PL211491B1 - Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli - Google Patents

Description

Omawiany wynalazek dotyczy syntezy sposobu otrzymywania perindoprilu o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

Perindopril i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, a uściślając, jego sól tert-butyloaminowa, posiadają cenne własności farmakologiczne.

Ich najważniejszą cechą jest to, że są inhibitorami enzymu przekształcającego angiotensyny I (lub kininazę II), co umożliwia z jednej strony ochronę przed przekształceniem dekapeptydu angiotensyny I do oktapeptydu angiotensyny II (środek zwężający naczynia krwionośne), a z drugiej strony chroni przed degradacją bradykininy (środek rozszerzający naczynia krwionośne) do nieaktywnego peptydu.

Powyższe dwa działania przyczyniają się do korzystnego działania perindoprilu w chorobach układu sercowo-naczyniowego, a uściślając: w nadciśnieniu tętniczym i niewydolności krążenia.

Perindopril, jego otrzymywanie i jego stosowanie w terapii zostało opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0 049 658.

Z punktu widzenia wartoś ci farmaceutycznych omawianego związku waż ne był o umoż liwienie dostarczenia go w efektywnym procesie syntezy, który łatwo daje się zastosować w skali przemysłowej, pozwalając uzyskać perindopril z dobrą wydajnością i z wybitną czystością, przy zachowaniu umiarkowanych nakładów na materiały wyjściowe.

Zgłoszenie patentowe EP 0 308 341 opisuje syntezę perindoprilu przez połączenie typu peptydowego estru benzylowego kwasu (2S,3aS,7aS)-oktahydroindolokarboksylowego z estrem etylowym N-[(5)-1-karboksybutylo]-(5)-alaniny, poprzedzonego odbezpieczeniem grupy karboksylowej heterocyklu przez uwodornienie katalityczne.

Powyższy proces jest korzystny w zakresie wydajności perindoprilu, przy dobrej wydajności materiałów wyjściowych, których synteza przemysłowa została już opisana.

Jednakże istnieją również wady związane z zastosowaniem dwucykloheksylokarbodwuimidu w etapie sprzę gania: tworzą się zanieczyszczenia oraz dwucykloheksylurynian - trudny do usunię cia produkt uboczny.

Zgłaszający opracował nowy sposób otrzymywania perindoprilu, który zapewnia uniknięcie powstania powyższych produktów ubocznych.

Uściślając, omawiany wynalazek odnosi się do syntezy sposobu otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym związek o wzorze (I) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III), gdzie X1 i X2, które mogą być identyczne lub różne, każde oznacza grupę opuszczającą, do otrzymania związku o wzorze (IV), które poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (V), gdzie R oznacza atom wodoru, lub jego sól addycyjną z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, do otrzymania, po wyizolowaniu, związku o wzorze (VI), gdzie R jest jak zdefiniowano powyżej, które uwodornia się w obecności katalizatora, takiego jak na przykład pallad, platyna, rod lub nikiel, pod ciśnieniem wodoru wynoszącym od 100 kPa do 3000 kPa, korzystnie od 100 kPa do 1000 kPa, do otrzymania perindoprilu o wzorze (I), który przekształca się - gdy jest to pożądane - w farmaceutycznie dopuszczalną sól, taką jak sól tert-butyloaminowa.

Odpowiednie grupy opuszczające X1 i X2, które można tu wspomnieć, bez wprowadzania jakichkolwiek ograniczeń, obejmują atomy chlorowca i grupy tosylatową, mesylatową, prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkoksylową, prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkiltiolową, imidazolilową, benzoimidazolilową, tetrazolilową, benzotetrazolilową, prostą lub rozgałęzioną grupę trójhalo(C1-C6)alkilową, prostą lub rozgałęzioną grupę trójhalo-(C1-C6)-alkoksylową i sukcynoimidyloksylową.

Korzystne grupy opuszczające X1 i X2, które można wspomnieć, obejmują atom chloru, imidazolil oraz grupy trójchlorometoksylowe.

Następujące przykłady ilustrują wynalazek bez wprowadzania jakichkolwiek ograniczeń w zakresie jego ochrony.

P r z y k ł a d

Tert-butyloaminowa sól kwasu (2S,3aS,7aS)]-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]-propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego

Etap A

Pentanonian (2S)-2-[(4S)-4-metylo-2,5-dwuokso-1,3-oksazolidyno-3-ilo]etylowy

Do reaktora wprowadza się w temperaturze 0°C 200 g N-[(S)-etoksykarbonylo-1-butylo]-(S)-alaniny, 1,5 litra toluenu, a następnie 184 g 1,1'- karbonylodwuimidazolu, a następnie przenosi się

PL 211 491 B1 mieszaninę reakcyjną do temperatury 20°C. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze 20°C, mieszaninę schładza się ponownie do 0°C, otrzymany osad przesącza się, a następnie odparowuje przesącz do otrzymania tytułowego produktu z wydajnością 90%.

Etap B

Kwas (2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo)-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylowy

Do reaktora wprowadza się 180 ml trójetyloaminy, 200 g kwasu (2S)-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylowego i 1,5 litra dwuchlorometanu. Następnie powoli dodaje się roztwór 290 g związku otrzymanego w powyższym etapie w 500 ml dwuchlorometanu, a następnie miesza się przez kolejną godzinę w temperaturze otoczenia. Po dodaniu wody, mieszaninę reakcyjną schładza się do 15°C i ustala się pH na poziomie 4,2 poprzez dodanie roztworu 2N kwasu chlorowodorowego. Po ekstrahowaniu fazy organiczne przemywa się, a następnie odparowuje do otrzymania oczekiwanego produktu.

Etap C

Kwas (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1 S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo}-oktahydro-1 H-indolo-2-karboksylowy

Do naczynia do uwodorniania wprowadza się 200 g związku otrzymanego w powyższym etapie w roztworze kwasu octowego, a następnie 5 g 10% Pt/C. Uwodornia się pod ciśnieniem 500 kPa w temperaturze otoczenia, aż do zaabsorbowania teoretycznej ilości wodoru.

Katalizator usuwa się przez odsączenie, a następnie schładza do 0 do 5°C i otrzymane ciało stałe odzyskuje się poprzez odsączenie. Placek filtracyjny przemywa się i suszy do uzyskania stałej wagi.

Etap D

Tert-butyloaminowa sól kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]-propionylo}-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego

Związek otrzymany w powyższym etapie (200 g) rozpuszcza się w 2,8 litrach octanu etylu, a następnie 40 g tert-butyloaminy i dodaje się 0,4 litra octanu etylu.

Otrzymaną zawiesinę następnie ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną do całkowitego rozpuszczenia, i otrzymany roztwór następnie odsącza się, gdy jest jeszcze gorący i schładza przy mieszaniu w temperaturze wynoszącej od 15 do 20°C.

Otrzymany osad następnie odsącza się, doprowadza ponownie do postaci pasty z octanem etylu, suszy, następnie miażdży do otrzymania oczekiwanego produktu z wydajnością 95%.

Claims (5)

1. Sposób otrzymywania perindoprilu o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze (II)

PL 211 491 B1 (Π) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III).

(ΠΙ) gdzie X1 i X2, które mogą być identyczne lub różne, każde oznacza grupę opuszczającą, do otrzymania związku o wzorze (IV), które poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (V), gdzie R oznacza atom wodoru, lub jego sól addycyjną z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, do otrzymania, po wyizolowaniu, związku o wzorze (VI).

PL 211 491 B1 gdzie R jest jak zdefiniowano powyżej, który uwodornia się w obecności katalizatora, pod ciśnieniem wodoru wynoszącym od 100 kPa do 3000 kPa, do otrzymania, perindoprilu o wzorze (I), który przekształca się - gdy jest do pożądane - w farmaceutycznie dopuszczalną sól.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ciśnienie wodoru w reakcji uwodorniania wynosi od 100 kPa do 1000 kPa.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizator wybiera się grupy obejmującej pallad, platynę, rod i nikiel.

4. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2 albo zastrz. 3, znamienny tym, że każde z X1 i X2 oznacza atom chloru lub grupę imidazolilową lub grupę trójchlorometoksylową.

5. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2 albo zastrz. 3 albo zastrz. 4, znamienny tym, że perindopril otrzymuje się w postaci jego soli tert-butyloaminowej.