[go: up one dir, main page]

PL227118B1 - Zwiazek nukleozydowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól dozastosowania wleczeniu lub prolaktyce zakazenia wirusem zapalenia watroby typu C - Google Patents

Zwiazek nukleozydowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól dozastosowania wleczeniu lub prolaktyce zakazenia wirusem zapalenia watroby typu C

Info

Publication number
PL227118B1
PL227118B1 PL389775A PL38977501A PL227118B1 PL 227118 B1 PL227118 B1 PL 227118B1 PL 389775 A PL389775 A PL 389775A PL 38977501 A PL38977501 A PL 38977501A PL 227118 B1 PL227118 B1 PL 227118B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hcv
hepatitis
nucleoside
treatment
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PL389775A
Other languages
English (en)
Other versions
PL389775A1 (pl
Inventor
Colla Paulo La
Jean Pierre Sommadossi
Original Assignee
Idenix (Cayman) Ltd
Univ Degli Studi Cagliari
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22767031&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL227118(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Idenix (Cayman) Ltd, Univ Degli Studi Cagliari filed Critical Idenix (Cayman) Ltd
Publication of PL389775A1 publication Critical patent/PL389775A1/pl
Publication of PL227118B1 publication Critical patent/PL227118B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03C—PHOTOSENSITIVE MATERIALS FOR PHOTOGRAPHIC PURPOSES; PHOTOGRAPHIC PROCESSES, e.g. CINE, X-RAY, COLOUR, STEREO-PHOTOGRAPHIC PROCESSES; AUXILIARY PROCESSES IN PHOTOGRAPHY
    • G03C1/00—Photosensitive materials
    • G03C1/005—Silver halide emulsions; Preparation thereof; Physical treatment thereof; Incorporation of additives therein
    • G03C1/0051—Tabular grain emulsions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest związek nukleozydowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania w leczeniu lub profilaktyce zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C u gospodarza.
Zgłoszenie to zastrzega pierwszeństwo ze zgłoszenia tymczasowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 60/206585, zgłoszonego w dniu 23 maja 2000 r.
Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) stanowi główną przyczynę przewlekłej choroby wątroby na świecie (Boyer, N i in. J. Hepatol. 32:98-112, 2000). HCV powoduje zakażenie wirusowe o woln ym przebiegu i jest główną przyczyną marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego (Di Besceglie, A.M. i Bacon, B.R., Scientific American, październik: 80-85, (1999); Boyer, N. i in. J. Hepatol. 32:98112, 2000). Około 170 milionów osób na świecie jest zakażonych HCV (Boyer, N. i in. J. Hepatol. 32:98-112, 2000). Marskość wątroby spowodowana przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C powoduje 8000-12000 zgonów rocznie w Stanach Zjednoczonych i zakażenie HCV jest głównym wskazaniem do przeszczepu wątroby.
Wiadomo, że HCV powoduje co najmniej 80% potransfuzyjnych zapaleń wątroby i poważny procent sporadycznego ostrego zapalenia wątroby. Wstępnie dowody również wskazują na HCV w wielu przypadkach „idiopatycznego” chronicznego zapalenia wątroby, „kryptogenicznej” marskości wątroby i prawdopodobnie raka wątrobowokomórkowego nie związanego z innymi wirusami zapalenia wątroby, takimi jak wirus zapalenia wątroby typu B (HBV). Okazuje się, że niewielki udział zdrowych ludzi stanowią stali nosiciele HCV, co zmienia się wraz z geografią i innymi czynnikami epidemiologicznymi. Liczby te mogą zasadniczo przewyższyć te dla HBV, mimo, że informacja jest wciąż wstępna, niejasne jest ile z tych osób cierpi na przewlekłą chorobę wątroby, bez wyraźnych objawów. (The Merck Manual, rozdz. 69, str. 901, 16. wyd. (1992)).
HCV został zaklasyfikowany jako członek rodziny wirusów Flaviviridae, która obejmuje rodzaj flawiwirusów, pestiwirusów i rodzaj hapacivirus, do których należy wirus zapalenia wątroby typu C (Rice, C.M., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Wyd.: Fields B.N., Knipe D.M. i Howley P.M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia PA, rozdział 30, 931-959, 1996). HCV jest wirusem otoczkowym, który zawiera genom będący jednoniciowym RNA o dodatniej polarności, mający rozmiar około 9,4 kpz. Genom wirusa zawiera region nie ulegający translacji 5' (UTR), długą otwartą ramkę odczytu kodującą prekursor poliproteinowy o około 3011 aminokwasach i krótki region 3' UTR. 5' UTR stanowi najbardziej konserwatywną część genomu HCV i jest ważny dla inicjowania i regulowania translacji poliproteiny. Translacja genomu HCV jest inicjowana przez niezależny od czapeczki mechanizm, znany jako wewnętrzne wejście rybosomu. Mechanizm ten obejmuje wiązanie rybosomów z sekwencją RNA, znaną jako wewnętrzne miejsce wejścia rybosomu (IRES). Ostatnio stwierdzono, że pseudowęzłowa struktura RNA jest zasadniczym elementem strukturalnym IRES HCV. Wirusowe białka strukturalne obejmują białko rdzenia nukleokapsydu (C) i dwie glikoproteiny otoczki, E1 i E2. HCV koduje również dwie proteinazy: cynko-zależną metaloproteinazę kodowaną przez region NS2-NS3 i proteinazę serynową kodowaną w regionie NS3. Proteinazy te są wymagane do cięcia określonych regionów prekursorowej poliproteiny na dojrzałe peptydy. Część karboksylowa niestrukturalnego białka 5, NS5B, zawiera zależną od RNA polimerazę RNA. Funkcja pozostałych białek niestrukturalnych NS4A i NS4B i ta NS5A (część końca aminowego niestrukturalnego białka 5) pozostaje nieznana.
Znaczna część uwagi bieżących badań przeciwwirusowych skierowana jest na opracowanie ulepszonych sposobów leczenia przewlekłych zakażeń HCV u ludzi (Di Besceglie, A. M. i Bacon B.R., Scientific American, październik: 80-85 (1999)). Obecnie występują dwa główne związki przeciwwirusowe, rybawiryna i interferon-alfa, które stosuje się do leczenia przewlekłych zakażeń HCV u ludzi.
Rybawiryna (1-3-D-rybofuranozylo-1-1,2,4-triazolo-3-karboksyamid) jest syntetycznym, nie indukującym interferonu przeciwwirusowym analogiem nukleozydowym o szerokim spektrum, sprzedawanym pod nazwą handlową Virazole (The Merck Index, 11. wydanie, wydawca: Budavari S., Merck & Co. Inc., Rahway, NJ, str. 1304, 1989). W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3798209 i w RE29835 ujawniono i zastrzeżono rybawirynę. Rybawiryna jest podobna pod względem struktury do guanozyny i wykazuje in vitro działanie przeciw kilku wirusom DNA i RNA, w tym Flaviviridae (Gary L. Davis, Gastroenterology 118: str. 104-114, 2000).
Rybawiryna obniża stężenia aminotransferazy w surowicy do poziomu normalnego u 40% pacjentów, lecz nie obniża stężania RNA HCV w surowicy (Gary L. Davis, Gastroenterology 118:
PL 227 118 B1 str. 104-114, 2000). Tak więc rybawiryna sama nie jest skuteczna w obniżaniu stężenia wirusowego RNA. Ponadto rybawiryna wykazuje znaczne działania toksyczne i wiadomo, że wywołuje niedokrwistość.
Interferony (IFN) są związkami, które są dostępne w sprzedaży do leczenia przewlekłego zapalenia wątroby od niemalże dziesięciu lat. Interferony IFN są glikoproteinami wytwarzanymi przez komórki układu immunologicznego w odpowiedzi na zakażenie wirusowe. Interferony IFN hamują wirusową replikację wielu wirusów, w tym HCV, i kiedy są stosowane jako jedyne leczenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, obniżają RNA HCV w surowicy do niewykrywalnego poziomu. Ponadto IFN normalizuje poziomy aminotransferazy w surowicy. Niestety działanie IFN jest tymczasowe i jedynie u 8%-9% pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV występuje długotrwała odpowiedź (Gary L. Davis Gastroenterology 118: str. 104-114, 2000).
W wielu opisach patentowych ujawniono leczenie HCV z zastosowaniem terapii opartych na interferonie. Przykładowo w opisie patentowym US nr 5980884, Blatt i in., ujawniono sposoby ponownego leczenia pacjentów zakażonych HCV z zastosowaniem konsensusowego interferonu. W opisie patentowym US nr 5942223, Blazer i in., ujawniono terapię przeciw HCV z zastosowaniem owczego lub bydlęcego interferonu-tau. W opisie patentowym US nr 5928636, Alber i in., ujawniono terapię skojarzoną z zastosowaniem interleukiny-12 i interferonu alfa do leczenia chorób zakaźnych, w tym HCV. W opisie patentowym US nr 5908621, Glue i in., ujawniono zastosowanie interferonu modyfikowanego glikolem polietylenowym do leczenia HCV. W opisie patentowym US nr 5849696, Chretien i in., ujawniono zastosowanie tymozyn, samych lub w połączeniu z interferonem do leczenia HCV. W opisie patentowym US nr 5830455, Valtuena i in. ujawniono terapię skojarzoną przeciw HCV, w której stosuje się interferon i zmiatacz wolnych rodników. W opisie patentowym US nr 5738845, Imakawa ujawniono zastosowanie białek ludzkiego interferonu-tau do leczenia HCV. Inne sposoby leczenia HCV oparte na interferonie ujawniono w opisie patentowym US nr 5676942, Testa i in., opisie patentowym US nr 5372808, Blatt i in. i opisie patentowym US nr 5849696.
Doniesiono, że połączenie IFN i rybawiryny do leczenia zakażenia HCV, jest skuteczne w leczeniu pacjentów, którym wcześniej nie podawano IFN (Battaglia A.M. i in., Ann. Pharmacother. 34:487-494, 2000). Wyniki są obiecujące dla tego leczenia skojarzonego zarówno przed rozwojem zapalenia wątroby jak też gdy obecna jest choroba w badaniu histologicznym (Berenguer M. i in. Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3):125-136, 1998). Działania uboczne terapii skojarzonej obejmują hemolizę, objawy podobne do grypy, niedokrwistość i zmęczenie (Gary L. Davis. Gastroenterology 118: str. 104-114, 2000).
Dokonano przeglądu wielu terapii przeciw HCV w Bymock i in., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000).
W literaturze zidentyfikowano kilka inhibitorów proteazy NS3 opartych na substracie, w których rozrywalne wiązanie amidowe rozszczepianego substratu zastąpiono elektrofilem , który oddziałuje z katalityczną seryną; Atwood i in. (1998) Antiviral peptide derivatives, 98/22496; Attwood i in. (1999) Antiviral Chemistry & Chemotherapy 10.259-273; Attwood i in. (1999), Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, publikacja niemieckiego opisu patentowego DE 19914474; Tung i in. (1998) Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, WO 98/17679. Wymienione inhibitory są zakończone grupą elektrofilową, taką jak ugrupowanie kwasu boronowego lub fosfonianu. Llinas-Brunet i in. (1999) Hepatitis C inhibitor peptide analogues, WO 99/07734. Opisano dwie klasy inhibitorów opartych na elektrofilach, alfa-ketoamidy i hydrazynomoczniki.
W literaturze opisano również wiele inhibitorów nie opartych na substracie. Przykładowo przedstawiono ocenę działań hamujących pochodnych 2,4,6-trihydroksy-3-nitrobenzamidowych przeciw proteazie HCV i innym proteazom serynowym. Sudo K. i in., (1997) Biochemical and Biophysical Research Communications, 238: 643-647; Sudo K. i in. (1998) Antiviral Chemistry and Chemotherapy 9:186. Stosując metodę HPLC w odwróconym układzie faz zidentyfikowano dwa najsilniej działające związki, RD3-4082 i RD3-4078, przy czym pierwszy z nich jest podstawiony w ugrupowaniu amidowym 14-węglowym łańcuchem, a drugi zawiera grupę para-fenoksyfenylową.
Pochodne tiazolidyny zidentyfikowano jako inhibitory na poziomie mikromolarnym z użyciem testu z HPLC w odwróconym układzie faz z białkiem fuzyjnym NS3/4A i substratem NS5A/5B. Sudo K. i in., (1996) Antiviral Research 32:9-18. Związek RD-1-6250, zawierający skondensowane ugrupowanie cynamoilowe podstawione długim łańcuchem alkilowym, był najsilniej działającym związkiem przeciw izolowanemu enzymowi. Dwa inne związki czynne stanowiły RD4 6205 i RD4 6193.
PL 227 118 B1
W innej literaturze przedstawiono przeszukiwanie stosunkowo małej biblioteki z użyciem testu ELISA oraz identyfikację trzech związków jako silnie działających inhibitorów, tiazolidynę i dwa benzanilidy. Kakiuchi N. i in., J. EBS Letters 421:217-220; Takeshita N. i in., Analytical Biochemistry 247:242-246, 1997. W kilku opisach patentowych US ujawniono inhibitory proteazy do leczenia HCV.
Przykładowo w opisie patentowym US nr 6004933, Spruce i in., ujawniono klasę inhibitorów proteazy cysteinowej do hamowania endopeptydazy 2 HCV. W opisie patentowym US nr 5990276, Zhang i in.
ujawniono syntetyczne inhibitory proteazy NS3 wirusa zapalenia wątroby typu C. Inhibitor jest sekwencją częściową substratu proteazy NS3 lub substratu kofaktora NS4A. Zastosowanie enzymów restrykcyjnych do leczenia HCV ujawniono w opisie patentowym US nr 5538865, Reyes i in.
Izolowany z bulionu fermentacyjnego z hodowli Streptomyces sp., Sch 68631, fenantrenochinon wykazywał aktywność na poziomie mikromolarnym przeciw proteazie HCV w teście SDS-PAGE i z autoradiografią. Chu M. i in. Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996. W innym przykładzie tych samych autorów, Sch 351633, izolowany z grzybów Penicillium griscofuluum, wykazywał aktywność na poziomie mikromolarnym w zbliżeniowym teście scyntylacyjnym. Chu M. i in. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952. Siłę działania na poziomie nanomolarnym przeciw enzymowi, proteazie NS3 HCV, uzyskano przez opracowanie selektywnych inhibitorów opartych na makrocząsteczce, eglinie c. Eglina c, izolowana z pijawki, jest silnie działającym inhibitorem kilku proteaz serynowych, takich jak proteazy S. griseus A i B, α-chymotrypsyna, chymaza i subtylizyna. Qasim M.A. i in. Biochemistry 36:1598-1607, 1997.
Doniesiono również o inhibitorach helikazy HCV. Opis patentowy US nr 5633358, Diana G.D.
i in.; Publikacja PCT nr WO 97/36554, Diana G.D. i in. Istnieje kilka doniesień odnośnie inhibitorów polimerazy HCV: pewne analogi nukleotydowe, gliotoksyna i naturalny produkt, cerulenina. Ferrari R i in., Journal of Virology 73:1649-1654, 1999; Lohmann V. i in. Virology 249:108-118, 1998.
Antysensowne oligodeoksynukleotydy tiofosforanowe komplementarne z fragmentami sekwencji w niekodującym regionie 5' HCV opisano jako skuteczne inhibitory ekspresji genu HCV w translacji in vitro i układach hodowli komórek IIcpG2 IICV-lucyferazy. Alt M. i in. Hepatology 22:707-171, 1995. Ostatnie prace wskazują, że nukleotydy 326-348 zawierające 3' koniec NCR i nukleotydy 371-388 znajdujące się w rdzeniowym regionie kodującym RNA HCV są skutecznymi celami dla pośredniczonego antysensownie hamowania translacji wirusa. Alt M. i in. Archives of Virology 142:589-599, 1997. W opisie patentowym US nr 6001990, Wands i in. ujawniono oligonukleotydy do hamowania replikacji HCV. W publikacji PCT nr WO 99/29350 ujawniono kompozycje i sposoby leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C obejmujące podawanie antysensownych oligonukleotydów, które są komplementarne i mogą ulegać hybrydyzacji z RNA HCV. W opisie patentowym US nr 5922857, Han i in. ujawniono kwasy nukleinowe odpowiadające sekwencji regionu kasety homologii
IV pestiwirusa do regulowania translacji HCV. Ostatnio dokonano przeglądu antysensownych oligonukleotydów jako środków terapeutycznych (Galderisi U. i in. Journal of Cellular Physiology 181:251257, 1999).
Doniesiono o innych związkach jako inhibitorach zależnej od IRES translacji w HCV. Publikacja japońskiego opisu patentowego JP-08268890, Ikeda N i in., publikacja japońskiego opisu patentowego JP-10101591, Kai Y. i in. Rybozymy oporne na nukleazę zostały nakierowane w IRES i ostatnio stwierdzono, że są inhibitorami w teście łysinkowym z chimerą HCV-poliowirus. Maccjak D.J. i in. Hepatology 30 abstract 995, 1999. Stosowanie rybozymów do leczenia HCV ujawniono również w opisie patentowym US nr 6043077, Barber i in., opisach patentowych US nr 5869253 oraz 5610054, Draper i in.
W innych opisach patentowych ujawniono zastosowanie związków wspomagających układ immunologiczny do leczenia HCV. Przykładowo w opisie patentowym US nr 6001799, Chretien i in., ujawniono sposób leczenia zapalenia wątroby typu C u pacjentów niereagujących na leczenie interferonem przez podawanie wspomagającej układ immunologiczny dawki tymozyny lub fragmentu tymozyny. W opisie patentowym US nr 5972347, Eder i in. oraz 5969109, Bona i in. ujawniono sposoby leczenia HCV oparte na przeciwciałach.
W opisie patentowym US nr 6034134, Gold i in. ujawniono pewnych agonistów receptora NMDA o działaniu immunomodulującym, przeciwmalarycznym, przeciw wirusowi Borna i przeciw zapaleniu wątroby typu C. Ujawnieni agoniści receptora NMDA należą do rodziny 1-aminoalkilocykloheksanów. W opisie patentowym US nr 6030960, Morris-Natschke i in. ujawniono zastosowanie pewnych alkilolipidów do hamowania wytwarzania antygenów wywoływanych zapaleniem wątroby, w tym tych wytwarzanych przez wirus HCV. W opisie patentowym US nr 5922757, Chojkier i in. ujawPL 227 118 B1 niono zastosowanie witaminy E i innych przeciwutleniaczy do leczenia zaburzeń wątroby, w tym HCV. W opisie patentowym US nr 5858389, Elsherbi i in. ujawniono zastosowanie skwalenu do leczenia zapalenia wątroby typu C. W opisie patentowym US nr 5849800, Smith i in. ujawniono zastosowanie amantadyny do leczenia zapalenia wątroby typu C. W opisie patentowym US nr 5846964, Ozeki i in. ujawniono zastosowanie kwasów żółciowych do leczenia HCV. W opisie patentowym US nr 5491135, Blough i in. ujawniono zastosowanie kwasu N-(fosfonoacetylo)-L-asparaginowego do leczenia zakażenia flawiwirusami, tak jak HCV.
Inne związki proponowane do leczenia HCV obejmują wyciągi roślinne (opis patentowy US nr 5837257, Tsai i in., opis patentowy US nr 5725859, Omer i in. i opis patentowy US nr 6056961), piperydyny (opis patentowy US nr 5830905, Diana i in.), benzenodikarboksamidy (opis patentowy US nr 5633388, Diana i in.), pochodne poli(kwasu adenylowego) (opis patentowy US nr 5496546, Wang i in.), 2',3'-dideoksyinozynę (opis patentowy US nr 5026687, Yarchoan i in.), benzimidazole (opis patentowy US nr 5891874, Colacino i in.).
W świetle faktu, że wirus zapalenia wątroby typu C osiągnął poziom epidemiczny na świecie i powoduje tragiczne skutki u zakażonego pacjenta, istnieje duże zapotrzebowanie na dostarczenie nowych, skutecznych środków farmaceutycznych do leczenia zapalenia wątroby typu C, które wykazują małe działania toksyczne u gospodarza.
Tak więc celem wynalazku jest dostarczenie związków nukleozydowych do zastosowania do leczenia gospodarza zakażonego wirusem zapalenia wątroby typu C.
Opisano związki nukleozydowe, ich zastosowanie i kompozycje do leczenia gospodarza zakażonego wirusem zapalenia wątroby typu C, które obejmują skuteczną leczniczo ilość β-D- lub β-L-nukleozydu o wzorze (X) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Wynalazek dotyczy zatem związku nukleozydowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do zastosowania w leczeniu lub profilaktyce zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C u gospodarza, który to związek nukleozydy ma wzór X:
1 w którym zasada oznacza ugrupowanie uracylu lub cytozyny; R1 oznacza ugrupowanie mono-, di- lub trifosforanowego proleku;
R2 i R3 * * oznaczają atom wodoru; R6 oznacza metyl; a X oznacza O.
β-D i β-L nukleozydy według tego wynalazku mogą hamować aktywność polimerazy HCV. Te nukleozydy można oceniać pod względem ich zdolności do hamowania aktywności polimerazy HCV in vitro zgodnie ze standardowymi metodami przesiewowymi, przedstawionymi szczegółowo w opisie.
W jednej postaci skuteczność związku przeciw HCV mierzy się zgodnie z przedstawionymi szczegółowo w opisie sposobami w oparciu o stężenie związku wymagane do zmniejszenia in vitro liczby stref zahamowania wzrostu przez wirusa o 50% (tj. EC50 związków). W korzystnych postaciach związek wykazuje wartość EC50 mniejszą niż 25, 15, 10, 5 lub 1 pM.
Związek czynny można podawać w połączeniu lub naprzemian z innym środkiem przeciw HCV. W terapii skojarzonej skuteczną dawkę dwóch lub większej liczby środków podaje się razem, zaś w trakcie terapii naprzemiennej skuteczną dawkę każdego środka podaje się kolejno. Dawki będą zależały od szybkości absorpcji, inaktywacji i wydalania leku, jak również od innych znanych specjalistom czynników. Należy zauważyć, że wielkości dawek będą również zmieniać się w zależności od ciężkości stanu, który ma być łagodzony. Zrozumiałe jest także, że dla każdego poszczególnego osobnika szczególne tryby dawkowania i harmonogramy powinny być dostosowywane w czasie, zgodnie z indywidualnymi potrzebami i fachową oceną osoby podającej lub nadzorującej podawanie kompozycji.
PL 227 118 B1
Nieograniczające przykłady środków przeciwwirusowych, które można stosować w połączeniu z ujawnionymi w opisie związkami obejmują:
(1) Interferon i/lub rybawirynę (Battaglia, A.M. i in. Ann. Pharmacother, 34:487-494, 2000); Berenguer M. i in. Antivir. Ther., 3 (suppl.3): 125-136, 1998);
(2) Inhibitory proteazy NS3 oparte na substracie (Attwood i in. Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood i in,, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 10:259273, 1999; Atwood i in. Preparation and use of amino acid derivatives as antiviral agents, publikacja niemieckiego opisu patentowego DE 19914474; Tung i in., Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679), w tym alfaketoamidy i hydrazynomoczniki oraz inhibitory, które są zakończone grupą elektrofilową, taką jak ugrupowanie kwasu boronowego lub fosfonianu (Llinas-Brunet i in., Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734).
(3) Inhibitory nie oparte na substracie, takie jak pochodne 2,4,6-trihydroksy-3-nitrobenzamiu (Sudo Ki in. Biochemical and Biophisical Research Communication, 238:643-647, 1997; Sudo K i in. Antiviral Chemistry and Chemiotherapy, 9:186, 1998), w tym RD3-4082 i RD3-4078, przy czym pierwszy z nich jest podstawiony w ugrupowaniu amidowym
14-węglowym łańcuchem, a drugi zawiera grupę para-fenoksyfenylową;
(4) Pochodne tiazolidyny, które wykazują istotne hamowanie w teście z użyciem HPLC w odwróconym układzie faz z białkiem fuzyjnym NS3/4A i substratem NS5A/5B (Sudo K i in., Antiviral Research, 32:9-18, 1996), zwłaszcza związek RD-1-6250, zawierający skondensowane ugrupowanie cynamoilu podstawione długim łańcuchem alkilowym, RD4 6205 i RD4 6193;
(5) Tiazolidyny i benzanilidy zidentyfikowane w Kakiuchi N. i in. J.EBS Letters 421:217-220; Takeshita N., i in. Analitical Biochemistry, 247:242-246, 1997;
(6) Fenantrenochinon wykazujący działanie przeciw proteazie HCV w teście SDS-PAGE i z autoradiografią, izolowany z bulionu fermentacyjnego z hodowli Streptomyces sp., Sch 68631 (Chu M. i in. Tetrahedron Lettes, 37:7229-7232, 1996) i Sch 351633, izolowany z grzyba Penicillium griscofuluum, który wykazuje aktywność w zbliżeniowym teście scyntylacyjnym (Chu M. i in. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952);
(7) Selektywne inhibitory NS3 oparte na makrocząsteczce elginie c, izolowanej z pijawki (Qasim M.A. i in., Biochemistry, 36:1598-1607, 1997);
(8) Inhibitory helikazy HCV (Diana G.D. i in. Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, opis patentowy US nr 5633358; Diana G.D. i in., Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554);
(9) Inhibitory polimerazy HCV, takie jak analogi nukleotydowe, gliotoksyna (Ferrari R. i in., Journal of Virology, 73:1649-1654, 1999) i naturalny produkt cerulenina (Lohmann V, i in., Virology, 249:108-118, 1998);
(10) Antysensowne oligodeoksynukleotydy tiofosforanowe (S-ODN) komplementarne z fragmentami sekwencji w niekodującym regionie 5' (NCR) HCV (Alt M. i in. Hepatology, 22:707-717, 1995) lub nukleotydy 326-348 zawierające koniec 3' NCR i nukleotydy 371388 znajdujące się w rdzeniowym regionie kodującym RNA IICV (Alt M. i in., Archives of Virology, 142:589-599, 1997; Galderisi U. i in. Journal of Cellular Physiology, 181:251257, 1999);
(11) Inhibitory translacji zależnej od IRES (Ikeda N i in., Agent for the prevention and treatement of hepatitis C, publikacja japońskiego opisu patentowego JP-08268890; Kai Y, i in., Prevention and treatment of viral diseases, publikacja japońskiego opisu patentowego JP-10101591);
(12) Rybozymy oporne na nukleazę (Maccjak D.J. i in., Hepatology, 30, abstract 995, 1999);
oraz (13) Inne różne związki obejmujące 1-amino-alkilocykloheksany (opis patentowy US nr 6034134, Gold i in.), alkilolipidy (opis patentowy US nr 5922757, Chojkier i in.), witaminę E i inne przeciwutleniacze (opis patentowy US nr 5922757, Chojkier i in.), skwalen, amantadynę, kwasy żółciowe (opis patentowy US nr 5846964, Ozeki i in.), kwas N-(fosfonoacetylo)-L-asparaginowy (opis patentowy US nr 5830905, Diana i in.), benzenodikarboksyamidy (opis patentowy US nr 5633388, Diana i in.), pochodne poli(kwasu adenylowego) (opis paPL 227 118 B1 tentowy US nr 5496546, Wang i in.) 2',3'-dideoksyinozynę (opis patentowy US nr 5026687, Yarchoan i in.) i benzimidazole (opis patentowy US nr 5891874, Colacino i in.)
Poniżej przedstawiono opis Figury.
Figura przedstawia strukturę różnych nieograniczających przykładów nukleozydów oraz inne znane nukleozydy, FIAU i rybawirynę, które stosuje się jako przykłady porównawcze.
Jak podano powyżej wynalazek dotyczy zastosowania związku do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu C u ludzi i innych istot żywych, które obejmują podawanie skutecznej w leczeniu HCV ilości β-D lub β-L nukleozydu, jak opisano w opisie lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, ewentualnie w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku. Związki według wynalazku wykazują działanie przeciwwirusowe (przeciw HCV) lub są metabolizowane do związku, który wykazuje takie działanie.
W niniejszym wynalazku opisano następujące cechy:
(a) β-D- i β-L-nukleozydy, jak opisane w opisie oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i proleki;
(b) β-D- i β-L nukleozydy, jak opisane w opisie i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i proleki do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu zakażenia HCV, zwłaszcza u osobników diagnozowanych jako zakażonych HCV, albo narażonych na takie zakażenie HCV;
(c) zastosowanie tych β-D- i β-L-nukleozydów i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i proleków do wytwarzania leku do leczenia zakażenia HCV;
(d) preparaty farmaceutyczne zawierające β-D i β-L nukleozydy lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub proleki wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem;
(e) β-D i β-L nukleozydy, jak opisano w opisie, zasadniczo pod nieobecność enancjomerów opisanego nukleozydu lub zasadniczo izolowane z innych związków chemicznych;
(f) sposoby wytwarzania β-D i β-L nukleozydów jak opisano poniżej bardziej szczegółowo i (g) sposoby wytwarzania β-D i β-L nukleozydów zasadniczo pod nieobecność enancjomerów opisanego nukleozydu lub zasadniczo izolowanych z innych związków chemicznych.
β-D- i β-L-nukleozydy według wynalazku mogą hamować aktywność polimerazy HCV. Nukleozydy można badać pod kątem ich zdolności do hamowania aktywności polimerazy HCV in vitro zgodnie z metodami przesiewowymi przedstawionymi szczegółowo w opisie. Można bez trudu określić spektrum aktywności poprzez ocenę związku w opisanych w opisie testach, lub w innym teście potwierdzającym.
W jednej postaci skuteczność związku przeciw HCV mierzy się zgodnie z przedstawionymi szczegółowo w opisie sposobami, na podstawie stężenia związku wymaganego do zmniejszenia in vitro liczby stref zahamowania wzrostu przez wirusa o 50% (tj. EC50 związku). W korzystnych postaciach związek wykazuje wartość EC50 mniejszą niż 15 lub 10 pM.
Związek czynny można podawać w postaci soli lub proleku, który po podaniu pacjentowi jest zdolny dostarczyć bezpośrednio lub pośrednio związek macierzysty lub który sam wykazuje aktywność. Nieograniczającymi przykładami są farmaceutycznie dopuszczalne sole (alternatywnie określane jako „fizjologicznie dopuszczalne sole”) i związek, który jest alkilowany lub acylowany w pozycji 5', albo w ugrupowaniu zasady pirymidynowej (typu „farmaceutycznie dopuszczalnego proleku”). Ponadto modyfikacje mogą wpływać na biologiczną aktywność związku, w pewnych przypadkach zwiększając aktywność w porównaniu ze związkiem macierzystym. Można to bez trudu określić poprzez wytworzenie soli lub proleku i zbadanie jej/jego aktywności przeciwwirusowej zgodnie ze sposobami opisanymi w opisie, lub innymi sposobami znanymi specjalistom w dziedzinie.
Stosowane w opisie określenie alkil, o ile nie podano inaczej, odnosi się do nasyconego, prostołańcuchowego, rozgałęzionego lub cyklicznego pierwszorzędowego, drugorzędowego lub trzeciorzędowego węglowodoru o zwykle C1-C10, a zwłaszcza obejmuje metyl, etyl, propyl, izopropyl, cyklopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, cyklopentyl, izopentyl, neopentyl, heksyl, izoheksyl, cykloheksyl, cykloheksylometyl, 3-metylopentyl, 2,2-dimetylobutyl i 2,3-dimetylobutyl. Określenie to obejmuje podstawione i niepodstawione grupy alkilowe. Ugrupowania, którymi grupa alkilowa może być podstawiona, wybrane są z grupy obejmującej hydroksyl, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę aryloaminową, alkoksyl, aryloksyl, grupę nitrową, grupę cyjanową, ugrupowanie kwasu sulfonowego, ugrupowanie siarczanu, ugrupowanie kwasu fosfonowego, ugrupowanie fosforanu lub ugrupowanie fosfonianu, niezabezpieczone lub zabezpieczone w razie potrzeby, które są znane specjalistom z dziedziny,
PL 227 118 B1 przykładowo jak podano w Greene i in. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. Wydanie, 1991.
Stosowane w opisie określenie niższy alkil, o ile nie podano inaczej, odnosi się do prostołańcuchowej, rozgałęzionej lub cyklicznej (przykładowo cyklopropyl) nasyconej grupy C1-C4-alkilowej, obejmującej zarówno postacie podstawione jak i niepodstawione. O ile nie podano inaczej, gdy alkilem jest odpowiednie ugrupowanie, korzystnie jest nim niższy alkil. Podobnie, gdy alkilem lub niższym alkilem jest odpowiednie ugrupowanie, korzystny jest niepodstawiony alkil lub niższy alkil.
Określenie grupa alkiloaminowa lub grupa aryloaminowa oznacza grupę aminową, która ma jeden lub dwa podstawniki alkilowe lub arylowe, odpowiednio.
Stosowane w opisie określenie „zabezpieczony”, o ile nie podano inaczej, oznacza grupę, która jest dodana do atomu tlenu, atomu azotu lub atomu fosforu dla niedopuszczenia do dalszej reakcji lub w innych celach. Szereg grup zabezpieczających atom tlenu i atom azotu jest znanych specjalistom w dziedzinie syntezy organicznej.
Stosowane w opisie określenie aryl, o ile nie podano inaczej, oznacza fenyl, bifenyl lub naftyl, a korzystnie fenyl. Określenie to obejmuje zarówno podstawione jak i niepodstawione grupy. Grupa arylowa może być podstawiona jednym lub większą liczbą ugrupowań wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę aryloaminową, alkoksyl, aryloksyl, grupę nitrową, grupę cyjanową, ugrupowanie kwasu sulfonowego, ugrupowanie siarczanu, ugrupowanie kwasu fosfonowego, ugrupowanie fosforanu lub ugrupowanie fosfonianu, niezabezpieczone lub zabezpieczone w razie potrzeby, które są znane specjalistom z dziedziny, przykładowo jak podano w Greene i in. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. Wydanie 1991.
Określenie alkaryl lub alkiloaryl odnosi się do grupy alkilowej z podstawnikiem arylowym. Określenie aralkil lub aryloalkil odnosi się do grupy arylowej podstawionej podstawnikiem alkilowym.
Określenie atom fluorowca oznacza atom chloru, atom bromu, atom jodu i atom fluoru.
Określenie zasada obejmuje cytozynę i uracyl. W razie potrzeby grupy funkcyjne z tlenem i azotem w zasadzie mogą być zabezpieczone. Odpowiednie grupy zabezpieczające są dobrze znane w tej dziedzinie i obejmują trimetylosilil, dimetyloheksylosilil, t-butylodimetylosilil i t-butylodifenylosilil, trityl, grupy alkilowe i grupy acylowe, takie jak acetyl i propionyl, metanosulfonyl i p-toluenosulfonyl. Alternatywnie zasada może być ewentualnie podstawiona w taki sposób, że tworzy realne proleki, które mogą ulegać rozkładowi in vivo. Przykłady odpowiednich podstawników obejmują grupę acylową, grupę aminową lub cyklopropyl.
Określenie acyl odnosi się do estru kwasu karboksylowego, którym niekarbonylowe ugrupowanie grupy estrowej jest wybrane spośród prostołańcuchowego, rozgałęzionego lub cyklicznego alkilu lub niższego alkilu, alkoksyalkilu, w tym metoksymetylu, aralkilu, w tym benzylu, aryloksyalkilu, takiego jak fenoksymetyl, arylu, w tym fenylu ewentualnie podstawionego atomem fluorowca, C1-C4 alkilem lub C1-C4 alkoksylem, estrów sulfonianowych, takich jak alkilo- lub aralkilosulfonyl, w tym metanosulfonyl, mono-, di- lub trifosforanowego estru, tritylu lub monometoksytritylu, podstawionego benzylu, trialkilosililu (np. dimetylo-t-butylosililu) lub difenylometylosililu. Grupy arylowe w estrach ewentualnie obejmują grupę fenylową. Określenie „niższy acyl” odnosi się do grupy acylowej, w której niekarbonylowe ugrupowanie stanowi niższy alkil.
Stosowane w opisie określenie „zasadniczo wolna od” lub „zasadniczo pod nieobecność” odnosi się do kompozycji nukleozydowej, która zawiera co najmniej 85 lub 90% wagowych, korzystnie 95% do 98% wagowych, a zwłaszcza korzystnie 99% do 100% wagowych, określonego enancjomeru tego nukleozydu. W korzystnej postaci związki stosowane zgodnie z wynalazkiem są zasadniczo wolne od enancjomerów.
Podobnie określenie „izolowany” odnosi się do kompozycji nukleozydowej, która zawiera co najmniej 85 lub 90% wagowych, korzystnie 95% do 98% wagowych, a zwłaszcza korzystniej 99% do 100% wagowych nukleozydu, a resztę stanowią inne związki chemiczne lub enancjomery.
Stosowane w opisie określenie gospodarz oznacza organizm jednokomórkowy lub wielokomórkowy, w którym wirus może ulegać replikacji, w tym linie komórkowe i zwierzęta, a zwłaszcza ludzi. Alternatywnie gospodarz może być nosicielem części genomu wirusa zapalenia wątroby typu C, którego replikacja lub funkcja może być zmieniona przez związki według wynalazku. Określenie gospodarz odnosi się zwłaszcza do zakażonych komórek, komórek transfekowanych całym lub częścią genomu HCV oraz zwierząt, zwłaszcza naczelnych (włączając szympansy) i ludzi. W przypadku większości zastosowań u zwierząt według niniejszego wynalazku gospodarzem jest człowiek. ZastosowaPL 227 118 B1 nia weterynaryjne w pewnych wskazaniach są wyraźnie przewidywane przez wynalazek (tak jak szympansy).
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalna sól lub prolek” jest stosowany w całym opisie dla opisania dowolnej farmaceutycznie dopuszczalnej postaci (takiej jak ester, ester fosforanowy, sól estru lub odpowiedniej grupy) związku nukleozydowego, która po podaniu pacjentowi dostarcza związek nukleozydowy. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole pochodzące od farmaceutycznie dopuszczalnych, nieorganicznych lub organicznych zasad i kwasów. Odpowiednie sole obejmują sole pochodzące do metali alkalicznych, takich jak potas i sód, metali ziem alkalicznych, takich jak wapń i magnez, wśród szeregu innych kwasów dobrze znanych w farmacji. Farmaceutycznie dopuszczalne proleki odnoszą się do związku, który jest metabolizowany, przykładowo hydrolizowany lub utleniany w organizmie gospodarza, z utworzeniem związku według wynalazku. Typowe przykłady proleków obejmują związki, które zawierają biologicznie nietrwałe grupy zabezpieczające w grupie funkcyjnej związku czynnego. Proleki obejmują związki, które mogą być utleniane, redukowane, aminowane, odaminowane, hydroksylowane, odhydroksylowane, hydrolizowane, odhydrolizowane, alkilowane, odalkilowane, acylowane, odacylowane, fosforylowane, odfosforylowane, z wytworzeniem związku czynnego. Związki według wynalazku wykazują działanie przeciw HCV lub są metabolizowane do związku, który wykazuje takie działanie.
W przypadkach, gdy związki są dostatecznie zasadowe lub kwasowe dla utworzenia trwałych nietoksycznych soli z kwasami lub zasadami, może być odpowiednie podawanie związku jako farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych soli są sole addycyjne z kwasem organicznym utworzone z kwasami, które tworzą fizjologicznie dopuszczalny anion, przykładowo tosylan, metanosulfonian, octan, cytrynian, malonian, winian, bursztynian, benzoesan, askorbinian, α-ketoglutaran i a-glicerofosforan. Można również wytwarzać odpowiednie sole nieorganiczne, obejmujące siarczany, azotany, wodorowęglany i węglany.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole można otrzymywać z zastosowaniem standardowych procedur znanych w dziedzinie, przykładowo w reakcji dostatecznie zasadowego związku, takiego jak amina, z odpowiednim kwasem dostarczającym fizjologicznie dopuszczalny anion. Można otrzymywać również sole kwasów karboksylowych z metalami alkalicznymi (przykładowo sodu, potasu lub litu) lub metalami ziem alkalicznych (przykładowo wapnia).
Opisane w opisie nukleozydy można podawać jako prolek nukleotydowy w celu zwiększenia aktywności, dostępności biologicznej, trwałości lub w celu innej zmiany właściwości nukleozydu. Znanych jest wiele ligandów proleków nukleotydowych. Ogólnie, alkilowanie, acylowanie lub inne modyfikacje lipofilowe mono-, di- lub trifosforanu nukleozydu będą zwiększać trwałość nukleotydu. Przykładami grup stanowiących podstawniki, którymi można zastępować jeden lub większą liczbę atomów wodoru w ugrupowaniu fosforanowym, są alkil, aryl, ugrupowania steroidowe, ugrupowania węglowodanowe, w tym cukrów, ugrupowanie 1 ,2-diacyloglicerolu i ugrupowania alkoholi. Wiele z nich opisano w R. Jones i N., Bischofberger, Antiviral Research 27, (1995) 1-17. Każdy z nich można stosować w połączeniu z ujawnionymi nukleozydami dla uzyskania pożądanego działania.
Czynny nukleozyd można również dostarczyć jako 5'-fosfoeterolipid lub 5'-eterolipid, jak podano w następujących publikacjach: Kucera L.S., N. Iyer, E. Leake, A. Raben, Modest E.K., D.L.W. i C Piantadosi, 1990. „Novel membraneinteractive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation”, AIDS Res. Hum. Retro Viruses, 6:491-501; Piantadosi C., J. Marasco C.J., S.L. Morris-Natschke, K.L. Meyer, F. Gumus, J.R. Surles, K.S. Ishaq, L.S. Kucera, N. Iyer, C.A. Wallen, S. Piantadosi i E.J. Modest, 1991. „Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity”, J. Med. Chem., 34:1408-1414; Hosteller, K.Y., D.D. Richman, D.A. Carson, L.M. Stuhmiller, G.M. T. van Wijk, i H. van den Bosch, 1992. „Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3'-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3,-deoxythymidine”, Antimicrob. Agents Chemother., 36:2025-2029; Hosetier, K.Y., L.M. Stuhmiller, H.B. Lenting, H. van den Bosch i D.D. Richman, 1992. „Synthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs of azido-thymidine and other antiviral nucleosides.” J. Biol. Chem., 265:61127.
Nieograniczające przykłady opisów patentowych US, w których ujawniono odpowiednie lipofilowe podstawniki, które mogą być kowalencyjnie wprowadzane do nukleozydu, korzystnie w pozycji 5'-OH nukleozydu, lub preparaty lipofilowe, obejmują opisy patentowe US nr 5149794 (22 września 1992 r., Yatvin i in.); 5194654 (16 marca 1993 r., Hostetler i in., 5223263 (29 czerwca 1993 r., Hostetler i in.); 5256641 (26 października 1993 r., Yatvin i in.); 5411947 (2 maja 1995 r., Hostetler i in.);
PL 227 118 B1
5463092 (31 października 1995 r., Hostetler i in); 5543389 (6 sierpnia 1996 r., Yatvin i in.); 5543390 (6 sierpnia 1996 r., Yatvin i in.); 5543391 (6 sierpnia 1996 r., Yatvin i in.); i 5554728 (10 września 1996 r.; Basava i in.).
Inne zgłoszenia patentowe, w których ujawniono podstawniki lipofilowe, które mogą być przyłączone do nukleozydów według wynalazku lub preparaty lipofilowe, obejmują WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0350287, EP 93917054.4 i WO 91/19721.
Stwierdzono, że warianty oporności lekowej HCV mogą pojawić się po długotrwałym leczeniu środkiem przeciwwirusowym. Oporność lekowa najczęściej zachodzi na drodze mutacji genu, który koduje enzym wykorzystywany w replikacji wirusa. Skuteczność leku przeciw HCV może być wydłużana, zwiększana lub przywracana w wyniku podawania związku w połączeniu lub naprzemiennie z drugim i może trzecim związkiem przeciwwirusowym, który wywołuje inną mutację niż ta spowodowana zasadniczym lekiem. Alternatywnie, w wyniku takiej terapii skojarzonej lub naprzemiennej może zostać zmieniona farmakokinetyka, biodystrybucja lub inny parametr leku. Na ogół terapia kojarzona jest zwykle preferowana w porównaniu z terapią naprzemienną, gdyż powoduje ona wielokrotne jednoczesne warunki stresowe dla wirusa.
Nieograniczające przykłady środków przeciwwirusowych, które można stosować w połączeniu lub naprzemiennie z opisanymi w opisie związkami obejmują:
(1) Interferon i/lub rybawirynę (Battaglia, A.M. i in. Ann. Pharmacother, 34:487-494, 2000); Berenguer M. i in. Antivir. Ther., 3 (suppl. 3):125-136, 1998);
(2) Inhibitory proteazy NS3 oparte na substracie (Attwood i in. Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood i in., Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 10:259273, 1999; Atwood i in. Preparation and use of amino acid derivatives as antiviral agents, publikacja niemieckiego opisu patentowego DE 19914474; Tung i in. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679), w tym alfaketoamidy i hydrazynomoczniki, oraz inhibitory, które są zakończone grupą elektrofilową, taką jak ugrupowanie kwasu boronowego lub fosfonianu (Llinas-Brunet i in., Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734);
(3) Inhibitory nie oparte na substracie, takie jak pochodne 2,4,6-trihydroksy-3-nitrobenzamiu (Sudo K i in., Biochemical and Biophisical Research Communications, 238:643-647, 1997; Sudo K i in., Antiviral Chemistry and Chemiotherapy, 9:186, 1998), w tym RD3-4082 i RD3-4078, przy czym pierwszy z nich jest podstawiony w ugrupowaniu amidowym
14-węglowym łańcuchem, a drugi zawiera grupę para-fenoksyfenylową;
(4) Pochodne tiazolidyny, które wykazują stosowne hamowanie w teście z użyciem HPLC w odwróconym układzie faz z białkiem fuzyjnym NS3/4A i substratem NS5A/5B (Sudo K i in., Antiviral Research, 32:9-18, 1996), zwłaszcza związek RD-1-6250, zawierający skondensowane ugrupowanie cynamoilu podstawione długim łańcuchem alkilowym, RD4 6205 i RD4 6193;
(5) Tiazolidyny i benzanilidy zidentyfikowane w Kakiuchi N. i in. J.EBS Letters 421:217-220; Takeshita N. i in. Analytical Biochemistry, 247:242-246, 1997;
(6) Fenantrenochinon wykazujący działanie przeciw proteazie HVC w teście SDS-PAGE i z autoradiografią, izolowany z bulionu fermentacyjnego z hodowli Streptomyces sp., Sch 68631 (Chu M. i in. Tetrahedron Lettes, 37:7229-7232, 1996) i Sch 351633, izolowany z grzyba Penicillium griscofuluum, który wykazuje aktywność w zbliżeniowym teście scyntylacyjnym (Chu M. i in. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952);
(7) Selektywne inhibitory NS3 oparte na makrocząsteczce elginie c, izolowanej z pijawki (Qasim M.A. i in., Biochemistry, 36:1598-1607, 1997);
(8) Inhibitory helikazy HCV (Diana G.D. i in. Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, opis patentowy US nr 5633358; Diana G.D. i in., Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554);
(9) Inhibitory polimerazy HCV, takie jak analogi nukleotydowe, gliotoksyna (Ferrari R. i in., Journal of Virology, 73:1649-1654, 1999) i naturalny produkt cerulenina (Lohmann V, i in., Virology, 249:108-118, 1998);
(10) Antysensowne oligodeoksynukleotydy tiofosforanowe (S-ODN) komplementarne z fragmentami sekwencji w niekodującym regionie 5' (NCR) HCV (Alt M. i in. Hepatology, 1995,
PL 227 118 B1
22, 707-717) lub nukleotydy 326-348 zawierające koniec 3' NCR i nukleotydy 371-388 znajdujące się w rdzeniowym regionie kodującym RNA IICV (Alt M. i in., Archives of Virology, 142:589-599, 1997; Galderisi U. i in. Journal of Cellular Physiology, 181:251-257, 1999);
(11) Inhibitory translacji zależnej od IRES (Ikeda N i in., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, publikacja japońskiego opisu patentowego JP-08268890; Kai Y, i in. Prevention and treatment of viral diseases, publikacja japońskiego opisu patentowego
JP-10101591);
(12) Rybozymy oporne na nukleazę (Maccjak D.J. i in., Hepatology, 30, abstract 995, 1999); oraz (13) inne różne związki obejmujące 1-aminoalkilocykloheksany (opis patentowy US nr 6034134, Gold i in.), alkilolipidy (opis patentowy US nr 5922757, Chojkier i in.), witaminę E i inne przeciwutleniacze (opis patentowy US nr 5922757, Chojkier i in.), skwalen, amantadynę, kwasy żółciowe (opis patentowy US nr 5846964, Ozeki i in.), kwas N-(fosfonoacetylo)-L-asparaginowy (opis patentowy US nr 5830905, Diana i in.), benzenodikarboksyamidy (opis patentowy US nr 5633388, Diana i in.), pochodne poli(kwasu adenylowego) (opis patentowy US nr 5496546, Wang i in.), 2',3'-dideoksyinozynę (opis patentowy US nr 5026687, Yarchoan i in.) i benzimidazole (opis patentowy US nr 5891874, Colacino i in.).
Gospodarzy, w tym ludzi, zakażonych wirusem HCV lub fragmentem jego genu, można leczyć podając pacjentowi skuteczną ilość składnika czynnego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnego proleku lub soli, w obecności farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika lub rozcieńczalnika. Substancje czynne można podawać dowolną odpowiednią drogą, przykładowo doustnie, pozajelitowo, dożylnie, przezskórnie, podskórnie lub miejscowo, w postaci stałej lub ciekłej.
Korzystna dawka związku w przypadku HCV będzie mieścić się w zakresie od około 1 do 50 mg/kg, korzystnie 1 do 20 mg/kg na masę ciała na dobę, zwłaszcza 0,1 do około 100 mg na kilogram masy ciała pacjenta na dobę. Zakres skutecznej dawki farmaceutycznie dopuszczalnych soli i proleków może być obliczony na podstawie masy macierzystego nukleozydu, który ma być dostarczony. Jeśli sól lub prolek jako takie wykazują aktywność, skuteczna dawka może być oszacowana jak powyżej stosując masę soli lub proleku albo innymi znanymi metodami.
Związek dogodnie podaje się w jednostkowej dowolnej odpowiedniej postaci dawkowanej, w tym, ale nieograniczająco, w postaci zawierającej 7 do 3000 mg, korzystnie 70 do 1400 mg składn ika czynnego na jednostkową postać dawkowaną. Zazwyczaj dogodna jest dawka doustna wynosząca 50-1000 mg.
W idealnym przypadku składnik czynny powinien być podawany do uzyskania szczytowych stężeń składnika czynnego w osoczu wynoszących od około 0,2 do 70 μΜ, korzystnie około 1,0 do 10 μΜ. Można to uzyskać przykładowo przez wstrzyknięcie dożylne 0,1 do 5% roztworu składnika czynnego ewentualnie w roztworze soli lub podawanie składnika czynnego jako bolus.
Stężenie związku czynnego w kompozycji lekowej będzie zależeć od szybkości absorpcji, inaktywacji i wydalania leku jak również od innych czynników znanych specjalistom w dziedzinie. Należy zauważyć, że wielkości dawek będą również zmieniać się w zależności od ciężkości stanu, który ma być łagodzony. Zrozumiałe jest także, że dla każdego poszczególnego osobnika szczególne tryby dawkowania powinny być dostosowywane w czasie, zgodnie z indywidualną potrzebą i fachową oceną osoby podającej lub nadzorującej podawanie kompozycji oraz że przedstawione w opisie zakresy stężeń są jedynie przykładowe i nie należy ich uważać za ograniczające zakres lub realizację kompozycji. Składnik czynny można podawać jednorazowo lub można go podzielić na wiele mniejszych dawek do podawania w różnych odstępach czasu.
Korzystny sposób podawania związku czynnego stanowi sposób doustny. Doustne kompozycje będą generalnie obejmować obojętny rozcieńczalnik lub jadalny nośnik. Mogą one być zamknięte w kapsułkach żelatynowych lub sprasowane w tabletki. W celu doustnego podawania terapeutyczn ego związek czynny może być wprowadzany z zaróbkami i stosowany w postaci tabletek, kołaczyków lub kapsułek. Farmaceutycznie zgodne środki wiążące i/lub substancje pomocnicze mogą być uwzględnione jako część kompozycji.
Tabletki, pigułki, kapsułki, kołaczyki i podobne mogą zawierać następujące składniki lub związki o podobnej naturze: środek wiążący, taki jak mikrokrystaliczna celuloza, guma tragakant lub żelatyna; zaróbkę, taką jak skrobia lub laktoza, środek ułatwiający rozpad, taki jak kwas alginowy, Primogel lub skrobia kukurydziana; środek smarujący, taki jak stearynian magnezu lub Sterotes; środek poślizgowy,
PL 227 118 B1 taki jak krzemionka koloidalna; środek słodzący, taki jak sacharoza lub sacharyna; lub środek smakowo-zapachowy, taki jak mięta, salicylan metylu lub pomarańczowy dodatek aromatyzujący. Gdy postać jednostki dawkowanej stanowi kapsułka, może ona zawierać poza substancją powyższego typu, ciekły nośnik, taki jak olej tłuszczowy. Ponadto postacie jednostek dawkowanych mogą zawierać różne inne substancje, które modyfikują postać fizyczną jednostki dawkowanej, przykładowo powłoczki z cukru, szelaku lub inne środki do zabezpieczania przed działaniem soku żołądkowego.
Związek można podawać jako składnik eliksiru, zawiesiny, syropu, opłatka, gumy do żucia lub tym podobnych. Syrop może zawierać poza związkami czynnymi sacharozę jako środek słodzący i pewne środki konserwujące, barwniki i środki barwiące, oraz związki smakowo-zapachowe.
Związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalny prolek lub sole można również mieszać z innymi związkami czynnymi, które nie szkodzą pożądanemu działaniu lub ze związkami, które uzupełniają pożądane działanie, takimi jak antybiotyki, środki przeciwgrzybiczne, środki przeciwzapalne lub inne środki przeciwwirusowe, obejmujące inne związki nukleozydowe. Roztwory lub zawiesiny stosowane do podawania pozajelitowego, przeskórnego, podskórnego lub miejscowego mogą zawierać następujące składniki: sterylny rozcieńczalnik, taki jak woda do wstrzykiwać, roztwór soli, oleje roślinne, glikole polietylenowe, glicerynę, glikol propylenowy lub inne syntetyczne rozpuszczalniki; środki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy lub metyloparabeny; przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodu; środki chelatujące, takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy; bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany i środki do regulacji ciśnienia osmotycznego, takie jak chlorek sodu lub dekstroza. Preparat pozajelitowy może być zamknięty w ampułkach, strzykawkach jednorazowych lub fiolkach z wieloma dawkami, wykonanych ze szkła lub tworzywa sztucznego.
W preparatach podawanych dożylnie korzystnymi nośnikami są roztwór soli fizjologicznej lub roztwór soli buforowanej fosforanami (PBS).
W korzystnej postaci związki czynne wytwarza się z nośnikami, które będą chronić związek przed szybką eliminacją z organizmu, tak jak w postaci preparatów o kontrolowanym uwalnianiu, w tym wszczepów i mikrokapsułkowanych układów dostarczania. Można stosować biodegradowalne, biokompatybilne polimery, takie jak etylen-octan winylu, polibezwodniki, poli(kwas glikolowy), kolagen, poliortoestry i poli(kwas mlekowy). Sposoby wytwarzania takich preparatów będą oczywiste dla specjalistów w dziedzinie. Materiały można również nabywać w handlu od Alza Corporation.
Zawiesiny liposomalne (w tym liposomy kierowane do zakażonych komórek za pomocą monoklonalnych przeciwciał przeciw antygenom wirusa) są także korzystne jako farmaceutycznie dopuszczalne nośniki. Można je wytworzyć zgodnie z metodami znanymi specjalistom w dziedzinie, przykładowo jak opisano w opisie patentowym US nr 4522811. Przykładowo preparaty liposomowe można wytworzyć przez rozpuszczenie odpowiedniego(-ch) lipidu(-ów) (takich jak stearoilofosfatydyloetanoloamina, stearoilofosfotydylocholina, arachidoilofosfatydylocholina i cholesterol) w nieorganicznym rozpuszczalniku, który jest następnie odparowany, z pozostawieniem cienkiej błonki wysuszonego lipidu na powierzchni pojemnika. Następnie do pojemnika wprowadza się wodny roztwór związku czynnego lub jego pochodnych w postaci monofosforanu, difosforanu i/lub trifosforanu. Pojemnik następnie wiruje się ręcznie w celu uwolnienia materiału lipidowego ze ścianek pojemnika i rozproszenia agregatów lipidowych, z utworzeniem w ten sposób zawiesiny liposomalnej.
Nukleozydy według niniejszego wynalazku można zsyntetyzować znanymi sposobami. W szczególności syntezę nukleozydów według niniejszego wynalazku można osiągnąć przez alkilowanie odpowiednio zmodyfikowanego cukru, a następnie glikozylowanie albo glikozylowanie, a następnie alkilowanie nukleozydu. Poniższe nieograniczające postacie ilustrują pewną ogólną metodologię wytwarzania nukleozydów według niniejszego wynalazku.
Zastosowawszy jedną z poniższych ogólnych metod można wytworzyć 2'-C-rozgałęzione rybonukleozydy o następującej strukturze:
zasada
R'
PL 227 118 B1
9 2 w której zasada oznacza ugrupowanie uracylu lub cytozyny; R7 i R9 oznaczają OR2, gdzie 2 10
R2 oznacza atom wodoru; R10 oznacza atom wodoru; R1 oznacza ugrupowanie fosforanu (w tym ugrupowanie monofosforanowego, difosforanowego lub trifosforanowego proleku); R6 oznacza metyl;
zaś X oznacza O.
1. Glikozylowanie nukleozasady odpowiednio zmodyfikowanym cukrem
Kluczowy związek wyjściowy dla tego sposobu stanowi odpowiednio podstawiony cukier z 2'-OH i 2'-H z odpowiednią grupą odszczepiająca się (LG), przykładowo grupą acylową lub atomem fluorowca.
Cukier można nabyć lub można wytworzyć znanymi w technice sposobami, w tym poprzez standardową epimeryzację, podstawienie, utlenianie i redukcję. Podstawiony cukier można następnie utleniać odpowiednim środkiem utleniającym w odpowiednim rozpuszczalniku i w odpowiedniej temperaturze, z uzyskaniem 2'-zmodyfikowanego cukru. Możliwe środki utleniające stanowią odczynnik Jones'a (mieszanina kwasu chromowego i siarkowego), odczynnik Collins'a (kompleks tlenku Cr(VI) z pirydyną), odczynnik Corey'a (chlorochromian pirydyny), dichromian pirydyny, kwas dichromowy, nadmanganian potasu, MnO2, tetratlenek rutenu, katalizatory przeniesienia fazowego, takie jak kwas chromowy lub nadmanganian osadzony na polimerze, Cl2-pirydyna, H2O2-molibdenian amonu, NaBrO2-CAN, NaOHCl w HOAc, chromian miedzi, tlenek miedzi, nikiel Raney'a, octan palladu, odczynnik Meerwina-Pondorfa-Verleya (t-butanolan glinu z innym ketonem) i N-bromosukcynoimid.
Następnie w wyniku sprzęgania metaloorganicznego, węglowego związku nukleofilowego, takiego jak odczynnik Grignarda, związek litoorganiczny, dialkilomiedzian litu lub R6-SiMe3 w TBAF z ketonem w odpowiednim nieprotonowym rozpuszczalniku i w odpowiedniej temperaturze uzyskuje się 2'-alkilowany cukier. Alkilowany cukier można ewentualnie zabezpieczać odpowiednią grupą zabezpieczającą, korzystnie grupą acylową lub grupą sililową, sposobami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie, jak podano w Greene i in. Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley and Sons,
2. Wydanie, 1991.
Ewentualnie zabezpieczony cukier można następnie sprzęgać z zasadą sposobami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie, jak podano w Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Planum Press, 1994. Przykładowo acylowany cukier można sprzęgać z sililowaną zasadą z użyciem kwasu Lewisa, takiego jak tetrachlorek cyny, tetrachlorek tytanu lub trifluorometanosulfonian trimetylosililu, w odpowiednim rozpuszczalniku i w odpowiedniej temperaturze. Alternatywnie fluorowco-cukier można następnie sprzęgać z sililowaną zasadą w obecności trifluorometanosulfonianu trimetylosililu.
Następnie nukleozyd można odbezpieczać sposobami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie, jak podano w Green i in. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. Wydanie, 1991.
W szczególnej postaci pożądany jest 2'-C-rozgałęziony rybonukleozyd. Syntezę rybonukleozydu przedstawiono na Schemacie 1. Alternatywnie, pożądany jest deoksyrybonukleozyd. W celu uzyskania tych nukleozydów otrzymany rybonukleozyd można ewentualnie zabezpieczać sposobami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie, jak podano w Greene i in. Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley and Sons, 2. wydanie 1991, a następnie 2'-OH można redukować odpowiednim środkiem redukującym. Ewentualnie 2'-hydroksyl można aktywować w celu ułatwienia redukcji, tj. na drodze reakcji Bartona.
PL 227 118 B1
2. Modyfikacja wcześniej utworzonego nukleozydu
Kluczowym związkiem wyjściowym dla tego sposobu jest odpowiednio podstawiony nukleozyd z 2'-OH i 2'-H. Nukleozyd ten można nabyć lub można go wytworzyć dowolnym znanym sposobem, z uwzględnieniem standardowych technik sprzęgania. Nukleozyd można ewentualnie zabezpieczać odpowiednią grupą zabezpieczającą, korzystnie grupą acylową lub grupą sililową, sposobami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie, jak podano w Greene i in. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. Wydanie 1991.
Odpowiednio zabezpieczony nukleozyd można następnie utleniać odpowiednim środkiem utleniającym w zgodnym rozpuszczalniku w odpowiedniej temperaturze z uzyskaniem 2'-zmodyfikowanego cukru. Możliwe środki utleniające stanowi odczynnik Jones'a (mieszanina kwasu chromowego i kwasu siarkowego), odczynnik Collins'a (kompleks tlenku Cr(VI) z pirydyną), odczynnik Corey'a (chlorochromian pirymidyny), dichromian pirydyny, kwas dichromowy, nadmanganian potasu, MnO2, tetratlenek rutenu, katalizatory przeniesienia fazowego, takie jak kwas chromowy lub nadmanganian osadzony na polimerze, Cl2-pirydyna, H2O2-molibdenian amonu, NaBrO2-CAN, NaOCl w HO- Ac, chromian miedzi, tlenek miedzi, nikiel Raney'a, octan palladu, odczynnik Meerwina-Pondorfa-Verleya (t-butanolan glinu z innym ketonem) i N-bromosukcynoimid.
Następnie nukleozyd można odbezpieczać sposobami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie, jak podano w Greene i in. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. Wydanie 1991.
W szczególnej postaci pożądany jest 2'-C-rozgałęziony rybonukleozyd. Syntezę rybonukleozydu przedstawiono na Schemacie 2. Alternatywnie pożądany jest deoksyrybonukleozyd. W celu uzyskania tych nukleozydów otrzymany rybonukleozyd można odpowiednio zabezpieczyć sposobami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie, jak podano w Greene i in. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2. wydanie 1991 r., a następnie 2'-OH można zredukować odpowiednim środkiem redukującym. Ewentualnie 2'-hydroksyl można aktywować dla ułatwienia redukcji, tj. drogą redukcji Bartona.
PL 227 118 B1
W innej postaci wynalazku pożądane są L-enancjomery. Dlatego L-enancjomery mogą odpowiadać związkom według wynalazku i można je otrzymywać zgodnie z tymi samymi ogólnymi metodami wychodząc z odpowiedniego L-cukru lub nukleozydu L-enancjomeru jako związku wyjściowego.
P r z y k ł a d 1: Wytwarzanie 2'-C-metyloryboadeniny
Tytułowy związek wytworzono zgodnie z opublikowaną procedurą (R.E. Harry-O'kuru, J.M. Smith i M.S. Wolfe, „A short, flexible route toward 2'-C-branched ribonucleosides”, J. Org. Chem.,
62:1754-1759, 1997) (Schemat 3).
(a) nadjodan Dessa-Martina; (b) MeMgBr/TiCl4; (c) BzCl, DMAP, Et3N; (d) bis(trimetylosililo)acetamid, N6-benzoiloadenina, TMSOTf; (e) NH3/MeOH.
Alternatywnie stosując odpowiedni cukier i zasadę wytworzono następujące nukleozydy o wzorze X:
PL 227 118 B1
w którym:
R1 R2 R3 R6 X Zasada
H H H CH3 O cytozyna
H H H CH3 O uracyl
monofosforan H H CH3 O cytozyna
monofosforan H H CH3 O uracyl
difosforan H H CH3 O cytozyna
difosforan H H CH3 O uracyl
trifosforan H H CH3 O cytozyna
trifosforan H H CH3 O uracyl
Działanie przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C
Związki według wynalazku mogą wykazywać działanie przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C przez hamowanie aktywności polimerazy HCV, hamowanie aktywności innych enzymów wymaganych w cyklu replikacji lub innymi drogami. Opublikowano wiele testów dla oceny tych działań. Ogólną metodę, w której ocenia się wzrost wirusa HCV w hodowli, ujawniono w opisie patentowym US nr 5738985, Miles i in. Testy in vitro zostały opisane przez Ferrari i in., Jnl. of Vir., 73:1649-1654, 1999; Ishii i in., Hepatology, 29:1227-1235, 1999; Lohmann i in. w Jnl. of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999; i Yamashita i in., Jnl. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998.
W publikacji WO 97/12033, z 27 września 1996 r., Emory University, z C. Hagedorn i A. Reinoldus będącymi wynalazcami i zastrzegającej pierwszeństwo z U.S.S.N. 60/004383, z września 1995 r., opisano test z polimerazą HCV, który można stosować do oceny aktywności opisanych w opisie związków. Inny test z polimerazą HCV został podany przez Bartholomeusz i in., Hepatitis C virus (HCV) RNA polymerase assay using cloned HCV non-structural proteins; Antiviral Therapy 1996:1 (Supp 4) 18-24.
Badania przesiewowe, w których mierzy się zmniejszenie aktywności kinazy przez leki przeciw HCV, ujawniono w opisie patentowym US nr 6030785, Katze i in., opisie patentowym US nr 6010848, Delvecchio i in. oraz w opisie patentowym US nr 5759795, Jubin i in. Badania przesiewowe, w których mierzy się działanie hamujące aktywność proteazy proponowanych leków przeciw HCV, ujawniono w opisie patentowym US nr 5861267, Su i in., opisie patentowym US nr 5739002, De Francesco i in. i opisie patentowym US nr 5597691, Houghton i in.
P r z y k ł a d 2: Test fosforylowania nukleozydu do czynnego trifosforanu
W celu określenia metabolizmu komórkowego związków komórki HepG2 otrzymano z American 3
Type Culture Collection (Rockville MD) i hodowano je w 225 cm3 kolbach do hodowli tkankowej w minimalnej pożywce podstawowej uzupełnionej endogennymi aminokwasami, 1% penicylinąstreptomycyną. Pożywkę odnawiano co trzy dni i komórki pasażowano raz w tygodniu. Po odklejeniu przylegającej monowarstwy w wyniku wystawienia na działanie 30 ml trypsyny-EDTA przez 10 min i trzech kolejnych przemyć pożywką, zlewające się komórki HepG2 posiano przy gęstości 2,5 x 106 3 komórek na studzienkę w 6-studzienkowej płytce i wystawiono na działanie 10 μM [ H] znakowanego związku czynnego (500 dpm/pmol) przez określone okresy czasu. Komórki utrzymywano w temperaturze 37°C i w atmosferze 5% CO2. W wybranych punktach czasowych komórki przemywano trzy razy lodowatym roztworem soli buforowanej fosforanami (PBS). Wewnątrzkomórkowo czynny związek i jego odpowiednie metabolity ekstrahowano przez inkubowanie osadu komórek 60% metanolem przez noc w temperaturze -20°, a następnie przez ekstrahowanie dodatkowymi 20 μl zimnego metanolu przez 1 h w łaźni z lodem. Ekstrakty następnie połączono, wysuszono w warunkach łagodnego przepływu filtrowanego powietrza i przechowywano w temperaturze -20°C do czasu analizy metodą HPLC. Wstępne wyniki analizy metodą HPLC podano w Tabeli 1.
PL 227 118 B1
T a b e l a 1
Czas (h) P-D-2'-CH3-ryboU-TP P-D-2'-CH3-ryboC-TP
2 0,40 2,24
4 1,21 3,99
8 1,57 9,76
24 6,39 34,9
30 7,18 36,2
48 9,42 56,4
P r z y k ł a d 3: Test toksyczności względem szpiku kostnego .
Komórki ludzkiego szpiku kostnego zebrano od normalnych zdrowych ochotników i populację komórek jednojądrzastych oddzielono przez wirowanie w gradiencie przy użyciu Ficoll-Hypaque, jak opisano wcześniej przez Sommadossii J-P, Carlisle R. „Toxicity of 3'-azido-3'-deoxythymidine and 9-(1,3-dihydroksy-2-propoxymethyl)guanine for normal human hematopoietic progenitor cells in vitro” Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987; 31:452-454; oraz Sommadossi J-P, Schinazi RF, Chu CK, Xie M-Y. „Comparison of cytotoxicity of the (-) and (+)- enantiomer of 2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine in normal human bone narrow progenitor cells” Biochemical Pharmacology 1992:44: 1921-1925. Testy z hodowlą CFU-GM i BFU-E prowadzono stosując metodę z dwuwarstwowym miękkim agarem lub z metylocelulozą. Leki rozcieńczono w pożywce do hodowli tkankowej. Po 14 do 18 dniach w temperaturze 37°C w nawilżonej atmosferze 5% CO2 w powietrzu zliczono kolonie większe niż 50 komórek z użyciem mikroskopu odwróconego. Wyniki w Tabeli 2 podano jako % hamowania tworzenia się kolonii w obecności leku w porównaniu z hodowlami kontrolnymi z rozpuszczalnikiem.
T a b e l a 2: Klonogenne testy toksyczności względem CFU-GM i BFU-E ludzkiego szpiku kostnego
Działanie IC50 w pM
CFU-GM BFU-E
Rybawiryna ~ 5 ~ 1
P-D-2'-CHa-ryboU >100 >100
P-D-2'-CHa-ryboC >10 >10
P r z y k ł a d 4: Test toksyczności względem mitochondriów
Komórki HepG2 hodowano w 12-studzienkowych płytkach jak opisano powyżej i wystawiono na działanie różnych stężeń leków, jak podano w Pan-Zhou X-R, Cui L, Zhou X-J, Sommadossi J-P, Darley-Usmer VM. „Differential effects of antiretroviral nucleoside analogs on mitochondrial function in HepG2 cells” Antimicrob Agents Chemother, 44:496-503, 2000. Poziomy kwasu mlekowego w pożywce hodowanej mierzono po 4 dniach wystawienia na działanie leku stosując zestaw do badania kwasu mlekowego „Boehringer lactic acid assay kit”. Poziomy kwasu mlekowego normalizowano poprzez liczbę komórek, mierzonych przy pomocy hemocytometru. Wstępne wyniki tego testu przedstawiono w Tabeli 3.
T a b e l a 3: Badanie toksyczności mitochondrialnej (test kwasu L-mlekowego)
Stężenie pM (RM) Mleczan (mg/106 komórek) % względem kontroli
Kontrola 2,18
FIAU 10 3,73 170,4
P-D-2'-CHa-ryboC 1 2,52 115,3
10 2,36 107,9
50 2,26 103,4
100 2,21 101,2

Claims (1)

1. Związek nukleozydowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania w leczeniu lub profilaktyce zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C u gospodarza, który to związek nukleozydowy ma wzór X:
1 w którym zasada oznacza ugrupowanie uracylu lub cytozyny; R1 oznacza ugrupowanie mono-, dilub trifosforanowego proleku;
R2 i R3 * oznaczają atom wodoru; R6 oznacza metyl; a X oznacza O.
PL389775A 2000-05-23 2001-05-23 Zwiazek nukleozydowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól dozastosowania wleczeniu lub prolaktyce zakazenia wirusem zapalenia watroby typu C PL227118B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20658500P 2000-05-23 2000-05-23
US60/206,585 2000-05-23
PCT/US2001/016671 WO2001090121A2 (en) 2000-05-23 2001-05-23 Methods and compositions for treating hepatitis c virus

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL389775A1 PL389775A1 (pl) 2005-01-24
PL227118B1 true PL227118B1 (pl) 2017-10-31

Family

ID=22767031

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366159A PL220775B1 (pl) 2000-05-23 2001-05-23 Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C i zastosowanie związków o określonej strukturze do wytwarzania leku do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C
PL389775A PL227118B1 (pl) 2000-05-23 2001-05-23 Zwiazek nukleozydowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól dozastosowania wleczeniu lub prolaktyce zakazenia wirusem zapalenia watroby typu C
PL409123A PL409123A1 (pl) 2000-05-23 2001-05-23 Związki, ich zastosowanie i kompozycje do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366159A PL220775B1 (pl) 2000-05-23 2001-05-23 Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C i zastosowanie związków o określonej strukturze do wytwarzania leku do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL409123A PL409123A1 (pl) 2000-05-23 2001-05-23 Związki, ich zastosowanie i kompozycje do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C

Country Status (27)

Country Link
US (10) US6914054B2 (pl)
EP (3) EP2319856B1 (pl)
JP (6) JP2004533401A (pl)
KR (3) KR20030036188A (pl)
CN (3) CN101469009A (pl)
AP (2) AP1782A (pl)
AR (1) AR035336A1 (pl)
AU (5) AU7490601A (pl)
BR (1) BR0111127A (pl)
CA (3) CA2910995C (pl)
CZ (1) CZ301169B6 (pl)
EA (2) EA007178B1 (pl)
ES (2) ES2620807T3 (pl)
IL (3) IL152934A0 (pl)
MA (1) MA27292A1 (pl)
MX (1) MXPA02011635A (pl)
MY (1) MY164523A (pl)
NO (3) NO325352B1 (pl)
NZ (2) NZ522863A (pl)
PE (2) PE20100363A1 (pl)
PL (3) PL220775B1 (pl)
RS (2) RS53722B1 (pl)
SG (5) SG189556A1 (pl)
TW (4) TWI331528B (pl)
UY (2) UY26724A1 (pl)
WO (1) WO2001090121A2 (pl)
ZA (2) ZA200210101B (pl)

Families Citing this family (324)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6444652B1 (en) 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
KR100634342B1 (ko) * 1998-08-10 2006-10-16 이데닉스(케이만)리미티드 B형 간염의 치료용 β-L-2'-데옥시-뉴클레오시드
WO2001067772A2 (en) * 2000-03-09 2001-09-13 Videoshare, Inc. Sharing a streaming video
JP2003532643A (ja) 2000-04-13 2003-11-05 フアーマセツト・リミテツド 肝炎ウイルス感染症を治療するための３’−または２’−ヒドロキシメチル置換ヌクレオシド誘導体
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CZ301182B6 (cs) 2000-05-26 2009-12-02 Idenix (Cayman) Limited Použití nukleosidových derivátu pro výrobu farmaceutických prostredku pro lécení infekcí vyvolaných flaviviry a pestiviry
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
DK2251015T3 (da) 2000-10-18 2013-05-13 Gilead Pharmasset Llc Modificerede nukleotider til behandling af virusinfektioner og abnorm celleproliferation
SK286630B6 (sk) * 2001-01-22 2009-02-05 Merck & Co., Inc. Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
WO2003000713A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Glaxo Group Limited Nucleoside compounds in hcv
BR0210594A (pt) 2001-06-22 2005-11-01 Pharmasset Ltd (beta)-d ou (beta)-l-3-halonucleosìdeo
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
EP1435974A4 (en) 2001-09-28 2006-09-06 Idenix Cayman Ltd METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS USING 4 'MODIFIED NUCLEOSIDES
AU2002353164A1 (en) * 2001-12-17 2003-06-30 Ribapharm Inc. Unusual nucleoside libraries, compounds, and preferred uses as antiviral and anticancer agents
WO2003062256A1 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
US7217815B2 (en) 2002-01-17 2007-05-15 Valeant Pharmaceuticals North America 2-beta -modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
US20070032448A1 (en) * 2002-01-17 2007-02-08 Zhi Hong Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
WO2003068244A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-21 Merck & Co., Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
CA2484921A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-13 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
JP2005530843A (ja) * 2002-06-21 2005-10-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウィルスポリメラーゼ阻害剤としてのヌクレオシド誘導体
JP2006512288A (ja) * 2002-06-27 2006-04-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体
AU2003263412A1 (en) 2002-06-28 2004-01-19 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) 1'-, 2'- and 3'- modified nucleoside derivatives for treating flaviviridae infections
NZ537662A (en) * 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
RU2366661C2 (ru) * 2002-06-28 2009-09-10 Айденикс (Кайман) Лимитед Пролекарства модифицированных 2'- и 3'-нуклеозидов для лечения инфекций flaviviridae
CN104193791A (zh) * 2002-06-28 2014-12-10 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
US7608600B2 (en) * 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
MXPA04012802A (es) 2002-06-28 2005-04-19 Idenix Cayman Ltd Ester 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil-citidina para el tratamiento de infecciones por flaviviridae.
JP2005533108A (ja) * 2002-07-16 2005-11-04 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのヌクレオシド誘導体
WO2004009020A2 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Merck & Co., Inc. Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals
EP1532248B1 (en) 2002-07-26 2009-04-01 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Modified small interfering rna molecules and methods of use
CA2494340C (en) 2002-08-01 2012-01-24 Pharmasset Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections
US20040067877A1 (en) * 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
EP1572097A4 (en) * 2002-09-30 2010-02-17 Smithkline Beecham Corp NUCLEOSIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF INFECTIONS WITH THE HEPATITIS C-VIRUS
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
CA2503730C (en) 2002-10-31 2011-10-18 Metabasis Therapeutics, Inc. Cytarabine monophosphate prodrugs
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
WO2004046331A2 (en) * 2002-11-15 2004-06-03 Idenix (Cayman) Limited 2’-branched nucleosides and flaviviridae mutation
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
US7034167B2 (en) 2002-12-06 2006-04-25 Merck & Co., Inc. Process to ribofuranose sugar derivatives as intermediates to branched-chain nucleosides
US7598373B2 (en) * 2002-12-12 2009-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for the production of 2-C-methyl-D-ribonolactone
AU2003300434A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-22 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
KR20060008297A (ko) 2003-03-20 2006-01-26 마이크로 바이올로지카 퀴미카 이 파마슈티카 리미티드 2'-데옥시-β-Ｌ-뉴클레오시드의 제조방법
CN1980678A (zh) * 2003-03-28 2007-06-13 法莫赛特股份有限公司 治疗黄病毒感染的化合物
EP1628685B1 (en) 2003-04-25 2010-12-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US20040259934A1 (en) * 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
EP2345659A1 (en) 2003-05-30 2011-07-20 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
BRPI0410967A (pt) 2003-06-04 2006-07-04 Genelabs Tech Inc compostos, composições e seus usos para o tratamento de infecções por vìrus da famìlia flaviviridae
US7947817B2 (en) 2003-06-30 2011-05-24 Roche Molecular Systems, Inc. Synthesis and compositions of 2'-terminator nucleotides
US7572581B2 (en) 2003-06-30 2009-08-11 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator nucleotide-related methods and systems
DE602004028841D1 (de) * 2003-07-25 2010-10-07 Centre Nat Rech Scient Purin nucleoside für die behandlung von durch flavividrae verursachten krankheiten, einschliesslich hepatitis c
US7511145B2 (en) 2003-08-01 2009-03-31 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
CA2537114C (en) 2003-08-27 2012-10-02 Biota, Inc. Tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
WO2005025583A2 (en) * 2003-09-05 2005-03-24 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Tlr7 ligands for the treatment of hepatitis c
JP5379347B2 (ja) * 2003-09-18 2013-12-25 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド ４’−チオヌクレオシドおよびオリゴマー化合物
ES2361997T3 (es) 2003-09-22 2011-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Péptidos macrocíclicos activos contra el virus de la hepatitis c.
US20080234288A1 (en) * 2003-09-30 2008-09-25 Kenneth Alan Simmen Hcv Inhibiting Sulfonamides
OA13315A (en) 2003-10-14 2007-04-13 Intermune Inc Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication.
US7151089B2 (en) 2003-10-27 2006-12-19 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
JP2007509943A (ja) 2003-10-27 2007-04-19 ジェネラブス テクノロジーズ インコーポレーティッド ウイルス感染症治療のためのヌクレオシド化合物
US7202223B2 (en) 2003-10-27 2007-04-10 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
EP1680436A1 (en) 2003-10-27 2006-07-19 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2005044835A1 (en) 2003-10-27 2005-05-19 Genelabs Technologies, Inc. METHODS FOR PREPARING 7-(2'-SUBSTITUTED-ß-D-RIBOFURANOSYL)-4-(NR2R3)-5-(SUBSTITUTED ETHYN-1-YL)-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
WO2005070955A1 (en) 2004-01-21 2005-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
US20050182252A1 (en) * 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
SG184700A1 (en) 2004-02-20 2012-10-30 Boehringer Ingelheim Int Viral polymerase inhibitors
EP1758453B1 (en) 2004-06-15 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
BRPI0512360A (pt) * 2004-06-23 2008-03-11 Idenix Cayman Ltd derivados de 5-aza-7-deazapurina para o tratamento de flaviviridae
AU2005267421B2 (en) * 2004-06-24 2010-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US7745125B2 (en) 2004-06-28 2010-06-29 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator related pyrophosphorolysis activated polymerization
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
WO2006110157A2 (en) 2004-07-27 2006-10-19 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
ES2769377T3 (es) 2004-09-14 2020-06-25 Gilead Pharmasset Llc Intermedios de D-ribonolactona con sustitución de 2-fluoro-2-alquilo
WO2006121468A1 (en) 2004-11-22 2006-11-16 Genelabs Technologies, Inc. 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006093801A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Abbott Laboratories Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents
CA2597685A1 (en) 2005-02-28 2006-09-08 Genelabs Technologies, Inc. Tricyclic-nucleoside compounds for treating viral infections
US7524831B2 (en) 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
AU2006222563A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
US20090156545A1 (en) * 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
EP1879607B1 (en) 2005-05-02 2014-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
NZ563909A (en) 2005-05-13 2011-10-28 Virochem Pharma Inc Thiophene derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
CN101242842A (zh) 2005-06-17 2008-08-13 诺瓦提斯公司 Sanglifehrin在hcv中的用途
AR057456A1 (es) 2005-07-20 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc
AU2006275605B2 (en) 2005-08-01 2011-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic peptides as HCV NS3 protease inhibitors
US20070185063A1 (en) * 2005-08-23 2007-08-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Seven-membered ring nucleosides
GB0523041D0 (en) * 2005-11-11 2005-12-21 Cyclacel Ltd Combination
BRPI0619563A2 (pt) 2005-12-09 2011-10-04 Pharmasset Inc nucleosìdeos antivirais
ATE475660T1 (de) 2005-12-21 2010-08-15 Abbott Lab Antivirale verbindungen
ES2395386T3 (es) 2005-12-21 2013-02-12 Abbott Laboratories Compuestos antivirales
US7910595B2 (en) 2005-12-21 2011-03-22 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2345652A1 (en) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antiviral compounds
JP5254033B2 (ja) * 2005-12-23 2013-08-07 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド 分岐型ヌクレオシドを調製するための合成中間体の製造方法
EP1987050A2 (en) * 2006-02-14 2008-11-05 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
WO2007113159A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 3',5'-di-o-acylated nucleosides for hcv treatment
KR101059593B1 (ko) 2006-04-11 2011-08-25 노파르티스 아게 Ｈｃｖ/ｈｉｖ 억제제 및 이들의 용도
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US8058260B2 (en) * 2006-05-22 2011-11-15 Xenoport, Inc. 2′-C-methyl-ribofuranosyl cytidine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
WO2008011337A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Abbott Laboratories Hcv inhibitors
NZ575889A (en) 2006-10-10 2011-09-30 Medivir Ab Hcv nucleoside inhibitor
CN101600725B (zh) 2006-10-10 2014-11-26 吉利德制药有限责任公司 制备呋喃核糖基嘧啶核苷
AU2007309488B2 (en) 2006-10-24 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
EP2076278B1 (en) 2006-10-24 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic HCV NS3 protease inhibitors
CA2667146C (en) 2006-10-24 2016-01-19 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
CA2667032A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
EP2086982B1 (en) 2006-10-27 2018-08-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2008055840A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole and oxazole-substituted arylamides
NZ576780A (en) 2006-11-15 2011-12-22 Virochem Pharma Inc Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
GB0625283D0 (en) 2006-12-19 2007-01-24 Cyclacel Ltd Combination
TWI399380B (zh) 2006-12-20 2013-06-21 Abbott Lab 抗病毒化合物
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8101595B2 (en) 2006-12-20 2012-01-24 Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P. Angletti SpA Antiviral indoles
WO2008079206A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Merck & Co., Inc. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
JP2010515680A (ja) * 2007-01-05 2010-05-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染症の治療用としてのヌクレオシドアリールホスホロアミデート
WO2008087558A2 (en) * 2007-01-17 2008-07-24 Institut De Recherches Cliniques De Montreal Nucleoside and nucleotide analogues with quaternary carbon centers and methods of use
PT2144604E (pt) 2007-02-28 2011-10-19 Conatus Pharmaceuticals Inc Métodos para o tratamento da hepatite c viral crónica utilizando ro-113-0830
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
AU2008277442A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections
CN101754974B (zh) 2007-07-19 2016-02-03 Msd意大利有限公司 作为抗病毒剂的大环化合物
WO2009039135A1 (en) 2007-09-17 2009-03-26 Abbott Laboratories N-phenyl-dioxo-hydropyrimidines useful as hepatitis c virus (hcv) inhibitors
JP5734654B2 (ja) 2007-09-17 2015-06-17 アッヴィ・バハマズ・リミテッド Ｃ型肝炎を治療するためのウラシルまたはチミン誘導体
PT2639226T (pt) 2007-09-17 2016-12-09 Abbvie Bahamas Ltd Pirimidinas anti-infeciosas e suas utilizações
BR122018070508B8 (pt) 2007-12-17 2021-07-27 Hoffmann La Roche derivados de arilamida triazol-substituída e seu uso
CA2708228C (en) 2007-12-17 2016-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrazole-substituted arylamide derivatives and their use as p2x3 and/or p2x2/3 purinergic receptor antagonists
SI2234976T1 (sl) 2007-12-17 2013-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Novi s pirazolom substituirani arilamidi
WO2009077365A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazole-substituted arylamides
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
CA2755235C (en) 2008-03-18 2017-07-25 Institut De Recherches Cliniques De Montreal Nucleotide analogues with quaternary carbon stereogenic centers and methods of use
TW200946541A (en) 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
HUE038946T2 (hu) 2008-04-23 2018-12-28 Gilead Sciences Inc 1'-szubsztituált carba-nukleozid analógok antivirális kezelésre
CA2720850A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8530445B2 (en) 2008-06-09 2013-09-10 Cyclacel Limited Combinations of sapacitabine or CNDAC with DNA methyltransferase inhibitors such as decitabine and procaine
US8173621B2 (en) * 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010014134A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Idenix Pharamaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2010002877A2 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
HRP20120700T1 (hr) 2008-07-08 2012-09-30 Gilead Sciences SOLI SPOJEVA INHIBITORA HIV-a
KR101313675B1 (ko) 2008-07-22 2013-10-02 이스티투토 디 리세르쉐 디 비올로지아 몰레콜라레 피. 안젤레티 에스.알.엘. Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제로서의 마크로사이클릭 퀴녹살린 화합물
WO2010039801A2 (en) 2008-10-02 2010-04-08 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating hepatitis c virus infection
BRPI0923815A2 (pt) 2008-12-23 2015-07-14 Pharmasset Inc Síntese de nucleosídeos de purina
AU2009329917B2 (en) 2008-12-23 2016-03-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
CN102695513A (zh) 2008-12-23 2012-09-26 吉利德制药有限责任公司 核苷氨基磷酸酯
JP2012514657A (ja) * 2009-01-09 2012-06-28 ユニバーシテイ・カレツジ・オブ・カーデイフ・コンサルタンツ・リミテツド ウィルス感染を治療するためのグアノシンヌクレオシド化合物のホスホルアミダート誘導体
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US8609627B2 (en) 2009-02-06 2013-12-17 Rfs Pharma, Llc Purine nucleoside monophosphate prodrugs for treatment of cancer and viral infections
KR101834707B1 (ko) 2009-02-10 2018-03-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 치료를 위한 카르바-뉴클레오시드 유사체
EP2403860B1 (en) 2009-03-04 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole as hcv polymerase inhibitors
US8975247B2 (en) 2009-03-18 2015-03-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junion University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
US20100249068A1 (en) * 2009-03-20 2010-09-30 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleoside and nucleotide analogs
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
WO2010132163A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
CA2764956A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel biphenyl and phenyl-pyridine amides
WO2010149634A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel indole, indazole and benzimidazole arylamides as p2x3 and/or p2x2/3 antagonists
CA2754654A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel oxazolone and pyrrolidinone-substituted arylamides
EP2459582B1 (en) 2009-07-30 2015-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
CA2769652A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
JP5767643B2 (ja) 2009-09-21 2015-08-19 ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド １’−置換カルバヌクレオシド類似体の調製のためのプロセスおよび中間体
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
BR112012006261B1 (pt) 2009-09-21 2021-12-21 Gilead Sciences, Inc Compostos análogos de 2'-flúor substituído carbanucleosídeo, composto útil para a preparação do mesmo, composição farmacêutica e uso dos compostos análogos de 2'-flúor substituído carbanucleosídeo
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
MX2012005528A (es) 2009-11-14 2012-06-12 Hoffmann La Roche Biomarcadores para pronosticar rapida respuesta a tratamiento hcv.
WO2011063076A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds
AU2010326225A1 (en) 2009-11-25 2012-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
KR20120085877A (ko) 2009-12-02 2012-08-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｈｃｖ 치료에 대한 지속된 반응을 예측하기 위한 생체마커
AR079528A1 (es) 2009-12-18 2012-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de arileno o heteroarileno 5,5-fusionado del virus de la hepatitis c
CA2784036A1 (en) 2009-12-24 2011-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011119674A1 (en) * 2010-03-23 2011-09-29 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions related to modified adenosines for controlling off-target effects in rna interference
US9216952B2 (en) 2010-03-23 2015-12-22 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compound
WO2011119858A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011119860A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
AU2011232348A1 (en) 2010-03-24 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections
CA2794145A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
SMT201700412T1 (it) 2010-03-31 2017-11-15 Gilead Pharmasset Llc Procedimento per la cristallizzazione di (s)-isopropil 2-(((s)-(perfluorofenossi)(fenossi)fosforil)ammino)propanoato
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
BR112012024661A2 (pt) 2010-04-01 2015-09-15 Centre Nat Rech Scient composto, composição farmacêutica e método de tratamento de um hospedeiro infectado com vírus de hepatite c
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
EP2582717A2 (en) 2010-06-15 2013-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b polymerase mutants
EP2585448A1 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
MX2012014918A (es) 2010-06-28 2013-04-08 Vertex Pharma Compuestos y metodos para tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
KR101774742B1 (ko) 2010-07-16 2017-09-11 애브비 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 촉매 반응용 포스핀 리간드
US9255074B2 (en) 2010-07-16 2016-02-09 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compounds
MX2013000623A (es) 2010-07-16 2013-06-13 Abbvie Inc Proceso para la preparación de compuestos antivirales.
US8975443B2 (en) 2010-07-16 2015-03-10 Abbvie Inc. Phosphine ligands for catalytic reactions
KR101995598B1 (ko) 2010-07-19 2019-07-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 부분입체 이성질성으로 순수한 포스포라미데이트 전구약물의 제조 방법
PE20130400A1 (es) 2010-07-22 2013-04-10 Gilead Sciences Inc Metodos y compuestos para tratar infecciones virales por paramyxoviridae
AU2011292040A1 (en) 2010-08-17 2013-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flaviviridae viral infections
SG188223A1 (en) 2010-09-20 2013-04-30 Gilead Sciences Inc 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
KR101894704B1 (ko) 2010-09-21 2018-09-05 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 매크로사이클릭 프롤린 유도된 ｈｃｖ 세린 프로테아제 억제제
EA025341B1 (ru) 2010-09-22 2016-12-30 Алиос Биофарма, Инк. Замещенные аналоги нуклеотидов
EA201390532A1 (ru) 2010-10-08 2013-09-30 Новартис Аг Композиции сульфамидых ингибиторов ns3, содержащие витамин е
PT3042910T (pt) 2010-11-30 2019-04-16 Gilead Pharmasset Llc 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
EP2658857B1 (en) * 2010-12-29 2016-11-02 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
TW201309690A (zh) 2011-02-10 2013-03-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 巨環絲胺酸蛋白酶抑制劑，其醫藥組合物及其於治療ｈｃｖ感染之用途
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US9243025B2 (en) 2011-03-31 2016-01-26 Idenix Pharmaceuticals, Llc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2012142075A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US8877733B2 (en) * 2011-04-13 2014-11-04 Gilead Sciences, Inc. 1′-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment
EA201391519A1 (ru) 2011-04-13 2014-03-31 Мерк Шарп И Доум Корп. 2'-замещенные нуклеозидные производные и способы их применения для лечения вирусных заболеваний
EP2696679B1 (en) 2011-04-13 2017-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2696878B1 (en) 2011-04-14 2019-07-10 Cyclacel Limited Dosage regimen for sapacitabine and decitabine in combination for treating acute myeloid leukemia
CN102775458B (zh) * 2011-05-09 2015-11-25 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 β-D-(2’R)-2’-脱氧—2’-氟-2’-C-甲基胞苷衍生物的制备及用途
US20140212382A1 (en) * 2011-05-19 2014-07-31 Emory University Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infections
WO2013009737A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 5'-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2731434A4 (en) 2011-07-13 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR USE FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES
WO2013016501A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of thiophene compounds
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
AU2012308900A1 (en) 2011-09-12 2013-05-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
AR088441A1 (es) 2011-09-12 2014-06-11 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
EP2709613B2 (en) 2011-09-16 2020-08-12 Gilead Pharmasset LLC Methods for treating hcv
WO2013056046A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2780026B1 (en) 2011-11-15 2019-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CA2856722C (en) 2011-11-30 2022-11-22 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
AU2012347785B2 (en) 2011-12-06 2017-03-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating viral diseases
WO2013096680A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
WO2013106344A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5'
WO2013133927A1 (en) 2012-02-13 2013-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate]
JP2015517975A (ja) 2012-02-14 2015-06-25 ユニバーシティ オブ ジョージア リサーチ ファウンデーション インコーポレイテッド フラビウイルス感染の処置のためのスピロ［２．４］ヘプタン
US8916538B2 (en) 2012-03-21 2014-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
NZ630805A (en) 2012-03-22 2016-01-29 Alios Biopharma Inc Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
JP6165848B2 (ja) 2012-05-22 2017-07-19 イデニク ファーマシューティカルズ エルエルシー 肝疾患のためのｄ−アミノ酸化合物
HUE029038T2 (en) 2012-05-25 2017-01-30 Janssen Sciences Ireland Uc Uracil spirooxetan nucleosides
EP2890704B1 (en) 2012-08-31 2018-02-28 Novartis AG 2'-ethynyl nucleoside derivatives for treatment of viral infections
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
JP2015532277A (ja) 2012-09-29 2015-11-09 ノバルティス アーゲー 環状ペプチドおよび医薬としてのその使用
NZ706985A (en) 2012-10-08 2018-08-31 Centre Nat Rech Scient 2’-chloro nucleoside analogs for hcv infection
WO2014063019A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
EP2909222B1 (en) 2012-10-22 2021-05-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
EP2920195A1 (en) 2012-11-14 2015-09-23 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of rp-nucleoside analog
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP2935303B1 (en) 2012-12-21 2021-02-17 Janssen BioPharma, Inc. 4'-fluoro-nucleosides, 4'-fluoro-nucleotides and analogs thereof for the treatment of hcv
PL2950786T3 (pl) 2013-01-31 2020-05-18 Gilead Pharmasset Llc Formulacja skojarzona dwóch związków przeciwwirusowych
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
US20150065439A1 (en) 2013-02-28 2015-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
EP2970358B1 (en) 2013-03-04 2021-06-30 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
US20140271547A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
CA2909270A1 (en) 2013-04-12 2014-10-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Highly active nucleoside derivative for the treatment of hcv
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
US9326983B2 (en) 2013-08-01 2016-05-03 University Of Kentucky Research Foundation Compositions and methods for treating retinal degradation
EP3027636B1 (en) 2013-08-01 2022-01-05 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
PL3038601T3 (pl) 2013-08-27 2020-08-24 Gilead Pharmasset Llc Formulacja złożona dwóch związków przeciwwirusowych
HRP20220911T1 (hr) * 2013-09-11 2022-10-28 Emory University Sastav nukleotida i nukleozida i njihova uporaba
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
WO2015066370A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
CN104211748B (zh) * 2013-11-15 2017-05-31 南京济群医药科技股份有限公司 6‑羟基双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸酯制备和用途
EP3074399A1 (en) 2013-11-27 2016-10-05 Idenix Pharmaceuticals LLC 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
EP3083654A1 (en) 2013-12-18 2016-10-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
WO2015123352A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
US20170066795A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
EP3131914B1 (en) * 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
WO2016033164A1 (en) 2014-08-26 2016-03-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
TWI698444B (zh) 2014-10-29 2020-07-11 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
WO2016073756A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
WO2016099982A2 (en) 2014-12-15 2016-06-23 Emory University Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus
US11219623B2 (en) 2015-02-26 2022-01-11 University Of Kentucky Research Foundation Inflammasome inhibition for the treatment of Parkinson's disease, Alzheimer's disease and multiple sclerosis
ES2879678T3 (es) * 2015-02-26 2021-11-22 Univ Kentucky Res Found Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la degradación retiniana
HK1247829A1 (zh) 2015-03-06 2018-10-05 Atea Pharmaceuticals, Inc. 用於治疗HCV的β-D-2'-脱氧-2'Α-氟-2'-β-C-取代-2-改性N6-取代的嘌呤核苷酸
CN108350016B (zh) * 2015-09-02 2021-07-27 艾伯维公司 抗病毒四氢呋喃衍生物
PT3349758T (pt) 2015-09-16 2022-07-13 Gilead Sciences Inc Métodos para o tratamento de infeções pelo vírus arenaviridae
EP3454856B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197051A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
CA3029315A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Emory University Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
LU100724B1 (en) 2016-07-14 2018-07-31 Atea Pharmaceuticals Inc Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
EP3512863B1 (en) 2016-09-07 2021-12-08 ATEA Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment
EP4450129A3 (en) 2017-02-01 2025-03-19 ATEA Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis c virus
CN110869028B (zh) 2017-03-14 2023-01-20 吉利德科学公司 治疗猫冠状病毒感染的方法
KR20190141747A (ko) 2017-05-01 2019-12-24 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 (S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f] [1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시) 포스포릴)아미노)프로파노에이트의 결정질 형태
CN110769822A (zh) 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
EP3645836B1 (en) 2017-06-26 2025-02-26 HRL Laboratories, LLC System and method for generating output of a downhole inertial measurement unit
US10675296B2 (en) 2017-07-11 2020-06-09 Gilead Sciences, Inc. Compositions comprising an RNA polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
ES2892402T3 (es) 2017-08-01 2022-02-04 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2-il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales
CN111788196A (zh) 2018-01-09 2020-10-16 配体药物公司 缩醛化合物及其治疗用途
TW202012001A (zh) 2018-04-10 2020-04-01 美商亞堤製藥公司 C型肝炎病毒(hcv)感染硬化之患者的治療
EP3866932A4 (en) * 2018-10-17 2022-11-30 Xibin Liao 6-mercaptopurine nucleoside analogues
KR102835299B1 (ko) 2018-12-04 2025-07-18 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 다중 동위원소체 반응 모니터링에 의한 샘플내 보정 곡선을 사용한 분석 방법
CN112898292A (zh) 2019-12-03 2021-06-04 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型极光激酶抑制剂及其用途
CN118766947A (zh) 2020-01-27 2024-10-15 吉利德科学公司 用于治疗SARS CoV-2感染的方法
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
CA3169340A1 (en) 2020-03-12 2021-09-16 Pavel R. Badalov Methods of preparing 1'-cyano nucleosides
JP7482250B2 (ja) 2020-04-06 2024-05-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド １’－シアノ置換カルバヌクレオシド類似体の吸入製剤
PL4157272T3 (pl) 2020-05-29 2025-10-20 Gilead Sciences, Inc. Remdesiwir do leczenia zakażeń wirusowych
JP2023531524A (ja) 2020-06-24 2023-07-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド １’－シアノヌクレオシド類似体及びその使用
WO2022008025A1 (en) * 2020-07-05 2022-01-13 Since & Technology Development Fund Authority 2-hydroxyiminopyrimidine nucleosides and derivitives and antiviral uses thereto
CR20230100A (es) 2020-08-24 2023-04-28 Gilead Sciences Inc Compuestos fosfolípidos y usos de los mismos
LT4204421T (lt) 2020-08-27 2024-06-25 Gilead Sciences, Inc. Virusinių infekcijų gydymui skirti junginiai ir būdai
TW202344257A (zh) 2020-10-16 2023-11-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
CN117500494A (zh) 2021-06-17 2024-02-02 阿堤亚制药公司 有利的抗hcv联合疗法
US20230295172A1 (en) 2022-03-02 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
US12357577B1 (en) 2024-02-02 2025-07-15 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof

Family Cites Families (384)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US28013A (en) * 1860-04-24 Improved bullet-ladle
US55483A (en) * 1866-06-12 Improvement in pruning-hooks
US50229A (en) * 1865-10-03 Improvement in cultivators
US8841A (en) * 1852-03-30 Sice-httxieb
US83307A (en) * 1868-10-20 Improvement in wash-boilehs
US147160A (en) * 1874-02-03 Improvement in seed-planters
US19363A (en) * 1858-02-16 Improved harpoon-and lance
US87873A (en) * 1869-03-16 Perry prettyman
DE140254C (pl)
US6458772B1 (en) 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
US3074929A (en) * 1955-08-11 1963-01-22 Burroughs Wellcome Co Glycosides of 6-mercaptopurine
GB924246A (en) 1958-12-23 1963-04-24 Wellcome Found Purine derivatives and their preparation
US3116282A (en) 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
GB984877A (en) 1962-08-16 1965-03-03 Waldhof Zellstoff Fab Improvements in and relating to 6-halonucleosides
FR1498856A (pl) 1965-11-15 1968-01-10
CH490395A (de) 1965-11-15 1970-05-15 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung neuartiger Nukleoside
DE1695411A1 (de) 1966-05-02 1971-04-15 Merck & Co Inc Substituierte Purin-Nucleoside und Verfahren zu deren Herstellung
FR1521076A (fr) * 1966-05-02 1968-04-12 Merck & Co Inc Nucléosides de purines substituées
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
JPS4621872Y1 (pl) 1968-02-27 1971-07-28
DE2122991C2 (de) * 1971-05-04 1982-06-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von Cytosin- und 6-Azacytosinnucleosiden
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
JPS4848495A (pl) 1971-09-21 1973-07-09
US4022889A (en) * 1974-05-20 1977-05-10 The Upjohn Company Therapeutic compositions of antibiotic U-44,590 and methods for using the same
DE2508312A1 (de) 1975-02-24 1976-09-02 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
US4058602A (en) 1976-08-09 1977-11-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Synthesis, structure, and antitumor activity of 5,6-dihydro-5-azacytidine
DE2757365A1 (de) * 1977-12-20 1979-06-21 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
DE2852721A1 (de) 1978-12-06 1980-06-26 Basf Ag Verfahren zur reindarstellung von kaliumribonat und ribonolacton
US4239753A (en) 1978-12-12 1980-12-16 The Upjohn Company Composition of matter and process
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
FR2562543B1 (fr) 1984-04-10 1987-09-25 Elf Aquitaine Nouveaux phosphonites cycliques, leur preparation et applications
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
KR880000094B1 (ko) 1984-12-07 1988-02-23 보령제약 주식회사 뉴클레오시드 유도체의 제조방법
JPS61204193A (ja) 1985-03-05 1986-09-10 Takeda Chem Ind Ltd シトシンヌクレオシド類の製造法
US6448392B1 (en) 1985-03-06 2002-09-10 Chimerix, Inc. Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
JPS61212592A (ja) 1985-03-19 1986-09-20 Tokyo Tanabe Co Ltd Ｄ−リボ−スの製造方法
US4605659A (en) * 1985-04-30 1986-08-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals
JPS61263995A (ja) 1985-05-16 1986-11-21 Takeda Chem Ind Ltd シトシンヌクレオシド類の製造法
US4754026A (en) * 1985-06-04 1988-06-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Conversion of uracil derivatives to cytosine derivatives
US5455339A (en) 1986-05-01 1995-10-03 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides
JPH0699467B2 (ja) 1987-03-04 1994-12-07 ヤマサ醤油株式会社 ２▲’▼−デオキシ−２▲’▼（ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
DE3714473A1 (de) 1987-04-30 1988-11-10 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zur epimerisierung von zuckern, insbesondere von d-arabinose zu d-ribose
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
US5246924A (en) 1987-09-03 1993-09-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method for treating hepatitis B virus infections using 1-(2'-deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-5-ethyluracil
WO1989002733A1 (en) 1987-09-22 1989-04-06 The Regents Of The University Of California Liposomal nucleoside analogues for treating aids
US4880784A (en) 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
NZ229453A (en) 1988-06-10 1991-08-27 Univ Minnesota & Southern Rese A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents
US5122517A (en) * 1988-06-10 1992-06-16 Regents Of The University Of Minnesota Antiviral combination comprising nucleoside analogs
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6599887B2 (en) 1988-07-07 2003-07-29 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides
US6252060B1 (en) * 1988-07-07 2001-06-26 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
SE8802687D0 (sv) 1988-07-20 1988-07-20 Astra Ab Nucleoside derivatives
US5744600A (en) * 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
US5616702A (en) 1988-11-15 1997-04-01 Merrell Pharmaceuticals Inc. 2-'-ethenylidene cytidine, uridine and guanosine derivatives
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5194654A (en) 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
US5118672A (en) 1989-07-10 1992-06-02 University Of Georgia Research Foundation 5'-diphosphohexose nucleoside pharmaceutical compositions
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
US6060592A (en) * 1990-01-11 2000-05-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine nucleoside compounds and oligonucleoside compounds containing same
US5200514A (en) * 1990-01-19 1993-04-06 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Synthesis of 2'-deoxypyrimidine nucleosides
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5969109A (en) 1990-02-28 1999-10-19 Bona; Constantin Chimeric antibodies comprising antigen binding sites and B and T cell epitopes
DK0527788T3 (da) 1990-04-04 2004-09-06 Chiron Corp Hepatitis C virus protease
ATE194844T1 (de) 1990-04-06 2000-08-15 Genelabs Tech Inc Hepatitis c-virus-epitope
WO1991016920A1 (en) 1990-05-07 1991-11-14 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
FR2662165B1 (fr) * 1990-05-18 1992-09-11 Univ Paris Curie Derives nucleosidiques branches, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament.
CA2083961A1 (en) * 1990-05-29 1991-11-30 Henk Van Den Bosch Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
WO1991018914A1 (en) 1990-05-29 1991-12-12 Vical, Inc. Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
US5627165A (en) 1990-06-13 1997-05-06 Drug Innovation & Design, Inc. Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same
WO1991019721A1 (en) 1990-06-13 1991-12-26 Arnold Glazier Phosphorous produgs
US5372808A (en) 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5543389A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5827819A (en) 1990-11-01 1998-10-27 Oregon Health Sciences University Covalent polar lipid conjugates with neurologically active compounds for targeting
US5256641A (en) 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
IL100502A (en) 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
JPH04266880A (ja) * 1991-02-22 1992-09-22 Japan Tobacco Inc ３　−ｄｐａ−　ラクトンの製造方法
CA2105486C (en) 1991-03-06 2003-10-28 George Robert Painter Iii Therapeutic nucleosides
WO1992018517A1 (en) 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
WO1993000910A1 (en) 1991-07-12 1993-01-21 Vical, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis b
JPH0525152A (ja) * 1991-07-22 1993-02-02 Japan Tobacco Inc ３−ｄｐａ−ラクトンの製造法
US5554728A (en) 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
TW224053B (pl) 1991-09-13 1994-05-21 Paul B Chretien
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
ZA931934B (en) 1992-03-18 1993-03-18 Us Bioscience Compostitions of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid and methods of their use as broad spectrum antivirals
US5610054A (en) 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
US5371210A (en) 1992-06-22 1994-12-06 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5256797A (en) 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for separating 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl alkylsulfonate anomers
US5821357A (en) 1992-06-22 1998-10-13 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides
US5606048A (en) * 1992-06-22 1997-02-25 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5401861A (en) * 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
WO1994001117A1 (en) * 1992-07-02 1994-01-20 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic nucleosides
DE4224737A1 (de) 1992-07-27 1994-02-03 Herbert Prof Dr Schott Neue Cytosinnucleosidanaloga, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CA2105112C (en) 1992-09-01 2005-08-02 Thomas C. Britton A process for anomerizing nucleosides
US6423489B1 (en) 1992-09-10 2002-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
US6433159B1 (en) 1992-09-10 2002-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus associated diseases
US6391542B1 (en) 1992-09-10 2002-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
JPH08506479A (ja) 1992-09-10 1996-07-16 財団法人化学及血清療法研究所 Ｃ型肝炎ウイルス関連疾患の治療のための組成物および方法
US6174868B1 (en) 1992-09-10 2001-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
US5922857A (en) 1992-09-28 1999-07-13 Chiron Corporation Methods and compositions for controlling translation of HCV proteins
JPH06135988A (ja) 1992-10-22 1994-05-17 Toagosei Chem Ind Co Ltd ヌクレオシド誘導体
GB9226729D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
JPH06211890A (ja) 1993-01-12 1994-08-02 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−２’（ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体
JPH06228186A (ja) 1993-01-29 1994-08-16 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
ATE181557T1 (de) 1993-02-24 1999-07-15 Jui H Wang Zusammensetzungen und methoden zur anwendung von reaktiven antiviralen polymeren
ATE355380T1 (de) 1993-04-02 2006-03-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Methode zur selektiven inaktivierung der viralen replication
GB9307043D0 (en) 1993-04-05 1993-05-26 Norsk Hydro As Chemical compounds
JP3693357B2 (ja) 1993-04-09 2005-09-07 峯郎 実吉 逆転写酵素阻害剤
CA2162574A1 (en) 1993-05-12 1994-11-24 Karl Y. Hostetler Acyclovir derivatives for topical use
EP0702556B1 (en) 1993-06-10 2002-10-23 Wake Forest University (phospho)lipids for combatting hepatitis b virus infection
AU688344B2 (en) 1993-07-19 1998-03-12 Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus proliferation inhibitor
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
US5587362A (en) 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IT1272179B (it) 1994-02-23 1997-06-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Metodologia per riprodurre in vitro l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 del virus hcv.
DE4415539C2 (de) 1994-05-03 1996-08-01 Osama Dr Dr Med Omer Pflanzen mit virustatischer und antiviraler Wirkung
EP0759979A4 (en) 1994-05-10 1999-10-20 Gen Hospital Corp THE ANTISENSE INHIBITION OF HEPATITIS C VIRUS
DE4432623A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
RU2130029C1 (ru) * 1994-12-13 1999-05-10 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. 3'-замещенные производные нуклеозида, способ их получения (варианты), лекарственное средство, способ лечения и профилактики
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
JP3786447B2 (ja) 1995-03-31 2006-06-14 エーザイ株式会社 Ｃ型肝炎の予防・治療剤
DE19513330A1 (de) * 1995-04-03 1996-10-10 Schering Ag Neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US5861267A (en) 1995-05-01 1999-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods, nucleotide sequences and host cells for assaying exogenous and endogenous protease activity
DE19531226C1 (de) 1995-08-24 1997-04-03 Immuno Ag Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend ein neutralisiertes Virus, und Verwendung derselben
JPH0959292A (ja) 1995-08-25 1997-03-04 Yamasa Shoyu Co Ltd ４−アミノピリミジンヌクレオシドの製造法
ATE459361T1 (de) 1995-09-07 2010-03-15 Univ Georgia Therapeutische azidverbindungen
JP4191797B2 (ja) 1995-09-27 2008-12-03 エモリー ユニバーシティー 組み換えｃ型肝炎ウイルスｒｎａレプリカーゼ
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
JP2000506010A (ja) 1996-02-29 2000-05-23 イミューソル インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスリボザイム
US5759795A (en) 1996-03-08 1998-06-02 Schering Corporation Assay for determining inhibitors of ATPase
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
GB9609932D0 (en) 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
US5837257A (en) 1996-07-09 1998-11-17 Sage R&D Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections
US5858389A (en) 1996-08-28 1999-01-12 Shaker H. Elsherbini Squalene is an antiviral compound for treating hepatitis C virus carriers
JP3927630B2 (ja) 1996-09-27 2007-06-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウイルス感染症の予防・治療剤
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
SI20024A (sl) * 1996-10-16 2000-02-29 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purinovi L-nukleozidi, analogi in uporaba od teh
CA2267279A1 (en) * 1996-10-16 1998-04-23 Devron Averett Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof
CN1133649C (zh) 1996-10-18 2004-01-07 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶、特别是丙型肝炎病毒ns3蛋白酶的抑制剂
EP0948256A4 (en) * 1996-10-28 2007-10-24 Univ Washington INDUCTION OF VIRAL MUTATIONS BY INTRODUCTION TO ERROR-CODED RIBONUCLEOSIDE ANALOGUES IN VIRAL RNA
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
US6248878B1 (en) * 1996-12-24 2001-06-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside analogs
IL130497A0 (en) 1997-01-17 2000-06-01 Icn Pharmaceuticals Controlled release preparations to selectively modulate Th1 and Th2 responses
NZ337703A (en) 1997-03-05 2001-05-25 Univ Washington A screening method to identify agents that selectively inhibit Hepatitis C virus replication in viruses that contain an ISDR region
CA2287370C (en) 1997-03-19 2010-02-09 Emory University Synthesis, anti-human immunodeficiency virus and anti-hepatitis b virus activities of 1,3-oxaselenolane nucleosides
US5849800A (en) 1997-03-28 1998-12-15 The Penn State Research Foundation Use of amantadine for treatment of Hepatitis C
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
JP3963488B2 (ja) 1997-06-30 2007-08-22 メルツ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツンク ウント コンパニー コマンディゲゼルシャフト アウフ アクチェン １−アミノ−アルキルシクロヘキサンｎｍｄａ受容体拮抗薬
US6010848A (en) 1997-07-02 2000-01-04 Smithkline Beecham Corporation Screening methods using an atpase protein from hepatitis C virus
US6143715A (en) 1997-08-11 2000-11-07 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptide analogues
US6472373B1 (en) 1997-09-21 2002-10-29 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection
US6172046B1 (en) * 1997-09-21 2001-01-09 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection
ES2186660T3 (es) 1997-09-21 2003-05-16 Schering Corp Terapia de combinacion para erradicar hcv-rna detectable en pacientes con infeccion por hepatitis c cronica.
JP2001522034A (ja) 1997-10-30 2001-11-13 ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 画像化および処置適用のためのヌクレオシド
KR100954390B1 (ko) * 1998-02-25 2010-04-26 에모리 유니버시티 2'-플루오로뉴클레오사이드
JP4741725B2 (ja) 1998-03-06 2011-08-10 メタベイシス・セラピューティクス・インコーポレーテッド リン含有化合物のための新規なプロドラッグ
US6312662B1 (en) * 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
KR100389853B1 (ko) * 1998-03-06 2003-08-19 삼성전자주식회사 카타로그정보의기록및재생방법
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
TW466112B (en) * 1998-04-14 2001-12-01 Lilly Co Eli Novel use of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine for immunosuppressive therapy and pharmaceutical composition comprising the same
CN1230198C (zh) 1998-05-15 2005-12-07 先灵公司 给首次接受抗病毒疗法的G慢性丙型肝炎感染患者施用包括利巴韦林和α干扰素的联合疗法
US6833361B2 (en) * 1998-05-26 2004-12-21 Ribapharm, Inc. Nucleosides having bicyclic sugar moiety
TR200003635T2 (tr) * 1998-06-08 2001-04-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Peg-IFN-ALFA ve ribavirinin kronik hepatit C tedavisinde kullanılması.
KR100634342B1 (ko) * 1998-08-10 2006-10-16 이데닉스(케이만)리미티드 B형 간염의 치료용 β-L-2'-데옥시-뉴클레오시드
US6444652B1 (en) * 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
US6277830B1 (en) 1998-10-16 2001-08-21 Schering Corporation 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon
CA2252144A1 (en) 1998-10-16 2000-04-16 University Of Alberta Dual action anticancer prodrugs
DE69929460D1 (de) 1998-11-05 2006-04-06 Centre Nat Rech Scient Nukleoside mit anti-hepatitis b virus wirkung
JP2002528510A (ja) 1998-11-05 2002-09-03 サントル・ナシオナル・ドウ・ラ・ルシエルシユ・シアンテイフイク ＨＩＶ感染の治療のためのβ−Ｌ−２’−デオキシ−ヌクレオシド
AR021876A1 (es) 1998-12-18 2002-08-07 Schering Corp Terapia de combinacion para vhc por induccion de ribavirina - interferon alfa pegilado
DE60001218D1 (de) 1999-02-22 2003-02-20 Shire Biochem Inc [1,8]-naphthyridinderivate derivate mit antiviraler wirkung
JP5063837B2 (ja) 1999-03-05 2012-10-31 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 新規リン含有プロドラッグ
US6831069B2 (en) 1999-08-27 2004-12-14 Ribapharm Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs
US6752981B1 (en) * 1999-09-08 2004-06-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs for liver specific drug delivery
WO2001032153A2 (en) 1999-11-04 2001-05-10 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
CA2396713A1 (en) 1999-12-22 2001-07-05 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel bisamidate phosphonate prodrugs
WO2001049700A1 (en) 1999-12-30 2001-07-12 Biochem Pharma Inc. Imidazopyrimidine nucleoside analogues with anti-hiv activity
US7056895B2 (en) * 2000-02-15 2006-06-06 Valeant Pharmaceuticals International Tirazole nucleoside analogs and methods for using same
US6455508B1 (en) 2000-02-15 2002-09-24 Kanda S. Ramasamy Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
SK11922002A3 (sk) 2000-02-18 2003-06-03 Shire Biochem Inc. Použitie analógov nukleozidov na liečenie alebo prevenciu infekcií spôsobených flavivírusom
JP2003532643A (ja) * 2000-04-13 2003-11-05 フアーマセツト・リミテツド 肝炎ウイルス感染症を治療するための３’−または２’−ヒドロキシメチル置換ヌクレオシド誘導体
GB0009486D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2001081359A1 (en) 2000-04-20 2001-11-01 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rna in patients having chronic hepatitis c infection
GB0011203D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Univ Cardiff Chemical compounds
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US6596700B2 (en) * 2000-05-26 2003-07-22 Idenix Pharmaceuticals Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2'-deoxy-nucleosides
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
CZ301182B6 (cs) * 2000-05-26 2009-12-02 Idenix (Cayman) Limited Použití nukleosidových derivátu pro výrobu farmaceutických prostredku pro lécení infekcí vyvolaných flaviviry a pestiviry
MY141594A (en) 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
US6875751B2 (en) * 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
US6815542B2 (en) * 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
AU2001286959B2 (en) 2000-09-01 2007-09-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Methods for synthesizing nucleosides, nucleoside derivatives and non-nucleoside derivatives
DK2251015T3 (da) * 2000-10-18 2013-05-13 Gilead Pharmasset Llc Modificerede nukleotider til behandling af virusinfektioner og abnorm celleproliferation
NZ575481A (en) * 2000-10-18 2010-10-29 Pharmasset Inc Simultaneous quantification of nucleic acids in diseased cells
HK1052878A1 (zh) 2000-10-18 2003-10-03 Schering Corporation 利巴传林-聚乙二醇化干扰素α：丙型肝炎病毒的联合治疗
BR0116221A (pt) 2000-12-15 2005-09-13 Pharmasset Ltd Agentes antivirais para tratamento de infecções por flaviviridae
US7105499B2 (en) * 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
SK286630B6 (sk) 2001-01-22 2009-02-05 Merck & Co., Inc. Nukleozidové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
NZ540956A (en) 2001-03-01 2007-01-26 Pharmasset Inc Method for the synthesis of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
BR0210594A (pt) 2001-06-22 2005-11-01 Pharmasset Ltd (beta)-d ou (beta)-l-3-halonucleosìdeo
ATE554082T1 (de) * 2001-07-16 2012-05-15 Genzyme Corp N-acetylsphingosin glukosyltransferase inhibitor
DE10137252A1 (de) * 2001-07-31 2003-02-13 Voith Paper Patent Gmbh Verfahren zum Aufwickeln einer laufenden Materialbahn sowie Wickelmaschine zur Durchführung des Verfahrens
TWI239270B (en) * 2001-08-02 2005-09-11 Primax Electronics Ltd Shredder which can shred small object
WO2003024461A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
US20040006002A1 (en) * 2001-09-28 2004-01-08 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
EP1435974A4 (en) 2001-09-28 2006-09-06 Idenix Cayman Ltd METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS USING 4 'MODIFIED NUCLEOSIDES
AU2002351077A1 (en) 2001-11-05 2003-05-19 Exiqon A/S Oligonucleotides modified with novel alpha-l-rna analogues
BR0214944A (pt) * 2001-12-14 2005-06-07 Pharmasset Ltd Nucleosìdeos de n4-acilcitosina para o tratamento de infecções virais
WO2003051899A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
US20070032448A1 (en) 2002-01-17 2007-02-08 Zhi Hong Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
WO2003061385A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. Tricyclic nucleoside library compounds, synthesis, and use as antiviral agents
WO2003068244A1 (en) 2002-02-13 2003-08-21 Merck & Co., Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
US20040002476A1 (en) 2002-02-14 2004-01-01 Stuyver Lieven J. Modified fluorinated nucleoside analogues
RU2004128943A (ru) 2002-02-28 2005-04-20 Байота, Инк. (Us) Средства, имитирующие нуклеотиды, и их пролекарственные формы
US6917041B2 (en) 2002-03-18 2005-07-12 Massachusetts Institute Of Technology Event-driven charge-coupled device design and applications therefor
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
CA2484921A1 (en) 2002-05-06 2003-11-13 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
WO2003099840A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
WO2003100017A2 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
WO2003105770A2 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. Carbocyclic nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
DE10226932A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Strahlenhärtende Beschichtungsmittel
JP2005530843A (ja) 2002-06-21 2005-10-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウィルスポリメラーゼ阻害剤としてのヌクレオシド誘導体
JP2006512288A (ja) 2002-06-27 2006-04-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体
CN104193791A (zh) 2002-06-28 2014-12-10 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
NZ537662A (en) 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
AU2003263412A1 (en) 2002-06-28 2004-01-19 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) 1'-, 2'- and 3'- modified nucleoside derivatives for treating flaviviridae infections
MXPA04012802A (es) * 2002-06-28 2005-04-19 Idenix Cayman Ltd Ester 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil-citidina para el tratamiento de infecciones por flaviviridae.
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
JP2005533108A (ja) 2002-07-16 2005-11-04 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのヌクレオシド誘導体
WO2004009020A2 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Merck & Co., Inc. Pyrrolopyrimidine thionucleoside analogs as antivirals
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
AU2003261659A1 (en) 2002-09-16 2004-04-30 Kyeong Ho Kim Decoration band
EP1572097A4 (en) 2002-09-30 2010-02-17 Smithkline Beecham Corp NUCLEOSIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF INFECTIONS WITH THE HEPATITIS C-VIRUS
US7094768B2 (en) 2002-09-30 2006-08-22 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US7265096B2 (en) 2002-11-04 2007-09-04 Xenoport, Inc. Gemcitabine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2004044136A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2’-modified nucleosides for use in gene modulation
WO2004044140A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceticals, Inc. 2’-substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
WO2004046331A2 (en) * 2002-11-15 2004-06-03 Idenix (Cayman) Limited 2’-branched nucleosides and flaviviridae mutation
TWI332507B (en) * 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
US7598373B2 (en) * 2002-12-12 2009-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for the production of 2-C-methyl-D-ribonolactone
AU2003300434A1 (en) 2002-12-23 2004-07-22 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
WO2004065398A2 (en) 2003-01-15 2004-08-05 Ribapharm Inc. Synthesis and use of 2'-substituted-n6-modified nucleosides
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
AU2003225705A1 (en) 2003-03-07 2004-09-30 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
KR20060008297A (ko) 2003-03-20 2006-01-26 마이크로 바이올로지카 퀴미카 이 파마슈티카 리미티드 2'-데옥시-β-Ｌ-뉴클레오시드의 제조방법
CN1980678A (zh) 2003-03-28 2007-06-13 法莫赛特股份有限公司 治疗黄病毒感染的化合物
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
EP1628685B1 (en) 2003-04-25 2010-12-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
CN1812995A (zh) 2003-04-28 2006-08-02 艾登尼科斯（开曼）有限公司 工业化规模的核苷合成
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2005020884A2 (en) 2003-05-14 2005-03-10 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
WO2005020885A2 (en) 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
EP2345659A1 (en) 2003-05-30 2011-07-20 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
WO2005000864A1 (en) * 2003-06-19 2005-01-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Processes for preparing 4’azido nucleoside derivatives
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
CA2537114C (en) 2003-08-27 2012-10-02 Biota, Inc. Tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
WO2005030258A2 (en) 2003-09-22 2005-04-07 Acidophil Llc Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof
US7151089B2 (en) * 2003-10-27 2006-12-19 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US20050137141A1 (en) * 2003-10-24 2005-06-23 John Hilfinger Prodrug composition
JP2007509943A (ja) * 2003-10-27 2007-04-19 ジェネラブス テクノロジーズ インコーポレーティッド ウイルス感染症治療のためのヌクレオシド化合物
EP1680436A1 (en) 2003-10-27 2006-07-19 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
GB0401088D0 (en) 2004-01-19 2004-02-18 Univ Cardiff Phosphoramidate derivatives
WO2006016930A2 (en) 2004-05-14 2006-02-16 Intermune, Inc. Methods for treating hcv infection
EP1758453B1 (en) 2004-06-15 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2006002231A1 (en) 2004-06-22 2006-01-05 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Aza nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
BRPI0512360A (pt) 2004-06-23 2008-03-11 Idenix Cayman Ltd derivados de 5-aza-7-deazapurina para o tratamento de flaviviridae
AU2005267421B2 (en) 2004-06-24 2010-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
ES2386005T3 (es) 2004-07-21 2012-08-07 Gilead Pharmasset Llc Preparación de 2-desoxi-2-fluoro-d-ribofuranosil pirimidinas y purinas sustituidas con alquilo y sus derivados
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
WO2006110157A2 (en) 2004-07-27 2006-10-19 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents
ES2327252T3 (es) * 2004-08-23 2009-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 4'-azido nucleosidos antivirales.
US20080280850A1 (en) 2004-09-24 2008-11-13 Jean-Pierre Sommadossi Methods and Compositions for Treating Flaviviruses, Pestiviruses and Hepacivirus
EA200700718A1 (ru) 2004-10-06 2007-12-28 Мидженикс Инк. Комбинированные противовирусные композиции, содержащие кастаноспермин, и способы их применения
US20080280842A1 (en) 2004-10-21 2008-11-13 Merck & Co., Inc. Fluorinated Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine Nucleosides for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
WO2006121468A1 (en) * 2004-11-22 2006-11-16 Genelabs Technologies, Inc. 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections
JP2008523082A (ja) 2004-12-09 2008-07-03 リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ 抗菌活性および抗癌活性を有するヌクレオチド
EP1828217A2 (en) 2004-12-16 2007-09-05 Febit Biotech GmbH Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
WO2006096285A2 (en) 2005-02-09 2006-09-14 Migenix Inc. Compositions and methods for treating or preventing flaviviridae infections
EP1898934A1 (en) 2005-03-09 2008-03-19 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides with non-natural bases as anti-viral agents
DE102005012681A1 (de) 2005-03-18 2006-09-21 Weber, Lutz, Dr. Neue 1,5-Dihydro-pyrrol-2-one
WO2006097323A1 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Lutz Weber TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-l-ONES FOR THE TREATMENT OF CANCER
GT200600119A (es) 2005-03-24 2006-10-25 Composiciones farmaceuticas
TW200720285A (en) 2005-04-25 2007-06-01 Genelabs Tech Inc Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
US20080199428A1 (en) 2005-05-31 2008-08-21 Alberti Daniele M Treatment of Liver Diseases in Which Iron Plays a Role in Pathogenesis
CA2615626A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
EP1915054A4 (en) 2005-08-09 2010-09-01 Merck Sharp & Dohme CYCLIC ACETAL DERIVATIVES OF RIBONUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF RNA-DEPENDENT RNA VIRUS INFECTIONS
EP1915053A2 (en) 2005-08-12 2008-04-30 Merck & Co., Inc. Novel 2'-c-methyl and 4'-c-methyl nucleoside derivatives
AR057096A1 (es) 2005-08-26 2007-11-14 Chancellors Masters And Schola Proceso para preparar acidos y lactonas sacarinicos
US8569478B2 (en) 2005-09-26 2013-10-29 Gilead Pharmasset Llc Modified 4′-nucleosides as antiviral agents
BRPI0619563A2 (pt) 2005-12-09 2011-10-04 Pharmasset Inc nucleosìdeos antivirais
JP5254033B2 (ja) 2005-12-23 2013-08-07 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド 分岐型ヌクレオシドを調製するための合成中間体の製造方法
EP1987050A2 (en) 2006-02-14 2008-11-05 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7842672B2 (en) 2006-07-07 2010-11-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate inhibitors of HCV
CN101600725B (zh) 2006-10-10 2014-11-26 吉利德制药有限责任公司 制备呋喃核糖基嘧啶核苷
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2008079206A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Merck & Co., Inc. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8324179B2 (en) 2007-02-09 2012-12-04 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2008143846A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Rfs Pharma, Llc Azido purine nucleosides for treatment of viral infections
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
HUE038946T2 (hu) 2008-04-23 2018-12-28 Gilead Sciences Inc 1'-szubsztituált carba-nukleozid analógok antivirális kezelésre
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
GB0815968D0 (en) 2008-09-03 2008-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
BRPI0923815A2 (pt) 2008-12-23 2015-07-14 Pharmasset Inc Síntese de nucleosídeos de purina
AU2009329917B2 (en) 2008-12-23 2016-03-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
CN102695513A (zh) 2008-12-23 2012-09-26 吉利德制药有限责任公司 核苷氨基磷酸酯
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US8609627B2 (en) 2009-02-06 2013-12-17 Rfs Pharma, Llc Purine nucleoside monophosphate prodrugs for treatment of cancer and viral infections
KR101834707B1 (ko) 2009-02-10 2018-03-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 치료를 위한 카르바-뉴클레오시드 유사체
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8816074B2 (en) 2009-11-16 2014-08-26 University of Georgia Foundation, Inc. 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
EA201270632A1 (ru) 2009-11-16 2013-01-30 Юниверсити Оф Джорджия Рисерч Фаундейшн, Инк. 2'-фтор-6'-метилен карбоциклические нуклеозиды и способы лечения вирусных инфекций
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
SMT201700412T1 (it) 2010-03-31 2017-11-15 Gilead Pharmasset Llc Procedimento per la cristallizzazione di (s)-isopropil 2-(((s)-(perfluorofenossi)(fenossi)fosforil)ammino)propanoato
BR112012024661A2 (pt) 2010-04-01 2015-09-15 Centre Nat Rech Scient composto, composição farmacêutica e método de tratamento de um hospedeiro infectado com vírus de hepatite c
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
AR084393A1 (es) 2010-06-10 2013-05-15 Gilead Sciences Inc Metodos para tratar el virus de la hepatitis c, composicion, uso, combinacion, kit y uno o mas compuestos anti vhc
KR101995598B1 (ko) 2010-07-19 2019-07-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 부분입체 이성질성으로 순수한 포스포라미데이트 전구약물의 제조 방법
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 Gilead Sciences Inc 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
PT3042910T (pt) 2010-11-30 2019-04-16 Gilead Pharmasset Llc 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c
TW201701876A (zh) 2010-12-20 2017-01-16 吉李德科學股份有限公司 治療ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）之方法
EP2658857B1 (en) 2010-12-29 2016-11-02 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
WO2012094248A1 (en) 2011-01-03 2012-07-12 Nanjing Molecular Research, Inc. O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use
US9243025B2 (en) 2011-03-31 2016-01-26 Idenix Pharmaceuticals, Llc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2696679B1 (en) 2011-04-13 2017-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US8877733B2 (en) 2011-04-13 2014-11-04 Gilead Sciences, Inc. 1′-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment
EA201391519A1 (ru) 2011-04-13 2014-03-31 Мерк Шарп И Доум Корп. 2'-замещенные нуклеозидные производные и способы их применения для лечения вирусных заболеваний
WO2012142075A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US20140212382A1 (en) 2011-05-19 2014-07-31 Emory University Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infections
AU2012308900A1 (en) * 2011-09-12 2013-05-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
AR088441A1 (es) 2011-09-12 2014-06-11 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
US8575119B2 (en) 2011-09-23 2013-11-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2′-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives
WO2013056046A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
JP6165848B2 (ja) 2012-05-22 2017-07-19 イデニク ファーマシューティカルズ エルエルシー 肝疾患のためのｄ−アミノ酸化合物
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
NZ706985A (en) 2012-10-08 2018-08-31 Centre Nat Rech Scient 2’-chloro nucleoside analogs for hcv infection
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
US9457039B2 (en) 2012-10-17 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-disubstituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2014059901A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
WO2014063019A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
EP2909222B1 (en) 2012-10-22 2021-05-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
EP2920195A1 (en) 2012-11-14 2015-09-23 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of rp-nucleoside analog
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP2970358B1 (en) * 2013-03-04 2021-06-30 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
US20140271547A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
US9765107B2 (en) 2013-06-18 2017-09-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic phosphonate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP3027636B1 (en) 2013-08-01 2022-01-05 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease

Also Published As

Publication number Publication date
PE20100363A1 (es) 2010-05-22
CN101367856A (zh) 2009-02-18
TW200730537A (en) 2007-08-16
AU2006203121B2 (en) 2009-10-01
CN1443191A (zh) 2003-09-17
NO20025627L (no) 2003-01-06
TWI335334B (en) 2011-01-01
EP1292603B8 (en) 2017-05-03
AU2006203122B2 (en) 2009-08-20
US10758557B2 (en) 2020-09-01
MA27292A1 (fr) 2005-05-02
RS53722B1 (sr) 2015-06-30
RS20120201A2 (sr) 2012-12-31
US20050124532A1 (en) 2005-06-09
US20130315862A1 (en) 2013-11-28
MXPA02011635A (es) 2004-07-30
JP2016172736A (ja) 2016-09-29
US20130017171A1 (en) 2013-01-17
PL409123A1 (pl) 2014-12-22
EP1292603B1 (en) 2017-02-22
JP5753563B2 (ja) 2015-07-22
TW200602350A (en) 2006-01-16
CA2910995C (en) 2019-03-05
JP2004533401A (ja) 2004-11-04
US20050137161A1 (en) 2005-06-23
RS52394B (sr) 2013-02-28
US20030050229A1 (en) 2003-03-13
IL152934A0 (en) 2003-06-24
EA200600582A1 (ru) 2006-08-25
US7608597B2 (en) 2009-10-27
ZA200210101B (en) 2004-06-14
EP2319856B1 (en) 2014-11-26
SG192287A1 (en) 2013-08-30
CZ20024149A3 (cs) 2003-09-17
EA200201279A1 (ru) 2003-06-26
PL366159A1 (pl) 2005-01-24
US6914054B2 (en) 2005-07-05
CA2712547A1 (en) 2001-11-29
AR035336A1 (es) 2004-05-12
US10363265B2 (en) 2019-07-30
SG156517A1 (en) 2009-11-26
NZ540755A (en) 2007-09-28
ES2620807T3 (es) 2017-06-29
UY35542A (es) 2014-05-30
CA2409613C (en) 2010-11-16
IL196301A0 (en) 2009-09-22
EA011720B1 (ru) 2009-04-28
SG189556A1 (en) 2013-05-31
CN100402545C (zh) 2008-07-16
TWI331528B (en) 2010-10-11
CA2409613A1 (en) 2001-11-29
PE20020206A1 (es) 2002-03-19
UY26724A1 (es) 2001-06-29
EA007178B1 (ru) 2006-08-25
EP2319856A1 (en) 2011-05-11
NO20025627D0 (no) 2002-11-22
PL389775A1 (pl) 2005-01-24
US7157441B2 (en) 2007-01-02
AP2006003817A0 (en) 2006-12-31
US20040097461A1 (en) 2004-05-20
AU2001274906B2 (en) 2006-08-17
EP1292603A2 (en) 2003-03-19
US20130149283A1 (en) 2013-06-13
EP1669364A3 (en) 2006-09-13
KR20070036806A (ko) 2007-04-03
US7169766B2 (en) 2007-01-30
NO20121146L (no) 2003-01-06
MY164523A (en) 2017-12-29
AU2010200077A1 (en) 2010-01-28
JP5926211B2 (ja) 2016-05-25
AU2010200077B2 (en) 2012-07-12
PL220775B1 (pl) 2016-01-29
CA2910995A1 (en) 2001-11-29
WO2001090121A2 (en) 2001-11-29
US20190290670A1 (en) 2019-09-26
RS20120201A3 (en) 2013-06-28
KR20080030670A (ko) 2008-04-04
JP6240699B2 (ja) 2017-11-29
KR20030036188A (ko) 2003-05-09
NO325352B1 (no) 2008-04-07
TWI317735B (en) 2009-12-01
TW200925164A (en) 2009-06-16
BR0111127A (pt) 2003-06-24
SG193778A1 (en) 2013-10-30
JP2019069968A (ja) 2019-05-09
JP2013151508A (ja) 2013-08-08
AP2002002704A0 (en) 2002-12-31
AU2006203122A1 (en) 2006-08-10
IL152934A (en) 2010-12-30
ZA200404305B (en) 2008-04-30
WO2001090121A3 (en) 2002-05-02
JP2018012702A (ja) 2018-01-25
AP1782A (en) 2007-09-28
NO332750B1 (no) 2013-01-07
YU92102A (sh) 2006-01-16
ES2531011T3 (es) 2015-03-10
CZ301169B6 (cs) 2009-11-25
JP2014097972A (ja) 2014-05-29
CN101469009A (zh) 2009-07-01
US8299038B2 (en) 2012-10-30
NZ522863A (en) 2005-07-29
US20040101535A1 (en) 2004-05-27
AU2006203121A1 (en) 2006-08-10
SG10201710373RA (en) 2018-02-27
US20090280086A1 (en) 2009-11-12
EP1669364A2 (en) 2006-06-14
AU7490601A (en) 2001-12-03
NO20073151L (no) 2003-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6240699B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物
AU2001274906A1 (en) Methods and compositions for treating Hepatitis C virus
AU2013203974B2 (en) Methods and compositions for treating hepatitis C virus
RS53223B (sr) Metode i smeše za lečenje virusnog hepatitisa c
HK1133887A (en) Methods and compositions for treating hepatitis c virus