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DE2038482A1 - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

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Publication number
DE2038482A1
DE2038482A1 DE19702038482 DE2038482A DE2038482A1 DE 2038482 A1 DE2038482 A1 DE 2038482A1 DE 19702038482 DE19702038482 DE 19702038482 DE 2038482 A DE2038482 A DE 2038482A DE 2038482 A1 DE2038482 A1 DE 2038482A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compounds
above meaning
group
lower alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19702038482
Other languages
English (en)
Inventor
Franz Dr Troxler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH1191869A external-priority patent/CH514586A/de
Priority claimed from CH438370A external-priority patent/CH525884A/de
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of DE2038482A1 publication Critical patent/DE2038482A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
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    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE
dr. W.Schalk· dipl-ing.P. Wirth · dipl.-ing. G. Dannenberg
DR. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEINHOLD · DR. D. GUDEL
6 FRANKFURT AM MAIN
Cl. ISCHfNHIlMEIl STRAf(I »»
SANUOZ AQ. Gase 100-3118
Basel
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyolischer Verbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Indolderivate der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, eine Cyclonlkylgruppe mit
3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder die 3-Phenylpropylgruppe bedeutet, Rp für den Methyl-, Hydroxymethyl-, Kethoxymethyl-,einen Alkexycarbonyl- oder den Carbonylrest steht, sowie Verfahren zu deren Herstellung.Stellt R1 in der Formel I eine Alkylgruppe dar, so steht diese insbesondere für eine Alkylgruppe von 1 bis 6 Kofeleastoffatomen. Stellt R1 in der Formel I die Alkoxy'carbcvnylgrupf>3" dar^o enthalt diese Gruppe insbesondere eine Alkoxygruppe von 1 bis
4 Kohlenstoffatomen.
Von den Verbindungen der Formel I, worin R^ für niederes Alkyl steht, sind diejenigen bevorzugt, worin die Alkylgruppe verzweigt oder kompakt ist, insbesondere diejenigen, die am<*—Kohlenstoff verzweigt sind, z.B. Isopropyl-, sec. Butyl-, tert, Eutyl-, tert. Pentyl-, 3-Pentylgruppe usw.
.Erfindungsgemäß gelangt man zu den neuen Indolderivaten der Formel I, indem man
a) Verbindungen der Formel Ha, worin .RJJ für den Methyl-», Hydroxyinethyl-, Methoxymethyl-, oder einen Alltoxycarbonylrest steht, oder Verbindungen der Formel Hb, worin Y Halogen darstellt, und Ri die obige Bedeutung besitzt, oder ein Gemisch der Verbindungen der Formel Ha und Hb, im folgenden kurz als Verbindungen der Formel II bezeichnet, rait Verbindungen der Formel III, worin R^ obige Bedeutung besitzt, zu Verbindungen der Formel Ia, worin R1 und RJ die obigo Bedeutung be-
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sitzen, umsetzt,
oder
b) Verbindungen der Formel IV, worin R1 und R' obige Bedeutung besitzen, zu Verbindungen der Formel Ia debenzyliert,
oder
c) Verbindungen der Formel V, worin R' obige Bedeutung besitzt, R', falls R' den Methyl-, Hydroxymethyl- oder Methoxymethylrest bedeutet, für niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe mit J5 oder 4 Kohlenstoffatomen oder die 3-Phenylpropylgruppe steht und falls Ri einen Alkoxycarbonylrest darstellt, für die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl™ oder Cyclopropylgruppe steht und R und R1 niederes Alkyl bedeuten, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel Ib, worin Rj und R' obige Bedeutung besitzen, reduziert,
oder
d) Verbindungen der Formel VI, worin RjJ die Methyl-1,- Aethyl-S Propyl-, Isopropyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, R,, für niederes Alkyl steht und R und R' obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Katalysators und in einem niederen Alkanol AIkOHi, worin Alk niederes Alkyl bedeutet, zu Verbindungen der Formel Ic', worin R? und Alk obige Bedeutung besitzen, reduziert,
oder
e) Verbindungen der Formel VII, worin R, B? un4.Bl obige Be-
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deutung besitzen und R-J'1 die Isopropyl-, Cyclopropyl-, tert.Butyl-,oder tert.Pentylgruppe bedeutet, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel Id, worin R{ri und R' obige Bedeutung besitzen, reduziert,
oder
f) Verbindungen der Formel VIII,.' worin R^ ' ',. R_, R und R' obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Katalysators und in einem niederen Alkanol AIkOH1 worin Alk obige Bedeutung besitzt, zu Verbindungen der Formel Ie, worin Rjft und Alk obige Bedeutung besitzen« reduziert,
oder
g) Imine der Formel IX, worin Rl obige Bedeutung besitzt und entweder R2, und R Je niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R2, und R,- zusammen für den Trimethylenrest stehen oder R2, Wasserstoff und R1- den Phen-. äthylrest bedeutet, zu Verbindungen der Formel If, worin Rg, R2^ und R^ obige Bedeutung besitzen,, reduziert,.
und gewünschtenfalls von den so erhaltenen Indo!verbindungen anschliessend eine allfällige Alkoxycarbonylgruppe in 2-Stellung des Indolgerüstes zur freien Carboxylgruppe hydrolysiert und/oder allfällige Verbindungen der Formel Ig1 worin R, obige Bedeutung besitzt und R^ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, zu Verbindungen der Formel Ih, worin R1 obige Bedeutung besitzt, reduziert.
Aus den freien Basen bzw. Säuren lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze bzw. Salze herstellen und umgekehrt.
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Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt beispielsweise wie folgt:
a) Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III gemäss Variante a) des erfindungsgemässen -Verfahrens wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder in einem cyclischen Aether wie Dioxan durchgeführt und dauert ca. 2 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 150° liegenj vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss.
In den Verbindungen der Formel Hb steht Y vorzugsweise für Chlor oder Brom.
b) Nach einer Ausführungsform von Variante b) des erfindungsgemässen Verfahrens hydriert man die Verbindungen der Formel IV in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Essigester, einem cyclischen oder offenkettigen.Aether wie Tetrahydrofuran, einem niederen Alkanol wie Methanol,Aethanol usw. Die Hydrierung wird .vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt. Nach beendeter Hydrierung filtriert man vom Katalysator ab.
c) Die Reduktion der Verbindungen der Formel V kann wie unter Variante b) des erfindungsgemässen Verfahrens beschrieben erfolgen. Es soll darauf hingewiesen werden, dass bei der Hydrierung der Verbindungen der Formel VI, die einen Spezialfall der Verbindungen der Formel V darstellen, gemäss Variante b) des erfindungsgemässen Verfahrens und bei Verwendung eines niederen Alkanols als Lösungsmittel eine Umesterung stattfinden kann. Diese Umesterung kann vermieden
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werden, wenn in einem Alkanol R,0H, worin R^ identisch ist mit der Bedeutung des R--Restes in der Formel VI, reduziert wird. " ·
d) Die Umsetzung der Verbindungen der Formel VI zu.den Verbindungen der Formel Ic gemäss Variante d) des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgt ebenfalls vorzugsweise in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, zweckmässig bei Raumtemperatur und Normaldruck. -
R, in den Verbindungen der Formel VI steht vorzugsweise für niederes Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Die Alkanole AIkOH stellen vorzugsweise niedere unverzweigte Alkanole mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen dar.
e) Die Reduktion der Verbindungen der Formel VII kann ebenfalls analog Variante b) des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgen. Auch hier kann,wie unter c) erwähnt, bei Verwendung eines niederen Alkanols als Lösungsmittel eine Umesterung stattfinden, die,wie dort angegeben, vermieden werden kann.
f) Die Umsetzung der Verbindungen der Formel VIII zu den Verbindungen der Formel Ie kann wie unter Variante d) des erfindungsgemässen Verfahrens beschrieben erfolgen.
g) Die Reduktion der Imine der Formel IX erfolgt beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Essigester, einem niederen Alkanol wie Methanol usw. Die Hydrierung wird vorzugsweise bei Normaldruck und Raumtemperatur durchgeführt. Nach beendeter Hydrierung filtriert man vom Katalysator ab. ι
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Nach einer anderen Ausführungsform gemäss Variante g) wird die Reduktion mittels eines komplexen Porhydrids durchgeführt. Beispielsweise nimmt man die Imine der Formel IX in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Methanol usw., auf und gibt portionenweise festes Natriumborhydrid zu.
Die Hydrolyse einer allfälligen Alkoxycarbonylgruppe zur Carboxylgruppe kann z.B. mittels wässerigen alkoholischen Lösungen von einem Ueberschuss eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids, z.B. eines Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxids, durchgeführt werden. Als Alkohole werden vorzugsweise niedere Alkanole wie Methanol oder Aethanol eingesetzt.
Die Hydrolyse kann z.B. auch mit einem alkalischen Ionenaustauscher durchgeführt werden.
Eine anfällige Reduktion der Verbindungen der Formel Ig zu den Verbindungen der Formel Ih erfolgt z.B. mit einem komplexen Aluminiumhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumdihydrobis(2-methoxyäthoxy)aluminat usw., in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen oder offenkettigen Aether wie Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und dauert l/2 bis einige Stunden. Das Reaktionsgemisch kann z.B. aufgearbeitet werden, indem man es mit Wasser, einem niederen Alkanol usw. versetzt, den entstandenen Niederschlag abfiltriert und die organische Phase abtrennt. Der Niederschlag wird anschliessend mit einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel ausgewaschen,und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, z.B. über Natriumsulfat. Beim Eindampfen der organischen Phase verbleiben die Verbindungen der Formel Ih als Rückstand.
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Die Ester der Formel Ig, worin Rg niederes Alkyl bedeutet, kön nen z.B. auch nach Bouveault Blane mittels Natrium in Alkohol ?, den Verbindungen der Formel Ih reduziert werden»
Das nach den obigen Verfahrens Varianten erhaltene misch kann z.B. aufgearbeitet werden* indem n.an ep eindampft■, den Rückstand zwischen wässeriger Säure, z.B. IN Weinsäure« IN Salzsäure usw., und einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Essigester ausschüttelt, die saure wässerige Phase neutralisiert, z.B. mit wässeriger Natriumkarbonatlösung, die freigesetzten basischen Produkte in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid aufnimmt und schliesslich die abgetrennte und getrocknete organische Phase eindampft, vorzugsweise unter vermindertem Druck. ,
Die Verbindungen der Formel II sind neu. Sie können 2uB. hergestellt werden, Indem man Verbindungen der Formel X# worin R' obige Bedeutung besitzt, mit Epihalohydrinen, vorzugsweise mit Eplchlor- bzw. Eplbromhydrln, umsetzt. Zweckmäseig setzt man die Verbindungen der Formel X als Ammonium- bzw. Alkallmetall8aXzrz. B* als Natriumsalz, vorteilhaft unter Sauerstoffausschluss oder auch in Gegenwart einer Base wie Piperidin mit Epihalohydrinen um.
Nach Abdestillieren des überschüssigen Epihalohydrins bzw. vollständigem Eindampfen des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls im Vakuum, kann der Rückstand (Gemisch der Verbindungen der Formel Ha und Hb) ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet werden. .
Da Epihalohydrin-Moleküle zwei reaktive Stellen aufweisen, erhält man ein Gemisch der Verbindungen der Formel Ha und Hb, die Jedoch bei Verwendung in VerfahrensVariante a) das gleiche Endprodukt liefern. Auf eine Auftrennung des Gemisches kann da-
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> -■ J J _
her verzichtet werden, obwohl sie leicht (z.B. chromatographisch) durchgeführt werden kann.
Auch die Verbindungen der Formel IV sind neu. Sie können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel XIa, worin R. obige Bedeutung besitzt, oder Verbindungen der Formel XIb, worin R-^und Y obige Bedeutung, besitzen, oder ein Gemisch der Verbindungen der Formel XIa und XIb, im folgenden kurz als Verbindungen der Formel XI bezeichnet, mit Verbindungen der.Formel X umsetzt.
Diese Umsetzung erfolgt z.B. wie folgt:
Man versetzt eine Lösung bzw. eine Suspension einer Verbindung der Formel X oder deren Alkalimetall- oder»Ammoniumsalz, z.B. das Natriumsalz einer Verbindung der Formel X mit 1 bis 3 Aequivalenten einer Verbindung der Formel XI. Die Umsetzung wird beispielsweise so durchgeführt, dass man das Gemisch während längerer Zeit, z.B. ca. 1 bis 24 Stunden, unter Erwärmen auf 20 bis 120°, vorteilhaft unter Sauerstoffausschluss, rührt.
Die Verbindungen der Formel XIa können nach an sich bekannten Verfahren z.B. aus Verbindungen der Formel XIb mittels Alkali hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel XIb erhält man z.B. durch Umsetzen der Amine der Formel XIII, worin R, obige Bedeutung besitzt, mit Epihalohydrinen, vorzugsweise bei einer Temperatur von ca. 20 bis 120° und in einem unterden Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel V (d.h. inklusive die Verbindungen der Formel Vl) kann man Verbindungen der
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Formel XII, worin R^ obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel XI umsetzen und die erhaltenen Reaktionsprodukte, z.B. unter den Bedingungen einer Mannichreaktion, aminomethylieren.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel XII mit den Verbindungen der Formel XI kann wie für die Herstellung der Verbindungen der Formel IV beschrieben erfolgen.
Auch die Verbindungen der Formel VII (d.h. inklusive die Verbindungen der Formel VIII) sind neu. Sie können analog den Verbindungen der Formel V durch Aminomethylierung der Verbindungen der Formel XIV, worin R''f und Rp obige Bedeutung besitzen, erhalten werden. Die dazu als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel XIV können ausgehend von der Verbindungen der Formel XII durch Umsetzung mit Epihalohydrinen (analog der Herstellung der Verbindungen der Formel Ha und lib) und Behandlung der so erhaltenen Reaktionsprodukte mit den entsprechenden Aminen (analog Variante a) des erfindungsgemässen Verfahrens) hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel IX sind ebenfalls neu. Sie können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel XV, .worin Rl obige Bedeutung besitzt und R7 Wasserstoff oder die Benzylgruppe bedeutet, debenzyliert und die so erhaltenen Verbindungen der'Formel XVI, worin Rl obige Bedeutung besitzt, mit den entsprechenden Ketonen bzw. dem entspreohenden Aldehyd umsetzt . Die so erhaltenen Imine der Formel IX werden nach Abdestillatioin des überschüssigen Aldehydes bzw. der überschüssigen Ketone direkt, ohne weitere Reinigung, weiterverarbeitet.
•Die Abspaltung der Benzylgruppe(n) erfolgt z.B. analog dem Verfahren b). Die Verbindungen der Formel XV können ausgehend von Verbindungen der Formel X wie unter Verfahren a) zur' Herstellung der Verbindungen der Formel Ia beschrieben hergestellt werden* .
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Die Verbindungen der Formel X sind neu. Sie können z.B. durch Anlnoaethylierung der Verbindungen der Formel XVIX, worin 1ΪΛ obige Bedeutung besitzt, und darauffolgende Hydrierung der so erhaltenen Mannich-Basen der Formel XVIII, worin R, R1 und Rl obige Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
Die Amlnonethyllerung kann unter den Bedingungen einer Mann!ch-Reaktion erfolgen. Pie Hydrierung der Verbindungen der Formel XVIII kenn z.B. wie unter Verfahren b) zur Herstellung der Verbindungen d@r Formel Ia beschrieben durchgeführt werden.
Dl· Verbindungen der Ferro! UJ erhält man z.B. durch hydrogenolytisohs Debenzyliozmg der Verbindungen der Formel XVII.
Di· Verbindungen der Form·! XVII sind mit Ausnahme von 4-Beniyloxy-2-methylindol neu. -
4-Benzyloxy-3*hydroxymethylindol kann durch Reduktion von k% Benzyloxyindol-2-carbonsäure mit Lithiumaluminiumhydrid, Natri· undihydro-bls(2«methoxyäthoxy)aluminat usw. in einem unter den Reaktlonsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Benzol usw. hergestellt werden.
Zu 4«Benzyloxy-2-methoxymethyli!ndol kann man z.B. gelangen, in· den man 4«B«iityloxy-2*hydroxyio9thyTindol mit Diazomethan in Gegenwart von Bortri fluori d In einem unter den h@rrs«itenden Bedingungen inerten organischen 1^3%iiigeijittel0 z»B. in einen cyclischen oder offenkettigen A@th^? wie Diäthylather v«fathert.
Durch Veresterung von 4-Benzyloxfi£ia®l-2«e«f>ten8äure nach bekannten Verfahren erhält man die entsprechenden Ester.
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Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Indolderivate der Formel I und ihre pharrnakologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. Salze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotrapen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,005 bis 0,6 mg/l auftritt. Am narkotisierten Ganztier (Katze) führen sie ab einer Dosis von 0,004 mg/kg Körpergewicht zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [l-(3,4--Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanolj bedingten Blutdrucksenkung, jedoch erst in höheren Dosen auch zu einer Hemmung der durch Isoproterenol [l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol3 bedingten Herzfrequenzsteigerung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die vaskulären, adrenergisehen ß-Rezeptoren. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,004 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 1,5 bis 50 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
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; ORIGINAL INSPECTED
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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OH
0-CH2-CH-CH2-NHR1
.Ia
Ib
OH-
-If®
CH- .
COOAlIc
Ic
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OH
0-CH2-CH-CH2-NHRj/1
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Id
OH
CH2-CH-PHg-NHRj11 -CH,
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OH
-CH2- CH- CH2- NH-
-R1
R5
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OH
-CH2-GH-CH2-NHR1
CH,
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0-CH2-CH-CH2-N-
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109808/2102
"i
CH0-CH- CH0- N-
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OH
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9 8 0 8/2102
OH -CH-CH^-N=OC
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OH
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10S808/210g
100-5118
-J. . äT
XIII:
-CH0-CH-CH0-NH
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- 19 - 2 Q 3 8 4 8 2 100-3118
Beispiel 1: 2, 3-Dimethyl-4-(2-hydroxy-^-lsopropylanilnoprgpoxy)indol
Eine Lösung von 2,01 g Natriumhydroxid in 35 ml V/asser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit einer Lösung von 8,1 g 2,3-Dimethyl-4-hydroxyindol "in 35 ml Dioxan und anschliessend mit 9/3 g Epichlorhydrln verdünnt mit 25 ml Dioxan/Wasser 1:1 versetzt. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. Der so erhaltene Ölige Rückstand von 2,3-Dimethyl-4-(2,3-epoxypropoxy)indol wird ohne Charakterisierung mit 30 ml Isopropylamin in 70 ml abs» Dioxan 15 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend dampft man unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3 mal zwischen Essigester und 1 N Weinsäurelösung aus und versetzt die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5 N Natriumhydroxidlösung. Hierauf extrahiert man 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert als Maleinat aus Aethanol/Essigester vom Smp. 151 - 153°.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 2,3-Dimethy1-4-hydroxyindol erhält man wie folgt:
4-Benzyloxy-2-methylgramin wird mit Methyljodid quaternisiert (Smp. 203 - 205°) und anschliessend mit Lithiumaluminiumhydrid in Dioxan bei 90° zum 2,3-Dimethyl-4-benzyloxyindol reduziert (Prismen aus Essigester vom Smp. 125 -,127°). Durch Entbenzylierung von 2,3-DimethyI~4-benzyloxyindol mit Wasser--
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»a -■; 2038432 ■:. "-100-3118
erhält »art analog Beispiel i fa»· ..2"HBiSeP Verwendung von 3-. Pentylamln anstatt Xsöpropylamln die In. Titel'genannte Ver·* bindung als zähes- OeI, deren'Hydrogenmaleinat aus Aethanol/: Aether In "Würfeln vom 'Smp· I.53 teis 155# kristallleiert«- ■■
&er\als<Ausgangsmaterial.benutzte 4-Hydroxy*3"ffiethyliMol< > S-oarbons&ureSthylester wird-wie folgt hergestellt! * .■
Veresterung von 4|»BensyloxyindQl*2<->earboR3äu7?r> «lift liefert» don entsprechenden AethyÜester (Smp· l<Su Pt ^'^Benr.jrloxylnclol-S-cQrbonoiiuie^t-hyloster wild ml'1: ΓοΓΚΛΑίΜ Dimßthylaroln and Eiooseic in üthinollsehcr LI5, δ ig f.r» 4»Bgiii yZ oxy-3"AiBHith/lamlnometliylindol-2-eorbonoJu** <*fchy loc«/τ CSnp» xl? W if 117«, atuo BonzoO/PotrolSther, Hydroehlor.' ei 61^p. syr bis £o/°#ffus /iPtnrnol) überfuhrt. vrt entonOur^'tir >τ/ί nc ^ .'λ« n#TSlrr f S' fjcryijvr·. ^iinn" „V M,p„. nrnUatal/pa''"«?1 ' ^f fi P^ ^i 1^
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Verwendet wan naeh Beispiel I anstatt
amin, so^ erhält" man ^.O-Dibenzylaminor.S-hyclroxypiOpQxy)-.2,3-dimethylindoi als-zähes, OeI. * :
5 g dieses Rohproduktes■werden ohne Weitere Reinigung naeh ■Zusatz vor 5 g .Palladiumkatalysatpr (5 $ Palladium saif KgIi-'Ie) In 75 ml Methanol, ssif Wasserstoff bis.-zur Beendigung der-Wasserstoffaufnahme geschüttelt.. Man filtriert iroa· Katalysator und -veröatspft ds,s Lösungsmittel unter -^arsiindef-- tem Brück. Das verbleie ν c- j^o'v- , f^-fi-t^jQ~Z~Ly «7= ■pröpoxy)-2J>-di<r*jl'i ~\ : 3? ^Jic. ι ^5 ^v ul \c&'ct l. ^l^ ■ nomtnen- und .2^ SUnds.i ^untst „ ^ iha r-;*3" , ~nu 'Anschiiesssnd vor V-' '- . - » Is - 3ώ;ί üu ^i ' < ^u Trockne-, löst de" Γ Ι* ν τ·" ei ir, L "~* ^* > schüttelt .nach Zis^t2 τ * ~* ^c,' . it ' p- c
auf A υ,;ίι 'μ ■»--;■» u]i r, t3< r„~, ;. "i^-
digung öep !fasst > '* * - *' Λ a^. ' -."-,"^.Ie, "" " ^- 2 * -r .
"ΐιίι, dampft "Tint»-j ^ ■ λ c7j B^t ^.l \^ _ " 1- ^1
-leitet -wie-in j*«.1**]! ^xLx± r "> l " Γ j .-C. ' verbindung auf·
Analog des In Beispiel 5 beschriebenen Verfahren μϊγίΙ© auch ausgehend von"'4«Hydi
ester" (Sim, ■ 160 Ms
propoxy2~3-raethylindol-ii«ear-bons.äur!3l!th3rles'1;er (Srap« 153 ^is
ISS0) hergestellt»■ ■'.·'■ ■ ■■ '
10980S/2102 · °™sinal inspected
. 24 2038A82* 100-3118
Beispiel 1Λ 4- (2-Hydroxy-3-isopropylaniinoprOpöxy) -2-hydroxy-; methyl-5-hiethylindol-
55* 5 g 4-(2~Hydroxy-3-isopropylaminoppopoxy) -2-hydroxymethylindol werden mit 38 g Benzylbromid und 22,3 S Triäthylamin'. in 1,3 It Tetrahydrofuran während 8 Stunden zum Sieden erhitzt, Man verdampft zur Trockne und schüttelt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und 1 N Weinsäurelösung aus. Die vereinigten Weinsäuren Phasen werden unter Eiskühlung mit 10 %-iger Sodalösung auf pH 8 - 9 gestellt und 4 mal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der Methylenchloridphasen über Magnesiumsulfat werden diese unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird ans-chliessend mit Aethanol kristallisiert und ergibt das 4-(3-Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxymethylindol, Smp. 133 136°.
Zu einer Lösung von 27 g 4-(3-Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy')-2-hydroxymethylindol in 600 ml Methanol und nach Zusatz von 13*2 g Eisessig tropft man bei + 2° erst 11*9 g 33 $ige äthanolische Dirnethylaminlösung und ansehliessend 7*35 g 36 $ige wässerige Formaldehydlösung ein und lässt 1β Stunden bei Raumtemperatur stehen. Unter vermindertem Druck wird nun zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Essigester und 1 N Weinsäurelösung ausgeschüttelt. Die vereinigten Weinsäureextrakte werden unter Eiskühlung mit 5 N Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert« Duroh Kristallisation des Eindampfrückstandes der Methylenchloridextrakte mit Aethanol/ Petroläther erhält man das 3-Dinjethylaminomethyl-4-(3~^enzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy) -S-hydroxytnethyllnclol in .Kristallen vom Smp, 139 - l4o°.
1.09808/2102
- 25 - 2031482 ιοο-3χιβ
XO g 3-DiBvsthylajcinoroethyl-4-(3-benzylisopropylÄmino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxyraethylindol werden in 35O ml Methanol in Gegenwart von 10 g eines Palladiumkatalysators (5 $ Pd auf Kohle) mit Wasserstoff, bis zur Beendigung der Wasserstoff auf nähme geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator« wäscht gut mit heissem Methanol nach und engt bis zur beginnenden Kristallisation der Titelverbindung ein. Smp. 150 bis X52·, in Nadeln. .
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-HydroxymethyX-*-(2-. &ydro3*r-3-leopropylaminopropoxy)indol (Smp» 145 bis 1*8·) kann z.B. wie in Beispiel 1 beschrieben,ausgehend von 4-Hydroxy-2-hydroxymethyllndol durch Umsetzung mit Epichlorhydrin und anschllessender Umsetzung des Reaktionsproduktes mit Isopropylamln hergestellt werden.
^-Hydroxy-S-hydroxymethyllndol CSmp. 112 bis 11*·, aus Benzol/ Essigester) «rhüt man durch Sntbenzyllerung von &-Benzyloxy« 2-hydroxy»ethylindol mit Wasserstoff in Gegenwart eines 5 % · PalladlumkÄtftlysatore auf Aluminiumoxid. *-BenzyXox3r-2· hydroxymethylindol (Smp. 109 bis 111°, aus Benzol) wird dargestellt durch Reduktion von 4-BenzyXoxyindol-2-oarbonsäure mit Lithiuraaluminiumhydrid in siedendem Dioxan.
Beispiel 8t *»(3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-
Analog BtllpltX 7 erhält »an durch Aainoraethylierune aus *· (3«B«nzylc3rolopropylainino-.2-hydroxypropoxy)indol-2-'eitrbon-•Mureäthylester (Snp. 125 bin 127·« aus Benzol) *-(3«Benzyl· oyolopropylawino-S-hydroxypropoxyJ^-dimethylamlnomiithylindola-oarbonsÄurelthyleaterider onromatographlsoh (Kieselgel mit MethyXenchlorid und 2 % Methanol) isoliert und ohne weiter· Reinigung in 70 ml Aethanol aufgenommen und in Otgenwarf von
101101/210}
BAD
- 26 - 100-5H8 ,
2 g eines Palladiumkatalysators (5 % Pd auf Kohle) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme geschüttelt wird. Man filtriert vom Katalysator» säuert mit überschüssiger 2N äthanolischer Salzsäure an Und engt unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation ein. Das Hydrochloric! der Titel verbindung kristallisiert in feinen Nadeln vom Smp. 228 bis 2310.
4-(3-Benzyloyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)indol-2-carbQnsäureäthylester (Smp. 125 bis 127°, aus Benzol) erhält man nach Beispiel 3» indem man anstatt des 4-Hydroxy-3-methylindol-2*carbonsäureäthylester3 den 4-Hydroxyindol-2-e&rhonsäureäthylester und anstatt 3-Pentylamin Benzylcyclopropylarain verwindet·
4-Hydroxylndol-2-carbonsäureäthylester (Smp. I59 bis 160°) gewinnt man durch katalytisch* Entbenzylierung mit Palladium/ Wasserstoff von 4-Benzyloxyindol-2-carbon8äureäthyl@ster.
Beispiel 9» 4-(2-Hydroxy-3-lsopropylaroiaopropox2lr3"' me^fty?-7 flndol-2-carbonsäuremethylegter
14,9 g 4-(3-Benzyllsopropylamlno-2-hydroxypropoxy)lndol-2-carbonsäureäthylester werden in Methanol gelöst« mit überschüssiger 2N methanolischer Salzsäure versetzt und eingedampft· Da» erhaltene Hydrochlorld wird mit 2 g Parafornaidehyd, 3 g Dioethylarainhydrochlorid und 3 Tropfen konzentrierter Salzsäure in 25 al Isopropanol wBhrend 4 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt*. Man dampft anschliessend unter vermindertem Druck zur Prockne ein. und kristftllieiert den Eindampfrücketand au· Aethanol um. 4«(3-BenxylisopFopyl-•mlno*2-hydroxypropoxy)-3-dimethylamlno-methylindol-2-oarbon- »äureätttyleeter-hydrochlorid schmilzt von I68 bla 172° unter Aufsohäumen.
IAD OR1Ö5NÄL
. 27 - 2038482 100-3Uo
Aus 8 g dieser Mannich-Base wird in der üblichen Weise die B*·· in Freiheit gesetzt, in 200 ml Methanol aufgenommen und in Gegenwart von 5 g Palladiumkatalysator (5 % Pd auf Kohle) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoff-* aufnahme geschüttelt· Man filtriert vom Katalysator, verdampf t unter vermindertem Druck das Lösungsmittel und kristallisiert die rohe Titelverbindung aus Aether. (Smp,. 122 bis 124», Nadeln aus Aether).
4-(3-BenzyllsopropyAamino-2-hydroxypropoxy)lndol-2-earbonsäureäthyleeter (Smp. 103 bis IO50) erhält man wie in BeI-spiel/6 für die Herstellung von 4-(3-Benzylcyelopropylaraino-2_-hydroxypropoxy)indol-2-carbonsäureäthyles.ter erwähnt, wobei anstatt Benzylcyclopropylamin Benzylisopropylamin verwendet wird.
Beispiel IQt ^-fa-tert.Butylamino-2-hydroxyprppoxy)-3- «ethjllndol-2-carbonsäureäthy!ester
Zu einer Lösung von 10,8 g 4-(3-tert.Butylamlno-2-hydroxypropoxy)indol-2-carbonsäureäthylester in 500 ml Aethanol gibt man unter Rühren und Eiskühlung erst 5,7 g Eisessig, dann 8,8 g 33 £lg* äthanolische Dimethylaminlösung und schliesslich 4,0 g 36 £lge wässerige Formaldehydlösung· Man lässt während 4 Tagen bei Raumtemperatur reagieren, engt dann unter vermindertem Druck ein und isoliert in der üblichen Weise durch Extraktion zwischen Aether/lM Weinsäure die basischen. Bestand· teile. Durch Chromatographie an 50 Teilen wassergesättlgteii Klee*Igel mit Methylenchlorid und 0.5 % Methanol erhält man 4-(3-tert .Butylamino^-hydroxypropoxy) -3-dimethylanilnofBethylindol-2-c&rbonsäureXthylester (Snip. 139 bis l40e, aus» Essigester)·
3,0 g der obigen Verbindung werden in I50 nil Aethanol auf ge-
BAD OWGiSMAL
nommen und in Gegenwart von 5 g eines Palladiumkatalysators (5 % Pd auf Kohle) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator, verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und kristallisiert die Titelverbindung als Hydrogenmaleinat aus Aethanol/Essigester; Smp. 96 bis 100*.
4-{3-tert.Butylairiino-2-hydroxypropoxy)indol-2-carbonsäureäthylester (N-Cyclohexylsulfat schmilzt bei I69 bis 171°) erhält man wie in Beispiel 8 für die Herstellung von ^-(3-Benzylcyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)indol-2-carbonsäure äthylester erwähnt, wobei anstatt Benzylcyclopropylamin tert.Butylamin verwendet wird.
Beispiel 11:
methylindQl-g-carbonsaureathylester Analog Beispiel 10 erhält man durch Hydrierung von
2-carbonsäureäthylester (dessen Bishydrogenmaleinat in Nadeldrusen vom Smp. 148° aus Aethanol kristallisiert) die im Titel genannte Verbindung, deren Hydrochlorid in Nadeln vom Smp« 228 bis 23I0 kristallisiert.
Zu dem als Ausgangsmaterial verwendeten Ester gelangt man, indem man 4-Hydro3cylndol-2«carbonsäureäthylester wie in Beispiel 1 bzw. 2 mit Epiohlorhydrin umsetzt, das Reaktionsprodukt mit Cyclopropylarain umsetzt und den so erhaltenen 4-(3-CyclopropylÄ!siino«2»hydroxypropoxy) Indol ^• ester (Smp« IA5 bis l47e) amlnomethyllert
ORIGINAL INSPECTED
Beispiel 12t 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-;5-methylindol-*2-carbonsäure
^#6 g 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3-methylindol-2-carbonsäuremethylester v/erden mit 4,55 S krist. Bariumhydroxid in 60 ml Methanol und 185 ml Wasser unter Rühren 2' Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend versetzt man mit IA,2 ml 2N Schwefelsäure, filtriert durch Talk klar und wäscht gut mit siedendem Wasser nach. Die Titelverbindung kristallisiert beim Einengen des Filtrates in weissen Kristallen vom Smp. 271 bis 273° (Zersetzung).
Beispiel 13s 4-(2-Hydroxy-3~isopropylamlno'propoxy)-2-hydroxyme thy1-3-methy1i ndol
Analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird auch ausgehend vom ^-Hydroxy-2-hydro'xymethyl-3-methylindol die im Titel genannte Verbindung vom Smp. HSO &is <4$<&0> hergestellt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-3-methyIindol kann man z.B. wie folgt herstellen«
^-Benzyloxy-H-hydroxymethylindal wird mit Formaldehyd, Dimethylamin und Eisessig in äthanolischer Lösung in 4»Benzyloxy-2-hydroxyroethylgramin (Smp. 127 bis 1290, krist. aus Methanol) überführt und anschliessend mit Wasserstoff in Gegenwart eine» Palladiumkat&lyeators (5 % Pd auf Kohle) zum 4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-3-methylindol reduziert. Smp. 135 bis 1360, aus EB8ig«ster.
4-Hydroxy-2-hydroxyinethyl-3-methylindol kann man auch erhalten« indem man ^-Benzyloxy-indol-a-carbonaäuröäthy.lostör dom obigen Mannich-V©rfahren in 4->BensylQxy»3->dtinethylimino·- methylindol-2-carbonsäureester (Hydrochlorid Smp. 205 bis
207°, krist. aus Aethanol) überführt, den erhaltenen Ester mit MethylJodid zum Jodmethylat quarternisiert, dieses mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zum 4-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-3-methylindol (Smp. 129 bis I3I0 aus Methylenchlorid) reduziert und anschliessend mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (5 % Pd auf Aluminiumoxid) entbenzyliert.
Beispiel 14; t 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-hydroxymethyl-3-methylindpl
Zu einer siedenden Suspension von 7,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml ab».Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre innert 15 Minuten eine Lösung von 32 g 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3-methylindol-2-carbonsäuremethylester in 250 ml abs. Tetrahydrofuran und rührt noch 2 Stunden nach. Anschliessend kühlt man auf 40° ab und tropft 20 ml Wasser ein. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Tetrahydrofuran ausgewaschen und die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Der Eindampfrückstand hiervon wird aus Aethanol umkristallisiert und gibt die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 150 bis 152°.
Der als Ausgangsprodukt benötigte 4-(2-Hydroxy-3-isopropyl~ aminopropoxy)-3-raethylindol-2-carbonsäuremethy!ester wird wie unter Beispiel 9 beschrieben hergestellt.
Beispiel 15; 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-hydroxymethy1-3-methylindol .
Verfährt man wie in Beispiel 14 beschrieben, verwendet man Jedoch anstatt 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3-methylindol-2-carbonsäuremethy!ester 4-(2-Hydroxy-3-isopropy laminopropoxy)-3-methylindol~2--carbonsäure, so erhält man die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäes Beispiel 14 hergestellten Produkt identisch ist*
Öle als Ausgangsprodukt benötigte 4-(2-Hydroxy-3-isopropy1-aminopropoxy)-3-methylindol-2-carbonsäure -erhält-'man z.B« wie in Beispiel 12 beschrieben.
10Ö808/21Ö2 · ^ OR1S|NAL 1NSPE0T£0

Claims (5)

100-3118-Patentansprüche:
Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R- niederes Alkyls eine Cycloalkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder die 3=Phenylpropy!gruppe bedeutet, R2 für den Methyl-,, Hydroxymethyl-, Methoxymethyl», einen Alkoxycarbonyl- oder den Carboxylrest steht; dadurch gekennzeichnet, dass man
a) Verbindungen der Formel Ha, worin R' für den Methyl-., Hydroxymethyl-, Methoxymethyl- oder einen Alkoxycarbonylrest steht* oder Verbindungen der Formel Hb1, worin Y Halogen darstellt und R' obige Bedeutung besitzt, oder ein Gemisch der Verbindungen der Formel Ha und Hb mit Verbindungen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung be= sitzt, zu Verbindungen der Formel Ib. D iirorin R. und R* obige Bedeutung
oder
b) Verbindungen der Formel IV4, worin R1 und Rg obige Bedeu tung besitzen,, zu Verbindungen der Formel Ia
oder
c) Verbindungen der Formel V, worin Rl obige Bedeutung besitzt, R!^ falls R° den Methyl=, Hydroxymethyl- oder Methoxymethylrest bedeutets für niederes Alkyl, eine Cyeloalkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder die 3»Phenylpropylgruppe steht und- falls R« einen Alkoxycarbonylrest darstellt, für die Methyl-, Aethyl=^ Propyl-j, Isopropyl» oder Cyclopropylgruppe steht und R und R9 niederes Alkyl bedeuten, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
öS
organischen Lösungsmittel zu ¥erbindungen der Formel.Ib, worin Rj und R' obige Bedeutung-besitzen,
oder
d) Verbindungen der Formel VI,- worin R? die Methyl-,' Aethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Cyclopropylgruppe -bedeutet., R-, für niederes Alkyl steht und R und R' obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Katalysators und in einem niederen Alkanol AIkOH, worin Alk niederes Alkyl bedeutet., zu Verbindungen der Formel Ic, worin R" und Alk obige Bedeutung besitzen, reduziert, ·
oder
e) Verbindungen der Formel VII, worin R, R1 und Rg obige Bedeutung besitzen und Rl" die Isopropyl-, Cyclopropyl-, tert.Butyl- oder tert.Penty!gruppe bedeutet, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel Id, worin R]11 und Rg obige Bedeutung besitzen, reduziert,
oder
f)· Verbindungen der Formel VIII, worin R'1r, R,, R und R' obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Katalysators und in ' einem niederen Alkanol AIkOH, worin Alk obige Bedeutung besitzt, zu Verbindungen der Formel Ie, worin R|n und Alk obige Bedeutung besitzen» reduziert,
oder
g) Imine der Formel IX, worin Rg.-obige Bedeutung besitzt und entweder Rj, und R j« niederes Alkyl mit 1 bis 3 KohJLen»
'109-006/21-02
Stoffatomen bedeuten ©der Rtl und R_ zusammen für den
4- 5 . ■
Trimethylenrest stehen oder % Masserstoff und R_ den Phen&thylrest bedeutet, zu Verbindungen der Formel If, worin R«, Rj, und R_ obige Bedeutung besitzen,, redugiert»
und gewUnschtenfalls ¥on den so erhaltenen Indolverbindungen nrischliessend eine allfällige Alkoxycarbony!gruppe in 2-Stellung des Indolgertistes zur freien Carboxylgruppe hydrolysiert und/oder allfällige Verbindungen der Formel. Ig1, worin R. obige Bedeutung besitzt und R, Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, zu Verbindungen der Formel Ih, worin R, obige Bedeutung besitzt, reduziert«
Deutschland-West
100-3118
2. Verbindungen der. Formel I» worin R-, niederes Alkyl, eine Cyclöalkylgruppe mit 3 oder % Kohlenstoffatomen oder die 3- Phenylpropylgruppe bedeutet, R2 für den Methyl-, Hydroxymethyl-,
Methoxymethyl-j, einen .Alkoxycarbonyl- oder den Carboxylrest steht» ■ ' '
3. 2J,3-Di!uet!iyl»il-(2-hydroxy-3-isopropylarainopropoxy)indol
4» 4-|[2-Hydroxy-3-C3-Pentylainino)propoxy3-3-raethylindol-2-carbonsäureäthylester ·
5. 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) ^-hydroxymethyl^-- methylindol ' ■'.'.;-.
6» :1l-(3»Cyclopropylami"no-2-hydroxypropoxy) -3-methylindol-2-carbonsäureätlif!ester - : ' . '■ ■■
J* 4-(2-Hydroxy*3-ieopropylaminopropoxy)-3'°me^liyli-nöo3.™2- . carbonsäuremethylester
8»" ■ 4-(3-tert .Butylamino-2-hydroxypropoxy) -3-methylindol-2-carbons-äureäthylester
"9. 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3-methylinciol-2-carbonsäure -
10-, Heilmittel«- dadurch gekennzeichnetj-dass.es teilweise oder zur Gänze aus einer oder mehreren Verbindungen-der For» mel I besteht,» ■ ■ . ■ . . . .
109808/21
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