PL81365B1 - 4-(2-hydroxy-3-amino propoxy)-indole derivatives[us3696120a] - Google Patents
4-(2-hydroxy-3-amino propoxy)-indole derivatives[us3696120a] Download PDFInfo
- Publication number
- PL81365B1 PL81365B1 PL1970142487A PL14248770A PL81365B1 PL 81365 B1 PL81365 B1 PL 81365B1 PL 1970142487 A PL1970142487 A PL 1970142487A PL 14248770 A PL14248770 A PL 14248770A PL 81365 B1 PL81365 B1 PL 81365B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- methyl
- hydroxy
- ethyl ester
- Prior art date
Links
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title claims abstract description 6
- CKNUDCBHUGWSEL-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(1h-indol-4-yloxy)propan-2-ol Chemical class NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 CKNUDCBHUGWSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 107
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 20
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 9
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZIBZWXSKLNGAMQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,3-dimethyl-1H-indol-4-yl)oxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC=1NC2=CC=CC(=C2C1C)OCC(CNC(C)C)O ZIBZWXSKLNGAMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AJWIXHIEDSHFQF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-hydroxy-3-(pentan-3-ylamino)propoxy]-3-methyl-1H-indole-2-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1C)OCC(CNC(CC)CC)O AJWIXHIEDSHFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-amine Chemical compound CCC(N)CC PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XIPUIGPNIDKXJU-UHFFFAOYSA-N [CH]1CC1 Chemical compound [CH]1CC1 XIPUIGPNIDKXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- ANRYNMHEXSKMAJ-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1C)OCC(CNC1CC1)O Chemical compound C(C)OC(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1C)OCC(CNC1CC1)O ANRYNMHEXSKMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XMMQQCNXXIYFFK-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(NC1=CC=C2)=C(C)C1=C2OCC(CNC(C)(C)C)O)=O Chemical compound CCOC(C(NC1=CC=C2)=C(C)C1=C2OCC(CNC(C)(C)C)O)=O XMMQQCNXXIYFFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- QIWNOVRXWQPVIY-UHFFFAOYSA-N propylbenzene Chemical compound [CH2]CCC1=CC=CC=C1 QIWNOVRXWQPVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YZPMQHFEXAJCIY-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxy-1h-indol-2-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2NC(CO)=CC2=C1OCC1=CC=CC=C1 YZPMQHFEXAJCIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000005902 aminomethylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- GUKLAUJRBOSKNR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-1h-indol-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2C(C)=C(C)NC2=C1 GUKLAUJRBOSKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLDAWJZLIJLULE-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-3-methyl-1h-indol-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2C(C)=C(CO)NC2=C1 YLDAWJZLIJLULE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUCPCORZZJWVHG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-propylthiophene Chemical compound CCCC1=CC(Br)=CS1 WUCPCORZZJWVHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- MDVSNUBLGQABAR-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(hydroxymethyl)-3-methyl-1H-indol-4-yl]oxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound OC(COC1=C2C(=C(NC2=CC=C1)CO)C)CNC(C)C MDVSNUBLGQABAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBVHBAQGRMFKIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-1h-indol-4-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(CO)=CC2=C1O GBVHBAQGRMFKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSGNIYBPNQLMTO-UHFFFAOYSA-N 2-methylindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)(C(O)=O)C=C21 LSGNIYBPNQLMTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- OZQXZSIVKVCSDF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C(=O)OCC)NC2=C1 OZQXZSIVKVCSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLACEZDIDFTMBA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-3-methyl-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(O)=C2C(C)=C(C(=O)OCC)NC2=C1 NLACEZDIDFTMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQPISGKBJHKIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-phenylmethoxy-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1OCC1=CC=CC=C1 HIQPISGKBJHKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- LYBKPDDZTNUNNM-UHFFFAOYSA-N isopropylbenzylamine Chemical compound CC(C)NCC1=CC=CC=C1 LYBKPDDZTNUNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- AXPRURZTNUHICG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-3-methyl-1H-indole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1C)OCC(CNC(C)C)O AXPRURZTNUHICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- BYNYWOCKJMPYRJ-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-1h-indol-2-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(CO)NC2=C1 BYNYWOCKJMPYRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRZHWRGNHGOPTB-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(hydroxymethyl)-1H-indol-4-yl]oxy]-4-phenyl-3-(propan-2-ylamino)butan-2-ol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C(C(COC1=C2C=C(NC2=CC=C1)CO)O)NC(C)C ZRZHWRGNHGOPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEANGGQJOWRTG-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2NC(CO)=CC2=C1 XEEANGGQJOWRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTWSSXBAMVQSJP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-4-(oxiran-2-ylmethoxy)-1h-indole Chemical compound C=12C(C)=C(C)NC2=CC=CC=1OCC1CO1 PTWSSXBAMVQSJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGWACZFSCSTOCG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenylmethoxy-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC1=CC=CC=C1 QGWACZFSCSTOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJOMANWEPTZALW-UHFFFAOYSA-N 3-propoxy-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound CCCOc1c([nH]c2ccccc12)C(O)=O BJOMANWEPTZALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLEYZYROXADSIU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(COC1=C2C(=C(NC2=CC=C1)C(=O)O)C)CNC(C)C RLEYZYROXADSIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLTUAEIHGDPQQT-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-methyl-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(O)=C2C(C)=C(C(O)=O)NC2=C1 WLTUAEIHGDPQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSXFWBDVTDHJFZ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxy-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1OCC1=CC=CC=C1 GSXFWBDVTDHJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- MDPUIQKXQCOEKH-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1-(4-phenylmethoxy-1H-indol-2-yl)methanamine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C2C=C(NC2=CC=C1)CN(C)C MDPUIQKXQCOEKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFCTUUHIYYPOAD-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-4-phenylmethoxy-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound CN(C(=O)C=1NC2=CC=CC(=C2C1)OCC1=CC=CC=C1)C SFCTUUHIYYPOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMWZRHGIAVCFNS-UHFFFAOYSA-J aluminum;lithium;tetrahydroxide Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] VMWZRHGIAVCFNS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-M cyclohexylsulfamate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- QSJJWHZIFNMGDY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-4-phenylmethoxy-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C=12C(C)=C(C(=O)OCC)NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 QSJJWHZIFNMGDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- JPELCBSZNYYDPE-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;lithium Chemical compound [Li].O=C JPELCBSZNYYDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009884 interesterification Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- USBAUXJPPHVCTF-UHFFFAOYSA-N n-benzylcyclopropanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1CC1 USBAUXJPPHVCTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia nowych pochodnych indolu o wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy, grupe cy- kloalkilowa o 3 lub 4 atomach wegla, albo grupe 3-fenylopropylowa, a R2 oznacza grupe metylowa, hydroksymetylowa, metoksymetylowa, nizsza gru¬ pe alkoksykarbonylowa albo grupe karboksylowa.W{ przypadku, gdy Ra we wzorze 1 oznacza rod¬ nik alkilowy, to oznacza on korzystnie rodnik al¬ kilowy zawierajacy 1—6 atomów wegla. W przy¬ padku gdy Rx we wzorze 1 oznacza grupe alkoksy¬ karbonylowa, to grupa ta zawiera korzystnie gru¬ pe alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla.Ze zwiazków o wzorze 1,-w którym Rr oznacza nizszy rodnik alkilowy, szczególnie korzystne sa te, w których rodnik alkilowy jest rozgaleziony lub nierozgaleziony, a zwlaszcza te, w których rodnik alkilowy jest rozgaleziony przy atomie wegla w polozeniu a, na przyklad rodnik izopropylowy, II- -rzed.butylowy, III-rzed.butylowy, III-rzed.penty- * lowyi 3-pentylowy i tym podobne.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazki o wzorze 2a, w którym RY oznacza grupe metylowa, hydroksymetylowa, metoksymetylowa al¬ bo-alkoksykarbonylowa, albo zwiazki o wzorze 2b, w którym Y oznacza atom chlorowca, a R'2 ma wyzej podane znaczenie, albo mieszanine zwiazków o wzorze 2a i 2b poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 3, w którym R4 ma wyzej podane znacze¬ nie, przy czym otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, 10 15 20 25 30 w którym R± ma wyzej podane znaczenie, a RjO- znacza grupe metylowa, hydroksymetylowa, meto¬ ksymetylowa lub nizsza grupe alkoksykarbonylo¬ wa, albo zwiazki o wzorze 4, w którym Rx i R'2 maja wyzej podane znaczenie, odbenzylowuje sie, otrzymujac zwiazki o wzorze 1, w którym Rt ma znaczenie wyzej podane, a R2 oznacza grupe mety¬ lowa, hydroksymetylowa, metoksymetylowa lub nizsza grupe alkoksykarbonylowa albo zwiazki o: wzorze 5, w którym R'2 ma wyzej podane znacze¬ nie, R\ oznacza nizszy rodnik alkilowy, cykloalkir.: Iowy o 3 lub 4 atomach wegla lub 3-fenylopropy- lowy w przypadku, gdy R'2 oznacza grupe metylo¬ wa, hydroksymetylowa lub metoksymetylowa, al*: bo R\ oznacza rodnik metylowy, etylowy, propylo¬ wy, izopropylowy albo cyklopropylowy w przypada: ku, gdy R'2 oznacza grupe alkoksykarbonylowa', a R i R* oznaczaja nizszy rodnik alkilowy, redukuje sie w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku organicznym do zwiazków o wzorze 1, w którym R2 oznacza rodnik metylowy, hydroksymetylowy, metoksymetylowy lub nizsza grupe alkoksykarbo¬ nylowa, a Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy, rod¬ nik cykloalkilowy o 3 lub 4 atomach wegla lub grupe 3-fenylopropylowa w przypadku, gdy R2 o- znacza rodnik metylowy, hydroksymetylowy lub metoksymetylowy, albo Ri oznacza rodnik mety¬ lowy, etylowy, propylowy, izopropylowy lub cy¬ klopropylowy w przypadku, gdy 1^ oznacza grupe alkoksykarbonylowa, albo zwiazki o wzorze 6, w 81 365s: 8I3«5 4 i którym R^ oznacza rodaik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy alha ..cykloprnpylowy,,, JRa, oznacza nizszy rodnik alkilowy, aRiR' maja wy¬ zej podtae^ziraczeniey redukuje sie w obecnosci katalizatora w nizszym altóanolu o wzorze Alk OH, w którym Alk oznacza nizszy rodnik alkilowa do:. zwiazków o wzorze 1, w którym Rt oznacza rod¬ nik metylowy, etylowy, propylowym izopropylowy, ;\ lub ^yklopropylowy,, a R* oznacza grupe^ COOAlk,^ albo zwiazki' o wzorze 7,* w którym R^.Ri. i Ki¬ maja wyzej podane znaczenie, a W\ oznacza rod-* nik izopropylowy, cyklopjaopylowy, III-rzecfc-Lbuty- lowy alt*) III-rzed.-pentyHivy, redukujesie^cw obo¬ jetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku organicznym, do zwiazków* o wzorze 1, w którym Rj oznacza rodnik izopropylowy, cyklopropylowy, IH-rzed.butylowy lub IIlHrzed.peirt^owy;, a- Rg: o^ zna*» g»upe; metyiewa^ hydroksymetytewa;- meto*-* ksymetylowa lub nizsza grupe alkoksykarbonylowa, albo zwiazki o wzorze 8, w którym Ri"', R3, R i R' maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie w o- becnosci katalizatora u w nizszyaii.alkaiioliii.o wao-' rze Alk OH, w którym A1K ma wyzej podane zna¬ czenie,^da zwiazków. ,o wzorzft ±, -w*»kt6cym~R^ o* znacza grupe izopropylowa, cyklopropylowa, III- rzed.butylowa, 111-rzejd.penitylowa, a Ra oznacza gru¬ pe COOAlk, albo imine o wzorze 9, w którym R'2 ma wyzej podane znaczenie, a R4 i R5 oznaczaja nizsze rodniki alkilowe o i * I—& atiotnaolr' * wejgla. allbo R4 i R5 razem oznaczaja grupe fcrój- metylowa albo R4 oznacza atom wodoru, a R5 rodnik fenyloetylowy, redukuje sie do zwiazków o wzorze 1, w którym Rx ozna¬ czam IH-rzeiL^ rodnik c aJISftawy o 3-^7- atenach ¦ wegj!a^rodil^vcykioJHiDlyi0Swy ylufr-: 3-fenyió^ropylo- wy,:a:H^iizimoLai:gru^^niet^©*W|, hyniBErksyme*^- low* metofeipBaa^rlowaf lufaKnizsza gruper* alkóksy- kartonyiowa.' i ewentu^tiie, tafe otaraymane poohod- neitindolai ,o wzorze? 1, wvfctósym Rf- ma. znaczenie wyzej? podanej a R^oznaazae nizsza guupa alk^ksy- kaKbttnyiowa.-p trzymiijac. zwiaaki ;o wzoeseh 1,1 w? którym» Rt ;ma * znaHmnflF wyZBJKpedaiBsr, a dR£* oznacza ngirape kar:- - bctag&sra&i i/kiiw;jzwiaztór; ! o -wzorze t, w* którym: Rj mm ^wy^tij padTOa znac^nia,' a R2 oznacza niz^- sza3gmp* ^a1toksyk8adianyiiaw%;iut8v. gmipay karbom ks$rifiw4g« redukuje:esiaa cdoi. zwicpztoótwr o wzorze? 1, w*JctóEymr.Rj (mai wy^^ podmie; znffliB»cgEupe?ii^drokllyiiiKlJylGwa.ZT waki^ijh.:za^tóc'liib,:-kwttBÓW' mozna otrzymac; w ^znan^r 'spoBÓUrbsalA:i? adfcftsbyjiie:,Jz kwa&mam lulmL imamsniEt na*0dxvnftt£' Otrzymywanie^nowycho zwis^ów prowadzi, sie;r naipjTzj^tetTw^nffiiepujipEr sposób? l?IWfIliLyit €ZWMpzlo^W^. Q W-ZOTZE J- 2 1Zff " Zwiazkami O-"' warana 3 w«difcEg wfflHantur.piarwwa^Oipnawwdzi sie- • w *xriagii^xik»lQC2^-M^gcHiziiD: w snodawiskuL x)bxijat«- nego "W wuruiBtóniL^ratóuji irjj^n^azczarijtitea-orga^ ni«EnEgo»t'tatójB^i,(jafcrwaglowwdi^ia3ioniaigTC2nyi,yna^ przpWwd :bansrai,-i toluen1, alb®?;,cykliczny: ete^^nar, przeklad*cdiokeai* wntaa^eiotHEze? ^^C^^5€^ ko* rzystnró: w^terapefiaturze wrzenia rinieHzanmyL reaic^ cyjpeje pad?;chtodiiicai:zwuotnqL~W zwiazjcacJr- qj wao« rze 2b podstawnik Y oznacza korzystnie atom chloru lub bromu.Prowadzac proces wedlug! wariantu drugiegotspo- aclbiL^wedlug^^wynalazkiL. uwodornia sie; zw^aaki o wzorze 4 w-obecnosci katalizatora, korzystnie kata¬ lizatora palladowego w obojetnym w warunkach 5 reakcji rozpuszczalniku organicznym, takim jak octan etylu, cykliczny- lub lancuchowy eter, na przyklad czterowodorofuran, nizszy alkanol, na pnzyfclad-metanol, etanol i tym podobne. Uwodor¬ nianie prowadzi sie korzystnie w temperaturze po- 10i kajpwej i pod normalnymi cisnieniem. Po zakon¬ czonym uwodornianiu katalizator odsacza sie.Redukcje zwiazków o wzorze 5 mozna prowadzic tak, jak w wariancie drugim sposobu wedlug wy¬ nalazku. Nalezy zwrócic uwage na to, ze podczas !5£4 uwadoirmania zwiazków o wzorze 6, które .stanowia specjalny przypadek zwiazków o wzorze 5 zgod¬ nie-z wariantem drugim sposobu wedlug wynalaz¬ ku"i przy zastusuwaiiiu nizszego alkairolu" jakó^ toz-~ puszczalnika moze nastapic przeestryfikowanie. Ta- 2Q^0kiegp przeestryfikowaniamnozna uniknac^jesli reak¬ cje redukcji prowadzi sie w alkanolu R8OH, w kfóijyrnn rodziak1 cKjf*' jesti. talii" samy jak-rodnik Rg wystepujacy we wzorze 6.Rftakcje» zwiaaków-o waoFze-6 prowadzaca--der o*- - 25 trzymania zwiazków o wzorze 1 zgodnie z warian¬ tem czwartym sposobu wedlug wynalazku prowa¬ dzi sie równiez korzystnie w obecnosci katalizatora palladowego, zwlaszcza w temperaturze pokojowej i pa& normalnym* cisnieniem. Podstawnik Rs w 30 zwiazkach o wzorze 6 oznacza zwlaszcza nizszy rod¬ nik alkilowy o 1 lub 2 atomach wegla. Alkanole AlkOH stanowia korzystnie nizsze nierozgalezione alkanole zawierajace 1—4 atomów wegla.R4tlutecje i zwiazków vo • 35 prowadzic analogicznie dtf-warian^a d^ugie^cP^spoH- sobttnwedliife wynala^u; 2a^wji0^tu,^jalfc 4 wf^waHr riancie . trzefeina' moze piray- - zastosewaniu ^nTZfieyelr i alktimoirjakD rozpuszczainików^ zackonttzic: prinestr^ fiktifwanie^ któnegOj jafev poiteissln^r"wyti^ i nwjraai^ 40 unsksiac: Pftomawe zwta^s6w^/o wzdtza < 8 .w^ zwiastei, o wzorze? L* ImozmeKDsiagnacl stomMatP •wacianir xzwjrmt& spcraobu wedl^^ynalaKfeiiK RtftMEOj^ -imtwy o waorze' ^ lirowadtei' sie/ tticije^- 45 klati przez- uwodornianie3w * go katalizatera-metaiitrzne^n^ ckogzystmg-^flrflrilyate -?• - ra paliadowego^ w-obojetiiyiw w waiHinitórft reF»kój4 rozpualauzalnifei organiczirylii', n^-prayillritiB^iw^^ocdJrtft.- nie»-etyl% nizs^m aUfeanaiUA tateinr jaife ^iiieialaoL'' i ; 50 tymDpadLjbiiei.-U^otfernianie1«pmLwadzi s^dsdszestsziK- podf nownainym^Trisnienierrrii w^ttJtupwa;athttze ^nsój^*~ jowej.: Pg»-zafeMczonym^ruwocfat!niaaiij» k*taliftgiBEr od^GHa»5ie2" Wedlug innych metodv puuwjtfzeainB ^nraevsftLvzgfl&k* - 55 nie? z wariantemxsieilmgFa»^redt*tej^^ w vobe^TG#eir kompleksowego boilow(JdariciJL Stoswjr?^ sie; WarunfeHilt;reEEk©jf rozpuszczalaifeu jou^raicun^wmffi- przyklad-w^ nsaseymM meia»»l : 60 i tym* paddbrte^i dodaje si^por^ai^'stalJB^Bf^bo^a- wodOTku sodowego.Hydrolize; ewentualnie obeone grupy-alkókaykaa?- bonytew«J do* grupyvkarbokayii9^»^*inote pjMiwa*^ dzic na przyklad stosujac nadmiar wodorotlenków w metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych^s takich, Jak wodorotlenek sodowy, potasowy lub barowy w roztworze wodnoalkoholowym. Jak*o al¬ kohole korzystnie stosuje sie nizsze alkanole, takie jak metanol lub etanol.Hydrolize mozna np. równiez prowadzic z zasto¬ sowaniem alkalicznego wymieniacza jonowego.Bedukcje zwiazków o wzorze 1, w którym J^ o- znacza nizsza grupe alkoksykarbonylowa lub gru¬ pe karboksylowa, do zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym Bf oznacza grupe hydroksymetylowa, prowadzi sie na przyklad za pomoca kompleksowego wo¬ dorku glinowego, takiego jak wodorek litowogli- nowy, dwuworo-dwu/2-metoksyetoksy/-glinian so¬ dowy i tym podobnych stosujac w reakcji obojetny w warunkach reakcji rozpuszczalnik organiczny, na przyklad eter cykliczny albo o otwartym lancu¬ chu weglowym, taki jak czterowodorofuran, ko¬ rzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej w czasie od 1/2 godziny do kilku godzin.Mieszanine reakcyjna mozna na przyklad przera¬ biac dalej dodajac wode, nizszy alkanol i tym po¬ dobne, odsaczajac powstajacy osad i oddzielajac faze organiczna. Osad nastepnie przemywa sie obo¬ jetnym w warunkach reakcji organicznym rozpusz¬ czalnikiem, a polaczone fazy organiczne suszy sie, na przyklad siarczanem sodowym. Po odiparowa- niu fazy organicznej pozostaje jako pozostalosc zwiazek o wzorze l, w którym Rj ma wyzej po¬ dane znaczenie, a Rg oznacza grupe hydroksyme¬ tylowa. Estry o wzorze 1, w którym R* ma wyzej podane znaczenie* a R2 oznacza nizsza grupe al¬ koksykarbonylowa, mozna na przyklad wedlug Bauveaulta Blanca za pomoca sodu w alkoholu redukowac do zwiazków o wzorze 1, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, a Rg oznacza grupe hydroksymetylowa.Mieszanine reakcyjna otrzymana wedlug jedne¬ go z wyzej podanych wariantów mozna równiez na przyklad poddac nastepujacej obróbce: pozostalosc po odparowaniu wytrzasa sie z roztworem wodnym kwasu, na przyklad In kwasem winowym, In kwa¬ sem solnym i tym podobnymi oraz z niemiesza- jacym sie, obojetnym w warunkach reakcji roz¬ puszczalnikiem organicznym, takim jak octan ety¬ lu, zobojetnia kwasna faze wodna na przyklad roz¬ tworem wodnym weglanu sodowego, a niezwiazane produkty zasadowe ekstrahuje obojetnym w wa¬ runkach reakcji rozpuszczalnikiem, takim jak chlorek metylenu, a nastepnie oddzielona i wysu¬ szona faze organiczna odparowuje sie, korzystnie pod zmniejszonym cisnieniem.Zwiazki o wzorze 2 sa nowe. Mozna je na przy¬ klad otrzymac w reakcji zwiazków o wzorze 10, w którym. R'? ma wyzej podane znaczenie, z epiehlo¬ rowcohydrynami, korzystnie z epiehloro-, wzglednie z epibromohydryna. Korzystnie poddaje sie reakcji z epichlorowcohydrynami zwiazki o wzorze 10 w postaci soli amonowych lub soli metali alkalicz¬ nych, na przyklad soli sodowych, korzystnie z wy¬ laczeniem tlenu lub takze w obecnosci zasady, ta¬ kiej jak piperydyna.Fo oddestylowaniu nadmiaru epichlorowcohydry- ny, ewenttjalnie calkowitym odparowaniu miesza¬ niny reakcyjnej, ewentualnie pod próznia, mozna pozostalosc (mieszanine zwiazków o wzorze 2a i 2b) 365 t bez dalszego oczyszczania bezposrednio stosowal do nastepnych przeksztalcen.Poniewaz czasteczka epichlorowcohydryny ma dwie pozycje reaktywne, otrzymuje sie mieszanine 5 zwiazków o wzorach 2a i 2b, która jednakze przy zastosowaniu wariantu pierwszego sposobu wedlug wynalazku daje taki sam produkt koncowy. Roz¬ dzielania mieszaniny mozna wobec tego zaniechac, jednakze mozna to latwo przeprowadzic,, na przy- 10 klad, chromatograficznie.Takze zwiazki o wzorze 4 sa nowe. Otrzymuje sie je na przyklad przez reakcje zwiazków o Wzo¬ rze lla, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, 5 albo zwiazków o wzorze llb, w którym Rj i Y Ml* ja wyzej podane znaczenie, albo mieszaniny zwiaz¬ ków o wzorach lla i llb, które dalej okresla sie jako zwiazki o wzorze 11, ze zwiazkami o wzorze 1& Reakcje taka prowadzi sie np. nastepujaco: ?0 Roztwór wzglednie zawiesine zwiazku o wzorze 10 lub jego soli metalu alkalicznego lub amonowej, na przyklad soli sodowej zwiazku o wzorze M traktuje sie 1—3 równowaznikami zwiazku o wtó¬ rze 11. Reakcje prowadzi sie na przyklad tak, ze jg mieszanine w ciagu dlugiego czasu, na przyklad w ciagu okolo 1—24 godzin miesza sie, ogrzewajac w temperaturze 20—120°C, korzystnie z wylaczeniem tlenu.Zwiazki o wzorze lla mozna otrzymac w znamy w sposób, na przyklad ze zwiazków o wzorze llb la pomoca lugu. Zwiazki o wzorze llb otrzymt$je &a na przyklad przez reakcje amin o wzorze 13* w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, z epichlo¬ rowcohydrynami, korzystnie w temperaturze okolo 35 20°—1209C w srodowisku obojetnego w warunkach reakcji rozpuszczalnika organicznego, na przyklad w weglowodorze aromatycznym, takim jak benzen lub toluen.W celu otrzymania zwiazków o wzorze 5 (to* zna- 40 czy wlacznie ze zwiazkami o wzorze 6) mozna pod¬ dac reakcji zwiazki o wzorze 12, w którym R?s ma wyzej podane znaczenie a zwiazkami o wzo¬ rze 11, a otrzymane produkty reakcji poddac na przyklad aminometylowaniu w warunkach reakcji 45 Mannicha.Reakcje zwiazków o wzorze 12 ze zwiazkami 6 wzorze 11 mozna prowadzic tak, jak opisano parzy otrzymywaniu zwiazków o wzorze 4; Takze zwiazki o wzorze 7 (to znaczy wlacznie za M zwiazkami o wzorze 8) sa nowe. Mozna je otrzy¬ mac analogicznie do zwiazków ó wzorze 5 droga aminometylowania zwiazków o wzorze 14, w któ¬ rym Ri" i R2* maja wyzej podane znaczenie. Sto*- sowane tu jako substraty zwiazki o wzorze 14 55 mozna otrzymac wychodzac ze zwiazków o- wzorze 12 przez reakcje z epiehlorowcohydrynami (analo¬ gicznie do otrzymywania zwiazków o wzorze 2a i 2b) i traktujac tak otrzymane produkty reakcji odpowiednimi aminami (analogicznie do wariantu ee pierwszego sposobu wedlug wynalazku)* Zwiazki o wzorze 9 sa takze nowe. Mozna je otrzymac na przyklad przez odbenzylowanse zwiaa- ków o wzorze 15, w którym Rf' ma wyzej podane znaczenie, a R7 oznacza atom wodoru lub grupe 65 benzylowa i reakcje tak otrzymanych zwiazków o7 81365 8 wzorze 16, w którym R2' ma wyzej podane zna¬ czenie, z odpowiednimi ketonami ewentualnie z od¬ powiednim aldehydem. Tak otrzymane iminy o wzorze 9 mozna po oddestylowaniu nadmiaru al¬ dehydu ewentualnie ketonu stosowac bez dalszego oczyszczania do dalszej obróbki.Odszczepianie grupy (grup) benzylowej prowadzi sie na przyklad analogicznie jak w wariancie dru¬ gim. Zwiazki o wzorze 15 otrzymuje sie wychodzac z£ zwiazków o wzorze 10 tak, jak w wariancie pier- , wszym sposobu wedlug wynalazku.Zwiazki o wzorze 10 sa nowe. Mozna je otrzy¬ mac, przez aminometylowanie zwiazków o wzorze 17, w którym R2f ma wyzej podane znaczenie i nastepne uwodornianie tak otrzymanej zasady Mannicha o wzorze 18, w którym R, R' i R2, ma¬ ja wyzej podane znaczenie.Aminometylowanie mozna prowadzic zgodnie z warunkami reakcji Mannicha. Uwodornianie zwiaz¬ ków o wzorze 18 mozna prowaJdzic na przyklad wedlug wariantu drugiego sposobu wedlug wyna¬ lazku.-Zwiazki o wzorze 12 otrzymuje sie na przyklad przez hydrogenolityczne odbenzylowanie zwiazków o wzorze 17.Zwiazki o wzorze 17 sa nowe z wyjatkiem 4-ben- zyloksy-2-metyloindolu. 4-Benzyloksy-2-hydroksymetyloindol mozna o- trzymac przez redukcje kwasu 4-benzyloksyindolo- -karboksylowego-2 wodorkiem litowoglinowym, dwuwodoro-dwu/2-metoksyetoksy/-glinianem sodo¬ wym i tym jodolbnymi, w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku organicznym, takim jak dio¬ ksan, benzen i inne. 4-Benzyloksy-2-hydroksymetyloindol mozna o- trzymac na przyklad przez eteryfikacje 4-benzylo- ksy-2-hydroksymetylo-indolu dwuazometanem w obecnosci trójfluorku borowego w srodowisku obo¬ jetnego w warunkach reakcji rozpuszczalnika or¬ ganicznego, takiego jak eter cykliczny lub o otwar^. tym lancuchu, jak eter etylowy.Przez estryfikacje kwasu 4-benzyloksyindolo-kar- boksylowego-2 znanym sposobem mozna otrzymac odpowiednie estry.O ile otrzymywanie produktów wyjsciowych nie bedzie opisane, sa one znane albo mozna je otrzy¬ mac, wedlug znanych sposobów ewentualnie analo^ gicznie do tu opisanych lub analogicznie do zna¬ nych sposobów.Sposobem wedlug wynalazku korzystnie (postepu¬ je sie tak, ze w przypadku wytwarzania 2,3-dwume- tylo-4-/2-hydroksy-3-izopropyloaminopropoksy/-in- dolu, 2,3-dwumetylo-4-/2,3,-epoksypropoksy/-indol lub odpowiednia pochodna epichlorowcorydryny al¬ bo mieszanine obu zwiazków poddaje sie reakcji z izopropyloamina, w przypadku wytwarzania 2,3- -dwumetylo-4-/2-hydroksy-3-izopropyloaminopropo- ksyMndolu odbenzylowuije sie 2,3-dwumetylo-4- /3-benzyloizopropyloamino-2-hydroksypropoksy/-in- dol, w przypadku wytwarzania 2,3-dwumetylo-4- -/2-hydroksy-3-izopropyloaminopropoksy/-indolu re¬ dukuje sie 2,3-dwumetylo-4-/2-hydroksy-3-izopropy- lidenoiminopropoksy/-indól, w przypadku wytwa¬ rzania 4-/2-hydroksy-3-izopropyloaminopropoksy/-2- -hydroksymetylo-3-metyloindolu 2-hydroksymetylo- -3-metylo-/2,,3,-epoksypropoksy/-indol lub odpowie¬ dnia pochodna epichlorowcohydryny albo mieszani¬ ne obu zwiazków poddaje sie reakcji z izopropylom amina, w przypadku wytwarzania 4-/2-hydroksyl -izopropyloaminopropoksy/2-hydroksymetylo-3-me- tyloindolu redukuje sie 3-dwumetyloaminometylo-4- -/3-benzyloizopropyloamiino-2-hydroksypropoksy/2- -hydroksymetyloindol, w przypadku wytwarzania estru metylowego kwasu 4-/2-hydroksy-3-izopropy- loaminopropoksy/-3-metyloindolokarboksylowego-2, redukuje sie ester etylowy kwasu 4-/3-benzyloizo^ propyloamino-2-hydroksypropoksy/-3-dwumetyloa- mino-metyloindolokarboksylowego-2-rozpuszczony w metanolu, w przypadku wytwarzania estru etylo^ wego kwasu 4-[2-hydroksy-3-/3-pentyloamino/-pro- poksy]-3-metyloindolokarboksylowego-2 ester ety- lowy kwasu 4-/2,,3,-epoksypropoksy/-3-metyloindo- lokarboksylowego-2 lub odpowiednia pochodna epi¬ chlorowcohydryny albo mieszanine obu zwiazków poddaje sie reakcji z 3-pentyloamina, w przypadku wytwarzania estru etylowego kwasu 4-[2-hydroksy^ -3-/3-pentyloamino/-propoksy]-3-metyloindolokarbo- ksylowego-2 redukuje sie ester etylowy kwasu 4- -[2-hydroksy-3-/3-pentyloindenoimino/propoksy]-3- -metyloindolokarboksylowego-2, w przypadku wyt¬ warzania estru etylowego kwasu 4-/3-cyklopropylo- amino-2-hydroksypropoksy/-3-metyloindolokarbok- sylowego-2 redukuje sie ester etylowy kwasu 4-/3^ -benzylocyklopropyloamino-2-hydroksypropoksy/-3-, -dwumetyloaminometyloindolokarboksylowego-2, w przypadku wytwarzania estru etylowego kwasu 4- -/3-III-rzed.-butyloamino-2-hydroksypropoksy/-3- -metyloindolokarboksylowego-2 redukuje sie ester etylowy kwasu 4-/3-III-rzed.-butyloamino-2-hydro- ksypropoksy/-3-dwumetyloaminometyloindolokarboT ksylowego-2, w przypadku wytwarzania estru ety-r lowego kwasu 4-/3-cyklopropyloamino-2-hydroksy- propoksy/3-metyloindolokarboksylowego-2 redukuje sie ester etylowy 4-/3-cyklopropyloamino-2-hydro- ksypropoksy/-3-dwumetyloaminometyloindolokarbo- ksylowego-2, w przypadku wytwarzania kwasu 4-r -/2-hydroksy-3-izopropyloaminopropoksy/-3-metylo- indolokarboksylowego hydrolizuje sie ester,etylowy kwasu 4-/2-hydroksy-3-izopropyloaminoprópoksy/-3^ -metyloindolokarboksylowego.Pochodne indolu o wzorze 1 i ich farmakologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami lub in¬ ne sole wykazuja interesujace wlasciwosci farma- kodynamiczne i mozna je stosowac jako srodki lecznicze. Hamuja one dodatnie inotropowe dzia¬ lanie adrenaliny na izolowany, spontanicznie pra¬ cujacy przedsionek serca swinki morskiej, przy czym takie antagonistyczne dzialanie wystepuje przy stezeniu kapieli 0,005—0,6 mg/litr. Wprowadzenie, do calego narkotyzowanego zwierzecia (kota) dawki 0,004 mg na kilogram wagi ciala powoduje silne zahamowanie obnizenia cisnienia krwi wywolane¬ go przez izoproterenol (l-/3,4-dwuhydroksyfenylo/-2- -izopropylo-aminoetanol), lecz w wyzszych dawkach prowadzi takze do zahamowania wzmozenia czesto¬ tliwosci uderzen serca wywolanego przez izoprote-. renol (l-/3,4-dwuhydroksyfenylo/-2-izopropyloami- noetanol). Zwiazki te maja wobec tego dzialanie blokujace na naczyniowe, adrenergiczne (3-recepto-: ry. Ze wzgledu na swoje antyrytmiczne dzialanie 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 009 81365 10 nadaja sie do leczenia zaburzen czynnosci serca.Stosowane dawki zaleza oczywiscie ód rodzaju sto¬ sowanej substancji, sposobu aplikowania i leczo¬ nego stanu. Ogólnie jednakze najlepsze wyniki osia¬ ga sie w testach na zwierzetach przy zastosowaniu dawki 0,004^0,6 mg na kilogram wagi ciala; w za¬ leznosci od potrzeb mozna te dawke podawac w 2—3 czesciach, ewentualnie w postaci o opóznio¬ nym dzialaniu. Dawka cLzienna dla duzych ssaków wynosi okolo 5—100 mg. Dawka czesciowa w sto¬ sowaniu doustnym wynosi okolo 1,5—50 mg nowe¬ go zwiazku obok stalych lu!b cieklych nosników lub rozcienczalników.W podanych nizej przykladach, które wynalazek blizej wyjasniaja nie ograniczajac jednak jego za¬ kresu dane temperaturowe podane sa w stopniach Celsjusza i sa niekorygowane.Przyklad I. 2,3-dwumetylo-4-/2-hydroksy-3- -izopropyloaminopropoksy/indol.Roztwór 2,01 g wodorotlenku sodu w 35 ml wody miesza sie w atmosferze azotu z roztworem 8,1 g 2,3-dwumetylo-4-hydroksyindolu w 35 ml dioksanu i nastepnie dodaje 9,3 g epichlorohydryny rozpusz¬ czonej w 25 ml mieszaniny dioksan-woda 1:1. Na¬ stepnie mieszanine miesza sie w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej, ekstrahuje 4 razy chlor¬ kiem metylenu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem polaczone, wysuszone nad siarczanem magnezu warstwy organiczne. Tak otrzymana olei¬ sta pozostalosc 2,3-dwumetylo-4-/2,3-epoksypropo- ksy/indolu bez analizowania substancji ogrzewa sie do wrzenia z 30 ml izopropyloaminy w 70 ml bez¬ wodnego dioksanu w ciagu 15 godzin. Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, wytrzasa pozostalosc 3 razy z octanem etylu ilu roztworem kwasu winowego i zadaje polaczo¬ ne fazy kwasu winowego 5 n roztworem wodoro¬ tlenku sodu do odczynu alkalicznego. Potem ekstra¬ huje sie 4 razy chlorkiem metylenu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem polaczone, wysuszo¬ ne nad siarczanem magnezu warstwy organiczne.Zwiazek podany w tytule krystalizuje w postaci wodoromeleinianu z mieszaniny etanol-octan etylu i matemperature topnienia 151—153°C.Stosowany jako produkt wyjsciowy 2,3-dwume- tylo-4-hydroksyindol otrzymuje sie w nastepujacy sposób: 4-benzyloksy-2-metylogramine czwartorzeduje sie za vportioca jodku metylu (temperatura topnienia produktu 203°—205°C) i nastepnie redukuje sie wo¬ dorotlenkiem litowoglinowym w dioksanie w tem¬ peraturze 90° do 2,3-dwumetylo-4-berizyloksyindolu (pryzmatyczne krysztaly z octanu etylu o tempe¬ raturze: topnienia 125°—127°C). Przez odbenzylowa- nie 2$-dwumetylo-4-benzyloksyindolu wodorem w obecnosci katalizatora — 5% palladu osadzonego na tlenku'glinu otrzymuje sie 2,3-dwumetylo-4-hydro- ksyiadol, który krystalizuje z, benzenu w postaci pryzmatycznych krysztalów o temperaturze topnie¬ nia 100°—104°C.Stosowana jako produkt wyjsciowy 4-benzyloksy- -2-metylogramine otrzymuje sie w nastepujacy spo¬ sób: Dwumetyloamid kwasu 4-benzyloksyindolokarbo- ksylowego-2 redukuje sie wodorkiem litowoglino¬ wym w wrzacym czterowodorofuranie do 4-benzy- loksy-2-dwumetyloaminometyloindolu o temperatu¬ rze topnienia 116°—118°. Z niego otrzymuje sie przez czwartorzedowanie za pomoca jodku metylu i nastepne dezaminowanie wodorkiem litowoglino¬ wym we wrzacym dioksanie 4-benzyloksy-2-mety- loindol (w postaci pryzmatycznych krylszftalów 6 temperaturze topnienia 88°—90° wykrystalizowa¬ nych z mieszaniny eteru i eteru naftowego), który: roztworem formaldehydu i dwumetyloaminy w mie¬ szaninie alkoholu i lodowatego kwasu octowego przeprowadza sie w 4-benzyloksy-2-metylograminey której chlorowodorek krystalizuje z etanolu i ma temperature topnienia 185—187°.Przyklad II. 2,3-dwumetylo-4-/2-hydroksy-3-* -izopropyloaminopropoksy/indol. 10 g 2,3-dwumetylo-4-hydroksyindolu i 75 ml epi¬ chlorohydryny po dodaniu 2 kropli piperydyny o- grzewa sie do wrzenia w ciagu 5 godzin. Nadmiar epichlorohydryny oddestylowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc poddaje sie reak¬ cji z izopropyloamina wedlug sposobu opisanego w przykladzie I.Przyklad III. Ester etylowy kwasu 4-[2-hy- droksy-3-/3-pentyloamino/propoksy]-3-metyloindolo- karboksylowego-2.Wychodzac z estru etylowego kwasu 4-hydroksy- -3-metyloindolokarboksylowego-2 i postepujac ana¬ logicznie jak w przykladzie I lub II, lecz stosujac 3-pentyloamine zamiast izopropyloaminy otrzymiije sie podany w tytule zwiazek w postaci lepkiego o-* leju, którego wodoromaleinian krystalizuje z mie¬ szaniny etanolu i eteru w formie szescianów o tem¬ peraturze topnienia 153—155°.Stosowany jako produkt wyjsciowy ester etylo¬ wy kwasu 4-hydroksy-3-metyloindolokarboksylowe- go-2 otrzymuje sie w nastepujacy sposób: W wyniku estryfikacji kwasu 4-benzyloksyindolo- karboksyIowego-2 etanolem otrzymuje sie odpowie¬ dni ester etylowy o temperaturze topnienia 168Q—• —170°. Ester etylowy kwasu 4-benzyloksyindolokar- boksylowego-2 przeprowadza sie za pomocia formal¬ dehydu, dwumetyloaminy i lodowatego kwasu oc¬ towego w roztworze etanolowym w ester etylowy kwasu 4-benzyloksy-3-dwumetyloaminometylolndo- lokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 115°^ —ii 17° z mieszaniny benzenu i eteru naftowego (chlorowodorek o temperaturze topnienia 205^-207° l etanolu) i albo redukuje sie bezposrednio wodo- lem w obecnosci katalizatora palladowego (5°/o Pd osadzony na weglu) otrzymujac ester etylowy kwa¬ su 4-hydroksy-3-metyloindolokarboksylowego-2, al¬ bo redukuje sie metylojodek podanej wyzej zasady Mannicha w roztworze etanolowym wodorkiem bo- rowosodowym do estru etylowego kwasu 4-benzy- loksy-3-metyloindolokarboksylowego-2 o tempera¬ turze topnienia 149—150°, z benzenu w formie szescianów, (który nastepnie odbenzylowuje sie za pomoca wodoru w obecnosci katalizatora pallado¬ wego (5% Pd osadzony na weglu) do estru etylo¬ wego kwasu 4-hydroksy-3-metyloindolokarboksylo- wego-2 o temperaturze topnienia 160°—162°, z eta¬ nolu).Przyklad IV. 2,3-dwumetylo-4-/2-hydroksy-3- -izopropyloaminopropoksy/indol. ( 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60SI 365 11 12 Do roztworu 1,61 g 2,3-dwumetylo-4-hydroksyin- dolu i 0,4 g wodorotlenku sodowego w 150 ml me¬ tanolu dodaje sie 4,8 g l-/N-benizyloizopropyloami- no/-3-chloro-propanolu-2 i ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 20 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, rozciera pozostalosc kilkakrotnie z eterem naftowym i nastepnie wy¬ trzasa sie z woda i octanem etylu. Polaczone i wy¬ suszone nad siarczanem magnezu fazy octanu etylu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany jako pozostalosc bezpostaciowy 4-[3- nOT^benzyloizopropyloamino/-2-hydroksypropoksyJ- -3*3-dwumetyloindol rozpuszcza sie w 100 ml me¬ tanolu 1 po dodaniu 1 g katalizatora palladowego (5*/t pallad osadzony na tlenku glinu) wytrzasa sie z wodorem az do zakonczenia pochlaniania wo¬ doru.Odsacza sie katalizator, odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem do sucha i przerabia zwiazek podany w tytule tak, jak opisano w przykladzie I. iWN-benzyloizopropyloamino/-3-chloropropanol-2 mozna otrzymac na przyklad w nastepujacy spo¬ sób: Ogrzewa sie mieszanine 18,4 g epichlorohydryny i 298 g N-benzyloizopropyloaminy w 100 ml benze¬ nu w ciagu 24 godzin w temperaturze wrzenia pod cbtodftica zwrotna, nastepnie odparowuje sie roz¬ puszczalnik, «f pozostalosc destyluje sie w wyso¬ kiej prózni. Otrzymuje sie l-/N-benzyloizopropylo- aaiiilW'-3^hloropropanol-2 o temperaturze wrzenia U0°-~41£° pod cisnieniem 0,2 mm Hg. * r z y k 1 a d V. 2,3-dwumetylo-4-/2-hydroksy-3- -iaopropyloaminopropoksy/-indol.Postepujac tak jak w przykladzie I, lecz stosujac zamiast izopropyloaminy dwubenzyloamine, otrzy¬ muje sie 4-/3-dwubenzyloamino-2-hydroksypropo- ksy/^,3-dw«metyloMKkl w postaci lepkiego oleju. 5 g tego surowego produktu bez dalszego oczysz¬ czania i 5 g katalizatora palladowego <5% pallad osadzony na weglu) w 75 ml metanolu wytrzasa sie z wodorem az do zakonczenia pochlaniania wodoru.Odsacza sie katalizator i odparowuje sie rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany jako pozostalosc bezpostaciowy 4-/3-amino-2-hydro- ksypropoksy/-2j3-d!Wumetyloindol rozpuszcza sie w 50 ml acetonu i pozostawia na okres 24 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, rozpuszcza w 50 ml metanolu i wytrzasa po dodaniu 5 g ka- taikatora palladowego (5% pallad osadzony na tlen¬ ku glinu) z wodorem az do zakonczenia pochlania¬ nia wodoru. Odsacza sie katalizator, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha i przerabia zwiazek podany w tytule tak jak opisano w przy¬ kladzie I.Przyklad VI. Ester etylowy kwasu 4H;2-hydro- k$K-Hj-/3-pentyloamino/propoksy}-3-metyloindolokar- boksylowego-2.Analogicznie do sposobu podanego w przykladzie V wychodzac z estru etylowego kwasu 4-nydroksy- '3-metyloindolokarboksylowego-2 (temperatura top¬ nienia 1W^162°) otrzymuje sie ester etylowy kwa¬ su 4-[2-hydroksy-3-/3-pentyloamino/-propoksy]-3- njneiyloiadolokarboksylowego-2 o temperaturze top¬ nienia 153—155°.Przyklad VII. 4-/z-hydroksy-3-izopropyloami- nopropoksy/-2-hydroksymetylo-3-metyloindol. 55,5 g 4-/2-hydroksy-3-izopropyloaminopropoksy/- -2-hydroksymeftyloindolu ogrzewa sie do wrzenia z 5 38 g bromku benzylu i 22,3 g trójetyloaminy w 1,3 litra czterowodorofuranu w ciagu 8 godzin. Odpa¬ rowuje sie do sucha i wytrzasa pozostalosc z chlor¬ kiem metylenu i 1 n roztworem kwasu winowego.Polaczone fazy kwasu winowego po ochlodzeniu lo¬ dem doprowadza sie do wartosci pH =8—9 ^po¬ moca KP/e roztworu sody i 4 razy ekstrahuje Chlor- kiem metylenu, kazdorazowo po 200 ml. Po osusze¬ niu siarczanem magnezu polaczone fazy cjilbrku metylenu odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Surowy produkt krystalizuje sie nastepnie z etanolu i otrzymuje 4-/3-benzyloizopropyloamino- -2-hydroksypropoksy/-2-hydroksymetyloindol 0 tem¬ peraturze topnienia 133—136°.Do roztworu 27 g 4-/3-benzyloizopropyloaminp-2- -hydroksypropoksy/-2-hydroksymetyloindolu w 600 ml metanolu po dodaniu 13,2 g lodowatego kwasu octowego wkrapla sie w temperaturze +2°C naj¬ pierw 11,9 g 33°/o-owy roztwór dwumetyloaminy w etanolu, a nastepnie 7,35 g 36tye-owego wodnego roztworu formaldehydu i pozostawia sie w tempe¬ raturze pokojowej na okres 16 godzin. Odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ stalosc wytrzasa z octanem etylu i 1 n roztworem kwasu winowego. Polaczone ekstrakty kwasu wino¬ wego alkalizuje sie chlodzac lodem za pomoca 5n roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Przez krystalizacje pozostalosci po odpa¬ rowaniu ekstraktów chlorku metylenu otrzymuje sie z mieszaniny etanol-eter naftowy krysztaly 3-idwu- metyloaminometylo-4-/3-benzyloizopropyloamihO-2- -hydroHsypropoksy/-2-hydroksymetyloindolu o tem¬ peraturze topnienia 139—140°C. 10 g 3-dwumetyloaminametylo-4-/3-benzyloizopro- pyloamino-2-hydroksypropoksy/-2-hydroksym^tylo- indolu w 350 ml metanolu w obecnosci 10 g katali¬ zatora palladowego (5°/§ Pd osadzony na weglu) wy¬ trzasa sie z wodorem az do zakonczenia pochlania¬ nia wodoru. Odsacza sie katalizator, przemywa go dokladnie goracym metanolem i zateza do rozpo¬ czecia krystalizacji zwiazku podanego w tytule w postaci igiel o temperaturze topnienia 150—152°, Stosowany jako produkt wyjsciowy 2-hydroksy- metylo-4V2-hydi^ksy-3-izopropyloaminopropoksy/in- dol (temperatura topnienia 145—148°) moina otrzy¬ mac jak opisano w przykladzie I, wychodzac z 4- -hydroksy-2-hydroksymetyloindolu przez reakcje z epichlorohydryna i nastepna reakcje produktu z i- zopropyloamina. 4-hydroksy^2-nydroksymetyloindol o temperaturze topnienia 112—114°, z mieszaniny benzenu i octa¬ nu etylu, otrzymuje sie przez odbenzyiowanle 4- -benzyloksy-2-hydroksymetyloindolu wodorem/ w obecnosci 5% katalizatora palladowego osadzonego na tlenku glinu. 4-benzyloksy-2-hydroksymetylo- indol (o temperaturze topnienia 109—111°, z benze¬ nu), otrzymuje sie przez redukcje kwasu 4-benzylo- ksyindolokarboksylowego-2 wodorkiem litoWogli- nowym we wrzacym dioksanie.Przyklad VIII. Ester etylowy kwasu 4-/3-cy- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60•1315 1S 14 klopropyloamiiK-2-h7dr<3ksyiiropoksy-3-m«tyloindi- lokarboksylowego-2.Analogicznie jak w przykladzie VII przez amino- metylowanie estru etylowego kwasu 4-/3-be^izylo- cyWopTopyloamino-z-hydroksypropoksy/-i!Dd0lokar- boksylowego-2/ o temperaturze topnienia 125—127°, z benzenu) otrzymuje sie ester etylowy kwasu 4-/3- -benzylocykiopropyloamrao-2-hydroksypio^^ -dwumetyloaminometyloindoloi^ który izoluje sie chromatograficznie) zel krzemion¬ kowy z chlorkiem metylenu 1 2*/o metanolem) i bez dalszego oczyszczania rozpuszcza sie w 70 ml eta¬ nolu i w obecnosci 2 g katalizatora palladowego (5% Pd osadzony na weglu) wytrzasa sie z wodo¬ rem az do zakonczenia pochlaniania wodoru. Kata¬ lizator odsacza sie, zakwasza nadmiarem 2 n etano- lowego roztworu chlorowodoru i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem do rozpoczecia krystalizacji.Chlorowodorek zwiazku podanego w tytule krysta¬ lizuje w postaci delikatnych igiel o temperaturze topnienia 228—231°.Ester etylowy kwasu 4-/^-benzylocyklopropyloa- inino-2-hydiroksypropoksy/iadoiokai^oksyiowego-2 (o temperaturze topnienia 125—127°, z benzenu), o- trzymuje sie tak jak w przykladzie III z tym, ze zamiast estru etylowego kwasu 4-hydroksy-3-mety- loindolokarboksylowego-2 stosuje sie ester etylo¬ wy kwasu 4-hydroksymdolokarboksylawego-2, a zamiast 3-pentyJoaminy benzyiocyklopropyloamirae.Ester etylowy kwasu 4-nydroksyindokkarboksy- lowego-2 muje sie przez katalityczne odbenzylowanie wodo¬ rem w obecnosci palladu estru etylowego kwasu 4- -benzyloksyindolokarboksylowego-2.Przyklad IX. Ester metylowy kwasu 4-/2-hyi- ooksy-3-izoprcpyloammopa^pok^-3-metylomdolo- karboksylowego-2.Rozpuszcza sia w metanolu 14,$ g estru etylowe¬ go kwasu 4-/34»enzytoixopropyloarniino-2-hydroksy- propoksyindolokarboksylowegd-I, zadaje sie nad¬ miarem 2 n metanolowego roztworu chlorowodoru i odparowuje. Otrzymany chlorowodorek ogrzewa sie mieszajac iv ciagu 4 godzin do wrzenia z 2 g paraformaldenyda, 3 g chlorowodorku dwumetyfc- aminy i 3 kroplami stezonego kwasu solnego w 25 ml izopropanolu. Nastepnie odparowuje sie do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem' i pozostalosc po odparowaniu krystalizuje z etanolu. Chlorowodorek estru etylowego kwasu 4-V3-benzyimzopaopylna2ni~ iro-2-hydroksy|tfópofcsy/-3-dwu^ mdolo-karboksylowego-2 topnieje z wydzielaniem gazu w temperaturze 168—172°.JE 8 g tej zasady Mamaicna w znany sposób otrzy¬ muje sie wolna zasade, która rozpuszcza sie w 200 ml metanolu i wytrzasa z wodorem w obecnosci 5 g katalizatora palladowego (5°/§ pallad osadzony na weglu) az do zakonczenia pochlaniania wodoru.Odsacza sie katalizator, rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, a podany w tytule surowy zwiazek krystalizuje z eteru, otrzymujac igly o temperaturze topnienia 1*2—124°.Ester etylowy kwasu 4-/3-benzyloizopropyloami- no-2-hy^lroksypixpoksy/mdolokarboksyiowego--2 (o temperaturze topnienia 103—105°) otrzymuje sie jak w przykladzie VIII przy otrzymywaniu estru ety¬ lowego kwasu 4-/3-benzylocyklopropyloamino-2- -hydroksypTOpoksy/indokkarboksylowego-2 stosujac zamiast benzylocyklopropyloaminy benzyloizopro- pyloamine.Przyklad X. Ester etylowy kwasu 4-/3-III- -rzed.butyloamino-2-hydróksypropoksy/-3-metyloin- doiokarboksylowego-2.Do roztworu 10,8 g estru etylowego kwasu 4-/3- -III-rzed.butykwimino-i-hydroksypropoksy/ indolo- karboksylowego-2 w 500 ml etanolu dodaje sie mie¬ szajac i chlodzac lodem najjpierw 5,7 g lodowatego kwasu octowego potem 8,8 g 33*/«-owego etanolo- wego roztworu dwun^etyloaminy, a nastepnie 4,0 g 36*/t-owego wodnego roztworu formaldehydu. Mie¬ szanine reakcyjna pozostawia sie na okres 4 dni w pokojowej temperaturze, zateza pod zmniejszonym cisnieniem i izoluje w znany sposób skladniki za¬ sadowe przez ekstrakcje eterem-1 n kwasem wi¬ nowym. Przez chromatografie na 50 czesciach na¬ syconego woda zelu krzemionkowego za pomoca chlorku metylenu i 0y5*/# metanolu otrzymuje sie ester etylowy kwasu 4-/J-III-rzed.-butyloamino-2- -hydroksypropoksyy-3-dwumetyloammometyloindo- lokarboksylowego-2 (o temperaturze topnienia 139— —140°, z octanem etylu}. 3,0 g podanego wyzej zwiazku rozpuszcza sie w 150 ml etanolu i wytrzasa z wodorem w obecnosci 5 g katalizatora palladowego (5% pallad osadzony na weglu) az do zakonczenia pochlaniania wodoru.Odsacza sie katalizator, odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do sucha i krystalizuje zwiazek podany w tytule w postaci wodoromalenianu z mieszaniny etanolu i octanu etylu. Temperatura topnienia 96—100°.Ester etylowy kwasu 4V3-IH-rze/L^butyloamino- -2-hydroksypropoksy/ indolokarboksylowego-2/N- -cykloheksylosulfaminian topnieje w temperaturze 169—171°/ otrzymuje sie tak jak opisano w przy¬ kladzie VIII dla estru etylowego kwasu 4-/3-benzy- locyklopropyloamino-2-hydroksypropoksyindolo kar¬ boksylowego-, przy czym zamiast benzylocykiopio- pyloaminy stosuje sie Hi-rzed.-bu£yloamine.Przyklad Xl. Ester etylowy kwasu 4-/3-cyk- lonropyloamfino-2-hy6^oksyprx3poksy/-3-n»tyloindo- lokarboksjlowego-2.Analogicznie jak w przykladzie X zwiazek poda¬ ny w tytule otrzymuje sie przez uwodornianie estru etylowego kwasu 4-/3-cykl0propyioammo-2-hydro-!- k^ypropoksy/-3-dwumetyloammon^tyloindolokarbo- ksylowego-2, (którego dwuwodoromaleinian krysta¬ lizuje z etanolu w postaci skupisk igiel o tempera¬ turze topnienia 148°). Chlorowodorek zwiazku po¬ danego w tytule; krystalizuje w postaci *giel o tem¬ peraturze topnienia 228—231°.Ester stosowany jako zwiazek wyjsciowy otrzy¬ muje sie przez reakcje estru etyiowsego kwasu 4- -hydroksymdolokarboksjriowego-2,, tak jak w przy¬ kladzie I lub ii. z epichlOrohydryna, produkt reak- cjjj poddaje sie reakcji z cykkjpropykaamiaa, otrzymany ester etylowy kwasu 4-/3Hcyklopropyl!©- amino-2-hydroksypropoksy/ mdolokarboksyloweeo- -2 o temperaturze topnienia 145^147° poddaje sie aminometylowaniu.Przyklad XII. Kwas 4-/2-nydroksy-3-izopro-15 81365 16 pyloaminopropoksy/-3-metyloindolokarboksylowy-2. 4,6 g estru metylowego kwasu 4-/2-hydraksy-3- -izopropyloaminopropok3y/-3-metyloindolokarboksy- lowego-2 ogrzewa sie mieszajac do wrzenia w cia¬ gu 2 godzin z 4,55 g krystalicznego wodorotlenku * baru w 60 ml metanolu i 185 ml wody. Nastepnie dodaje sie 14,2 ml 2 n kwasu siarkowego, saczy sie przez talk i przemywa dokladnie wrzaca woda.Zwiazek podany w tytule krystalizuje przy zateza- niu przesaczu w postaci bialych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 271—273° (z rozkladem).Przyklad XIII. 4-/2-hydroksy-3-izopropylo- aminopropoksy/-2-hydroksymetylo-3-metyloindol.Analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I wychodzac z 4-hydroksy-2-hydroksymetylo-3-me- tyloindolu otrzymuje sie zwiazek podany w tytule o temperaturze topnienia 150—152°.Stosowany jako produkt wyjsciowy 4-hydroksy- -2-hydroksymetylo-3-metyloindol mozna na przy¬ klad otrzymac w nastepujacy sposób: 4-benzyloksy-2-hydroksymetyloindol przeprowa¬ dza sie w 4-benzyloksy-2-hydroksymetylOgramine (o temperaturze topnienia 127—129° krystalizowana z etanolu) przez reakcje z formaldehydem, dwii- metyloamina i lodowatym, kwasem octowym w roz¬ tworze etanolowym, a nastepnie redukuje sie wo¬ dorem w obecnosci katalizatora palladowego (5*/o pallad osadzony na weglu) do 4-hydroksy-2-hydro- ksymetylo-3^-metyloindolu, o temperaturze topnie¬ nia 135—136°, z octanu etylu. 4-hydroksy-2-hydroksymetyio-3-metyloindoI moz¬ na równiez otrzymac, gdy ester etylowy kwasil 4- -benzyloksy-indolokarboksylowego-2 wyzej opisa¬ na metoda Mannicha przeprowadza sie w ester ety¬ lowy kwasu 4-benzyloksy-3-dwumetyIoaminomety- lbindoiókarboksylowego-2, którego" chlorowodorek krystalizowany z etanolu ma temperature topnienia 205°—207° i tak otrzymany ester czwartorzeduje sie za pomoca jodku metylu do odpowiedniego metyló- jodku, który redukuje sie 'wodorkiem litowóglino- wym w czterowodorofuranie do 4-benzyloksy-2-hy- droksymetylo-3^metyloindolu (ó temperaturze top¬ nienia 129—131° z chlorku metylenu) i nastepnie odbenzylowuje sie wodorem w obecnosci kataliza¬ tora palladowego (5% pallad osadzony na tlenku P;rz y k l a d XIV. 4-/2-hydro1fisy-3-izóprópyloa^ min^pTOpoksy/^2-hydroksymetylo-3-me!tyloin Do wrzacej zawiesiny 7,6 g wodorku litowóglino-^ wego w 200 ml bezwodnego czterowodorofuranii wkrapla sie mieszajac w atmbsferze azotu w ciagu 15 minut roztwór 32 g estru metylowego kwasu 4* -/2^hydrok#^-3-izopropyloaminopropoksy/-3-metyl6^: indolokarboksylowego-2 w 250 ml bezwodnego czterowodorofuranu i miesza sie w ciagu 2 godzin.Nastepnie chlodzi sie do temperatury 40°C i wkrap¬ la sie 20 ml wody. Powstajacy osad odsacza sie, dokladnie przemywa czterowodorofuranem i roz¬ twór, organiczny suszy nad siarczanem sodu. Pozo¬ stalosc po odparowaniu powyzszego roztworu prze* krystaljzowuje sie z etanolu i otrzymuje zwiazek podany w tytule o temperaturze topnienia 150^152°.Stosowany jako produkt wyjsciowy ester metylo¬ wy kwasu 4-/2-hydroksy-3rizopropyloaminopropo- ksy/-3^metyloindolokarboksylpwego-2 otrzymuje sie wedlug sposobu podanego w przykladzie IX.PrLyklad XW 4^/2-hydrx)ksy-37izopropyloami- nopropoksy/T2-hy Postepujac wedlug sposobu opisanego w przykla¬ dzie XIV, stosujac jednak zamiast estru metylowe¬ go kwasu 4-/2-hydroksy-3-izopj?opyloaminopropo- ksy/-3-metyloindolokarboksylowego-2 kwas 4-/2-hy- droksy-3-izopropyloaminpprop9ksy/-3-metyloindolo- karboksylowy~2, otrzymuje sie zwiazek podany w tytule, identyczny-z produktem otrzymanym w przykladzie XIV.Stosowany jako produkt wyjsciowy kwas 4-/2- -hydrQksy-3rizopropyloaminopropoksy/-3-metyloin-r dolokarboksylowy-2 otrzymuje sie, na przyklad; we*-; dlug, sposobu podanego w przykladzie XII. PL PL
Claims (13)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych in¬ dolu o wzorze 1, w którym 1^ oznacza nizszy rod¬ nik alkilowy, rodnik , cykloalkilowy o 3 lub 4 ato¬ mach wegla albo rodnik 3-tenylopropyIowy, a R2 oznacza grupe metylowa, hydroksymetylowa, meto¬ ksymetylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa lub grupe karboksylowa, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2a, w którym R'2 oznacza grupe metylowa, hydroksymetylowa, metoksymetylowa albo alkoksy¬ karbonylowa, albo zwiazki o wzorze 2b, w którym Y oznacza atom chlorowca, a-Bj' ma wyzej poda¬ ne znaczenie, albo mieszanine zwiazków o wzorze 2a i 2b poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 3, w którym Rt mla wyzej podane znaczenie, przy czym otrzymuje sje zwiazki o wzorze 1, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grufee metylpwa, .hydroksymetylowa, metoksymetylowa lub nizsza grupe alkoksykarbonylowa* albo zwiaz¬ ki o wzorze 4, w którym Bri.R| maja wyzej po¬ dane znaczenie, ¦odbenzylowuje sie, otrzymujac, zwiazki o wzosze 1,-w-którym Ei ma znaczenie wyzej- podane, a B« oznacza grupe metylowa, hy¬ droksymetylowa, metoksymetylowa lub nizsza gru¬ pe alkoksykarbonylowa albo zwiazki o wzorze 5, w którym•¦•R»,-ma wysej podane znaczenie, R^ ozna¬ cza nizszy rpdni^ 'alkilowy, cykloalkUowy o 3 lub 4 atomach, weglar lub 3-fenylopropylowy w przy¬ padku,-#dy R^ oznacza grupe metylowa, hydroksy- metyloWia, lub metoksymetylowa^ albo R/ oznacza rodnik; metylowy, etylowy, propylowy, izopropylo-; wy.albo cyklppropylowy w przypadku, gdy R*'- oz¬ nacza /.grupe alkoksykarbonylowa, a R i R* ozna¬ czaja nizszy rodnik alkilowy, redukuje sie w obo¬ jetnym ,yc, warunkach reakcji rozpuszczalniku or¬ ganicznym do zwiazków o wzorze 1, w którym R* oznacza rodnik metylowy, hydroksymetylowy, me- toksymetylowy lub nizsza grupe alkoksykarbonylo¬ wa, a Rt oznacza nizszy rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy o 3 lub 4 atomach wegla lub grupe 3-fenylopropylowa w przypadku, gdy R* oznacza rodnik metylowy, hydroksymetylowy lub metoksy- metylowy, albo Rt oznacza rodnik metylowy, ety¬ lowy, propylowy, izopropylowy lub cyklopropylowy w przypadku, gdy R2 oznacza grupe alkoksykarbo¬ nylowa, albo zwiazki o wzorze 6, w którym Rj" oznacza rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izo-r to 19 20 25 80 W. 45 90 55 6017 OT366 16 propylowy albo cyklopropylowy, Ify oznacza nizszy rodnik alkilowy, a R i R' maja wyzej podane zna¬ czenie, redukuje sie w obecnosci katalizatora w nizszym alkanolu o wzorze Alk OH, w Jctórym Alk oznacza nizszy rodnik alkilowy, do zwiazków o wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy lub cyklopropy¬ lowy, a R* oznacza grupe COOAlk, albt* zwiazki o wzorze 7, w którym R, RV i R2' maja wyzej poda¬ ne znaczenie, a Ri'" oznacza rodnik izopropylowy, cyklopropylowy, IJI-rzed.-butylowy albo III-rzed.- -pentylowy, Redukuje sie w obojetnym w warun¬ kach reakcji rozpuszczalniku organicznym do zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik izo¬ propylowy, cyklopropylowy, III-rzed.butylowy lub III-rzed.pentylowy, a R? oznacza grupe metylowa, hydroksymetylowa, metoksymetylowa lub nizsza grupe alkoksykarbonylowa, albo zwiazki o wzorze 8, w którym Ri'", Rj, R i R* maja .wyzej l7jpodane znaczenie, redukuje sie w obecnosci katalizatora i w nizszym alkanolu o wzorze Alk OH, w którym Alk ma wyzej podane znaczenie, do zwiazków o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe izopropyIo¬ wa, cyklopropylowa, III-rzed.butylowa lub III- -rzed.pentylowa, a R* oznacza grupe COOAlk, al¬ bo imine o wzorze 9, w którym Rg* ma wyzej po¬ dane znaczenie, a R4 i R5 oznaczaja nizsze rodniki alkilowe o 1^3 atomach wegla, albo R4 i R5 ra¬ zem oznaczaja grupe trójmetylenowa, albo R4 oz¬ nacza atom wodoru, a R5 rodnik fenyloetylowy, redukuje sie do zwiazków o wzorze 1, w którym Ri oznacza II-rzed.rodnik alkilowy o 3—7 atomach wegla, rodnik cyklobutylowy lub 3-fenylopropylo- wy, a Ra oznacza grupe metylowa, hydroksymety¬ lowa, metoksymetylowa lub nizsza grupe alkoksy¬ karbonylowa i ewentualnie tak otrzymane pochod¬ ne indolu o wzorze 1, w którym Rj ma znaczenie wyzej podane, a R* oznacza nizsza grupe alkoksy¬ karbonylowa, poddaje sie nastepnie hydrolizie, o- trzymujac zwiazki o wzorze 1, w którym R± ma znaczenie wyzej podane, a R2 oznacza grupe karbo¬ ksylowa, i/lub zwiazki o wzorze 1, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a Rj oznacza nizsza grupe alkoksykarbonylowa lub grupe karboksylo¬ wa, redukuje sie do zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym Ri ma wyzej podane znaczenie, a R^ ozna¬ cza grupe hydroksymetylowa.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, zd w przypadku wytwarzania 2,3-dwumetylo-4-/2-hy-- droksy-3-izopropyloaminopropoksy/-indolu, 2,3-dwu- metylo-4-/2,,3,-epoksypropoksy/-indol lub odpowied¬ nia pochodna epichlorowcohydryny albo mieszani¬ ne obu zwiazków poddaje sie reakcji z izopropyle* amina.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2,3-dwumetylo-4-/2-hy- droksy-3-izopropyloaminopropoksy/-indolu odbenzy- lowuje sie 2,3-dwumetylo-4-/3-benzyloizoprópylo- amiono-2-hydroksy|proipoksy/-indol.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania -2,3-dwumetylo-4-/2-hy- droksy-3-izopropyloaminopropoksy/-indolu reduku¬ je sie 2,3-dwumetylo-4-/2-hydroksy-3-izopropylide- noiminopropoksy/-indol.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-/2-hydroksy-3-izopro- 5 pyloaminopropok«y/-2-bydroksymetylo-3-metyloin- dolu 2-hydroksymetyip-3-metylo-/2,3'-epoksypropo- ksy/-indol lufo odlpowiednia pochodna epichlo- rowcohydr^ny; |Jbo mieszanine obu zwiazków pod¬ daje sie reakcji z izopropyloamina. 10
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-/2-hydroksy-3-izopro- pyloaminopropoksy/-2-hyidrol^ymety,lo--3-metyloin- dolu redukuje sie 3-dwumetyloaminometylo-4-/3- -benzyloizopropyloamino-2-hydroksypropoksy/-2- 15 hydroksymetyloindol.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru metylowego kwa¬ su 4-/2-hydroksy-3-izopropyioaminopropoksy/-3-me- tyloindplpkarboksylowego-2, redukuje sie ester ety- 20 Iowy kwasu 4-/3-benzyloizopropyloamino-2-hydro- ksypropoksy/-3-dwumetyloamino-metyloindolokar- boksylowego-2 rozpuszczony w metanolu.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru etylowego kwasu ©'"' 442-hydraksy-3-/3-pentyloamino/propoksy]-3-mety- loindoIokarboksylowego-2 ester etylowy kwasu 4- ( -/2,,3,-epoksypropoksy/-3-metyloindolokarboksylo- wego-2 lub odpowiednio pochodna epichlorowcohy¬ dryny albo mieszanine obu zwiazków poddaje sie zo reakcji z 3-pentyloamjna. ^ %5
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru etylowego kwasu 4-[2-hydroksy-3-/3-pentyloamino/propoksy]-3-mety- loindolokarboksylowego-2 redukuje sie ester etylo- 35 wy , kwasu 4-[2-hydroksy-3-/3-pentyloindonoimi- no/ptopoksy]-3-metyloindoJokarboksylowego-2.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w^ przypadku wytwarzania estru etylowego kwasu 4-/3-cyklopropyloamino-2-hydroksypropoksy/-3-me- 40 t^loindolokarboksylowego-2 redukuje sie ester ety¬ lowi kwasu 4-/3-benzylocyklopropyloamino-2-hy- , ^roksypropoksy/-3-dwumetyloamdnometyldindolo- karboksylowego-2.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 45 w przypadku wytwarzania estru etylowego kwasu 4-/3rIII-rzed.-butyloamino-2-hydroksypropoksy/-3- -metyloindolokarboksylowego^2 redukuje sie ester r etylowy kwasu 4-/3-III-rzed.-butyloamino-2-hyiro- • ksypropoksy/-3-dwumetyloaminometyloindolokarbo- 50 ksylowego-2.
12. Sposób wedlug, zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru etylowego kwasu 4-/3-cyklopropyloamino-2-hydroksypropoksy/-3-mje- tyloindolokarboksylowego-2 redukuje sie ester ety- 55 Iowy 4-/3-cyklopropyloamino-2-hydroksypropoksy/- -3-dwumetyloaminometyloindolokarboksylowego-2. •
13. „Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 4-/2-hydroksy-3- ,rt"-- -izopropyloaminopropoksy/-3-metyloindolokarboksy- W. lowego hydrolizuje sie ester etylowy kwasu 4-/2- -hydroksy-3-izopropyloaminopropoksy/-3-metyloin- doiokarboksylowego.31365 OH I WZÓR 1 p-CH2—CHZ ^CH2 CH., O H WZÓR 2a OH I -CH, NT 2 H WZÓR 2b WZÓR 3 I I1 O —CH-CH — CH2— N — CH C6H WZÓR 4 OH RJ O-CH-CH-CH —N-CH CH 2 2 6 5 -CH2NRR' WZÓR 5 OH CH2C6H5 P-CK-CH-C^-N-R1^ r i N" H -CH NRR1 -COOR, WZÓR 6 OH I o-ch0-ch-ch2-nhrJ -CH2NRR' WZÓR 781365 OH 0-CH?-CH-CH2-NHRj" CH2NRR' COOR, H WZÓR 8 OH I O-CH.,—CH-CH -N=C< -CH, WZÓR 9 OH -CH3 WZÓR 10 ?• WZÓR 11a OH WZÓR 11b OH N H WZÓR 12 WZÓR 13 OH I 0-CH0-CH —CH2—NHRJ" WZÓR 1481365 OH I -CH3 WZÓR 15 OH I O-CH -CH-CH-NK "2 2 -CH3 -RL WZC5R 16 WZÓR 17 0-CH2C6H5 -CH2NRR -RL WZÓR 18 Bltk 2984/75 r. 115 egz, A4 Cena 10 zl PL PL
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1191869A CH514586A (de) | 1969-08-05 | 1969-08-05 | Verfahren zur Herstellung neuer Indolverbindungen |
| CH1586569 | 1969-10-24 | ||
| CH1586669 | 1969-10-24 | ||
| CH438370A CH525884A (de) | 1970-03-24 | 1970-03-24 | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate |
| CH953670 | 1970-06-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL81365B1 true PL81365B1 (en) | 1975-08-30 |
Family
ID=27509196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1970142487A PL81365B1 (en) | 1969-08-05 | 1970-08-03 | 4-(2-hydroxy-3-amino propoxy)-indole derivatives[us3696120a] |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3696120A (pl) |
| JP (1) | JPS5022555B1 (pl) |
| BE (1) | BE754360A (pl) |
| DE (1) | DE2038482A1 (pl) |
| FR (1) | FR2068461B1 (pl) |
| GB (1) | GB1318050A (pl) |
| PL (1) | PL81365B1 (pl) |
| SE (1) | SE369522B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4152446A (en) * | 1974-11-16 | 1979-05-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Aminopropanol compounds and compositions for the treatment of cardiac and circulatory diseases |
| DE2508251C2 (de) * | 1975-02-26 | 1983-12-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Derivate des Indols, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| US4076829A (en) * | 1974-11-16 | 1978-02-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Aminopropanol compounds and compositions for the treatment of cardiac and circulatory diseases |
| US4340541A (en) * | 1975-08-15 | 1982-07-20 | Sandoz Ltd. | 4-(2-Benzoyloxy-3-tert.-butylaminopropoxy-2-methyl indole |
| US4235919A (en) * | 1977-07-21 | 1980-11-25 | Sandoz Ltd. | 1-(Indol-4-yloxy)-3-(2-substituted amino)-2-propanols and pharmaceutical use thereof |
| JPS54156272U (pl) * | 1978-04-24 | 1979-10-30 | ||
| JPS5746200Y2 (pl) * | 1978-06-26 | 1982-10-12 | ||
| DE3068678D1 (en) * | 1979-08-10 | 1984-08-30 | Sandoz Ag | 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3115993A1 (de) * | 1981-04-13 | 1982-11-11 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue indol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten |
| HU195972B (en) * | 1985-07-01 | 1988-08-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new diamino-androstane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5013761A (en) * | 1988-06-03 | 1991-05-07 | Eli Lilly And Company | Serotonin antagonists |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1129072A (en) * | 1966-02-01 | 1968-10-02 | Ici Ltd | Benzofuran and indole derivatives |
| US3471515A (en) * | 1965-02-01 | 1969-10-07 | Sandoz Ag | (2-hydroxy-3-substituted aminopropoxy)indoles |
| FR353F (pl) * | 1968-06-07 | 1972-01-07 | ||
| DE1948507C2 (de) * | 1969-09-25 | 1982-10-21 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | 4-(2-Hydroxy-3-aminopropoxy)-indolderivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Heilmittel |
-
0
- BE BE754360D patent/BE754360A/xx unknown
-
1970
- 1970-07-20 GB GB3509970A patent/GB1318050A/en not_active Expired
- 1970-07-28 US US58985A patent/US3696120A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-08-03 DE DE19702038482 patent/DE2038482A1/de not_active Ceased
- 1970-08-03 PL PL1970142487A patent/PL81365B1/pl unknown
- 1970-08-03 SE SE10622/70A patent/SE369522B/xx unknown
- 1970-08-04 FR FR7028683A patent/FR2068461B1/fr not_active Expired
- 1970-08-04 JP JP45068283A patent/JPS5022555B1/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2068461B1 (pl) | 1974-01-11 |
| FR2068461A1 (pl) | 1971-08-27 |
| US3696120A (en) | 1972-10-03 |
| DE2038482A1 (de) | 1971-02-18 |
| JPS5022555B1 (pl) | 1975-07-31 |
| SE369522B (pl) | 1974-09-02 |
| GB1318050A (en) | 1973-05-23 |
| BE754360A (fr) | 1971-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL81365B1 (en) | 4-(2-hydroxy-3-amino propoxy)-indole derivatives[us3696120a] | |
| HU193536B (en) | Process for the production of new hydroxy-alkane- and alkene-tetrahydrofuran- and tetrahydropyran-derivatives | |
| DE2822227A1 (de) | Spiroaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben | |
| US3705907A (en) | 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives | |
| PL90695B1 (pl) | ||
| US2908691A (en) | Hydroxyphenalkylaminoalkylindoles and ethers corresponding thereto | |
| US4336268A (en) | Cyclohexene derivative analgesics | |
| US3726919A (en) | Benzene derivatives | |
| DE2447756A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen | |
| AU665002B2 (en) | New selective aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles | |
| PL100799B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych aminopropanolu | |
| Chapman et al. | 265. Di-N-substituted 2-halogenoethylamines. Part VI. NN-dialkyl-(or N-alkyl)-2-alkyl (or aryl or arylalkyl) derivatives: synthesis, reactivity, and pharmacology | |
| PL89037B1 (pl) | ||
| DE2401374A1 (de) | Tetrahydronaphthyloxyaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| US2355659A (en) | Piperidine derivatives and process for the manufacture of the same | |
| EP0074130B1 (en) | New imidazole compounds, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL81987B1 (pl) | ||
| US4073909A (en) | Isoquinoline compounds | |
| US4067873A (en) | Certain 1-amino-3-(1-isoquinolinyl)oxy-2-propanol derivatives | |
| CA1040656A (en) | Phenoxyalkylamine derivatives and preparation thereof | |
| US5182394A (en) | Liquid crystalline diglycidyl compounds | |
| NO158940B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskvirksomme indolderivater. | |
| US4252824A (en) | Amino-ethanol derivatives | |
| IE54312B1 (en) | Process for the preparation of beta-(2-methylpropoxy)-methyl-n-phenyl-n-(phenylmenthyl)-1-pyrrolidineethanamine | |
| SU841582A3 (ru) | Способ получени аминопроиз-ВОдНыХ АзидОфЕНОлА или иХ СОлЕй |