PL211161B1 - Sposób wytwarzania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli - Google Patents
Sposób wytwarzania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soliInfo
- Publication number
- PL211161B1 PL211161B1 PL380408A PL38040804A PL211161B1 PL 211161 B1 PL211161 B1 PL 211161B1 PL 380408 A PL380408 A PL 380408A PL 38040804 A PL38040804 A PL 38040804A PL 211161 B1 PL211161 B1 PL 211161B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- perindopril
- compound
- ethoxycarbonyl
- indole
- Prior art date
Links
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- -1 (2S)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-indole-2-carboxylic acid compound Chemical class 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- AUVAVXHAOCLQBF-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl]azaniumyl]propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC AUVAVXHAOCLQBF-YUMQZZPRSA-N 0.000 abstract description 5
- AQKPVUIAEWHKEQ-NOLJZWGESA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl]amino]propanoyl]-2,3,4,5,6,7-hexahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2=C1N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C2 AQKPVUIAEWHKEQ-NOLJZWGESA-N 0.000 abstract description 2
- DAYHIOWULIYLFZ-QMMMGPOBSA-N (2s)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N1)C(=O)O)C2=C1CCCC2 DAYHIOWULIYLFZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 abstract description 2
- ADHGQMUJYLOMRV-MHNYLRBJSA-N ethyl (2s)-2-[(4s)-4-methyl-2,5-dioxooxathiazolidin-3-yl]pentanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCC)N1[C@@H](C)C(=O)OS1=O ADHGQMUJYLOMRV-MHNYLRBJSA-N 0.000 abstract 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- AMDDRMIFTJHJGD-WDSKDSINSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]amino]pentanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C(O)=O)N[C@@H](C)C(O)=O AMDDRMIFTJHJGD-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- ULGUQTOELKSOAJ-GUBZILKMSA-N ethyl (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1CCC[C@@H]2N[C@H](C(=O)OCC)C[C@@H]21 ULGUQTOELKSOAJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 380408 (22) Data zgłoszenia: 28.06.2004 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
28.06.2004, PCT/FR04/001637 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
13.01.2005, WO05/003153 (11) 211161 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07K 5/02 (2006.01)
C07K 5/06 (2006.01)
C07D 209/42 (2006.01)
| (54) Sposób wytwarzania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli | |
| (30) Pierwszeństwo: 30.06.2003, EP, 03291601.7 | (73) Uprawniony z patentu: LES LABORATOIRES SERVIER, Courbevoie, FR |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 22.01.2007 BUP 02/07 | (72) Twórca(y) wynalazku: THIERRY DUBUFFET, Autretot, FR JEAN-PIERRE LECOUVE, Le Havre, FR |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.2012 WUP 04/12 | (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Maciej A. Klassek |
PL 211 161 B1
Opis wynalazku
Omawiany wynalazek odnosi się do sposobu wytwarzania perindoprilu o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Perindopril i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, a uściślając: jego sól tert-butyloaminowa, posiadają cenne własności farmakologiczne.
Ich najważniejszą cechą jest to, że są inhibitorami enzymu przekształcającego angiotensyny I (lub kininazę |I), co umożliwia z jednej strony, ochronę przed przekształceniem dekapeptydu angiotensyny I do oktapeptydu angiotensyny II (środek zwężający naczynia krwionośne) a z drugiej strony chroni przed degradacją bradykininy (środek rozszerzający naczynia krwionośne) do nieaktywnego peptydu.
Powyższe dwa działania przyczyniają się do korzystnego działania perindoprilu w chorobach układu sercowo-naczyniowego, a uściślając, w nadciśnieniu tętniczym i niewydolności krążenia.
Perindopril, jego otrzymywanie i jego stosowanie w terapii zostało opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0 049 658.
Z punktu widzenia wartości farmaceutycznych omawianego związku, ważne było umożliwienie dostarczenia go w efektywnym procesie syntezy, który łatwo daje się zastosować w skali przemysłowej, i zapewnia, że perindopril wytwarza się z dobrą wydajnością i wybitną czystością, przy umiarkowanych cenach materiałów wyjściowych.
Zgłoszenie patentowe EP 0 308 341 opisuje syntezę perindoprilu przez połączenie typu peptydowego estru etylowego kwasu (2S,3aS,7aS)-oktahydroindolo-2-karboksylowego z N-[(S)-1-karboksybutylo]-(S)-alaniną, poprzedzone przez odbezpieczeniem grupy karboksylowej w heterocyklu przez uwodornienie katalityczne.
Powyższy sposób jest korzystny w zakresie otrzymywania perindoprilu z dobrą wydajnością materiałów wyjściowych, dla których synteza przemysłowa została już opisana.
Jednakże, sposób ten ma również wady związane z zastosowaniem dwucykloheksylkarbodwuimidu w etapu sprzęgania, w czasie którego dochodzi do powstawania zanieczyszczeń oraz dwucykloheksylaurynianu, produktu ubocznego, który jest trudno usuwalny.
Zgłaszający rozwija od niedawna nowy sposób syntezy perindoprilu, który zapewnia uniknięcie powstania powyższych produktów ubocznych.
Uściślając, omawiany wynalazek odnosi się do sposobu wytwarzania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, który jest znamienny tym, że związek o wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III), gdzie R1 oznacza grupę imidazolilową, benzimidazolilową lub tetrazolilową, do otrzymania związku o wzorze (IV). który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (V), gdzie R2 oznacza atom wodoru, lub benzyl lub prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, lub jego sól addycyjną z kwasami z kwasem nieorganicznym lub organicznym, do otrzymania, po wyizolowaniu, związku o wzorze (VI), gdzie R2 jest jak zdefiniowano poniżej, który uwodornia się w obecności katalizatora, takiego jak na przykład pallad, platyna, rod lub nikiel, pod ciśnieniem wodoru wynoszącym od 1 do 30 barów, korzystnie od 1 do 10 barów, do otrzymania, po odbezpieczeniu - gdy jest do konieczne - funkcji kwasowej, perindoprilu o wzorze (I), który przekształca się, gdy jest do pożądane, w farmaceutycznie dopuszczalną sól, taką jak sól tert-butyloaminowa.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek, lecz nie ograniczają w jakikolwiek sposób zakresu jego ochrony.
P r z y k ł a d y
Sól kwasu tert-butyloamino(2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo)oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego
Etap A
Pentanonian (2S)-2-[(4S)-4-metylo-2-oksydo-5-okso-1,2,3-oksatiazolidyno-3-ilo]etylowy
Do reaktora wprowadza się 200 g N-[(S)-etoksykarbonylo-1-butylo]-(S)-alaniny i 1,5 litra dwuchlorometanu, a następnie w temperaturze 0°C, dodaje się 325 g chlorku 1H-imidazolo-1-sulfinylowego. Potem przenosi się mieszaninę reakcyjną do temperatury otoczenia, a następnie, po mieszaniu przez 1 godzinę, przesącza się powstały osad. Otrzymany przesącz odparowuje się do suchości do otrzymania oczekiwanego produktu w postaci oleju.
Etap B
Kwas (2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo)-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylowy
PL 211 161 B1
Do reaktora wprowadza się 180 ml z trietyloaminy, 200 g kwasu (2S)-2,3,4,5,6,7-heksahydro-1H-indolo-2-karboksylowego i 1,5 litra dwuchlorometanu. Następnie powoli dodaje się roztwór 315 g związku otrzymanego w powyższym etapie w 500 ml dwuchlorometanu, a następnie miesza się przez kolejną godzinę w temperaturze otoczenia. Po dodaniu wody, mieszaninę reakcyjną schładza się do 15°C i ustala się pH na poziomie do 4,2 poprzez dodanie roztworu 2N kwasu chlorowodorowego. Po ekstrahowaniu, fazy organiczne przemywa się, a następnie odparowuje do otrzymania oczekiwanego produktu.
Etap C
Kwas (2S,3aS,7aS)-1-((2S)-2-[(1 S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo)oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowy
Do pojemnika do uwodorniania wprowadza się 200 g związku otrzymanego w powyższym etapie w roztworze w kwasu octowego, a następnie 5 g 10% Pt/C. Uwodornia się pod ciśnieniem 5 barów w temperaturze otoczenia do zaabsorbowania teoretycznej ilości wodoru. Katalizator usuwa się przez odsączenie, a następnie schładza do 0 do 5°C i odzyskuje otrzymane ciało stałe przy pomocy środków odsączania. Placek filtracyjny płucze się i osusza do osiągnięcia stałej wagi.
Etap D
Tert-butyloaminowa sól kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego
Związek otrzymany w powyższym etapie (200 g) rozpuszcza się w 2,8 litrach octanu etylu, a następnie dodaje się 40 g tert-butyloaminę i 0,4 litra octanu etylu.
Otrzymaną zawiesinę umieszcza się następnie w chłodnicy zwrotnej do całkowitego rozpuszczenia, i otrzymany roztwór następnie przesącza się, gdy jest gorący i schładza przy mieszaniu w temperaturze od 15 do 20°C.
Otrzymany osad następnie odsącza się, tworzy się ponownie pastę z octanem etylu, suszy, a następnie zgniata do otrzymania oczekiwanego produktu z wydajnością 95%.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III)OIICl—S__RJ , gdzie R1 oznacza grupę imidazolilową, benzimidazolilową lub tetrazolilową, do otrzymania związku o wzorze (IV) , który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (V)PL 211 161 B1 w którym gdzie R2 oznacza atom wodoru, lub benzyl lub prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, lub jego sól addycyjną z kwasami z kwasem nieorganicznym lub organicznym, do otrzymania, po wyizolowaniu, związku o wzorze (VI) , gdzie R2 jest jak zdefiniowano poniżej, który uwodornia się w obecności katalizatora, takiego jak na przykład pallad, platyna, rod lub nikiel, pod ciśnieniem wodoru wynoszącym od 1 do 30 barów, korzystnie od 1 do 10 barów, do otrzymania, po odbezpieczeniu - gdy jest do konieczne - funkcji kwa- który przekształca się, gdy jest do pożądane, w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ciśnienie wodoru w reakcji uwodorniania wynosi od 1 do 10 barów.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizator wybiera się spośród palladu, platyny, rodu i niklu.
- 4. Sposób według zastrz. 1, w postaci jego soli tert-butyloaminowej.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03291601A EP1367061B1 (fr) | 2003-06-30 | 2003-06-30 | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| PCT/FR2004/001637 WO2005003153A1 (fr) | 2003-06-30 | 2004-06-28 | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL380408A1 PL380408A1 (pl) | 2007-01-22 |
| PL211161B1 true PL211161B1 (pl) | 2012-04-30 |
Family
ID=29414888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL380408A PL211161B1 (pl) | 2003-06-30 | 2004-06-28 | Sposób wytwarzania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7179833B2 (pl) |
| EP (1) | EP1367061B1 (pl) |
| JP (1) | JP4347341B2 (pl) |
| CN (1) | CN1802384B (pl) |
| AR (1) | AR044944A1 (pl) |
| AT (1) | ATE315043T1 (pl) |
| AU (1) | AU2004253721B2 (pl) |
| DE (1) | DE60303101T2 (pl) |
| DK (1) | DK1367061T3 (pl) |
| EA (1) | EA008836B1 (pl) |
| ES (1) | ES2256689T3 (pl) |
| MY (1) | MY139159A (pl) |
| NZ (1) | NZ544003A (pl) |
| PL (1) | PL211161B1 (pl) |
| SI (1) | SI1367061T1 (pl) |
| WO (1) | WO2005003153A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200510330B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1362864E (pt) * | 2003-06-30 | 2007-07-23 | Servier Lab | Novo processo de síntese do perindopril e dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico |
| ES2252633T3 (es) * | 2003-08-29 | 2006-05-16 | Les Laboratoires Servier | Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus bases farmaceuticamente aceptables. |
| SI21800A (sl) * | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| US7615571B2 (en) * | 2004-05-31 | 2009-11-10 | Ipca Laboratories Ltd. | Process for manufacture of pure (2S, 3aS, 7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(ethoxycarbonyl) butyl]amino]-1-oxopropyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid and its tert. butyl amine salt |
| US9358318B2 (en) | 2004-10-20 | 2016-06-07 | Ethicon, Inc. | Method of making a reinforced absorbable multilayered hemostatic wound dressing |
| AU2005295365B2 (en) | 2004-10-20 | 2010-08-05 | Ethicon, Inc. | Absorbable hemostat |
| EP1987828A1 (en) | 2005-01-06 | 2008-11-05 | IPCA Laboratories Limited | salts of perindopril and their use in the therapy of hypertension |
| US7291745B2 (en) | 2005-03-21 | 2007-11-06 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of perindopril |
| JP2008019214A (ja) * | 2006-07-13 | 2008-01-31 | Shiono Chemical Co Ltd | ペリンドプリルまたはその誘導体の製造方法 |
| RU2433998C1 (ru) * | 2010-03-16 | 2011-11-20 | Закрытое акционерное общество "Активный Компонент" | Способ получения периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей |
| WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
| PH12018502155B1 (en) | 2016-04-20 | 2024-03-27 | Servier Lab | Pharmaceutical composition comprising a beta blocker, a converting enzyme inhibitor and an antihypertensive or an nsaid |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| SI9500140A (en) * | 1995-04-24 | 1996-10-31 | Genesis Para La Investigacion | Novel n-sulfoxy anhydrides, process for the preparation thereof and its use for the preparation of bioactive substances having ace inhibitory action |
| ATE294814T1 (de) * | 2003-03-12 | 2005-05-15 | Servier Lab | Verfahren für die synthese von perindopril und seiner pharmazeutischen annehmbaren salzen |
| US20050171165A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-08-04 | Bhirud Shekhar B. | Process for the preparation of perindopril |
-
2003
- 2003-06-30 SI SI200330154T patent/SI1367061T1/sl unknown
- 2003-06-30 EP EP03291601A patent/EP1367061B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-30 DE DE60303101T patent/DE60303101T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-30 DK DK03291601T patent/DK1367061T3/da active
- 2003-06-30 AT AT03291601T patent/ATE315043T1/de active
- 2003-06-30 ES ES03291601T patent/ES2256689T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-06-28 AU AU2004253721A patent/AU2004253721B2/en not_active Ceased
- 2004-06-28 PL PL380408A patent/PL211161B1/pl unknown
- 2004-06-28 CN CN2004800160147A patent/CN1802384B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-28 MY MYPI20042540A patent/MY139159A/en unknown
- 2004-06-28 ZA ZA200510330A patent/ZA200510330B/xx unknown
- 2004-06-28 US US10/562,490 patent/US7179833B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-28 NZ NZ544003A patent/NZ544003A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-06-28 WO PCT/FR2004/001637 patent/WO2005003153A1/fr not_active Ceased
- 2004-06-28 JP JP2006515295A patent/JP4347341B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-28 EA EA200501925A patent/EA008836B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-06-29 AR ARP040102277A patent/AR044944A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200501925A1 (ru) | 2006-06-30 |
| SI1367061T1 (sl) | 2006-04-30 |
| JP2007537974A (ja) | 2007-12-27 |
| NZ544003A (en) | 2009-03-31 |
| JP4347341B2 (ja) | 2009-10-21 |
| PL380408A1 (pl) | 2007-01-22 |
| US20060178421A1 (en) | 2006-08-10 |
| CN1802384B (zh) | 2010-06-16 |
| AU2004253721B2 (en) | 2007-12-20 |
| ES2256689T3 (es) | 2006-07-16 |
| MY139159A (en) | 2009-08-28 |
| US7179833B2 (en) | 2007-02-20 |
| CN1802384A (zh) | 2006-07-12 |
| HK1089188A1 (en) | 2006-11-24 |
| EP1367061B1 (fr) | 2006-01-04 |
| WO2005003153A1 (fr) | 2005-01-13 |
| DK1367061T3 (da) | 2006-05-15 |
| ATE315043T1 (de) | 2006-02-15 |
| EP1367061A1 (fr) | 2003-12-03 |
| ZA200510330B (en) | 2007-05-30 |
| EA008836B1 (ru) | 2007-08-31 |
| DE60303101D1 (de) | 2006-03-30 |
| AR044944A1 (es) | 2005-10-12 |
| DE60303101T2 (de) | 2006-09-28 |
| AU2004253721A1 (en) | 2005-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2003531825A (ja) | ペリンドプリル及びその薬学的に許容されうる塩の新規合成方法 | |
| KR100607556B1 (ko) | (2Ｓ, 3ａＳ,7ａＳ)-1-[(Ｓ)-알라닐]-옥타히드로-1Ｈ-인돌-2-카르복실산유도체의 신규한 합성 방법 및 페린도프릴 합성에서의이의 용도 | |
| PL211161B1 (pl) | Sposób wytwarzania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli | |
| JP4347342B2 (ja) | ペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の新規合成方法 | |
| JP4331207B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法 | |
| JP4331205B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得るその塩の、新規な合成方法 | |
| JP4331206B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法 | |
| KR100825537B1 (ko) | 페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법 | |
| JP4279871B2 (ja) | （２ｓ，３ａｓ，７ａｓ）−１−［（ｓ）−アラニル］−オクタヒドロ−１ｈ−インドール−２−カルボン酸誘導体類を合成する新規な方法およびペリンドプリル合成におけるその使用 | |
| JP4563372B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬理上許容される塩を合成する新規な方法 | |
| CN100439392C (zh) | 合成培哚普利及其药学可接受盐的新方法 | |
| HK1089187B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| HK1089188B (en) | Novel method of synthesising perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| HK1096409B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| HK1096407B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically acceptable salts thereof |