PL90695B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych dopaminy, nadajacych sie do leczenia ostro obnizonej kurczliwosci miesnia serca, o strukturze chemicznej wyrazonej wzorem 1, w którym R i Ri oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, z tym, ze co najmniej jeden z nich jest atomem wodoru, R2 i R3 oznaczaja atom wodoru lub grupe wodorotlenowa, z tym, ze co najmniej jeden z nich jest grupa wodorotlenowa, an oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, a jezeli n oznacza liczbe 1 i zarówno R2 jak R3 sa grupami hydroksylowymi, to jeden z symboli R i Ri oznacza rodnik metylowy, przy czym, jesli R oznacza rodnik metylowy, R2 i R3 oznaczaja grupy hydroksylowe, oraz farmaceutycznie dopuszczalnych addycyjnych soli tych zwiazków z kwa¬ sami. Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie w postaci racematu lub izomerów optycznie czynnych.Sposób wedlug wynalazku polega na dzialaniu stezonym kwasem bromowodorowym na zwiazek o wzo¬ rze 2, w postaci racematu lub izomerów optycznie czynnych, w którym R i Ri oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, z tym, ze co najmniej jeden z nich jest atomem wodoru, R'2 i R'3 oznaczaja atom wodoru lub grupe metoksylowa, z tym ze co najmniej jeden z nich jest grupa metoksylowa, a n oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, z tym ograniczeniem, ze gdy n oznacza liczbe 1, a zarówno R'2 jak i RS sa grupami metoksylowymi, to jeden z symboli R i Rt oznacza rodnik metylowy, przy czym, jesli R oznacza rodnik metylowy, zarówno R'2 jak i R'3 oznaczaja grupy metoksylowe.Kliniczny wstrzas moze byc spowodowany róznymi przyczynami. Czestokroc jedna z nich jest zmniejsze¬ nie kurczliwosci miesnia serca. Wstrzas, spowodowany niedostateczna kurczliwoscia serca, zwany wstrzasem kardiogenicznym, jest glówna przyczyna smierci. Czynnik leczacy wstrzas kardiologeniczny winien wykazywac silne dzialanie inotropowe, w pelni odwracajace obnizenie kurczliwosci miesnia serca. tJorepinefryna i izoprotenol, dzialajace sympatomimetycznie srodki stosowane do przywracania kurczli¬ wosci serca przy wstrzasach kardiogenicznych, wykazuja grozne dla zycia dzialania uboczne.Norepinefryna powoduje zwezenie naczyn krwionosnych, zmniejszajac doplyw krwi do organizmów i pod¬ wyzszajac cisnienie tetnicze, co zwieksza prace serca i zapotrzebowanie tlenu. Izoprotenol powoduje nadmierne rozszerzenie miesniowych naczyn krwionosnych, co powoduje zwiekszony doplyw krwi do tych obszarów, kosztem zmniejszenia jej doplywu do organów. Zarówno norepinefryna, jak i izoprotenol moga powodowac smiertelna arytmie serca.2 90 695 Innym dzialajacym sympatomimetycznie srodkiem stosowanym do leczenia ostrego obnizenia kurczliwosci miesnia serca jest dopamina (3,4-dwuhydroksyfenyloetyloamina). Czynnik ten wywoluje wewnetrzne wydziele¬ nie norepinefryny i naraza pacjenta na grozna dla zycia arytmie serca.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze podstawienie w pozycji N dopaminy lub a-metylodopaminy grupa jedno- lub dwuhydroksyfenyloalkilowa daje zwiazki o bezposredniej czynnosci 0-antagonistycznej, tzn. zwiekszajace kurczliwosc miesnia sercowego, nie powodujac wydzielania norepinefryny. W dawkach wywolujacych równow¬ azny wzrost kurczliwosci, niebezpieczenstwo wywolania arytmii jest znacznie mniejsze niz w przypadku nore¬ pinefryny, izoprotenolu, czy dopaminy.Stymulujace czynnosc serca aminy, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, wywieraja dodatni wplyw inotropowy na miesien serca, nie wywolujac znaczniejszego przyspieszenia tetna. Przy równowaznych dawkach, przyspieszenie tetna jest mniejsze niz w przypadku izoprotenolu.Zwiazki o wzorze 1 w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, np. chlorowodorków, wprowadza sie z szybkoscia 0,5—10 mikrogramów/kg/minute, droga dozylnego wlewu, pacjentom cierpiacym na ostre obnizenie kurczliwosci miesnia serca. Wprowadzone w ten sposób zwiazki o wzorze 1 wywoluja dodatni efekt inotropowy, nie wywolujac arytmii i jedynie nieznacznie podwyzszajac cisnienie krwi.Zwiazki o wyzej omówionej czynnosci otrzymuje sie z odpowiednich pochodnych metoksylowych, dziala¬ jac na nie 48% kwasem bromowodorowym. Zwiazki wyjsciowe mozna otrzymac róznymi sposobami. Przykla¬ dowo, zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik metylowy, otrzymuje sie przez redukcyjne alkilowanie jedno- lub dwumetoksyfenyloetyloaminy lub jedno- lub dwumetoksyfenylopropyloaminy dwumetoksyfenylo- acetonem. Zwiazki, w których F^ jest rodnikiem metylowym, otrzymuje sie przez redukujace alkilowanie 3,4-dwumetoksyfenyloetyloaminy jedno- lub dwuetoksyfenylobutanonem-3 lub jedno- lub dwumetoksyfenylo- acetonem. Alternatywnie, metoksylowe pochodne zwiazków o wzorze 2, w których F^ jest atomem wodoru lub rodnikiem metylowym, otrzymuje sie w drodze kondensacji kwasu 3,4-dwumetoksyfenylooctowego z jedno- lub dwumetoksylowa pochodna fenyloetyloaminy lub fenylopropyloaminy lub z jedno- lub dwumetoksylowa pocho¬ dna fenylo-2-aminopropanu lub metoksylowa pochodna fenylo-3-aminobutanu. Amidowy produkt kondensacji kwasu z amina redukuje sie nastepnie boranem, otrzymujac stanowiace produkty przejsciowe metoksylowane aminy drugorzedowe.Na otrzymane powyzszym sposobem metoksylowane aminy drugorzedowe dziala sie 48% kwasem bromo¬ wodorowym, otrzymujac ich analogi fenolowe o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1, wywieraja na serce dodatni efekt inotropowy, bez ryzyka wywolania arytmii. Zwie¬ kszaja sile skurczu miesnia sercowego, nie przyspieszajac tetna, co wyraza sie wysoka wartoscia stosunku tych dwóch wielkosci. Ponadto, zwiazki o wzorze 1 nie ograniczaja doplywu krwi do narzadów i nie dzialaja na centralny uklad nerwowy. Wykazuja silna czynnosc j3-antagonistyczna, dzialajac bezposrednio i natychmiastowo na miesien sercowy Kulegaja szybkiej inaktywacji. Poniewaz dzialaja bezposrednio na miesien sercowy, ich czynnosc nie jest zalezna od wydzielania norepinefryny.Szczególnie uzyteczne, z uwagi na niska czynnosc hipotensywna, sa zwiazki o wzorze 1, w którym, jezeli n oznacza liczbe 2, R2 jest atomem wodoru, a R3 jest grupa wodorotlenowa, to jeden z podstawników R i Ri jest atomem wodoru, a drugi rodnikiem metylowym, z tym, ze gdy n oznacza liczbe 2, a oba podstawniki R2 i R3 sa grupami wodorotlenowymi, to R! oznacza atom wodoru, a gdy n oznacza liczbe 1, R2 jest atomem wodoru, a R3 grupa wodorotlenowa, to zarówno R jak i Rt sa atomami wodoru, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych zwiazków z nieorganicznymi kwasami.Przykladami powyzszych zwiazków sa: 3,4-dwuhydroksy-N-[2-/4-hydroksyfenylo/etylo]-j3-fenyloetyloamina 3,4-dwuhydroksy-N-[2-/3-hydroksyfenylo/etylo]-iC-fenyloetyloamina 3,4-dwuhydroksy-N-[2-/3,4-dwuhydroksyfenylo/etylo]-j3-fenyloetyloamina 3,4-dwuhydroksy-N-[2-/3,4-dwuhydroksyfenylo/propylo]-|3-fenyloetyloamina 3,4-dv/uhydroksy-N-[3-/4-hydroksyfenylo/-1-metylo-n-propylo]-j3-fenetyloamina oraz farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole tych zwiazków z nieorganicznymi kwasami.Zwiazki o wzorze 1, w których R lub R{ oznacza rodnik metylowy, sa zwiazkami asymetrycznymi i moga byc rozdzielone na optyczne antypody, w dalej opisany sposób. Jak wiadomo, w przypadku zwiazków sympato- mimetrycznych, posiadajacych centrum asymetrii, rozdzial racemicznej mieszaniny daje izomety optyczne róz¬ niace sie wlasciwosciami farmakologicznymi.Korzystnymi zwiazkami sa: 3,4-dwuhydroksy-n-[3-/4-hydroksyfenylo/-1 -metylo-n-propylo]-j3-fenyloetylo- amina, 3,4-dwuhydroksy-N-[3-/4-hydroksyfenylo/-n-propylo]-j3-metylo-/3-fenyloetyloamina, ich mieszaniny race- miczna, optyczne antypody i farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z nieorganicznymi kwasami.Wedlug wynalazku, fenoloaminy o wzorze 1 otrzymuje sie dzialajac na odpowiednie pochodne metoksy¬ lowe 48% kwasem bromowodorowym. Zwiazki wyjsciowe mozna otrzymac róznymi sposobami. Zwiazki o wzo-90 695 3 rze2, w których R jest rodnikiem metylowym, a Rl atomem wodoru otrzymuje sie w drodze redukcyjnego alkilowania metoksylowej fenyloetyloaminy lub metoksylowej fenylopropyloaminy 3,4-dwumetoksyfenyloaceto- nem. Redukcyjne alkilowanie przeprowadza sie rozpuszczajac równowazne ilosci aminy i ketonu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. etanol, metanol lub octan etyki i przepuszczajac przez roztwór gazowy wodór pod cisnieniem 1,75—17,5 atmosfer, w obecnosci katalizatora uwodorniania, np. 5% palladu na weglu lub niklu Raney'a. Korzystnie jest przeprowadzac redukcyjne alkilowanie w temperaturze pokojowej, nad 5% palladem na weglu lub w temperaturze do 150°C nad niklem Reney'a. Ilosc katalizatora nie jest wielkoscia krytyczna, na ogól stosuje sie go w ilosci 5-20% w stosunku do wagi aminy. Redukcje przerywa sie, gdy pochloniety zostaje równowaznik wodoru. Katalizator odsacza sie, a przesacz zateza przez odparowanie. Zatezony roztwór rozcien¬ cza sie eterem i wysyca bezwodnym chlorowodorem, co powoduje wytracenie produktu - metoksylowanej aminy drugorzedowej w postaci chlorowodorku.Inny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 2, w którym R jest rodnikiem metylowym, aR(* atomem wodoru, polega na dzialaniu 3,4-dwumetoksyfenyloacetonem na metoksylowana fenyloetyloamine lub metoksy- lowana fenylopropyloamine w obecnosci kwasu p-toluenosulfonowego. Otrzymana amine redukuje sie nastepnie do drugorzedowej aminy. W sposobie tym równomolowe ilosci aminy i ketonu rozpuszcza sie w toluenie lub w benzenie, a do roztworu dodaje male ilosci kwasu p-tolueno$ulfonowego. Roztwór ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, zatrzymujac wydzielajaca sie wode w aparacie Dean-Starka. Kondensacja zachodzi w ciagu okolo 4 godzin, a jej przebieg wskazuje ilosc zbierajacej sie w aparacie wody. Po zakonczeniu kondensacji mie¬ szanine reakcyjna przenosi sie do pojemnika uwodorniajacego ze stali nierdzewne} i dodaje do niej 5% palladu na weglu. Roztwór uwodornia sie gazowym wodorem pod cisnieniem 1,75—1,4 atmosfer, w temperaturze 35—55°C.Przebieg reakcji mierzy sie iloscia zaabsorbowanego wodoru. Po jej zakonczeniu odsacza sie katalizator, a przesa¬ cz wysyca bezwodnym chlorowodorem. Produkt reakcji — metoksylowana amina drugorzedowa wytraca sie w postaci chlorowodorku.Zwiazki, w których R jest atomem wodoru, a R1 rodnikiem metylowym otrzymuje sie w drodze redu¬ kcyjnego alkilowania 3,4-dwumetoksyfenyloetyloaminy z pozadanym jedno- lub dwumetoksyfenylobutanonem-3 (n - 2) lub z jedno- lub dwumetoksyfenyloacetonem (n = 1). Redukcyjne alkilowanie przeprowadza sie w spo¬ sób analogiczny do wyzej opisanych procesów alkilowania zwiazków, w których R jest rodnikiem metylowym.W alternatywnym sposobie otrzymywania zwiazków, w których R jest atomem wodoru, a R| rodnikiem metylo¬ wym, kwas 3,4-dwumetoksyfenylooctowy kondensuje sie z metoksylowanym 1-fenyio-3-aminobutanonem (n=2) lub z metoksylowanym 1-fenylo-2-aminopropanonem (n = 1) do przejsciowego metoksylowanego amidu. W tym celu miesza sie oba zwiazki w temperaturze okolo 200°C. Otrzymany amid redukuje sie borowodorem w atmo¬ sferze azotu, otrzymujac odpowiednia amine drugorzedowa. Redukcje przeprowadza sie dodajac roztwór boro- wodoru w czterowodorofuranie, zawierajacy nadmiar borowodoru, do roztworu metoksylowanego amidu w czterowodorofuranie. Reakcje przeprowadza sie w temperaturze 0—5°C. W tej temperaturze utrzymuja sie nastepnie mieszanine reakcyjna w ciagu 3 godzin, a nastepnie ogrzewa ja do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Produkt reakcji, metoksylowana amine drugorzedowa, wyodrebnia sie w postaci chlorowo¬ dorku, postepujac w nastepujacy sposób: mieszanine reakcyjna chlodzi sie w wodzie z lodem i dodaje do niego 3 n kwasu solnego. Zakwaszona mieszanine odparowuje sie, otrzymujac w pozostalosci chlorowodorek produktu reakcji, który nastepnie oczyszcza sie w drodze krystalizacji.Metoksylowe zwiazki wyjsciowe zwiazków o wzorze 1, w których zarówno R jak i Rx sa atomami wodoru otrzymuje sie alkilujac 3,4-dwumetoksyfenyloetyloamine bromkiem metoksylowanego fenylo-n-propyki (n ¦ 2) lub bromkiem metoksylowanego fenyloetylu (n = 1). Alkilowanie przeprowadza sie ogrzewajac mieszanine aminy i bromku na lazni wodnej, w ciagu 8—18 godzin. Amine stosuje sie w nadmiarze, zwykle 4*5 moli na mol. Stanowiaca produkt reakcji drugorzedowa amine ekstrahuje sie ze zalkalizowanej mieszaniny reakcyjnej eterem. Eter i nadmiar pierwszorzedowej aminy oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przeprowadza sie w chlorowodorek, który oczyszcza sie w drodze krystalizacji z eteru^.Otrzymane w powyzszy sposób metoksylowane aminy drugorzedowe przeprowadza sie w odpowiednie zwiazki fenolowe, dzialajac na nie lub na ich chlorowodorki 48% kwasem bromowodorowYm. Rozbicie wiazania eterowego przeprowadza sie rozpuszczajac zwiazek metoksyiowy, wolny lub w postaci chlorowodorku, w lodo¬ watym kwasie octowym, zawierajacym nadmiar 48% kwasu bromowodorowego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 3—6 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje lotne kwasy, otrzymujac w pozostalosci fenolowa amine drugorzedowa w postaci bromowodorku.Otrzymany w powyzszy sposób bromowodorek mozna zwyklymi sposobami przeprowadzic w wolna amine, a te z kolei mozna przeprowadzic w pezadana sól, np. w chlorowodorek lub siarczan.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 sa szczególowiej omówione w przykladach.Niektóre ze zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku posiadaja centrum asymetrii. W takim przypadku opisanymi wyzej sposobami otrzymuje sie racemiczna mieszanine izomerów d i I. Mieszanine te4 90 695 mozna rozdzielac na optycznie czynne izomery, jednak korzystniej jest rozdzielac przejsciowe metoksylowane aminy drugorzedowe, a reakcji z 48% kwasem bromowodorowym poddac czyste izomery optyczne. Szczególnie korzystnymi czynnikami rozdzielajacymi metoksylowane aminy drugorzedowe sa kwasy dwubenzoilo-d- i 1-winowe. Przykladowo, d,lr3,4-dwumetoksy-N-[3-/4-metoksyfenylo/-1-metylo-n-propylo]fenyloetyloamine roz¬ puszcza sie w benzenie, a roztwór miesza sie z benzenowym roztworem kwasu dwubenzoilo-d-winowego. Mie¬ szanine utrzymuje sie w temperaturze pokojowej wciagu nocy, w którym to czasie wytraca sie sól d-aminy z d-kwasem. Sól oczyszcza sie przez krystalizacje z 95% etanolu, powtarzajac proces az do uzyskania zwiazku o stalej temperaturze topnienia. Wolna d-amine otrzymuje sie rozpuszczajac sól w wodzie, alkalizujac roztwór odpowiednia zasada, np. 5% wodorotlenkiem sodu i poddajac go nastepnie ekstrakcji. Ekstrakt suszy sie i odpa¬ rowuje, otrzymujac d-3,4-dwumetoksy-N-[3-/4-metoksyfenylo/-1 -metylo-n-propylo]fenyloetyloamine.Lug z rozpuszczona w nim sola l-aminy z d-kwasem odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc rozpuszcza w wodzie. Po zalkalizowaniu roztworu 5% wodorotlenkiem sodu, wydzielajaca sie w postaci oleju 1-amine ekstrahuje sie eterem dwuetylowym. Ekstrakt suszy sie i odparowuje do sucha, otrzymujac l-amine w postaci oleistej pozostalosci. Ten material rozpuszcza sie w benzenie, a roztwór miesza z benzenowym roztwo¬ rem kwasu dwubenzoilo-l-winowego, co powoduje wytracenie soli l-aminy z l-kwasem. Sól odsacza sie i wielokro¬ tnie przekrystalizowuje z odpowiedniego rozpuszczalnika, np. 95% etanolu, powtarzajac proces do otrzymania materialu o stalej temperaturze topnienia. Wolna l-amine otrzymuje sie w sposób analogiczny do wyzej opisane¬ go, stosowanego do otrzymywania d-aminy.Rozdzielone d- i l-aminy poddaje sie oddzielnie wyzej opisanej reakcji z 48% kwasem bromowodorowym, otrzymujac izomery d- i I- fenolowej aminy.Rozdzielone zwiazki wedlug wynalazku mozna przeprowadzic w pozadane sole addycyjne z farmaceu¬ tycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi, takimi jak solny, bromowodorowy, fosforowy czy siarkowy.Korzystnymi solami addycyjnymi sa chlorowodorki i bromowodorki.Hydroksyalkilowe pochodne dopaminy wprowadza sie dozylnie w postaci soli, takich jak chlorowodorki lub bromowodorki. Do wlewu dozylnego nadaje sie przykladowo 5% roztwór glukozy, zawierajacy w klinicznie pozadanym stezeniu sól czynnego zwiazku. Pozadany jest kwasny odczyn tego roztworu.Zwiazek podaje sie z szybkoscia 0,5—10,0 mikrogamów/kg/minute az do przywrócenia odpowiedniej kur¬ czliwosci miesnia serca. Przy pozadanej reakcji pacjenta szybkosc podawania mozna zmniejszyc, lub w ogóle je przerwac. W niektórych przypadkach moze byc konieczne podawanie leku przez dluzszy czas, np. w ciagu kilku dni, podczas gdy u innych pacjentów przywrócenie pozadanej kurczliwosci osiaga sie po jednym krótkotrwalym wlewie.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja stosunkowo niska toksycznosc i duza wartosc wskaznika terapeutycznego.Przykladowo bromowodorek d,1—3,4-dwuhydrosy-N-[3-/4-hydroksyfenylo/-n-propylo]-a-metylo-fenyloetyloa- miny ma w stosunku do myszy LD50 = 82,37±5,72 mg/kg, a chlorowodorek d,1—3,4-dwuhydroksy-N-[3-/4-hy d- roksyfenylo/-1-metylo-n-propylo]fenyloetylo LD50 = 73,19± 3,68 mg/kg.W tablicy 1 przedstawiono czynnosc inotropowa szeregu zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku.Jak wspomniano, wiadomym jest, ze w przypadku zwiazków posiadajacych centrum asymetrii rozdzial mieszaniny racemicznej moze dac optyczne antypody rózniace sie czynnoscia farmakologiczna. Przykladem takiego przypadku jest rozdzial d,l-3,4-dwuhydroksy-N-[3-/4-hydroksyfenylo/-1-metylo-n-propylo]-fenyloety- loaminy.Aczkolwiek, jak wynika z danych przedstawionych w powyzszej tablicy, izomer I- nieco slabiej niz izomer d- lub racemat dziala jako czynnik zwiekszajacy sile skurczu serca, to z uwagi na silna czynnosc podwyzszania cisnienia krwi jest on szczególnie cenny w leczeniu ostro obnizonej kurczliwosci miesnia serca skomplikowanej znacznym obnizeniem cisnienia krwi.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wyralazku.Przyklad I. Wytwarzanie 3#4-dwuhydroksy-N-[3-/4-hydroksyfenylo/-1-metylo-n-propylo]-j3-fenyloety- loaminy.Do reaktora z nierdzewnej stali wprowadza sie 17,6 g (0,1 mola) 4-p-metoksyfenylo/-3-butenonu-2, 80 ml octanu etylu i 1 g niklu Raney'a. Do reaktora podlacza sie niskocisnieniowy aparat uwodorniajacy Paara i pro¬ wadzi uwodornianie przy poczatkowym cisnieniu 3,5 atmosfer, w temperaturze pokojowej. Po uplywie okulo 12 godzin nastepuje pochloniecie równowaznika wodoru. Po odsaczeniu katalizatora, do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 18,1 g (0,1 mola) homoweratrylaminy i 3,5 g 5% palladu na weglu. Mieszanine uwodornia sie gazo¬ wym wodorem pod cisnieniem 3,5 atmosfer, w temperaturze pokojowej, wciagu 12 godzin. Katalizator odsacza sie, a przesacz odparowuje do malej objetosci, nastepnie rozciencza eterem dwumetylowym i wysyca bezwo¬ dnym chlorowodorem. Wytracony z roztworu chlorowodorek 3,4-dwumetoksy-N-[3-/4-metoksyfenylo/-1-mety-90 695 5 lo-n-propylo]fenyloetyloaminy odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 147-149°C. Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C21H30NO3CI: C 66,39%, H 7,96%, N 3,69%, wartosci znalezione: C 66,36%, H 8,07%, N 3,78%.Do roztworu 101,2 g wyzej opisanym sposobem otrzymanego produktu w 3060 ml lodowatego kwasu octowego dodaje sie 1225 ml 48% kwasu bromowodorowego i mieszanine ogrzewa sie wciagu 4 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, nastepnie ochladza i odparowuje do malej objetosci. Wytracone krysztaly odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, nastepnie rozciera z octanem etylu i ponownie suszy, otrzy¬ mujac 97,3 g surowego materialu krystalicznego. Powyzszy material rozpuszcza sie w 970 ml cieplej wody, otrzymujac zólto zabarwiony roztwór. Do roztworu wkrapla sie kolejno 75 ml 1 n i 75 ml 2 n kwasu solnego, a nastepnie miesza go, chlodzac woda z lodem. Po odsaczeniu wytraconych zanieczyszczen wkrapla sie stezony kwas solny, dalej chlodzac roztwór woda z lodem. Po dodaniu 50—75 ml stezonego kwasu wytraca sie zólto zabarwiony olej oraz biale cialo stale. Mieszanie chlodzonego roztworu powoduje krystalizacje oleju. Roztwór chlodzi sie w ciagu nocy i odsacza krystaliczny material na saczku ze spieku szklanego. Do przesaczu dodaje sie dalszych 300 ml stezonego kwasu solnego, co powoduje wytracenie; ciezkiego, bialego osadu. Osad odsacza sie suszy i laczy z otrzymanym uprzednio.Polaczone produkty przekrystalizowuje sie z 4 n kwasu solnego, otrzymujac chlorowodorek 3,4-dwuhydroksy-N- [3-/4-hydroksyfenylo/-1-metylo-n-propylo]-j8-fenyloetyloaminy o temperaturze topnienia 184—186°C. Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C18H24CIN03: C 63,99, H 7,16, N 4,15, Cl 10,49, wartosci znalezione: C 63,79, H 7,06, H 4,42, Cl 10,55.Przyklad II. Wytwarzanie 3,4-dwuhydroksy-N-[3-/3-hydroksyfenylo/-n-propylo]-jS-fenyloetyloaminy.Mieszanine 50 g 3,4-dwumetoksyfenyloetyloaminy i 15 g bromku 3-/3-metoksyfenylo/-n-propylu ogrzewa sie wciagu nocy na utrzymywanej w temperaturze wrzenia lazni wodnej. Ciepla mieszanine wylewa sie, mie¬ szajac, do 10% roztworu wodorotlenku sodu. Alkaliczna mieszanine dwukrotnie ekstrahuje sie eterem, a polaczo¬ ne ekstrakty przemywa woda i suszy, nastepnie odparowuje, otrzymujac czesciowo krystaliczna pozostalosc.Nieprzereagowana pierwszorzedowa amine oddestylowuje sie z pozostalosci pod zmniejszonym cisnieniem (0,3 mm Hg), a pozostalosc rozpuszcza sie w eterze. Eterowy roztwór wysyca sie chlorowodorem, co powoduje wytracenie chlorowodorku 3,4-dwumetoksy-N-[3-/3-metoksyfenylo/-n-propylo]-P-fenyloetyloaminy.Sól przekry¬ stalizowuje sie jednokrotnie z mieszaniny acetonu z eterem i trzykrotnie z mieszaniny etanolu z eterem, otrzy¬ mujac 12 g zwiazku o temperaturze topnienia 117—124°C. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego chloro¬ wodorku odpowiada strukturze produktu reakcji. 12 g produktu reakcji rozpuszcza sie w mieszaninie 175 ml 48% kwasu bromowodorowego i 470 ml lodo¬ watego kwasu octowego, a roztwór w ciagu 3 godzin ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej i odparowuje na wyparce obrotowej. Pozostalosc suszy sie, przemywajac mieszanine 8 0:20 etanolu z benzenem idekantujac rozpuszczalniki znad oleistej pozostalosci, która nastepnie rozpuszcza sie w octanie etylu, a roztwór ekstrahuje kolejno porcjami po 40 i 20 ml wody.Polaczone, brunatno zabarwione ekstrakty wodne, zadaje sie 30 ml 1 n i 30 ml 2 n kwasu solnego, dodajac kwasy kroplami, co powoduje wytracenie sie brazowo zabarwionego oleju. Po zdekantowaniu lugu, do oleju dodaje sie, mieszajac, 18 ml stezonego kwasu solnego, co powoduje powstanie chlorowodorku 3,4-dwuhydroksy-N-[3-/3-hy *. droksyfenylo/-n-propyfo] 0-fenyloetyloaminy wpostaci jasnozóltego oleju, mieszanine chlodzi sie, poczym dekantuje roztwór znad produktu. Produkt rozpuszcza sie w etanolu i odparowuje do sucha. Oleista pozostalosc barwy zóltej przemywa sie wielokrotnie mieszanina alkoholu z benzenem, starannie suszy i przekrystalizowuje z acetonu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 142—144°C. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowe¬ go odpowiada strukturze produktu.Przyklad III. Wytwarzanie 3,4-dwuhydroksy-N-[3,4-dwuhydroksyfenylo/-n-propylo]P-fenyloetylo- aminy. ¦ 3,4-dwumetoksyfenytoetyloamine poddaje sie reakcji z kwasem 0-3,4-dwumetoksyfenylo/propionowym, a produkt reakcji N-/3,4-dwumetoksyfenyloetylo/-3,4-dwumetoksyfenylopropfonamid redukuje sie w atmosferze azotu borowodorem rozpuszczonym w bezwodnym czterowodorofuranie. Otrzymana w wyniku redukcji drugo- rzedowa amine -3,4-dwumetoksy-N-[3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-n-propylo]-<)-fefyU-etyloamine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna do wrzenia, w mieszaninie 48% kwasu bromowodorowego i lodowatego kwasu octowego, wciagu 3godzin, otrzymujac bromowodorek 3,4-dwuhydroksy-N-[3-/3,4-dwuhydroksyfenylo/-n-propylo]-/3-fe- nyloetyloaminy o temperaturze topnienia 176—178°C. Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CA 7H22BrN04: C 53,14, H 5,77, N 3,65, wartosci znalezione: O 52,96, H 5,56 N 3,42.Przyklad IV. Rozdzial d,1- 3,4-dwumetoksy-N-[3-/4-metoksyfenyloAl-metylo-n-propylo]-/3-fenylo - etyloaminy. - Do roztworu 448 g (1,19 mola) jednowodzianu kwasu tiwubenzoilo-d-winowego w 500 ml goracego 90% etanolu dodaje sie 409,8 g (1,19 mola) 3,4-dwumetoksy-N-[3-/4 metoksyfenylo/-1-metylo-n-propylo]-0-fenylo-6 90 695 etyloaminy. Po ochlodzeniu wytraca sie krystaliczny osad soli d-aminy z d-kwasem, który odsacza sie i dwukro¬ tnie przemywa porcjami po 1500 ml octanu etylu, a nastepnie suszy, otrzymujac 245 g produktu o temperaturze topnienia 169-171°C.Lug pozostaly po odsaczeniu osadu odparowuje sie do sucha, a pozostalosc zawiesza w mieszaninie wody z metanolem. Zawiesine alkalizuje sie dodatkiem wodorotlenku sodu, a uwolniona amine ekstrahuje eterem. • Ekstrakt suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha, otrzymujac 236,4 g wolnej aminy drugorzedowej.Cala ilosc wolnej aminy dodaje sie do roztworu 258 g jednowodzianu kwasu dwubenzoilo-1-winowego w 3 litrach 90% etanolu. Krystaliczny osad soli 1-aminy z 1-kwasem odsacza sie i szesciokrotnie przekrystalizowuje z okolo 11 litrów alkoholu, otrzymujac 189,5 g produktu o temperaturze topnienia okolo 177°C.Otrzymana w wyzej opisany sposób sól i-3,4-dwumetoksy-N-[3-/4-metoksyfenylo/-1-metylo-n-propylo)-P- -fenyloetyloaminy z kwasem dwubenzo ik-1-winowym rozpuszcza sie w mieszaninie wody z metanolem, a roz¬ twór silnie alkalizuje dodatkiem wodorotlenku sodu. Uwodniona 1-amine ekstrahuje sie eterem, ekstrakt suszy i odparowuje, otrzymujac 121,3 g wolnej aminy.Wolna amine rozpuszcza sie w mieszaninie 1455 ml 48% kwasu bromowodorowego i 3639 ml lodowatego kwasu octowego, a mieszanine ogrzewa w ciagu 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mie¬ szanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, a pozostalosc czterokrotnie przemywa mieszanina etanolu z benzenem i suszy, otrzymujac bromowodorek 1-3,4-dwuhydroksy-N-[3-/4-hydroksyfenylo/- -1-metylo-n-propylo]-0-fenyloetyloaminy.Bromowodorek fenolowej aminy przeprowadza sie w chlorowodorek, przekrystalizowujac go z wrzacego 4 n kwasu solnego. Bromowodorek rozpuszcza sie we wrzacym 4 n kwasie solnym, a do roztworu dodaje wegla aktywnego, miesza, odsacza wegiel, a goracy przesacz ponownie doprowadza do temperatury wrzenia, rozpusz¬ czajac wytracona sól. Po ochlodzeniu otrzymuje sie 123,5 g chlorowodorku 1-,3,4-dwuhydroksy-N-[3-/4-hydror\. ksyfenylo/-1-metylo-n-propylo]-j3-fenyloetyloaminy o temperaturze topnienia 197—198°C. Analiza elementarna: " wartosci obliczone dla C18H23N03J HCI: C 63,99, H 7,16, N 4,15, Cl 10,49, wartosci znalezione C 63,69, H 7,12, N 4,09, Cl 10,55. Skrecalnosc wlasciwa: [a] 3°5 - 39,4 (c = 8,8154 mg w litrze metanolu.).Otrzymana w wyzej opisany sposób sól d-aminy zd-kwasem przeprowadza sie w metoksy-d-amine za po¬ moca zasady, w sposób opisany dla izomeru I. Wolna amine rozpuszcza sie w eterze i za pomoca chlorowodorku przeprowadza w chlorowodorek, który odsacza sie i czterokrotnie przekrystalizowuje z mieszaniny etanolu z eterem, otrzymujac chlorowodorek d-3,4-dwumetoksy-N-[3-/4-metoksyfenylo/-1-metylo-n-prop^ylo]-j3-fenyty- loaminy o temperaturze topnienia 147—148°C. Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C21 H29 N03 • HCL : C P6,39, H 7,96, N 3,69, wartosci znalezione: C 66,52, H 7,70, N 3,84. d- metoksyamine przeprowadza sie w fenolowa amine za pomoca kwasu bromowodorowego w lodowatym kwasie octowym, a nastepnie w chlorowodorek, przekrystalizowujac bromowodorek z wrzacego 4 n kwasu solne¬ go, sposobami opisanymi dla izomeru I. Krystaliczny chlorowodorek izomeru d topnieje w temperaturze 197-198°C i wykazuje skrecalnosc wlasciwa [a]325 + 38,4. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych dopaminy o wzorze 1, w którym R i Rt oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa, przy czym co najmniej jeden z symboli R lub Rt oznacza atom wodoru, R2 i R3 oznaczaja atom wodoru lub grupe hydroksylowa, przy czym co najmniej jeden z symboli R2 lub R3 oznacza grupe hydroksylowa, a n oznacza liczbe 1 lub 2, a jezeli n oznacza liczbe 1 i obydwa symbole R2 i R3 oznaczaja grupy hydroksylowe, wówczas jeden z symboli R lub Rt oznacza grupe metylowa, przy czym, jezeli R oznacza grupe metybwa obydwa podstawniki R2 i R3 oznaczaja grupy hydroksylowe, w postaci racematu lub izomerów opty¬ cznie czynnych, jak równiez soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 2, w postaci racematu lub izomerów optycznie czynnych, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie, R'2 i R'3 oznaczaja atom wodoru lub grupe metoksylowa, przy czym co najmniej jeden z symboli R'2 i R'3 oznacza grupe metoksylowa, a n oznacza liczbe 1 lub 2, a jezeli n oznacza liczbe 1 i obydwa symbole R'2 i R'3 oznaczaja grupy metoksylowe wówczas co najmniej jeden z symboli R i R, oznacza grupe metylowa, przy czym, jezeli R oznacza grupe metylowa, obydwa podstawniki R'2 i R'3 oznaczaja grupy metoksylowe, poddaje sie reakcji ze stezonym kwasem bromowodorowym i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalne sole.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia, w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika.90 695 _ o <: ^ a o LU a LU a O ^roifco(DO(DiD^r^n oo *¦ I I I I - I CNCO^COlDCOlDCOCNCNCN cn r» CM CN sf O CN CO CD O ^ ,-^co^oo^^^ III I I I I COCDCOOCDCDr^CDCD^CD '-CMCD^^OOOtDrOcn (MfO-sTlD^-^CNI^CMN o-sfncoooniDLfi^cNoo (D(D^00O)'-C0O)O' r- <- 00 CD o co n o) r^ co a) cn cd o o r^cncrico^t^-cocNr- CN<-CNCN0OlD<— CN ID o Ó" CN CN CN CN 00 CN ID *- «- CN o" O CO O) COCDCn^CDLDOÓ 55 a O CM ^ «l <^ CN «- ^r ^r ^ ^r "vr ^LD^CDr^-COCOCDO^ ^o -o -o N N N X X $ $ $ •o -o *o «o -o N N N N N 5 $ $ $ $ X i' X X XXXXCJXL)X(JXCJ OXXXXXXXXXX8 90 695 Tablica II Dzialanie d ,1-, d- i 1 - 3,4-dwuhydroksy-N-[3-/4-hydroksyfenylo/-1 -metylo-n-propylo]-/tfenyloetyloaminy na czynnosc serca i cisnienie krwi psa. Zwiazek Sila skurczu mikrogramów /kg/min. dozylnie Przyspieszenie tetna uderzen na minute przy dawce efektywnej zmiana cisnienia krwi mm Hg przy dawce efektywnej ED* ED, ED5 ED, 00 EDc ED 100 d1- d- 1- •B±1 2,8±3 9+2 10±3 6,1±4 25 ±5 13±4 11±3 8±5 30±4 28±7 28+5 3±5 8±2 39±3 6±6 6±3 63±4 H K2 H0^yCH2-CHJj-CH-(CH^n-/~V R, Wzór 1 CH30 H R2< CH30-c^^CHrCH-N-CH-(CH2)^/"R I R R, Wzór Z HO CH-CH-NH I l l Wzór 3 CH2CH2-^yfJH Wzór 490 695 CHCH,-/~VoH CH,CH,-f l2_ \ run 0112^1-12 CH3 Wzór 5 Wzór chci-:2ch2-^^oh / CH3 Wzór 7 CH^CH^ V0H Wzór & OH CrL ChU^""^ Wzór 9 PL PL