DE3223877C2

DE3223877C2 -

Info

Publication number: DE3223877C2
Application number: DE3223877A
Authority: DE
Inventors: Hiroyasu Ageo Saitama Jp Koyama; Masahiro Ohi Saitama Jp Tsuji; Yoshikuni Ohmiya Saitama Jp Suzuki
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1981-06-25
Filing date: 1982-06-25
Publication date: 1990-08-30
Also published as: JPS57212161A; JPS6355512B2; GB2101990A; US4517365A; GB2101990B; DE3223877A1

Description

Die Isocarbostyrilderivate der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze gemäß der Erfindung weisen eine starke β-adrenerg-blockierende Wirkung auf und sind neue Verbindungen, die geeignet sind zur Behandlung von Herzerkrankungen, zum Beispiel Hypertension, Stenocardie und Arrhytmie.

Als eine Verbindung mit β-adrenerg-blockierender Wirkung und geeignet zur medizinischen Behandlung einer Erkrankung wie Pypertension war bisher beispelsweise 4-(3-tert.-Butyl- mino-2-hydroxy)-propoxy-2-methylisocarbostyril-hydrochlorid der Formel

bekannt (vgl. GB-PS 15 01 149).

Ein Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer Verbindung, die eine stärkere pharmakologische Wirksamkeit als die vorstehende bekannte Verbindung aufweist und es hat sich im Rahmen umfangreicher Untersuchungen gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine stärkere β-adrenerg-blockierende Wirkung bei längerer Wirkungsdauer und niedriger Toxizität aufweisen.

Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindung können durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Zitronensäure oder Weinsäure) hergestellt werden.

Zum besseren Verständnis wird die Herstellung von Isocarbostyrilderivaten der allgemeinen Formel (I) und von deren Säureadditionssalzen im folgenden genauer beschrieben.

Die Reaktion von 4-Hydroxycarbostyril der Formel (II) mit einem Epihalogenhydrin der der Formel (III) wird in Anwesenheit einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, metallischem Natrium oder seinem Alkoholat oder einer organischen Base, wie Piperidin und Triäthylamin, ohne Anwendung eines Lösungsmittels oder unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels, z. B. eines niedrigen Alkohols wie Methanol und Äthanol, eines Äthers wie Tetrahydrofuran und Dioxan, eines Amids wie N,N-Dimethylformamid, eines Ketons wie Aceton oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs wie Benzol und Toluol, durchgeführt. Ein niedriger Alkohol ist besonders bevorzugt als organisches Lösungsmittel. Die Reaktion kann bei jeder Temperatur von Raumtemperatur bis zu erhöhter Temperatur durchgeführt werden und wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 35 bis 70°C durchgeführt. Die Reaktionszeit von etwa 1 bis 7 Stunden reicht für den vorstehend angegebenen Temperaturbereich aus.

Die Menge an Epihalogenhydrin, die für diese Reaktion verwendet wird, ist mindestens das 1Molfache, vorzugsweise das 2- bis 10Molfache pro 1 Mol 4-Hydroxyisocarbostyril der Formel (II). Das bevorzugte Epihalogenhydrin ist Epichlorhydrin oder Epibromhydrin.

Die Isolierung des Produkts der allgemeinen Formel (IV), das aus der Reaktion resultiert, kann durch Säulenchromatografie an Siliziumdioxidgel oder Aluminiumoxid und Kristallisation erfolgen. Die Reaktion zwischen dem 4-substituierten Isocarbostyrilderivat der allgemeinen Formel (IV) und einem Amin der allgemeinen Formel (V) wird in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niedrigen Alkohols wie Methanol und Äthanol, eines Äthers wie Tetrahydrofuran und Dioxan, eines Amids wie N,N-Dimethylformamid und eines aromatischen Kohlenwasserstoffs wie Benzol und Toluol durchgeführt. Bei dieser Reaktion wird das Amin der allgemeinen Formel (V) in einer Menge von mindestens 1Molfachen, vorzugsweise 3- bis 5Molfachen pro 1 Mol des substituierten Isocarbostyrilderivats der allgemeinen Formel (IV) verwendet. Die Reaktion kann auch gegebenenfalls bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zu erhöhter Temperatur und gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 100°C durchgeführt werden. Eine Reaktionszeit in der Größenordnung von etwa 1 bis 5 Stunden reicht für die Reaktion aus. Es ist möglich, die durch dieses Verfahren erhaltene Reaktionsmasse unter verringertem Druck zu konzentrieren unter Erzielung des jeweiligen Produkts als kristallines Salz mit der geeigneten Säure und die Kristalle leicht durch Umkristallisieren zu reinigen.

Isocarbostyrilderivate der vorstehenden allgemeinen Formel (I) umfassen als typische Verbindungen
4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy)-propoxyisocarbostyrilhydrochlorid, 4-(3-sec.-Butylamino-2-hydroxy)- propoxyisocarbostyril- hydrochlorid und 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)- propoxyisocarbostyril-hydrochlorid.

Isocarbostyrilderivate der allgemeinen Formel (I) zeichnen sich, wie aus den folgenden Versuchen ersichtlich ist, gegenüber den bekannten 2- Methylderivaten durch eine unerwartet überlegene Wirkung aus. Es wurden folgende Verbindungen getestet:

I (bekannte Verbindung) II (erfindungsgemäße Verbindung)

Versuch 1: β-blockierende Aktivität in vitro

Die β-adrenerg-blockierende Wirkung der Verbindungen I und II wurden an isolierten Atria von Meerschweinchen als Blockierung der durch Isoproterenol induzierten Erhöhung der Schlaggeschwindigkeiten gemessen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Versuch 2: β-blockierende Aktivität in vivo

Die β-adrenerg-blockierende Wirkung nach der i. v. Verabreichung wurde nach der Methode von Y-Yabuuchi et al, Jap. J. Pharmacol. 24, 853 (1974) gemessen Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.

Versuch 3: β-blockierende Wirkung

Die Dauer der 50%igen Blockierwirkung der β-blockierenden Aktivität nach oraler Verabreichung der Verbindungen I und II in einer Dosis von 0,2 mg/kg an bei Bewußtsein befindliche Hunde wurde in Stunden gemessen, nach der Methode von Lee et al, Europ. J. Pharmacol. 33, 371 (1975). Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

In der nachstehenden Tabelle sind für Versuch 1 und Versuch 2 die relativen Wirksamkeiten der Verbindungen I und II angegeben; als Bezug dient die Verbindung I, für die eine relative Wirksamkeit von 100 angenommen wird.

Tabelle

Aus der vorstehenden Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in den Versuchen 1 und 2 eine Verbesserung der Wirkung um den Faktor 10 bzw. 2, 5 ergeben; im Versuch 3 wird die Wirkung von 10 Stunden auf 24 Stunden verlängert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine sehr geringe Toxizität auf. Die LD₅₀ der Verbindung II der vorstehenden Tabelle liegt bei männlichen Ratten bei 1470 mg/kg (p. o.).

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 1,30 g 4-(2,3-Epoxy)-propoxy-isocarbostyril, 2,19 g tert.-Butylamin und 15 ml Methanol wurde unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß gehalten und anschließend unter verringertem Druck konzentriert. Nach dem Zusatz von Methanol zu dem Konzentrat wurde die Lösung weiter unter verringertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in 25 ml Aceton gelöst, wozu eine 6 n-Chlorwasserstoff- Isopropylalkohol-Lösung gefügt wurde, um leicht anzusäuern. Die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren entnommen, mit Aceton gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Die Kristalle wurden aus einer gemischten Lösung von Methanol-Aceton umkristallisiert unter Bildung von 1,38 g 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy)-propoxy- isocarbostyril-hydrochlorid als weißes kristallines Pulver vom Fp. 218-223°C.

IR (cm^-1) (Nujol): 3300, 3200, 1650, 1640, 1610
NMR (DMSO-d₆): δ 1,36 (9H, s), δ 3,18 (2H, breit), δ 4,10 (2H, breit), δ 4,33 (1H, breit), δ 4,84 (1H, breit, verschwand durch Zusaatz von D₂O), δ 6,83 (1H, s), δ 7,37-8,40 (4H, m), δ 9,05 (2H, breit, verschwand durch Zusatz von D₂O), δ 11,20 (1H, s, verschwand durch Zusatz von D₂O).

Beispiel 2

Ein Gemisch von 1,30 g 4-(2,3-Epoxy)-propoxy-isocarbostyril, 2,18 g sec.-Butylamin und 20 ml Methanol wurde 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gehalten. Anschließend wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt und man erhielt 1,22 g 4-(3-sec.-Butylamino-2-hydroxy), propoxyisocarbostyril- hydrochlorid als weißes kristallines Pulver vom Fp. 173-175°C.

IR (cm^-1) (Nujol): 3340, 3170, 1650, 1608,
NMR (DMSO-d₆): δ 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), δ 1,30 (2 H, d, J = 7 Hz), w 1,36-2,20 (2 H, m), δ 3,20 (3 H, breit), δ 4,00 (2 H, breit), δ 4,36 (2 H, breit), δ 5,35 (1 H, breit, verschwand durch Zusatz von D₂O), δ 6,87 (1 H, s), δ 7,37-8,40 (4 H, m), δ 9,00 (2 H, breit, verschwand durch Zusatz von D₂O), δ 11,10 (1 H, s, verschwand durch Zusatz von D₂O).

Beispiel 3

Ein Gemisch von 1,30 g 4-(2,3-Epoxy)-propoxy-isocarbostyril, 2,56 ml Isopropylamin und 20 ml Methanol wurde 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gehalten. Anschließend wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt und man erhielt 1,18 g 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino)-propoxy- isocarbostyril-hydrochlorid als weißes kristallines Pulver vom Fp. 188-193°C.

IR (cm^-1) (Nujol): 3350, 3170, 1690, 1650, 1608
NMR (DMSO-d₆): δ 1,32 (6 H, d, J = 6 Hz), δ 3,20 (2 H, breit), δ 3,40 (1 H, breit), δ 4,05 (2 H, breit), δ 4,43 (1 H, breit), δ 6,03 (1 H, breit, verschwand durch Zusatz von D₂O), δ 6,83 (1 H, s), δ 7,38-8,35 (4 H, m), δ 9,05 (2 H, breit, verschwand durch Zusatz von D₂O), δ 11,18 (1 H, breit, verschwand durch Zusatz von D₂O).

Bezugsbeispiel

16,1 g 4-Hydroxyisocarbostyril wurden in 160 ml Methanol suspendiert, 21,1 g 28% Natriummethylat wurden zur Auflösung zugesetzt und anschließend wurden 68,5 g Epibromhydrin zugefügt, und es wurde eine Stunde bei einer Innentemperatur von 60°C gerührt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde anschließend unter verringertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde durch Zusatz von Wasser und Chloroform extrahiert. Die so erhaltene Chloroformschicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter verringertem Druck konzentriert. 11,8 g des Rückstands wurden in einem gemischten Lösungsmittel von Chloroform und Methanol (19 : 1) gelöst, über einer Säule, die mit 100 g Siliziumdioxidgel gefüllt war, chromatografiert unter Erzielung von 5,0 g der Hauptfraktion. Die Fraktion wurde anschließend in einem gemischten Lösungsmittel von Methanol und Chloroform (1 : 1) gelöst und nach Zusatz von Aceton zur Ausfällung von Kristallen gekühlt. Die Kristalle wurden durch Filtrieren entnommen und anschließend im Vakuum getrocknet unter Bildung von 4,0 g 4-(2,3-Epoxy)-propoxy-isocarbostyril vom Fp. 145-149°C.

IR (cm^-1) (Nujol): 1690, 1650, 1610 NMR (CDCl₃): δ 2,67-3,05 (2 H, m), δ 3,25-3,57 (1 H, m), δ 3,67-4,40 (2 H, m), δ 6,78 (1 H, s), δ 7,35-8,55 (4 H, m), δ 12,30 (1 H, s, verschwand durch Zusatz von D₂O)

Die Fraktionen, die beim anschließenden Eluieren der Säule erhalten wurden, wurden in einem gemischten Lösungsmittel von Methanol und Chloroform (1 : 1) gelöst, und zu der Lösung wurde dann Aceton zur Ausfällung von Kristallen gefügt. Die Kristalle wurden durch Filtrieren entnommen und im Vakuum getrocknet unter Erzielung von 0,7 g 4-(3-Brom-2-hydroxy)-propoxyisocarbostyril vom Fp. 197-200°C.

IR (cm^-1) (Nujol): 3310, 2950, 1655, 1605
NMR (DMSO-d₆): δ 3,67 (2 H, d, J = 4 Hz), δ 4,00 (2 H, d, J = 4 Hz), δ 4,13 (1 H, breit), w 6,80 (1 H, s), δ 7,33-8,35 (4 H, m), δ 10,89 (1 H, s).

Claims

1. Isocarbostyrilderivate der allgemeinen Formel worin R eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und deren Säureadditionssalze.

2. 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxyl)-propoxyisocarbostyrilhydrochlorid.-

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 4-Hydroxyisocarbostyril der Formel mit einem Epihalogenhydrin der allgemeinen Formel worin X ein Halogenatom darstellt, unter Bildung eines 4-substituierten Isocarbostyrilderivate der allgemeinen Formel worin Y eine Hydroxygruppe darstelt und Z ein Halogenatom bedeutet oder Y an Z gebunden sein kann und dann ein Epoxyring ist, umsetzt und dann das vorstehend genannte 4-substituierte Isocarbostyrilderivat mit einem Amin der allgemeinen Formel
RNH₂,
worin R wie vorstehend definiert ist, reagieren läßt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt.

4. Arzneimittel, enthaltend eines der Isocarbostyrilderivate nach Anspruch 1 zusammen mit den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.