36 zawiera dozujaca komore 37, w której trzpien 35 jest ustawiony w sposób przesuwny. Miedzy obudowa zaworu i pierscieniowa nasadka 31 umieszczona jest uszczelka 38, przystosowana do wykonywania dwóch czynnosci, to jest do uszczelnienia przed zluzowaniem przesuwajacego sie pierscieniowego trzpienia 39, dociskajacego ustalajaca uszczelke do uszczelnienia trzpienia 35 dociskanego w kierunku przeciwnym w stosunku do zaworowej sprezyny 40, podczas gdy ustalajacy otwór 41 utworzony w zaworowym trzpieniu przesuwa sie poza uszczelke komory, w celu zapewnienia przejscia przez ten otwór do otworu 42, ustawionego osiowo w trzpieniu zaworu dla wyplywu przez otwór 43 przy nacisnietym przycisku 24 powodujacym rozpylanie medykamentu przez otwór 34. Przy koncu zaworowego trzpienia 35 sa utworzone przeplywowe wyzlobienia 44. Wyzlobienia te wspólpracuja z przelotowa podkladka 45, która jest utrzymywana naprzeciw dolnego konca dozujacej komory, wytworzonej z antykorozyjnej stali, przy czym podkladka 46 zaworowego trzpienia, przy dokonywaniu obrotu, jest utrzymywana naprzeciw dolnej czesci komory 37, na skutek nacisku sprezyny 40.Przy uruchomieniu urzadzenia, gdy zaworowy trzpien 35 zostanie nacisniety, to przesunie sie on w kierunku przelotowej podkladki 45, na skutek czego przelotowe wyzlobienia polacza sie z ta podkladka i powierzchnia zaworowego trzpienia 35 uszczelni wypelniona i zamknieta komore przed tym, nim ustalajacy otwór 41 przejdzie przez uszczelke 38, utrzymujaca zawartosc komory i powodujaca wyplyw cieczy przez otwór 41 i 42 do odprowadzajacego otworu 43 i otworu 34.Na fig. 4 uwidoczniono przycisk 24 w polozeniu docisnietym, przy którym zawór ustawiony jest w polozeniu otwartym. Gdy ustalajacy przycisk 24 zostanie zwolniony, to trzpien zostanie nacisniety w kierun- ku zewnetrznym, za pomoca zaworowej sprezyny 40, w wyniku czego otwór 41 przesunie sie poza uszczelke 38, która spowoduje zamkniecie odplywu z komory i bocznych przelotowych wyzlobien 44, przechodzacych do podkladki 45 zapewniajacej zmiane kierunku przeplywajacego medykamentu i jego przeplywu przez wyzlobie¬ nia w celu ponownego napelnienia dozujacej komory 37. Obudowa zaworu 36 zawiera kolnierz 47, który zamyka koncowa czesc zbiornika 20, uszczelnionego za pomoca uszczelki 42. Pierscieniowa nasadka 31 utrzymuje urzadzenie w ustalonym polozeniu, naprzeciw koncowej czesci zbiornika 20, która to nasadka jest wykonana z antykorozyjnej stali lub aluminium.Zbiornik 49 jest umocowany do kolnierzowej tulei 50 polaczonej z obudowa kolnierza 47, która to tuleja zawiera wewnetrzne cylindryczne wyzlobienie z przeciwkroplonym zbiornikiem 49. Na obwodzie zbiornika 49, oraz miedzy zbiornikiem i kolnierzowa tuleja 50 znajduje sie przelotowy otwór 51, przystosowany do oprózniania zbiornika z medykamentu zawartego w zbiorniku.W celu zabezpieczenia przed przypadkowym uszkodzeniem przeciwkroplowego zbiornika, zastosowano przeciwwstrzasowe uszczelnienie, dzieki któremu energia wstrzasu jest przekazywana przez tuleje na zbiornik.Przy wykonaniu ultradzwiekowego uszczelniania, urzadzenie jest tanie i efektowne. Gdy uszczelnienie przeciw¬ kroplowego zbiornika pozostaje w polozeniu niewlasciwym, to nie powoduje ono jednak uszkodzenia zbiornika aerozolu. Ze wzgledu na to, ze rozpylana mieszanina przy uruchomieniu przycisku znajduje sie w zbiorniku wstanie podcisnienia, to zawartosc z ustalajacej komory jest wydzielana, a gdy ustalajacy przycisk zostanie zwolniony, to nowa porcja aerozolu zostanie przepuszczana z przeciwkroplowego zbiornika do ustalajacej komory, i w tym czasie przeciwkroplowy zbiornik zostanie oprózniony przez odprowadzajacy przelot 51.Przeciwkroplowy zbiornik bedzie napelniany rozpylana ciecza, zawierajaca medykament, niezaleznie od jego ustawienia.4 89 980 . W ten sposób przewidziana jest jednakowa ilosc dozowania, która jest odmierzana przy kazdym uruchomie¬ niu docisku. Przy zastosowaniu wyzlobionego konca zaworowego trzpienia, zanurzonego w rozpylonej cieczy, nastepuje jednolity podzial medykamentu przy jego rozpylaniu, który jest utrzymywany przy jednakowej konsystencji podczas rozpylania. Stosowanie przeciwkroplowego zbiornika, wykonanego z materialu plastyczne¬ go, przyczynia sie do zneutralizowania elektrycznych ladunków, które moga byc wytwarzane podczas przeplywu medykamentu, i powstajacego przy tym tarcia. Przy wykonaniu zbiornika 20 z antykorozyjnej stali wytwarza sie pojedynczy potencjal, przy czym przelotowe czastki moga dzialac jako dielektryki podczas przetlaczania i tworzenia rozproszonej mgly.Przy zastosowaniu przeciwkroplowego zbiornika utworzonego z antykorozyjnej stali, nastepuje przynajm* niej czesciowe zneutralizowanie elektrycznych ladunków, w wyniku czego wplywy ich zostana zmniejszone lub prawie calkowicie zneutralizowane podczas przeplywu medykamentu. Przy stosowaniu przeciwkroplowego zbiornika, zmiany w skladzie mieszaniny podczas przeplywu sa minimalne, w wyniku czego powstaje bardziej jednolite dozowanie medykamentów. Trudny do pomiaru elektryczny ladunek wytwarzajacy sie w zbiorniku podczas wyplywu aerozolu przy zmniejszonej szybkosci, jest odmienny od teoretycznych,i naukowych zalozen dotyczacych jednolitego rozladowywania elektronów.Stwierdzono przy tym, ze stosowanie rozpylajacego przetlaczania, przy jednolitym dozowaniu winno odbywac sie za pomoca dozujacej komory, w której wzdluzna czesc ustnika jest o polowe mniejsza w swym przekroju, w stosunku do cylindrycznego naczynia, którego dlugosc jest zmniejszona dwukrotnie w stosunku do srednicy.W przypadku, gdy szybkosc czastek zmniejsza sie, to uderzaja one o sciany naczynia i pozostaja w nim lub odbijaja sie od scianek w sposób taki, ze nastepuje ich rozproszenie z dodatkowym rozcienczalnikiem w postaci powietrza, na skutek czego nastepuje inhalacja, gdy inhalator wydziela koncowa ilosc medykamentu. Wieksza czesc medykamentu moze byc wydzielona przy tym przez ustnik i dlatego medykamenty systematycznie absorbowane rozmieszczane sa na scianach rozpraszajacej komory.Na fig. 5 uwidoczniono inne wykonanie urzadzenia, w którym zbiornik z tuleja o przedstawionym ukladzie jest wyposazony w dysze aplikatora 52 polaczonego z kolnierzem 53 umocowanym do koncowej podstawy zbiornika aerozolu. Umocowany w sposób przesuwny drugi koniec dyszy utrzymuje sie równiez w sposób przesuwny w uchwycie 54, który moze byc dociskany ku srodkowi, w celu jego utrzymania w okreslonym polozeniu. Moga byc równiez stosowane inne uksztaltowania, w których opózniajaca komora jest nieco wieksza w stosunku do rozdzielajacego zbiornika, co zapewnia przyspieszenie inhalacji z inhalatora przystosowanego do wydzielania aerozolu. Wydzielanie przez uklad okolo 50 cm3 aerozolu odbywa sie za pomoca energii cisnienia, powodujacej tloczenie aerozolu do momentu calkowitego wyczerpania aerozolu i wprowadzania go do pluc.Wielkosci wymiarowe czastek sa prawie identyczne.W celu aplikowania zamierzonej ilosci aerozolu stosuje sie czastki o wymiarach od 0,5 do 10/i, które daja wlasciwe wyniki lecznicze. Czastki wieksze niz 1 0/lc sa dopuszczalne do wprowadzenia do pluc lub gardla w przypadku stosowania inhalacyjnej terapii. Okreslona ilosc czastek o tego rodzaju wymiarach nie jest szkodliwa dla organizmu, lecz nastepuje przy tym nieproporcjonalnie duza ilosc aplikowania aerozolu odbywajacego sie raczej przez splywanie do organizmu za pomoca jezyka.W celu zapewnienia wlasciwego rozpylenia medykamentu sproszkowanego i nadania mu duzej szybkosci stosuje sie zwykle wysokie cisnienie. Przykladowo stosowanie Freonu 12 odbywa sie przy cisnieniu 5,6 at, co przy temperaturze pokojowej daje dobre wyniki. Zbiornik wykonany z antykorozyjnej stali lub aluminium jest bezpieczny dla tego rodzaju cisnienia i nie ulega uszkodzeniu. Zbiorniki szklane lub wykonane ze sztucznego tworzywa moga byc równiez stosowane, lecz przy znacznie nizszym cisnieniu, na przyklad w zakresie 2 do 3,5 at. Plastikowy trzon zaworowy jest bardziej przydatny w polaczeniu z metalem ze wzgledu na to, ze podlega on zmniejszonemu tarciu przy przedostawaniu sie warstwy proszku wokól zaworowego trzonu. Wprowadzenie alkoholu w ilosci 1 do 10% dziala na zmniejszenie tarcia podczas pokrecania zaworowego trzonu. Wymiary zbiornika i wymiary dozujacej komory mcga byc o róznej wielkosci, zaleznie od ustalonej potrzeby dozowania i ilosci powtarzajacych sie zabiegów. Ilosc medykamentów, moze byc w sposób skuteczny dozowana wedlug nastepujacych przykladów.Przyklad I. W temperaturze pokojowej, 2,0 g (0,005 moli) dwuwodorocytrynianu dwuetylokarbama- zyny (N,N—dwuetylo—4—metylo—1—piperazynokarboksyamid) jest rozpuszczane w 20 ml wody. Do tego doda¬ no 2,16 g (0,005 moli) dwusodowej soli kwasu pamoesowego. Natychmiast wydzielil sie krystaliczny osad, lecz po pozostawieniu przez 5 godzin w temperaturze pokojowej zanika on, a pozostaje tylko bezpostaciowy osad stracony. W ciagu dalszych dwóch dni bezpostaciowy osad stracony zmienia sie, przyjmujac postac krystaliczna.Po wysuszeniu otrzymuje sie 2,5 g osadu. Powtórzenie tego procesu odbywa sie w podobny sposób, z tym, ze pamoesan sodu dodaje sie w postaci wodnego roztworu, i w wyniku tego stracanie bezpostaciowych stalych czastek odbywa sie przez krystalizacje wciagu dwudniowego okresu. Po wysuszeniu otrzymuje sie 2,7 g osadu89 980 5 o temperaturze topnienia 215—220 C, z rozkladem którego sklad pierwotny jest nastepujacy: z obliczenia: C - 67,44; H - 6,35; N-7,15 z analizy: C- 66,09; H - 6,26; N - 7,05 Przyklad II. W temperaturze pokojowej dodaje sie 15,4 kg (32,4 moli) w postaci technicznej jedno- wodnej soli dwusodowej kwasu pamoesowego do 175 litrów metanolu znajdujacego sie w450-litrowym zbiorniku, wykonanym z antykorozyjnej stali, po czym mieszanine te poddaje sie intensywnemu mieszaniu do czasu czesciowego rozpuszczenia dodanej soli dwusodowej kwasu pamoesowego. Nastepnie dodaje sie 1,5 kg aktywowanego wegla drzewnego i 1,5 kg ziemi okrzemkowej, po czym mieszanine poddaje sie intensywnemu mieszaniu wciagu jednej godziny. Mieszanina ta jest nastepnie filtrowana przez filtr utworzony z ziemi okrzemkowej. Uzyskany w wyniku filtrowania osad jest trzykrotnie przeplukiwany w dwulitrowych porcjach metanolu, a nastepnie umieszczony w 450-litrowym zbiorniku, do którego dodaje sie 21 litrów wody, oraz ,9 litrów (130 moli) stezonego kwasu solnego, dolewanego w sposób szybki. Zostaja przy tym natychmiast wytracone jasno-zólte czastki. Zawartosc zbiornika miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1,5 godzin. Nie zwiazany kwas pamoesowy jest odzyskiwany przez filtracje i trzykrotnie powtarzane przemywanie w dwudziesto- litrowych objetosciach wody.Nastepnie wytwarza sie z osadu zawiesine, przez dodawanie do niego 80 litrów wody wciagu 1 godziny, wytracone stale czastki saczy sie, a nastepnie przemywa najpierw trzykrotnie dwulitrowymi porcjami wody, a potem trzykrotnie czterolitrowymi porcjami alkoholu metylowego. Stale czastki sa nastepnie suszone przez okres dwóch dni, w temperaturze 50 do 55°C.Nieoczyszczony kwas pamoesowy w ilosci 11,8 kg jest rozpuszczany w 61 litrach dwumetyloformamidu w temperaturze 85—90°C. Dodawane jest do tego 900 g ziemi okrzemkowej, po czym calosc jest mieszana przez czas okolo 30 minut, a nastepnie przefiltrowana przez wstepnie podgrzany lejek. Stale czastki sa przemywane trzykrotnie w trzylitrowych porcjach dwumetyloformamidu. Osad dodaje sie do 70 litrów wody wlanej do 450-litrowego zbiornika. Dodatkowo jest przy tym stopniowo dolewana woda w ilosci 20 litrów, przy równoczes¬ nym mieszaniu przez 1,5godz. i przy obnizaniu temperatury ponizej 25°C. Oczyszczony kwas pamoesowy jest poddawany odfiltrowaniu, prasowaniu i trzykrotnemu plukaniu, najpierw w szesciu litrach wody, a potem trzykrotnemu plukaniu w czterech litrach metanolu. Kwas pamoesowy jest suszony do uzyskania jego masy równej 10,8 kg. W 80 litrach wody rozpuszcza sie 10,1 kg (25,8 moli) dwuwodorocytrynianu dwuetylo karbama- zyny, po czym roztwór poddaje sie filtrowaniu. W 100 litrach wody rozpuszcza sie 1,96 kg (49,0 moli) wodorotlenku sodowego i dodaje sie oczyszczonego kwasu pamoesowego, przygotowanego w sposób opisany powyzej. Roztwór miesza sie przez 30 minut, dodaje sie ziemie okrzemkowa w ilosci 900 g i kontynuuje sie mieszanie przez 1 godzine, po czym mieszanine klaruje sie przez filtrowanie. Przefiltrowany osad jest umieszczony w450«litrowym zbiorniku wykonanym ze szkla, gdzie nastepuje jego zmieszanie z szybko dodawanym roztworem cytrynianu dwuetylokarbamazyny. Zostaje przy tym uformowana gesta warstwa osadu, do którego dodaje sie 40 litrów wody. Po jednogodzinnym mieszaniu powstala mieszanina zostaje rozcienczona i w znacznym stopniu przystosowana do dalszego przerobu, przy czym korzystne jest gdy czas mieszania jest dluzszy od jednej godziny.Wytworzona mieszanina jest nastepnie filtrowana i trzykrotnie przemywana w pietnastolitrowych porcjach wody, po czym jest poddawana suszeniu w temperaturze 50—55°C, a nastepnie dwukrotnemu mieleniu w mlynie strumieniowym dla uzyskania 13,5 kg produktu. 10,8 kg pamoesanu dwuetylokarbamazyny rozpuszcza sie w mieszaninie 25 litrów dwurnetylosulfotlenku i 50 litrów metanolu o temperaturze 65°C. Wymieszany roztwór zostaje przefiltrowany przez ziemie okrzemkowa, a utworzony osad jest trzykrotnie przemywany w czterolitro¬ wych porcjach metanolu. Po przefiltrowaniu i przemyciu osadu umieszcza sie go w 225 litrowym, szklanym zbiorniku i podgrzewa w celu rozpuszczenia. Po dodaniu 40 litrów metanolu roztwór zostaje oziebiony i pozosta¬ wiony na noc w temperaturze 0°C±4°C. Produkt zostaje nastepnie odfiltrowany i trzykrotnie poddawany przemywaniu w 1,5-litrowych porcjach metanolu. Po osuszeniu przy temperaturze 45—50°C produkt jest poddawany drobnemu mieleniu, takze otrzymuje sie 8,0 kg pamoesanu dwuetylokarbamazyny (N,N—dwuetylo— 4—metylo—1—piperazynokarboksyamid), zawierajacego 90% lub wiecej czastek o wielkosci 10ju lub mniejszych.Przyklad III. Do wymieszanej zawiesiny 50,5 mg (0,13 moli) oczyszczonego kwasu pamoesowego w 400 ml acetonu podgrzanego do temperatury 50°C dodaje sie 53,0 mg (0,27 moli) dwuwodorocytrynianu dwuetylokarbamazyny. Utworzony w ten sposób zólty roztwór zostaje ochlodzony do temperatury pokojowej, a nastepnie filtrowany. Uzyskany osad zostal zatezony w prózni przy temperaturze 50°C, a nastepnie poddany dalszemu suszeniu równiez w prózni przy temperaturze 75—80°C, gdzie po uplywie 16 godzin uzyskuje sie 102 mg pamoesanu bis—(N,N—dwuetylo—4—metylo—1—piperazynokarboksyamid), w postaci zóltego, amorficz¬ nego proszku, o temperaturze topnienia 101—105°C. Zgodnie z analiza stwierdzono zawartosc: z obliczenia6 89 980 C-65,62; H- 7,44; N- 10,68. Przyjeto C43H58N608 (787), z którego uzyskano C- 65,22; H - 7,79; N-10,80.Przyklad IV. Pamoesan N,N—dwuetylo—4—metylo—1—piperazynokarboksyamidu jest poddawany rozdrabnianiu w mlynie strumieniowym na proszek o wielkosci ziaren 0,5 do 10ju, z czego 90% wagowo ziaren ma wielkosc 1 do 5/u. 300 mg mieszaniny wstanie suchym zostalo wprowadzone do zbiornika wykonanego z antykorozyjnej stali o pojemnosci 19 cm3, zaopatrzonego w dysze do rozpylania aerozolu przy dodatku 0,75 g bezwodnego etanolu. Ochlodzony do temperatury —40°C dwuchlorodwufluorometan byl przy tym dodawany z cisnieniowego zbiornika do otwartego naczynia, powodujac przy tym szybkie ochlodzenie naczynia i jego zawartosci, skladajacej sie z 15 gramów dwuchlorofluorometanu, po czym naczynie zostalo zamkniete za pomoca zaworu dozujacego. Zawór dozujacy uzyto dla wydatkowania zawartosci 50 mikroi itrów, stanowiacej jednorazowa dawke, zawierajaca 1,3 mg pamoesanu N,N—dwuetylo—4—metylo—1—piperazynokarboksyamidu, 65 mg dwuchlorofluorometanu oraz 3,25 mg etanolu, które to skladniki sa równoczesnie wydzielane. Skladniki te sa lotne i tworza mieszanine z pewna iloscia powietrza, w zasadzie nie wplywajacego na zmiany w dzialaniu roztworu na organizm pacjenta. W zaleznosci od stopnia dolegliwosci lub astmatycznego ataku, jeden lub wiecej inhalacyjnych zabiegów powoduje wyrazne zlagodzenie dolegliwosci. Stosowanie inhalacji daje szybkie efekty, przy czym sposób dawkowania jest prosty do wykonania.Stosowanie pamoesanu N,N—dwuetylo—4—metylo—1—piperazynokarboksyamidu jest bardziej efektywne dla celów profilaktyki i dlugotrwalego leczenia, anizeli dla natychmiastowego przyniesienia ulgi w przypadku wystapienia objawów schorzenia. W tym ostatnim przypadku wskazane jest stosowanie innych srodków leczniczych, o skladach podanych ponizej. Pamoesan N,N—dwuetylo—4—metylo—1—piperazynokarboksyamidu jest dozowany z okolo 0,5 do 30 mg dwuetylokarbamazyny trzy razy dziennie, przy czym ilosc dozowanego leku jest kazdorazowo przystosowana do stanu zdrowia pacjenta oraz wymaganej intensywnosci terapii, przy równoczesnej stalej kontroli skutków leczenia.Przyklad V. Acetonid tricimcinolonu 9a—fluoro—16a—hydroksyprednisolon, jest rozdrabniany w mlynie strumieniowym, az do uzyskania 90% wagowych czastek o wielkosci 1 do 5ju. Zbiornik wykonany z atynkorozyjnej stali o pojemnosci 19 cm3 zawiera ladunek 30 miligramów rozdrobnionego acetonidu triamci- nolonu, 0,244 mililitra bezwodnego etanolu. Zbiornik jest ochlodzony przy napelnianiu 19,5 gramami dwuchlo- rodwufluorometanu odparowujacego prz/ temperaturze —40°C, w celu ochlodzenia zbiornika. Wypelnione zbiorniki sa zamykane za pomoca zaworu dozujacego, wedlug poprzednio omówionego sposobu. Rozpylanie zawartosci zbiorników jest dokonywane w czasie, gdy sa one zanurzone w ultradzwiekowej kapieli, która przekazuje energie z przetwornika na zawarty w zbiorniku aerozol. Dobre wyniki uzyskiwane sa przez wstrzasa¬ nie zbiornika przed zabiegiem, w celu rozproszenia acetonidu triamcinolonu zawartego w zbiorniku. Drgania ultradzwiekowe przyczyniaja sie do opróznienia zawartosci zbiornika i bardziej jednolitego rozpylenia medyka¬ mentu w mikroskopijnych czastkach. Zawartosc leku moze byc mieszana i rozpylana przy sterowaniu drgan ultradzwiekowych. Cisnienie przy wypelnianiu winno byc wytwarzane przez stosowanie stopniowo zwiekszaja¬ cej sie szybkosci przeplywu. Gdy czesc leku pozostanie w zbiorniku, na skutek zmniejszajacego sie cisnienia, bedzie ona wydzielana w ilosci zmniejszajacej sie podczas dawkowania. Kazde uruchomienie przycisku zaworu powoduje wydalenie 0,1 mg acetonidu triamcinolonu. Piec kolejnych uruchomien dokonywanych czterokrotnie w ciagu dnia powoduje wydalenie 2 mg acetonidu triamcinolonu.Jest oczywiste, ze czesc leku jest rozpraszana na zewnatrz podczas dawkowania tak, ze ostatecznie pacjent wdycha dziennie nieco wiecej niz 1 mg leku. Podczas calej kuracji sumaryczna dawka leku, pochlonietego przez organizm pacjenta winna wynosic 8 mg. Pacjent winien zostac dokladnie instruowany o sposobie dawkowania leku, a szczególnie o koniecznosci opóznienia wydechu, tak by jak najwieksza dawka leku zostala wciagnieta wraz z powietrzem do pluc i tam mozliwie dlugi czas przetrzymana przed wydechem. Gdy aplikowany medykament zawiera dwuchlorodwufluorometan, to moze on równiez zawierac inne chlorofluoroalkany i ich mieszaniny.Przyklad VI. Zostala przygotowana zawiesina z 400 mg acetonidu triamcinolonu, rozdrobnionego do wielkosci ziaren 0,5 do 5ju, 100 mg dwuchlorodwufluorometanu, oraz 6,9 mg trójoleinianu sorbitanu. Acetonid triamcinolonu i trójoleinian sorbitanu umieszczone sa w zlewce, a dwuchlorodwufluorometan jest dodawany przy temperaturze —40°C.Powstala w ten sposób zawiesina zostaje poddana drganiom ultradzwiekowym w urzadzeniu Firmy Branson Bower Company, przy pradzie o natezeniu 9 Amperów przez czas okolo 2 min. Dodatkowo dodano do tego dwuchlorodwufluorometanu, w celu otrzymania mieszaniny o objetosci 100 ml. Mieszanina zostaje przy tym w sposób jednolity rozproszona. Naczynie o pojemnosci 19 cm3 wykonane z antykorozyjnej stali jest napelnione zawartoscia 15 mililitrów ochlodzonej mieszaniny, po czym zawory zgodnie z poprzednim omówie* niem sa zamontowane i uszczelnione. Po podgrzaniu naczynia dokonanym po jego napelnieniu acetonid89 980 7 triamcinolonu zostaje rozproszony i na skutek wielokrotnego potrzasania tworzy jednolity acetonid triamcinolo- nu. Mieszanina ta daje dobre wyniki przy stosowaniu inhalacji dla cierpiacych na astme.Przyklad VII. Postapiono jak wedlug przykladu VI, przy czym dodano 1,24 ml bezwodnego etanolu o trójoleinianu sorbitanu. Mieszanina zostaje wstrzasana po napelnieniu i zamknieciu naczynia. Przygotowany w ten sposób srodek leczniczy wstanie rozproszonym aplikuje sie choremu w okreslonych dawkach, az do momentu calkowitego opróznienia naczynia. Zaleca sie przy tym dziennie cztero lub pieciokrotnie stosowanie w ilosci okolo 2 mg mieszaniny acetonidu triamcinolonu, w ustalonych jednakowych odstepach czasu, co ustalone zostalo na klinicznym doswiadczeniu. ?; ^113. =aar.///,.// Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18 Cena 10 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL