JP4331205B2 - ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得るその塩の、新規な合成方法 - Google Patents
ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得るその塩の、新規な合成方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、式（Ｉ）：
で示されるペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得るその塩の合成方法に関するものである。
ペリンドプリルおよび薬学的に許容され得るその塩、より特別には、そのtert−ブチルアミン塩は、価値のある薬理学的特性を有する。その主要な特性は、アンギオテンシンＩ転換酵素（またはキナーゼII）を阻害するものであって、一方では、オクタペプチドであるアンギオテンシンII（血管収縮剤）へのデカペプチドであるアンギオテンシンＩの転換の阻害および、他方では不活性ペプチドへのブラジキニン（血管拡張剤）の退化の阻害をさせる。これら二つの作用は、心血管疾患、より特別には動脈高血圧および心不全におけるペリンドプリルの有益な効果に寄与する。
ペリンドプリル、その製造および治療におけるその使用は、ヨーロッパ特許公報のEP 0 049 658に記載されている。
この化合物の薬学的価値を考慮すると、妥当な価格の出発原料から出発して、良好な収率および優れた純度で、ペリンドプリルに導く、工業的規模へと容易に置換可能な、効果的な合成方法によって、それを得るのを可能にすることが、重要になっている。特許公報のEP 0 308 341は、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジルエステルとＮ−［（Ｓ）−１−カルボキシブチル］−（Ｓ）−アラニンエチルエステルとのカップリング、次いで、接触水素化による複素環のカルボキシル基の脱保護化による、ペリンドプリルの工業的合成を記載している。
発明の開示
ここに、本出願人は、ペリンドプリル合成の新規な方法を開発した。
ここに、本出願人は、ペリンドプリル合成の新規な方法を開発した。
より具体的には、本発明は、ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の合成方法であって、式（II）：
（式中、Ｒ1は、水素原子、またはベンジルまたは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す）
で示される化合物を、Ｓ立体配置を有する式（III）：
で示される化合物を、Ｓ立体配置を有する式（III）：
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ2は、アミノ官能の保護基を表す）］
で示される化合物と、塩基の存在下で反応させて、アミノ官能の脱保護化の後に、式（IV）：
で示される化合物と、塩基の存在下で反応させて、アミノ官能の脱保護化の後に、式（IV）：
（式中、Ｒ1は、上記に定義されるとおりである）
で示される化合物を得て、これを、式（Ｖ）：
で示される化合物を得て、これを、式（Ｖ）：
（式中、Ｇは、塩素、臭素またはヨウ素原子、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す）］
で示される化合物と、塩基の存在下で反応させて、式（VI）：
で示される化合物と、塩基の存在下で反応させて、式（VI）：
（式中、Ｒ1は、上記に定義されるとおりである）］
で示される化合物を得て、これを、パラジウム、白金、ロジウムまたはニッケルのような触媒の存在下で水素化して、必要な場合は脱保護化した後に、式（Ｉ）で示される化合物を得ることを特徴とする方法に関するものである。
で示される化合物を得て、これを、パラジウム、白金、ロジウムまたはニッケルのような触媒の存在下で水素化して、必要な場合は脱保護化した後に、式（Ｉ）で示される化合物を得ることを特徴とする方法に関するものである。
本発明の方法に用いることができる、アミノ官能の保護基のうちでは、基tert−ブトキシカルボニルおよびベンジルが、いかなる限定も含意することなく、列挙され得る。
Ｒ1は、好ましくは、ベンジル基を表す。その場合、アミノ官能の保護基は、好ましくは、tert−ブトキシカルボニル基である。
式（II）および（III）で示される化合物間、または式（IV）および（Ｖ）で示される化合物間の反応に用いることができる塩基のうちでは、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン、およびＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3またはＫＨＣＯ3のような無機塩基が、いかなる限定も含意することなく、列挙され得る。
実施例１
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 tert−ブチルアミン塩
工程Ａ：（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル
（２Ｓ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル２００gおよびジクロロメタン１．５Lを反応器に導入し、次いで、反応混合物の温度を０℃にさせ、トリエチルアミン１０７ml、次いで、（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオニル クロリド１６２gを加える。次いで、混合物を周囲温度にする。この温度で１時間撹拌した後、混合物を、水、次いで、希酢酸溶液で洗浄する。そうして得られる、（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル溶液を、そのまま、次の工程に用いる。
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 tert−ブチルアミン塩
工程Ａ：（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル
（２Ｓ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル２００gおよびジクロロメタン１．５Lを反応器に導入し、次いで、反応混合物の温度を０℃にさせ、トリエチルアミン１０７ml、次いで、（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオニル クロリド１６２gを加える。次いで、混合物を周囲温度にする。この温度で１時間撹拌した後、混合物を、水、次いで、希酢酸溶液で洗浄する。そうして得られる、（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル溶液を、そのまま、次の工程に用いる。
工程Ｂ：（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノプロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル
上記工程で得られる溶液を、反応器に導入し、次いで、トリフルオロ酢酸１３３gを加える。周囲温度で１時間３０分撹拌した後、混合物を、水次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させ、除去して、（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノプロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルを得る。
上記工程で得られる溶液を、反応器に導入し、次いで、トリフルオロ酢酸１３３gを加える。周囲温度で１時間３０分撹拌した後、混合物を、水次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、溶媒を蒸発させ、除去して、（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノプロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルを得る。
工程Ｃ：（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル
反応器に、上記工程で得られる化合物２００g、ジイソプロピルエチルアミン１０６mlおよびテトラヒドロフラン１．５L、次いで、（２Ｒ）−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシペンタン酸エチル１８３gを導入し、次いで、７０℃で２時間加熱する。周囲温度に戻し、混合物を、水洗し、次いで、濃縮乾固する。残渣をジクロロメタンに溶解する(take up)。塩酸溶液（２M）を、約７．５のpHが得られるまで加える。傾瀉洗浄後、溶媒を蒸発し、除去して、（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルを得る。
反応器に、上記工程で得られる化合物２００g、ジイソプロピルエチルアミン１０６mlおよびテトラヒドロフラン１．５L、次いで、（２Ｒ）−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシペンタン酸エチル１８３gを導入し、次いで、７０℃で２時間加熱する。周囲温度に戻し、混合物を、水洗し、次いで、濃縮乾固する。残渣をジクロロメタンに溶解する(take up)。塩酸溶液（２M）を、約７．５のpHが得られるまで加える。傾瀉洗浄後、溶媒を蒸発し、除去して、（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルを得る。
工程Ｄ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
酢酸溶液中の、上記工程で得られる化合物２００g、次いで、１０％Ｐｔ／Ｃ５gを水素化容器に導入する。５バールの圧力下、１５〜３０℃で、理論量の水素が吸収されるまで、水素化する。濾過によって触媒を除去し、次いで０〜５℃まで冷却し、得られる固体を濾過によって捕集する。ケーキを洗浄し、これを、一定の重量になるまで、乾燥する。これによって、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を、８５％の収率および９８％の鏡像異性体純度で得る。
酢酸溶液中の、上記工程で得られる化合物２００g、次いで、１０％Ｐｔ／Ｃ５gを水素化容器に導入する。５バールの圧力下、１５〜３０℃で、理論量の水素が吸収されるまで、水素化する。濾過によって触媒を除去し、次いで０〜５℃まで冷却し、得られる固体を濾過によって捕集する。ケーキを洗浄し、これを、一定の重量になるまで、乾燥する。これによって、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を、８５％の収率および９８％の鏡像異性体純度で得る。
工程Ｅ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 tert−ブチルアミン塩
上記工程で得られる沈澱（２００g）を、アセトニトリル２．８Lに溶解し、次いで、tert−ブチルアミン４０gおよび酢酸エチル０．４Lを加える。次いで、得られる懸濁液を、溶解が完了するまで還流し、次いで、得られる溶液を、熱間濾過し、１５〜２０℃の温度まで、撹拌しつつ冷却する。次いで、得られる沈澱を濾取し、アセトニトリルで再びペーストにさせ、乾燥し、次いで、酢酸エチルから再結晶させて、予期される生成物を、９５％の収率および９９％の鏡像異性体純度で得る。
上記工程で得られる沈澱（２００g）を、アセトニトリル２．８Lに溶解し、次いで、tert−ブチルアミン４０gおよび酢酸エチル０．４Lを加える。次いで、得られる懸濁液を、溶解が完了するまで還流し、次いで、得られる溶液を、熱間濾過し、１５〜２０℃の温度まで、撹拌しつつ冷却する。次いで、得られる沈澱を濾取し、アセトニトリルで再びペーストにさせ、乾燥し、次いで、酢酸エチルから再結晶させて、予期される生成物を、９５％の収率および９９％の鏡像異性体純度で得る。
実施例２
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 tert−ブチルアミン塩
工程ＡおよびＢ：実施例１の工程ＡおよびＢに同じ。
工程Ｃ：（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル
上記工程で得られる化合物２００g、ジイソプロピルエチルアミン１０６mlおよび酢酸エチル１．５L、次いで、（２Ｒ）−２−クロロペンタン酸エチル１６５gを、反応器に導入し、次いで、５０℃で３時間加熱する。周囲温度に戻し、混合物を、水洗し、次いで、濃縮乾固する。残渣をジクロロメタンに溶解する。塩酸溶液（２M）を、約７．５のpHが得られるまで、加える。傾瀉洗浄後、溶媒を蒸発し、除去して、（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルを得る。
（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 tert−ブチルアミン塩
工程ＡおよびＢ：実施例１の工程ＡおよびＢに同じ。
工程Ｃ：（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル
上記工程で得られる化合物２００g、ジイソプロピルエチルアミン１０６mlおよび酢酸エチル１．５L、次いで、（２Ｒ）−２−クロロペンタン酸エチル１６５gを、反応器に導入し、次いで、５０℃で３時間加熱する。周囲温度に戻し、混合物を、水洗し、次いで、濃縮乾固する。残渣をジクロロメタンに溶解する。塩酸溶液（２M）を、約７．５のpHが得られるまで、加える。傾瀉洗浄後、溶媒を蒸発し、除去して、（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルを得る。
工程ＤおよびＥ：実施例１の工程ＤおよびＥに同じ。
Claims (6)
- 式（Ｉ）：
式（II）：
で示される化合物を、Ｓ立体配置を有する式（III）：
で示される化合物と、塩基の存在下で反応させて、アミノ官能の脱保護化の後に、式（IV）：
で示される化合物を得て、これを、式（Ｖ）：
で示される化合物と、塩基の存在下で反応させて、式（VI）：
で示される化合物を得て、これを、パラジウム、白金、ロジウムまたはニッケルのような触媒の存在下で水素化して、必要な場合は脱保護化した後に、式（Ｉ）で示される化合物を得ることを特徴とする方法。 - アミノ官能の保護基が、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジル基であることを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
- Ｒ1が、ベンジル基を表し、アミノ官能の保護基が、tert−ブトキシカルボニル基であることを特徴とする、請求項２記載の合成方法。
- 式（II）および（III）で示される化合物間の反応に用いられる塩基が、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンおよびジイソプロピルエチルアミンから選ばれる有機アミン、またはＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3またはＫＨＣＯ3のような無機塩基であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の合成方法。
- 式（IV）および（Ｖ）で示される化合物間の反応に用いられる塩基が、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンおよびジイソプロピルエチルアミンから選ばれる有機アミン、またはＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3またはＫＨＣＯ3のような無機塩基であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の合成方法。
- そのtert−ブチルアミン塩の形態におけるペリンドプリルの合成のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
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