PL201878B1 - Kompozycja farmaceutyczna w doustnej postaci dawkowania. zawierająca estrogen i drospirenon, zastosowanie kompozycji i preparat farmaceutyczny - Google Patents

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w doustnej postaci dawkowania, zawieraj aca: estrogen (za wyj atkiem etynyloestradiolu), drospirenon, w ilo sci odpowiadaj acej dziennej dawce z zakresu od 0,25 do 10 mg, oraz farmaceutycznie akceptowaln a zaróbk e lub no snik, charakteryzuj aca si e tym, ze drospirenon jest w postaci ulegaj acej szybkiemu rozpuszczeniu czyli takiej, ze przynajmniej 70% drospirenonu ulega rozpusz- czeniu w ci agu 30 minut, gdy kompozycj e poddaje si e testowi rozpuszczania w 900 ml wody w 37°C, przy pomo- cy metody USP XXIII Paddle Method II, z szybko sci a mieszania 50 obrotów na minut e. W wynalazku opisano tak ze preparat farmaceutyczny sk ladaj acy si e z pewnej liczby zapakowanych osobno i dost epnych osobno dzien- nych jednostek dawkowania umieszczonych w opakowaniu jednostkowym i przeznaczonych do podawania do- ustnego przez przynajmniej 21 dni, charakteryzuj acy si e tym, ze dzienne jednostki dawkowania zawieraj a kombi- nacj e estradiolu w ilo sci z zakresu od 0,1 do 5 mg, a drospirenon jest w ilo sci z zakresu od 0,25 do 6 mg i jest w postaci ulegaj acej szybkiemu rozpuszczaniu, czyli takiej, ze przynajmniej 70% drospirenonu ulega rozpuszcze- niu w ci agu 30 minut, gdy jednostk e dawkowania poddaje si e testowi rozpuszczania w 900 ml wody w 37°C, przy pomocy metody USP XXIII Paddle Method II, z szybko sci a mieszania 50 obrotów na minut e. Ujawniono zastoso- wanie kompozycji do wytwarzania leku do podawania doustnego i do leczenia chorób, zaburze n i objawów zwi a- zanych z naturaln a menopauz a, okresem oko lo menopauzalnym, pomenopauz a, niedorozwojem gonad, kastracj a lub pierwotn a niewydolno sci a jajników u kobiet, przy czym wymienione choroby, zaburzenia i objawy s a wybrane spo sród uderze n gor aca, napadów pocenia, palpitacji, zaburze n snu, zmian nastroju, nerwowo sci, uczucia niepo- koju, os labienia pami eci, utraty pewno sci siebie, utraty libido, k lopotów z koncentracj a, os labienia energii zycio- wej, dra zliwo sci, zaniku narz adów moczowo-p lciowych, zaniku piersi, chorób sercowo-naczyniowych, zmian roz- mieszczenia w losów, grubo sci w losów, zmian stanu skóry i leczenia lub zapobiegania osteoporozie. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej estrogen i drospirenon, preparatu farmaceutycznego oraz ich zastosowania w hormonalnej terapii zastępczej, opierającej się na podawaniu estrogenu i drospirenonu kobietom z niedoborem estrogenu.

Tło wynalazku

Wzrost oczekiwanej długości życia i wynikający z niego wzrost liczby kobiet w okresach poi okoł omenopauzalnych doprowadził y do zwię kszenia zainteresowania opinii publicznej i ś rodowisk medycznych okresem klimakterium fazy reprodukcji w życiu kobiety. Menopauza, czyli ostatnia miesiączka, występuje u prawie wszystkich kobiet między 45 a 55 rokiem życia. Słusznie czy nie, wpływ na wiek ostatniej miesiączki przypisano wielu czynnikom, takim jak rasa, genetyka, żywienie, wysokość nad poziomem morza, palenie, liczba żywych urodzeń, stosowanie antykoncepcji hormonalnej, długość cyklu miesiączkowego i wiek osiągnięcia dojrzałości płciowej.

Podczas faz życia aktywność wewnątrzwydzielnicza kobiet podlega szeregowi zmian, których wynikiem jest pogorszenie samopoczucia fizycznego i psychicznego kobiet. Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) ma na celu poprawę jakości życia kobiet podczas tego naturalnego procesu starzenia, złagodzenie objawów towarzyszących temu okresowi oraz zmniejszenie prawdopodobieństwa lub spowolnienie rozwoju zaburzeń i chorób związanych z obniżoną aktywnością hormonalną.

Drospirenon jest znany z publikacji DE-2652761, gdzie ujawniono jego stosowanie jako środka moczopędnego.

Podobną do gestagenu aktywność drospirenonu i wynikające z niej stosowanie jako czynnika antykoncepcyjnego na poziomie dawkowania 0,5-50 mg ujawniono w publikacji DE-3022337.

Zastosowanie i rola progestagenów w skojarzonych formach hormonalnej terapii zastępczej były badane przez naukowców (Lobo R.A., 1992; Sobel N.B., 1994), badano również sposoby leczenia obejmujące estrogeny i progestageny (Corson S.L., 1993; Jones K.P., 1992).

Zastosowanie kompozycji do terapii zastępczej i antykoncepcji doustnej, zawierającej przynajmniej jeden progestagen i przynajmniej jeden estrogen, gdzie dawka estrogenu zmienia się okresowo i unika się utraty krwi, ujawniono w publikacji PCT/EP94/02997.

Krótki opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w doustnej postaci dawkowania, zawierająca:

i) estrogen, za wyjątkiem etynyloestradiolu ii) drospirenon, w ilości odpowiadającej dziennej dawce z zakresu od 0,25 do 10 mg, oraz iii) farmaceutycznie akceptowalną zaróbkę lub nośnik, charakteryzująca się tym, że drospirenon jest w postaci ulegającej szybkiemu rozpuszczeniu czyli takiej, że przynajmniej 70% drospirenonu ulega rozpuszczeniu w ciągu 30 minut, gdy kompozycję poddaje się testowi rozpuszczania w 900 ml wody w 37°C, przy pomocy metody USP (United States Pharmacopeia, Farmakopea USA) XXIII Paddle Method II, z szybkością mieszania 50 obrotów na minutę.

Drospirenon jest w postaci, w której posiada powierzchnię właściwą ponad 10000 cm²/g lub korzystnie drospirenon jest w postaci zmikronizowanej lub w postaci rozpylonej z roztworu drospirenonu na cząstki obojętnego nośnika.

Estrogen jest wybrany z grupy składającej się z estradiolu, sulfaminianów estradiolu, walerianianu estradiolu, benzoesanu estradiolu, estronu, estriolu, bursztynianu estriolu, skoniugowanego estrogenu i ich mieszanin.

Natomiast skoniugowany estrogen jest wybrany z grupy składającej się z siarczanu estronu, siarczanu 17e-estradiolu, siarczanu 17a-estradiolu, siarczanu ekwiliny, siarczanu 17e-dihydroekwiliny, siarczanu 17a-dihydroekwiliny, siarczanu ekwileniny, siarczanu 17e-dihydroekwileniny i siarczanu

17a-dihydroekwileniny.

Korzystnie estrogen wybrany jest z grupy składającej się z estradiolu, sulfaminianów estradiolu, walerianianu estradiolu, benzoesanu estradiolu i ich mieszanin, a szczególnie korzystnie estrogen stanowi estradiol.

Zgodnie z wynalazkiem estrogen jest korzystnie w postaci zmikronizowanej.

Drospirenon jest w kompozycji w ilości wystarczającej dla ochrony endometrium przed niekorzystnymi wpływami estrogenu, przy czym drospirenon jest w ilości odpowiadającej dawce dziennej z zakresu od 0,5 do 4,5 mg.

PL 201 878 B1

Zawartość estradiolu w kompozycji według wynalazku odpowiada dawce dziennej w zakresie od 0,1 do 5 mg.

Kompozycja jako doustna forma dawkowania ma postać tabletki, kapsułki lub pigułki.

Przedmiotem wynalazku jest też preparat farmaceutyczny składający się z pewnej liczby zapakowanych osobno i dostępnych osobno dziennych jednostek dawkowania umieszczonych w opakowaniu jednostkowym i przeznaczonych do podawania doustnego przez przynajmniej 21 dni, charakteryzujący się tym, że jego dzienne jednostki dawkowania zawierają kombinację estradiolu w ilości z zakresu od 0,1 do 5 mg, a drospirenon jest w ilości z zakresu od 0,25 do 6 mg i jest w postaci ulegającej szybkiemu rozpuszczaniu, czyli takiej, że przynajmniej 70% drospirenonu ulega rozpuszczeniu w ciągu 30 minut, gdy jednostkę dawkowania poddaje się testowi rozpuszczania w 900 ml wody w 37°C, przy pomocy metody USP XXIII Paddle Method II, z szybkością mieszania 50 obrotów na minutę.

Preparat zawiera drospirenon w postaci, w której ma powierzchnię właściwą ponad 10000 cm²/g lub drospirenon jest w postaci zmikronizowanej.

Preparat według wynalazku podawany jest doustnie przez 28 dni, przy czym co najmniej 21 jednostek dawkowania zawiera estradiol w ilości z zakresu od 0,1 do 5 mg i drospirenon w ilości z zakresu od 0,25 do 6 mg, oraz nie więcej niż 7 jednostek dawkowania zawiera dawkę pustą, placebo lub estradiol w ilości z zakresu od 0,1 do 5 mg.

Korzystnie preparat według wynalazku przeznaczony do podawania przez 28 kolejnych dni, charakteryzuje się tym, że co najmniej 10 jednostek dawkowania zawiera estradiol w ilości z zakresu od 0,1 do 5 mg, co najmniej 10 jednostek dawkowania zawiera połączenie estradiolu w ilości z zakresu od 0,1 do 5 mg i drospirenonu w ilości z zakresu od 0,25 do 6 mg, oraz nie więcej niż 8 jednostek dawkowania zawiera placebo lub dawkę pustą.

Korzystnie preparat przeznaczony do podawania przez 28 kolejnych dni, charakteryzuje się tym, że co najmniej 10 jednostek dawkowania zawiera estradiol w ilości z zakresu od 0,1 do 5 mg, co najmniej 10 jednostek dawkowania zawiera połączenie estradiolu w ilości z zakresu od 0,1 do 5 mg i drospirenonu w ilości z zakresu od 0,25 do 6 mg, oraz nie więcej niż 8 jednostek dawkowania zawiera estradiol w ilości z zakresu od 0,1 do 5 mg. Preparat według wynalazku przeznaczony do podawania przez 21 do 30 kolejnych dni, charakteryzuje się tym, że do 15 dziennych jednostek dawkowania zawiera połączenie estradiolu w ilości z zakresu od 0,1 do 5 mg i drospirenonu w ilości z zakresu od 0,25 do 6 mg, oraz kolejnych 10 do 15 dziennych jednostek dawkowania zawiera estradiol w ilości z zakresu od 0,25 do 5 mg a korzystnie ilość estradiolu w jednostkach dawkowania jest zmienna w zależności od dnia, co najmniej 21 dni lub ilość estradiolu w jednostkach dawkowania jest taka sama w każdej jednostce dawkowania w jednostkowym opakowaniu.

Ilość drospirenonu w jednostkach dawkowania jest taka sama w każdej jednostce dawkowania w jednostkowym opakowaniu preparatu.

Drospirenon zawarty w preparacie według wynalazku jest rozpylony z roztworu drospirenonu na cząsteczki obojętnego nośnika a estradiol jest w postaci zmikronizowanej lub rozpylony z roztworu na cząsteczki obojętnego nośnika.

Ilość dziennych jednostek dawkowania wynosi co najmniej 21 lub wielokrotność 21, korzystnie od 2 do 12.

Ilość dziennych jednostek dawkowania wynosi korzystnie też 28 lub wielokrotność 28, korzystnie od 2 do 12 a jeszcze bardziej korzystnie od 2 do 6.

Preparat w doustnej formie dawkowania ma postać tabletki, kapsułki lub pigułki.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kompozycji farmaceutycznej, do wytwarzania leku do podawania doustnego i do leczenia chorób, zaburzeń i objawów związanych z naturalną menopauzą, okresem okołomenopauzalnym, pomenopauzą, niedorozwojem gonad, kastracją lub pierwotną niewydolnością jajników u kobiet, przy czym wymienione choroby, zaburzenia i objawy są wybrane spośród uderzeń gorąca, napadów pocenia, palpitacji, zaburzeń snu, zmian nastroju, nerwowości, uczucia niepokoju, osłabienia pamięci, utraty pewności siebie, utraty libido, kłopotów z koncentracją, osłabienia energii życiowej, drażliwości, zaniku narządów moczowo-płciowych, zaniku piersi, chorób

PL 201 878 B1 sercowo-naczyniowych, zmian rozmieszczenia włosów, grubości włosów, zmian stanu skóry i leczenia lub zapobiegania osteoporozie.

Drospirenon jest podawany w postaci, w której posiada powierzchnię właściwą ponad 10000 cm²/g lub drospirenon jest w postaci zmikronizowanej, a korzystnie drospirenon jest w postaci rozpylonej z roztworu drospirenonu na cząstki obojętnego nośnika.

Estrogen jest w postaci zmikronizowanej, przy czym 100% cząstek zmikronizowanego estrogenu ma średnicę < 15,0 μm lub 95% cząstek zmikronizowanego estrogenu ma średnicę < 10,0 μm.

Estrogen jest w ilości wystarczającej do leczenia chorób, zaburzeń i objawów wybranych spośród uderzeń gorąca, napadów pocenia, palpitacji, zaburzeń snu, zmian nastroju, nerwowości, uczucia niepokoju, zaniku narządów moczowo-płciowych, zaniku piersi, albo zapobiegania osteoporozie a korzystnie estrogen jest w ilości wystarczającej do leczenia uderzeń gorąca, napadów pocenia lub palpitacji.

Estrogen jest wybrany z grupy składającej się z estradiolu, sulfaminianów estradiolu, walerianianu estradiolu, benzoesanu estradiolu, etynyloestradiolu, estronu, estriolu, bursztynianu estriolu i skoniugowanego estrogenu.

Natomiast skoniugowany estrogen jest wybrany z grupy składającej się z siarczanu estronu, siarczanu 17e-estradiolu, siarczanu 17a-estradiolu, siarczanu ekwiliny, siarczanu 17e-dihydroekwiliny, siarczanu 17a-dihydroekwiliny, siarczanu ekwileniny, siarczanu 17e-dihydroekwileniny i siarczanu 17a-dihydroekwileniny.

Korzystnie estrogen jest wybrany z grupy składającej się z estradiolu, sulfaminianów estradiolu, walerianianu estradiolu, benzoesanu estradiolu i ich mieszanin.

Bardzo korzystnie estrogen stanowi estradiol.

Zastosowanie drospirenonu według wynalazku charakteryzuje się tym, że ilość drospirenonu odpowiada dziennej dawce z zakresu od 0,5 do 4,5 mg.

Zastosowanie estradiolu według zastrz. 45, znamienne tym, że zawartość estradiolu odpowiada dziennej dawce z zakresu od 0,1 do 5 mg.

Stosowana doustna forma dawkowania ma postać tabletki, kapsułki lub pigułki.

Lek występuje w postaci pewnej liczby zapakowanych osobno i dostępnych osobno jednostek dawkowania umieszczonych w jednostkowym opakowaniu i przeznaczonych do podawania doustnie przez przynajmniej 21 dni, korzystnie 28 dni.

Zgodnie z wynalazkiem dawka estrogenu jest taka sama w każdej jednostce dawkowania w jednostkowym opakowaniu i dawka drospirenonu jest taka sama w każdej jednostce dawkowania w jednostkowym opakowaniu.

Dostępne osobno jednostki dawkowania mają postać opisanej farmaceutycznej.

Lek w postaci pewnej liczby zapakowanych osobno i dostępnych osobno jednostek dawkowania umieszczonych w jednostkowym opakowaniu ma formę preparatu farmaceutycznego.

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej, zawierającej jako pierwszy czynnik aktywny estrogen (lub jego naturalną bądź syntetyczną pochodną) w ilości wystarczającej do leczenia chorób, zaburzeń i objawów związanych z obniżeniem poziomu endogennego estrogenu u kobiet, a jako drugi czynnik aktywny 6β, 7β; 15β, 16e-dimetyleno-3-okso-17a-preg-4-en-21,17-karbolakton drospirenon) w ilościach odpowiadających dziennej dawce, w celu ochrony endometrium przed niekorzystnymi wpływami estrogenu, wraz z farmaceutycznie akceptowalną zaróbką lub nośnikiem.

Wynalazek dotyczy też zastosowania kombinacji estrogenu i drospirenonu do wytwarzania leku, w którym ilość estrogenu jest wystarczająca do leczenia chorób, zaburzeń i objawów związanych z obniżeniem endogennych poziomów estrogenu u kobiet a ilość drospirenonu jest wystarczająca do ochrony endometrium przed niekorzystnymi wpływami estrogenu.

Wynalazek dotyczy także preparatu farmaceutycznego do podawania doustnego przez określony czas.

Szczegółowy opis wynalazku

Cykl miesiączkowy oznacza liczbę dni pomiędzy miesiączkami u kobiety. Liczba ta może wynosić 21-31 dni, zazwyczaj 28 dni.

Termin menopauza rozumiany jest jako ostatnia naturalna (wywołana przez jajnik) miesiączka.

Jest to wydarzenie jednokrotne i jest wynikiem dysfunkcji pęcherzyków jajników, związanej z wiekiem.

Menopauzę wywołuje obniżenie produkcji hormonów płciowych estrogenu i progesteronu przez jajniki.

Gdy liczba pęcherzyków spada poniżej pewnego progu (progu krwawienia), jajniki nie są w stanie już

PL 201 878 B1 wytwarzać dojrzałych pęcherzyków i hormonów płciowych. Zdolność do reprodukcji kończy się wraz z menopauzą .

Faza okołomenopauzalna zaczyna się od pojawienia objawów klimakteryjnych, gdy cykl staje się nieregularny a kończy się rok po menopauzie. Koniec fazy okołomenopauzalnej rozpoznaje się po przedłużonym czasie bez krwawienia. Pomenopauza jest fazą rozpoczynającą się od menopauzy i trwa do ś mierci.

Celem hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) jest odtworzenie poziomu sterydowych hormonów płciowych u kobiet znajdujących się naturalnie lub przedwcześnie w premenopauzie, menopauzie lub pomenopauzie oraz ustalenie poziomu tych hormonów u kobiet dotkniętych niedorozwojem gonad.

Monoterapia, nazywana również terapią nieskojarzoną, jest leczeniem samymi estrogenami. Egzogenne estrogeny pobudzają rozrost endometrium. W monoterapii estrogenowej nieobecny jest przeciwny wpływ progesteronu, który zatrzymuje rozrost endometrium. Nie zachodzi faza złuszczania, podczas której górne warstwy endometrium ulegają oddzieleniu a rozrost endometrium występuje w wię kszym stopniu niż w czasie poprzedzają cym i obejmują cym fazę przedmenopauzalną . Wynikiem tego jest przerost endometrium, czyli czynnik ryzyka wywołania raka.

Terapia kombinowana, zwana również terapią skojarzoną, jest leczeniem, do którego dołączono progestagen aby ochronić endometrium przed przerostem.

Zastosowania naturalnego progesteronu w terapii kombinowanej jest ograniczone niską biodostępnością naturalnego progesteronu, nawet w postaci mikronizowanej. Co ważne, stwierdzono, że terapia kombinowana obejmująca zastosowanie drospirenonu jako progestagenu jest szczególnie skuteczna. Drospirenon (DRSP), pochodna 17-a-spirolaktonowa, jest progestagenem syntetycznym, który posiada profil fizjologiczny zaskakująco podobny do progesteronu, ale ma znacznie lepszą biodostępność.

Jest to pierwszy syntetyczny progestagen, który ma profil farmakologiczny podobny do progesteronu, w tym sensie, że jest anty-estrogenem, anty-androgenem i ma aktywność przeciwstawną mineralokortykoidom.

Przewiduje się, że oprócz samych substancji aktywnych w kompozycji według wynalazku wykorzystać można ester lub pro-lek drospirenonu, np. karbolakton oksyiminopregnanu, jak ujawniono w publikacji WO 98/24801.

Obniżenie poziomu estrogenu może nastąpić z wielu powodów. Kompozycja może być taka że będzie odpowiednia dla obniżonego poziomu estrogenu niezależnie od przyczyny. Przyczyny przewidywane do terapii obejmują naturalną menopauzę, okołomenopauzę, pomenopauzę, niedorozwój gonad, kastrację lub pierwotną niewydolność jajników.

Niskie poziomy estrogenu, bez względu na przyczynę, prowadzą do ogólnego obniżenia jakości życia kobiety. Objawy choroby i zaburzenia, od zaledwie niewygody do zagrożenia życia. Kompozycja stosowana w terapii przewiduje skuteczne złagodzenie wszystkich oznak fizjologicznych i psychicznych niedoboru estrogenu.

Objawy przejściowe, takie jak objawy naczyniowo-skurczowe i objawy psychiczne, zawierają się z pewnością w zakresie terapii. Objawy naczyniowo-skurczowe obejmują uderzenia gorąca, napady pocenia, pocenie nocne i palpitacje. Psychiczne objawy niedoboru estrogenu obejmują bezsenność i inne zaburzenia snu, osłabienia pamięci, utratę pewności siebie, zmiany nastroju, uczucia niepokoju, utraty libido, kłopoty z koncentracją, trudności z podejmowaniem decyzji, osłabienie energii życiowej, drażliwość i płaczliwość.

Leczenie tych objawów może być związane z okołomenopauzalną fazą życia kobiety lub później, czasem długo po menopauzie. Przewiduje się, że wynalazek można będzie stosować przy tych i innych przejściowych objawach podczas fazy przedmenopauzalnej, menopauzy i fazy pomenopauzalnej. Można ponadto łagodzić objawy w sytuacji, gdy przyczyną niedoboru estrogenu jest niedorozwój gonad, kastracja lub pierwotna niewydolność jajników.

Terapia stosowana jest także do leczenia efektów stałego niedoboru estrogenu. Efekty stałe obejmują takie zmiany fizyczne, jak zanik narządów moczowopłciowych, zanik piersi, choroby sercowo-naczyniowe, zmiany rozmieszczenia włosów, grubość włosów, zmiany stanu skóry i osteoporoza.

Uważa się, że zanik narządów moczowo-płciowych, stany z nim związane, takie jak suchość pochwy, wzrost pH pochwy i wynikające z niego zmiany flory, lub wydarzenia prowadzące do zaniku, takie jak obniżenie unaczynienia, fragmentacja włókien elastycznych, sklejanie włókien kolagenowych lub spadek objętości komórek, są objawami szczególnie istotnymi dla tej terapii. Ponadto uważa się, że wynalazek jest istotny dla innych zmian narządów moczowo-płciowych związanych z niedoborem

PL 201 878 B1 estrogenu, takich jak zmniejszenie długości i/lub średnicy pochwy, obniżenie produkcji śluzu, zmiany populacji komórek, obniżenie produkcji glikogenu, zmniejszenie wzrostu bakterii pałeczek kwasu mlekowego, zwiększenie wzrostu paciorkowców, gronkowców i pałeczek typu coli. Inne związane zmiany, co do których uważa się, że można im zapobiegać dzięki wynalazkowi, to takie, które sprawiają, że pochwa staje się podatna na uszkodzenie lub zakażenie, a także występuje wydzielina, zapalenie pochwy i dyspareunia. Ponadto, zakaż enia dróg moczowych i nietrzymanie moczu są innymi powszechnie występującymi objawami, związanymi z obniżeniem poziomu estrogenu.

Wynalazek dotyczy zapobiegania lub złagodzenia zmian fizycznych związanych z obniżeniem poziomu estrogenu, takich jak zmiany stanu skóry, zmiany rozmieszczenia włosów, grubość włosów, zanik piersi i osteoporoza.

Zapobieganie i zwalczanie osteoporozy, zwłaszcza osteoporozy pomenopauzalnej, jest szczególnie interesujące. Ponadto uważa się, że szczególne znaczenie mają demineralizacja kości, obniżenie masy i gęstości kości, zmniejszanie grubości i przerywanie beleczek i/lub wynikający z nich wzrost pęknięć kości lub odkształceń kości. Profilaktyka osteoporozy jest ciekawym zastosowaniem leczniczym wynalazku.

Szczególnie interesujące jest zastosowanie kompozycji farmaceutycznej według wynalazku do obniżenia częstości, nieprzemijalności, długotrwałości i/lub nasilenia uderzeń gorąca, napadów pocenia, palpitacji, zaburzeń snu, zmian nastroju, nerwowości, uczucia niepokoju, osłabienia pamięci, utraty pewności siebie, utraty libido, kłopotów z koncentracją, trudności z podejmowaniem decyzji, osłabienia energii życiowej, drażliwości, zaniku narządów moczowo-płciowych, zaniku piersi, chorób sercowo-naczyniowych, zmian rozmieszczenia włosów, grubości włosów, zmian stanu skóry i osteoporozy, a zwłaszcza uderzeń gorąca, napadów pocenia, palpitacji, zaburzeń snu, zmian nastroju, nerwowości, profilaktyki i leczenia osteoporozy.

Ujawniona tu kompozycja farmaceutyczna dla HTZ zawiera estrogen. W korzystnych wykonaniach estrogen wybiera się z grupy składającej się z estradiolu, sulfaminianów estradiolu, walerianianu estradiolu, benzoesanu estradiolu, etynyloestradiolu, estronu, estriolu, bursztynianu estriolu i skoniugowanych estrogenów, w tym skoniugowanych estrogenów klaczy, takich jak siarczan estronu, siarczan 17e-estradiolu, siarczan 17a-estradiolu, siarczan ekwiliny, siarczan 17e-dihydroekwiliny, siarczan 17a-dihydroekwiliny, siarczan ekwileniny, siarczan 17e-dihydroekwileniny i siarczan 17a-dihydroekwiliny, lub ich mieszanin. Szczególnie interesujące estrogeny wybiera się z grupy składającej się z estradiolu, sulfaminianów estradiolu, walerianianu estradiolu, benzoesanu estradiolu, estronu i siarczanu estronu lub ich mieszanin, zwłaszcza estradiolu, walerianianu estradiolu, benzoesanu estradiolu i sulfaminianów estradiolu. Najbardziej korzystne są estradiol i sulfaminiany estradiolu, a szczególnie estradiol.

Uważa się, że szczególnie istotne są zmikronizowane postaci estrogenów, takie jak zmikronizowany estradiol, zmikronizowane sulfaminiany estradiolu, zmikronizowany walerianian estradiolu, zmikronizowany benzoesan estradiolu lub zmikronizowany siarczan estronu lub ich mieszaniny, a zwłaszcza zmikronizowany estradiol, zmikronizowany walerianian estradiolu, zmikronizowany benzoesan estradiolu lub zmikronizowane sulfaminiany estradiolu. Najbardziej korzystny jest zmikronizowany estradiol lub zmikronizowane sulfaminiany estradiolu, a zwłaszcza zmikronizowany estradiol.

Gdy kompozycja zawiera więcej niż jeden estrogen, to jeden lub więcej estrogenów może występować w postaci zmikronizowanej, na przykład dwa estrogeny lub wszystkie estrogeny.

Ponadto, interesujące wykonanie wynalazku obejmuje kompozycję, w której drospirenon (DRSP) jest w postaci zmikronizowanej, tak że jeden lub obydwa estrogeny i DRSP są w postaci zmikronizowanej, korzystne jest jeśli obydwa estrogeny i DRSP są w postaci zmikronizowanej.

Drospirenon, który może zostać wytworzony zasadniczo według opisu podanego np. w US 4,129,564 lub w publikacji WO 98/06738, jest substancją słabo rozpuszczalną w wodzie i wodnych buforach przy różnych wartościach pH. Ponadto w warunkach kwaśnych drospirenon ulega przegrupowaniu do nieaktywnego izomeru a w warunkach zasadowych ulega hydrolizie. Korzystne dla zapewnienia dobrej biodostępności związku jest zatem dostarczenie go w postaci, która ułatwia jego szybkie rozpuszczenie.

Stwierdzono, że gdy drospirenon w kompozycji farmaceutycznej dostarczany jest w postaci zmikronizowanej, to in vitro zachodzi szybkie rozpuszczanie aktywnego związku z kompozycji.

Substancja zmikronizowana to taka, której próbka testowa (około 200 mg) cząstek, tutaj cząstek drospirenonu, posiada powierzchnię właściwą ponad 10000 cm²/g, a dla drospirenonu występuje następujący rozkład wielkości cząstek, ustalony pod mikroskopem:

nie więcej niż 2 cząstki w próbce (około 200 mg),

PL 201 878 B1 o średnicy ponad 30 μm, a korzystnie < 20 cząstek ma średnicę < 10 μm i < 30 μm.

Termin „szybkie rozpuszczenie” jest definiowany jako rozpuszczenie przynajmniej 70% w ciągu około 30 minut, a korzystniej przynajmniej 80% w ciągu około 20 minut, drospirenonu z tabletki zawierającej 3 mg drospirenonu w 900 ml wody w 37°C, co stwierdza się za pomocą metody USP XXIII Paddle Method, z zastosowaniem urządzenia do badania rozpuszczania USP 2 przy 50 obrotach na minutę.

Jako alternatywę do dostarczania drospirenonu w postaci zmikronizowanej można rozpuścić go w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w metanolu lub octanie etylu i rozpylić na powierzchni obojętnych cząstek nośnika, a następnie włączyć do kompozycji cząstki zawierające na swojej powierzchni drospirenon.

Można sądzić, że prędkość rozpuszczania drospirenonu in vitro jest powiązana z prędkością rozpuszczania in vivo, w wyniku której po doustnym podaniu związku następuje szybka absorpcja drospirenonu in vivo. Jest to korzystne, gdyż wtedy izomeryzacja związku w środowisku żołądka i/lub hydroliza w jelicie jest znacznie ograniczona, co pozwala na wysoką biodostępność związku.

Z uwagi na estrogen, który może również być substancją słabo rozpuszczalną, choć zazwyczaj mniej wrażliwą na degradację niż drospirenon w warunkach występujących w układzie trawiennym, również korzystne jest podanie go w postaci mikronizowanej lub rozpylonej z roztworu, np. etanolu, na powierzchnię obojętnych cząstek nośnika. Dodatkową zaletą jest ułatwienie bardziej jednorodnego rozmieszczenia estrogenu w kompozycji. Gdy estrogen jest dostarczany w postaci mikronizowanej, to korzystne jest, jeśli posiada następujący rozkład wielkości cząstek, ustalony pod mikroskopem:

100% cząstek ma średnicę < 15,0 μm,

99% cząstek ma średnicę < 12,5 μ^ι,

95% cząstek ma średnicę < 10,0 μ^ι, a

50% cząstek ma średnicę < 3,0 μm.

Ponadto, żadna cząstka nie jest większa niż 20 μ^ι, a < 10 cząstek ma średnicę > 15 μ^ι i < 20 μm.

Korzystne jest, gdy rozkład wielkości cząstek dla estradiolu lub półwodzianu estradiolu jest taki, że 100% cząstek w danej próbce ma średnicę mniejszą niż 15,0 μ^ι, 99% ma średnicę mniejszą niż 12,55 μm, a 50% cząstek ma średnicę mniejszą niż 3,05 μ^ι.

Ponadto, żadna cząstka nie jest większa niż 205 μιτι a 40% cząstek ma średnicę mniejszą niż 1,15 μιτι.

Korzystne dla uzyskania większej prędkości rozpuszczania jest włączenie nośników lub zaróbek, które ułatwiają rozpuszczanie obydwu substancji aktywnych. Takimi przykładowymi nośnikami lub zaróbkami są substancje łatwo rozpuszczalne w wodzie, takie jak pochodne celulozy, karboksymetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, żel skrobi, żelatyna lub poliwinylopirolidon. W szczególności przewiduje się, że poliwinylopirolidon mógłby być szczególnie pomocny w ułatwianiu rozpuszczania.

Korzystne jest, gdy dawka drospirenonu w każdej kompozycji jest taka, by chronić endometrium przed niekorzystnymi wpływami estrogenu. DRSP w wystarczających dawkach może zostać zastosowany jako przeciwnik estrogenu i chronić endometrium przed przerostem lub rakiem.

Jednak w pewnych przypadkach dawka DRSP może wystarczyć do stabilizacji cyklu miesiączkowego i występowania krwawienia. W takich przypadkach dawki estrogenu mogą być niskie lub zerowe. Produkcja estrogenu przez tkankę tłuszczową może być taka, że zerowe albo bardzo niskie dawki estrogenu wystarczą do stabilizacji cyklu miesiączkowego i krwawienia. Ponadto, gdy kobieta cierpi z powodu innych zaburzeń, nie pozwalających na stosowanie egzogennego estrogenu (tak jak dla bezwzględnych przeciwwskazań przy poważnych schorzeniach wątroby oraz w ciąży, albo względnych przeciwwskazań przy raku endometrium i endometriozie, raku sutka, zakrzepicy żylnej, nadciśnieniu, cukrzycy, stwardnieniu kości i czerniaku złośliwym) kompozycja może zawierać zerową lub bardzo niską ilość estrogenu. W takich przypadkach dawka DRSP może być taka, że zaburzenie, choroba lub objaw ulega złagodzeniu.

W korzystnych zastosowaniach dawka DRSP odpowiada 15 do 70 mg na cykl, jak 20 do 60 mg na cykl, w szczególności 40 do 60 mg na cykl. Długość cyklu, jak stwierdzono powyżej, może zmieniać się od 21 do 31 dni. Patrząc z drugiej strony, kompozycja może zawierać ilość DRSP odpowiadającą dawce dziennej w zakresie od około 0,25 do 10, jak 0,25 do 8, 0,25 do 6, 0,25 do 5, 0,5 do 4,5, 1 do 4 i 1,5 do 3,5 mg.

Dawka estrogenu może być różna dla różnych kobiet, w zależności od faz ich życia (okołomenopauzalna lub pomenopauzalna), wewnętrznych poziomów estrogenu, nasilenia objawów, zaburzenia lub choroby, zaburzenia, choroby lub objawu, który ma być leczony, używania przez kobietę innych leków z innych przyczyn i innych zmiennych farmakokinetycznych.

PL 201 878 B1

W innych sytuacjach dawka estrogenu i/lub DRSP jest wystarczająca do leczenia uderzeń gorąca, napadów pocenia, palpitacji, zaburzeń snu, zmian nastroju, nerwowości, uczucia niepokoju, osłabienia pamięci, utraty pewności siebie, utraty libido, kłopotów z koncentracją, osłabienia energii życiowej, drażliwości, zaniku narządów moczowo-płciowych, zaniku piersi, chorób sercowo-naczyniowych, zmian rozmieszczenia włosów, grubości włosów, zmian stanu skóry i zapobiegania lub leczenia osteoporozy.

Dawka estrogenu i/lub DRSP może zależeć od rodzaju leczenia, jak ochrona endometrium i występowanie krwawień, zapobieganie i leczenie osteoporozy, leczenie objawów menopauzalnych, polegające na zmniejszeniu liczby, częstości i nasilenia uderzeń gorąca, napadów pocenia nocnego, wahań nastroju, palpitacji, bezsenności i innych zaburzeń snu, zmian nastroju, nerwowości, uczucia niepokoju, osłabienia pamięci, utraty pewności siebie, utraty libido, kłopotów z koncentracją, osłabienia energii życiowej i drażliwości.

W przypadkach, w których estrogenem jest estradiol, ilość estradiolu odpowiada dawce dziennej w zakresie od 0,1 do 5 mg, jak około 0,2 do 4,5, 0,5 do 4, 1 do 3, a w szczególności 1, 2 lub 3 mg.

W odniesieniu do dawek pochodnych estradiolu o większej mocy, np. walerianianu estradiolu, porównywalne dawkowanie można obliczyć przez dopasowanie wymienionych powyżej dawek zgodnie ze względną mocą danego związku.

Gdy kobieta jest w okresie okołomenopauzalnym, dawka estrogenu i/lub DRSP może zależeć od dnia cyklu, to jest od tego, czy kobieta jest w przedowulacyjnej czy w poowulacyjnej fazie cyklu i od stopnia zaawansowania w danej fazie.

Gdy kobieta jest w okresie pomenopauzalnym a nawet przedmenopauzalnym, dawka estrogenu i/lub DRSP może zależeć od czasu jaki upłynął od ostatniej miesiączki.

W określonych warunkach lek podawany jest w postaci pewnej liczby zapakowanych osobno i dostępnych osobno jednostek dawkowania umieszczonych w opakowaniu jednostkowym, które należy podawać doustnie przez przynajmniej 21, albo przynajmniej 28 dni, albo przynajmniej 30 lub 31 dni.

W takich sytuacjach dawka DRSP i/lub estrogenu może być taka sama w każdej jednostce dawkowania, albo może się zmieniać. Tam, gdzie ilość DRSP i/lub estrogenu zmienia się w zależności od fazy lub dnia, przynajmniej 21 dni, albo przynajmniej 28 dni, w którym ma być podawana dana jednostka dawkowania, takie kompozycje, sposoby leczenia i preparaty są nazywane wielofazowymi.

Proporcjonalność dawki może się zmieniać zależnie od jej zastosowania. Korzystnie proporcjonalność dawki estrogenu i drospirenonu dla wytworzenia leku jest taka, że dawki estrogenu mają leczyć choroby, zaburzenia i objawy związane ze zbyt niskim endogennym poziomem estrogenu, a ilość drospirenonu wystarcza dla ochrony endometrium przed niekorzystnymi wpływami estrogenu.

A więc korzystnie proporcjonalność dawki wystarcza do leczenia uderzeń gorąca, napadów pocenia, palpitacji, zaburzeń snu, zmian nastroju, nerwowości, uczucia niepokoju, osłabienia pamięci, utraty pewności siebie, utraty libido, kłopotów z koncentracją, osłabienia energii życiowej, drażliwości, zaniku narządów moczowo-płciowych, zaniku piersi, chorób sercowo-naczyniowych, zmian rozmieszczenia włosów, grubości włosów, zmian stanu skóry i profilaktyki lub leczenia osteoporozy.

Szczególnie atrakcyjne wykonanie wynalazku obejmuje podawanie drospirenonu (DRSP) i/lub estrogenu w postaci zmikronizowanej. Ponadto, szczególnie interesujące jest, gdy estrogenem jest estradiol w postaci zmikronizowanej.

W takich przypadkach jeden lub obydwa aktywne składniki są podawane w postaci zmikronizowanej.

Biorąc pod uwagę fakt, że obniżony endogenny poziom estrogenów może być związany, obok innych przyczyn, z okresem naturalnej menopauzy, okołomenopauzy, pomenopauzy, z niedorozwojem gonad, kastracją lub pierwotną niewydolnością jajników, sposób leczenia i zapobiegania chorobom, zaburzeniom i objawom może być stosowany aż do śmierci danej osoby. Mianowicie kompozycja może być podawana począwszy od zdiagnozowania choroby, zaburzenia lub objawów przez resztę życia danej osoby. W pewnych wykonaniach sposób i kompozycja mogą być oparte na rytmie cyklu miesiączkowego. Możliwe jest całkowite zignorowanie cyklu naturalnego w wyniku leczenia.

Kompozycja jednostki dawkowania może zostać sporządzona w każdy konwencjonalny sposób znany farmaceutom. W szczególności, kompozycja może zostać sporządzona w wyniku dostarczenia drospirenonu i, jeśli jest to pożądane, estrogenu takiego jak estradiol w postaci zmikronizowanej w danej formie dawkowania jednostkowego, lub rozpylonego z roztworu naniesionego na cząstki nośnika obojętnego, zmieszanych z jedną, lub większą ilością akceptowalnych farmaceutycznie zaróbek, które ułatwiają rozpuszczanie drospirenonu i estrogenu, tak by ułatwić szybkie rozpuszczanie drospirenonu i w korzystnym przypadku estradiolu przy podawaniu doustnym. Przykłady odpowiednich zaróbek

PL 201 878 B1 obejmują wypełniacze, np. cukry, takie jak laktoza, glukoza lub sacharoza, alkohole cukrowe, takie jak mannitol, skrobie, takie jak skrobia zbożowa lub ziemniaczana lub skrobia zmodyfikowana, środki smarujące, takie jak talk lub stearynian magnezu i środki wiążące, takie jak poliwinylopirolidon, pochodne celulozy, karboksymetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza lub żelatyna dla sporządzenia postaci dawkowania doustnego, takich jak tabletki, pigułki lub kapsułki. Tabletki mogą być dogodnie powlekane odpowiednim czynnikiem tworzącym cienkie warstwy, np. hydroksypropylometylocelulozą. Kompozycja może zostać również skomponowana w postaci ciekłej, np. jako roztwory, zawiesiny lub emulsje, wraz z konwencjonalnymi rozcieńczalnikami lub zaróbkami, co znają farmaceuci.

Szczególnie ciekawy tryb podawania wielofazowego kompozycji farmaceutycznej obejmuje podawanie sekwencyjne zarówno estrogenu, jak i drospirenonu. Atrakcyjne wykonanie takiego trybu dawkowania będzie zawierać czas bez leczenia, w którym nie podaje się żadnej jednostki dawkowania, jak taki, który zawiera podawanie przez 20 do 24 dni dziennej jednostki dawkowania zawierającej estradiol w ilości odpowiadającej dziennym dawkom w zakresie od 0,1 do 5 mg oraz drospirenon w iloś ci odpowiadają cej dziennym dawkom w zakresie od 0,25 do 6 mg; a nastę pnie niepodawanie dziennych jednostek dawkowania przez 4 do 8 dni.

Alternatywnie, gdy nie podaje się ani DRSP, ani estrogenu, podaje się placebo lub blank. Taki tryb hormonalnej terapii zastępczej może efektywnie zawierać sposób obejmujący podawanie przez 20 do 24 dni dziennej jednostki dawkowania zawierającej estradiol w ilości odpowiadającej dziennym dawkom w zakresie od 0,1 do 5 mg, a następnie drospirenon w ilości odpowiadającej dziennym dawkom w zakresie od 0,25 do 6 mg przez ostatnie 10 do 12 dni danego cyklu, 20 do 24 dni, a następnie dalsze podawanie przez 4 do 8 dni dziennych jednostek dawkowania nie zawierających składnika aktywnego.

Alternatywny tryb obejmuje podawanie przez 20 do 24 dni dziennej jednostki dawkowania zawierającej estradiol w ilości odpowiadającej dziennym dawkom w zakresie od 0,1 do 5 mg, a następnie dalsze podawanie drospirenonu w ilości odpowiadającej dziennym dawkom w zakresie od 0,25 do 6 mg przez ostatnie 10 do 12 dni danego cyklu, 20 do 24 dni, po czym następuje podawanie przez 4 do 8 dni dziennych jednostek dawkowania zawierających estradiol w iloś ci mniejszej niż dzienna jednostka dawkowania dla danego cyklu, 20 do 24 dni dawkowania estradiolu.

W wykonaniach, w których lek występuje w postaci pewnej liczby zapakowanych osobno i dostępnych osobno jednostek dawkowania umieszczonych w opakowaniu jednostkowym, które należy podawać doustnie przez przynajmniej 21, albo przynajmniej 28 dni, estrogenem jest estradiol, korzystne jest, gdy przynajmniej 21 dziennych jednostek dawkowania zawiera kombinację estradiolu w ilości od około 0,1 do 5 mg oraz drospirenonu w ilości w zakresie od około 0,25 do 6 mg; a 7 lub mniej dziennych jednostek dawkowania zawiera estradiol w ilości od około 0,1 do 5 mg.

Alternatywnie, lek może występować w postaci pewnej liczby zapakowanych osobno i dostępnych osobno jednostek dawkowania umieszczonych w opakowaniu jednostkowym, które należy podawać doustnie przez przynajmniej 28 dni, a przynajmniej 21 dziennych jednostek dawkowania zawiera kombinację estradiolu w ilości od około 0,1 do 5 mg oraz drospirenonu w ilości w zakresie od około 0,25 do 6 mg; a 7 lub mniej dziennych jednostek dawkowania zawiera blank lub placebo.

W prosty sposób wynika z tego, ż e lek moż e wystę pować w postaci pewnej liczby zapakowanych osobno i dostępnych osobno jednostek dawkowania umieszczonych w opakowaniu jednostkowym, które należy podawać doustnie przez przynajmniej 28 dni, a przynajmniej 21 dziennych jednostek dawkowania zawiera kombinację estradiolu w ilości od około 0,1 do 5 mg oraz drospirenonu w ilości w zakresie od około 0,25 do 6 mg. Moż e nie być żadnych jednostek dawkowania przez ostatnie 7 lub mniej dni trybu dawkowania.

Przestrzeganie przez pacjentki wielu opcji dawkowania może zostać wsparte dzięki dostosowaniu kompozycji farmaceutycznej do ich potrzeb lub zwyczajów. Taka kompozycja może składać się z pewnej liczby zapakowanych osobno i dostępnych osobno jednostek dawkowania umieszczonych w opakowaniu jednostkowym, które należy podawać doustnie przez przynajmniej 21 dni, lub przynajmniej 28 dni, gdzie dane dzienne jednostki dawkowania zawierają kombinację estradiolu w ilości w zakresie od około 0,1 do 5 mg oraz drospirenonu w ilości w zakresie od około 0,25 do 6 mg.

Ponadto przestrzeganie przez pacjentki trybu dawkowania może zostać wsparte dzięki trybowi zawierającemu wielofazową kompozycję farmaceutyczną.

Wielofazowa kompozycja farmaceutyczna może łatwo spełniać wymogi każdego trybu dawkowania, takiego jak ten, który obejmuje pewną liczbę zapakowanych osobno i dostępnych osobno jednostek

PL 201 878 B1 dawkowania umieszczonych w opakowaniu jednostkowym, które należy podawać doustnie przez 28 dni, gdzie dane dzienne jednostki dawkowania zawierają kombinację estradiolu w ilości w zakresie od około 0,1 do 5 mg oraz drospirenonu w ilości w zakresie od około 0,25 do 6 mg. W takiej kompozycji ilość składnika aktywnego zmienia się w ciągu 28-dniowego cyklu.

Atrakcyjne wykonanie dotyczy wielofazowej kompozycji farmaceutycznej, składającej się z pewnej liczby zapakowanych osobno i dostępnych osobno jednostek dawkowania umieszczonych w opakowaniu jednostkowym, które należy podawać doustnie przez 21 do 30 kolejnych dni, gdzie 10 do 15 danych dziennych jednostek dawkowania zawiera kombinację estradiolu w ilości w zakresie od około 0,1 do 5 mg oraz drospirenonu w ilości w zakresie od około 0,25 do 6 mg; a 10 do 15 danych dziennych jednostek dawkowania zawiera estradiol w ilości w zakresie od około 0,1 do 5 mg. To wykonanie jest szczególnie dobrze dostosowane do kompozycji, w których estrogen jest podawany w sposób ciągły przez 21 do 30 dni, a drospirenon jest podawany w cyklu 3 dni tak - 3 dni nie. Korzystne jest, gdy kompozycja jest tak zaprojektowana, że drospirenon jest podawany w dniach 4 do 6, 10 do 12, 16 do 18, 22 do 24 i 28 do 30. Ponadto, wielofazowa kompozycja farmaceutyczna, gdzie liczba dziennych jednostek dawkowania wynosi 21 lub 28, lub wielokrotność 21 lub 28, tak, że wynosi 2 do 24, wynosi 2 do 12, w szczególności 2 do 8, a zwłaszcza wielokrotności 2 do 6.

Opakowanie jednostkowe, zawierające dzienne jednostki dawkowania opisane powyżej, może zostać wykonane podobnie do doustnych środków antykoncepcyjnych lub trybów dawkowania hormonalnej terapii zastępczej. Może to być na przykład konwencjonalny listek blistrowy lub dowolny inny rodzaj opakowania stosowany do tego celu, na przykład opakowanie zawierające odpowiednią ilość jednostek dawkowania (w tym przypadku przynajmniej 28, lub dla poszczególnych zastosowań, wielokrotność 28) w szczelnie zamkniętym listku blistrowym ze spodem kartonowym, papierowym, foliowym lub plastikowym, zamkniętym w odpowiednim opakowaniu. Każdy listek może być odpowiednio ponumerowany lub oznaczony inaczej.

Przewiduje się również, że kompozycja może mieć postać kompozycji pozajelitowej, takiej jak implant podskórny albo kompozycja przezskórna. W celu wykonania implantów, czynniki aktywne mogą zostać dogodnie skomponowane wraz z jednym lub więcej polimerem, który podczas stosowania ulega stopniowej erozji lub rozkładowi, np. polimery silikonowe, winylooctan etylenu, polietylen lub polipropylen.

Kompozycje przezskórne można wykonać w postaci matryc lub błon lub jako kompozycje ciekłe lub lepkie w oleju lub żelu wodnym. Do kompozycji pasków przezskórnych należy włączyć środek klejący, który jest odpowiedni dla skóry, jak poliakrylan, klej silikonowy lub poliizobutylen oraz folię wykonaną z np. polietylenu, polipropylenu, winyloctanu etylenu, polichlorku winylu, polichlorku winylidenu lub poliestru, a także usuwalną folię ochronną, wykonaną np. z poliestru lub papieru pokrytego silikonem lub fluorowanym polimerem. Do wykonania roztworów lub żeli przez-skórnych można zastosować wodę lub rozpuszczalniki organiczne lub ich mieszaniny. Żele przezskórne mogą ponadto zawierać jeden lub większą ilość odpowiednich czynników żelujących lub zagęszczaczy, takich jak silikon, tragakant, skrobia lub pochodne skrobi, celulozę lub pochodne celulozy lub kwasy poliakrylowe lub ich pochodne. Kompozycje przezskórne mogą również odpowiednio zawierać jedną, lub większą ilość substancji, które wzmagają absorpcję przez skórę, takich jak sole żółciowe lub ich pochodne i/lub fosfolipidy. Odpowiednie kompozycje przezskórne mogą na przykład być wykonane w sposób analogiczny do tego, który opisano w publikacji WO 94/04157 dla 3-ketodesogestrelu. Alternatywnie kompozycje przezskórne można wykonać zgodnie ze sposobem ujawnionym np. w publikacji BW Barry, „Dermatological Formulations, Percuta-neous Absorption”, Marcel Dekker Inc., New York-Basel, 1983 lub YW Chien, „Transdermal Controlled Systemie Medications”, Marcel Dekker Inc., New York-Basel, 1987.

Wynalazek przedstawiono w przykładach wykonania.

P r z y k ł a d 1

Tabletki zawierające drospirenon i estradiol można wykonać następująco:

Rdzenie tabletek o składzie:

mikronizowany drospirenon 3,00 mg mikronizowany estradiol 1,00, 2,00, 3,00 mg jednowodzian laktozy 45,2, 46,2, 47,2 mg skrobia zbożowa 14,40 mg skrobia modyfikowana 9,60 mg poliwinylopirolidon 25000 4,00 mg stearynian magnezu 0,80 mg

PL 201 878 B1 wytwarza się przez wprowadzenie do granulatora ze złożem fluidalnym 31,68 kg skrobi zbożowej, 21,12 kg skrobi modyfikowanej, 6,60 kg mikronizowanego drospirenonu, 2,20, 4,40 lub 6,60 kg mikronizowanego estradiolu (odpowiednio dla dawek 1 mg, 2 mg i 3 mg) i 99,44, 101,64 lub 103,84 kg jednowodzianu laktozy (odpowiednio dla dawek 3 mg, 2 mg i 1 mg) i uruchomienie złoża. Wodny roztwór 8,80 kg poliwinylopirolidonu 25000 w 46,20 kg oczyszczonej wody ciągle natryskiwano na złoże fluidalne, podczas suszenia złoża w strumieniu ogrzanego powietrza. Pod koniec, do granulatora zasysa się 1,76 kg stearynianu magnezu, który miesza się z granulami przez podtrzymywanie złoża fluidalnego. Powstały granulat jest prasowany w rdzenie tabletek za pomocą obrotowej prasy tabletkowej.

Dla tabletek zawierających 1 mg estradiolu, w 14,67 kg oczyszczonej wody rozpuszcza się 2,22464 kg hydroksypropylo-metylocelulozy i 0,44528 kg makrogolu 600. W 10,26 kg oczyszczonej wody zawiesza się przez mieszanie i homogenizuje 0,44528 kg talku, 1,25906 kg dwutlenku tytanu i 0,02575 barwnika tlenku żelazowego. Roztwór i zawiesinę łączy się i stosuje do powlekania rdzeni tabletek przez ciągłe podawanie zawiesiny powlekającej w powlekarce. Łatwo można obliczyć odpowiednie wagi odczynników dla wytwarzania tabletek zawierających 2 lub 3 mg estradiolu.

Alternatywna kompozycja powłok tabletek 1 mg składa się z 2,22464 kg hydroksypropylometylocelulozy, 0,44528 kg makrogolu 600, 0,44528 kg talku, 1,17326 kg dwutlenku tytanu, 0,07634 kg barwnika tlenku żelazowego, żółtego oraz 0,03520 kg barwnika tlenku żelazowego, czerwonego. Możliwa kompozycja powłoki tabletek 2 mg składa się z 2,22464 kg hydroksypropylometylocelulozy, 0,44528 kg makrogolu 600, 0,44528 kg talku, 1,19636 kg dwutlenku tytanu oraz 0,08844 kg barwnika tlenku żelazowego, czerwonego. Możliwa kompozycja powłoki tabletek 3 mg składa się z 2,22464 kg hydroksypropylometylocelulozy, 0,44528 kg makrogolu 600, 0,44528 kg talku, 1,25906 kg dwutlenku tytanu oraz 0,02574 kg barwnika tlenku żelazowego, czerwonego.

P r z y k ł a d 2

Biodostępność względna

Ocena biodostępności względnej estradiolu (E2) i drospirenonu (DRSP) w otwartym, statystycznym, dwukierunkowym badaniu krzyżowym z udziałem ochotniczek. E2/DRSP po podawaniu doustnym tabletek powlekanych, albo 2 mg E2 + 2 mg DRSP albo 2 mg E2 + 6 mg DRSP, wobec doustnego roztworu 2 mg E2 + 2 mg DRSP.

P r z y k ł a d 3

Dawka powtarzana

Dokonano oceny farmakokinetyki dawki powtarzanej (akumulacji) i możliwych oddziaływań pomiędzy estradiolem i drospirenonem. To otwarte, statystyczne, wewnątrzosobnicze badanie krzyżowe dwóch kombinacji poziomów dawek z przedzielającą fazą wymywania (4 tygodnie) i wielokrotnym podawaniem w ciągu 28 dni, przeprowadzono dla 4 kombinacji dawek. Po ostatniej dawce nastąpił 4-tygodniowy cykl obserwacji.

Kombinacja A: 1 mg E2 + 1 mg DRSP, codziennie, doustnie

Kombinacja B: 1 mg E2 + 4 mg DRSP, codziennie, doustnie

Kombinacja C: 2 mg E2 + 1 mg DRSP, codziennie, doustnie

Kombinacja D: 2 mg E2 + 4 mg DRSP, codziennie, doustnie

Ocena: Nie zaobserwowano żadnych znamiennych statystycznie oddziaływań pomiędzy dwoma składnikami aktywnymi.

P r z y k ł a d 4

Ochrona endometrium

Cel główny: Ocena skuteczności trzynastu 28-dniowych cykli ciągłego podawania kombinacji E2-DRSP w porównaniu do ciągłego podawania E2 przez analizę ochrony przed przerostem endometrium u kobiet pomenopauzalnych.

Cele drugorzędne: Ocena wpływu na morfologię endometrium, występowanie krwawień, laboratoryjne parametry metaboliczne i hemostatyczne.

Samopoczucie kobiet w okresie pomenopauzalnym, oceniano według Kwestionariusza Zdrowia Kobiety (WHQ) i The Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36). Wpływ na częstość i nasilenie uderzeń gorąca i na poprawę objawów moczowo-płciowych.

Poziomy leków DRSP i E2. Szczegółowa ocena parametrów metabolicznych w podgrupach.

Streszczenie: grupy dawkowania: E2 1 mg; E2 1 mg + DRSP 0,5 mg; E2 1 mg + DRSP 1 mg;

E2 1 mg + DRSP 2 mg; E2 1 mg + DRSP 3 mg.

Kobietom w okresie pomenopauzalnym przypisano jeden z pięciu trybów dawkowania. Wpływ na endometrium oceniono za pomocą biopsji, aby ustalić przypadki przerostu endometrium. Objawy

PL 201 878 B1 i występowanie krwawień oceniono na podstawie dzienniczków osób badanych. Określono ogólne bezpieczeństwo i wpływ na poszczególne parametry biochemiczne i hematologiczne. Dokonano oceny jakości życia i zadowolenia pacjentek po menopauzie. W pewnych sytuacjach wykonano testy tolerancji glukozy 2 godzinne i 15-minutowe.

Analiza danych: biopsja endometrium na wizycie 1 i wizycie końcowej. Informacje o występowaniu krwawień rejestrowano w dzienniczkach w ciągu całego badania.

Przeprowadzono dwie analizy głównej zmiennej skuteczności:

i) 2-stronne porównanie trybów i ii) 1-stronne oszacowanie przedziałów efektu dawki w grupach.

Dla wizyt, podczas których wykonywane są biopsje endometrium, zastaną wygenerowane tabele częstości. Tabele te będą zawierać liczbę i procent pacjentek w każdej kategorii reakcji endometrium dla każdego trybu badania (i według ośrodków w przypadku zależności tryb-ośrodek). Porównano ogólnie i pomiędzy grupami występowanie przerostów wśród grup badanych. Analiza typu intent-to-treat ITT (z zamiarem leczenia) i zbadano hipotezę zerową o braku różnicy odpowiedzi na typ leczenia (estradiolowe leczenie nieskojarzone wobec leczenia skojarzonego) po zastosowaniu poprawki dla danego ośrodka.

Oszacowano przedziały efektu dawki: oszacowano prawdopodobieństwo rct dla każdej dawki DRSP (t 0,0, 0,5, 1,0, 2,0, 3,0). Dodatkowo, osobno dla każdego nt obliczono górną granicę jednostronnego przedziału ufności 95%.

Oznacza to, że przedziały ufności będą niejednoczesne.

P r z y k ł a d 5

Zapobieganie osteoporozie

Cel główny: Gęstość mineralna kości biodra po 104 tygodniach leczenia.

Cele drugorzędne:

Gęstość mineralna kości (BMD) biodra po 12, 28, 52 i 80 tygodniach leczenia.

BMD lędźwiowego odcinka kręgosłupa, trzonu kości promieniowej, całego ciała.

Występowanie krwawień.

Ogólne bezpieczeństwo.

Badanie przeprowadzono w postaci podwójnie ślepej próby kontrolowanej za pomocą placebo, z udziałem 240 zdrowych kobiet pomenopauzalnych, przypisanych losowo do jednej z 4 grup po 60 osób, po wyrażeniu przez nie świadomej zgody.

Grupy są następujące:

mg E2 + 1 mg DRSP mg E2 + 2 mg DRSP mg E2 + 3 mg DRSP

Streszczenie: do każdej grupy przypisano czterdzieści pacjentek osteopenicznych (wynik testu T BMD biodra pomiędzy -1 i -2,5) 20 pacjentek nieosteopenicznych. Wszystkie typy leczenia stosowano codziennie doustnie, podczas całego 2-letniego badania, bez czasu wolnego od podawania leku. Dodatkowo pacjentki dostały tabletki wapnia (500 mg wapnia dziennie). Badania gęstości mineralnej kości biodra wykonano po lewej stronie, za pomocą pomiaru absorpcji promieniowania rentgenowskiego przy dwóch wartościach energii, podczas badań przesiewowych, na początku badania i po 12, 28, 52, 80 i 104 tygodniach leczenia. W tym czasie mierzono również biochemiczne markery przebudowy kośćca. Dodatkowo zmierzono: fosfatazę alkaliczną swoistą dla kości w osoczu, serum N-mid osteokalcyny, wapń/kreatyna w moczu (drugie poranne oddanie moczu) i CrossLaps/kreatyna w moczu.

P r z y k ł a d 6

Objawy menopauzalne

Cel: wykazanie, że skuteczność lecznicza E2-DRSP w odniesieniu do objawów menopauzalnych jest lepsza niż placebo.

Cel główny: uderzenia gorąca.

Cele drugorzędne: epizody pocenia, problemy ze snem, nastroje depresyjne, nerwowość, objawy moczowo-płciowe (suchość pochwy, częstomocz, oddawanie moczu w nocy), występowanie krwawień. Ogólne bezpieczeństwo. Streszczenie: podwójnie ślepa próba kontrolowana za pomocą placebo, z udziałem zdrowych kobiet w okresie pomenopauzalnym, przypisanych losowo do jednej z 4 grup.

mg E2 + 1 mg DRSP mg E2 + 2 mg DRSP mg E2 + 3 mg DRSP placebo

PL 201 878 B1

Streszczenie: główne kryterium włączenia do badania: co najmniej 5 umiarkowanych do silnych uderzeń gorąca dziennie, występujących przynajmniej w siedmiu spośród dni dwutygodniowego okresu poprzedzającego leczenie.

Leczenie trwa 16 tygodni (4 cykle 28-dniowe). Uderzenia gorąca oceniano za pomocą rejestracji ich częstości i nasilenia (słabe, umiarkowane i silne) i porównania ich pomiędzy grupami verum i placebo. Pacjentka notuje częstość i nasilenie uderzeń gorąca na kartach dzienniczka. Dodatkowo pytano pacjentkę na każdej wizycie o inne typowe objawy menopauzalne (epizody pocenia, problemy ze snem, nastroje depresyjne, nerwowość, objawy moczowo-płciowe). Nasilenie objawów zostanie zakwalifikowane jako słabe, umiarkowane lub silne.

Jeśli pacjentka ma zachowaną macicę rejestruje codziennie na kartach dzienniczka występowanie krwawienia. Pacjentka będzie dokonywać wpisów dziennych na kartach dzienniczka zgodnie z definicjami nasilenia krwawienia podanymi poniżej.

Kod	Kategoria	Definicja
0	brak	brak krwawienia z pochwy
1	plamienie	mniejsze niż w normalnej menstruacji według doświadczenia pacjentki, niepotrzebna ochrona sanitarna (tylko wkładki)
2	lekkie	mniejsze niż w normalnej menstruacji według doświadczenia pacjentki, niepotrzebna ochrona sanitarna
3	normalne	podobne do normalnej menstruacji według doświadczenia pacjentki
4	obfite	większe niż w normalnej menstruacji według doświadczenia pacjentki

Następujące parametry i kategorie zastosowano do objawów moczowo-płciowych:

Parametr	Kategorie
suchość pochwy	tak/nie/nie dotyczy
zwiększona częstotliwość oddawania moczu	tak/nie
oddawanie moczu w nocy (nocturia)	tak/nie („tak” oznacza przynajmniej dwa oddania moczu podczas każdej z dwóch lub więcej nocy w ciągu poprzedzającego tygodnia)

Analiza danych: dla parametrów skuteczności przeprowadzona zostanie zarówno analiza ważnych przypadków (VCA), jak i analiza intention-to-treat (ITT). Główną zmienną docelową jest względna zmiana osobnicza (C) liczby uderzeń gorąca. C definiuje się jako (T-B)/B, gdzie T i B są średnimi osobniczymi. T jest średnią liczbą uderzeń gorąca w tygodniu, obliczoną dzięki obserwacjom podczas tygodni od 3 do 16 fazy leczenia. B jest średnią liczbą uderzeń gorąca w tygodniu, obliczoną dzięki obserwacjom podczas dwutygodniowego okresu poprzedzającego leczenie.

P r z y k ł a d 7

Profil lipidowy

Cel: głównym celem tego badania jest porównanie dwóch trybów leczenia E2/DRSP z Premique/Premelle w odniesieniu do profilu lipidowego. Profil lipidowy przyjmowany jest powszechnie jako zastępczy punkt końcowy dla oceny zagrożenia sercowo-naczyniowego.

Cele główne: profil lipidowy uwzględniający cholesterol HDL, cholesterol LDL.

Cele drugorzędne: profil lipidowy uwzględniający całkowity cholesterol, trójglicerydy, cholesterol HDL2, cholesterol HDL3, cholesterol VLDL, apolipoproteiny (A-1, A-2, B, E), Lp(a); objawy menopauzalne, występowanie krwawień, bezpieczeństwo endometrium, ogólne bezpieczeństwo.

Plan: badanie ma postać otwartej, wieloośrodkowej próby porównawczej z udziałem 300 kobiet pomenopauzalnych, losowo przypisanych do jednej z 3 grup po 100 osób, po wyrażeniu przez nie świadomej zgody.

Grupy:

mg E2 + 2 mg DRSP mg E2 + 3 mg DRSP

PL 201 878 B1

Premique®/Premelle®:

0,625 mg skoniugowanych estrogenów + 5 mg MPA.

Wszystkie leki podawane są doustnie podczas całego 2-letniego badania, bez przerwy w leczeniu. Pomiary profilu lipidowego wykonano podczas przesiewu oraz po 12, 28, 52 i 104 tygodniach leczenia a także sześć tygodni po zakończeniu leczenia.

Claims (53)

1. Kompozycja farmaceutyczna w doustnej postaci dawkowania, zawierająca:

i) estrogen, za wyjątkiem etynyloestradiolu ii) drospirenon, w ilości odpowiadającej dziennej dawce z zakresu od 0,25 do 10 mg, oraz iii) farmaceutycznie akceptowalną zaróbkę lub nośnik, znamienna tym, że drospirenon jest w postaci ulegającej szybkiemu rozpuszczeniu czyli takiej, że przynajmniej 70% drospirenonu ulega rozpuszczeniu w ciągu 30 minut, gdy kompozycję poddaje się testowi rozpuszczania w 900 ml wody w 37°C, przy pomocy metody USP XXIII Paddle Method II, z szybkością mieszania 50 obrotów na minutę.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że drospirenon jest w postaci, w której posiada powierzchnię właściwą ponad 10000 cm²/g.

3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że drospirenon jest w postaci zmikronizowanej.

4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że drospirenon jest w postaci rozpylonej z roztworu drospirenonu na cząstki obojętnego nośnika.

5. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienna tym, estrogen jest wybrany z grupy składającej się z estradiolu, sulfaminianów estradiolu, walerianianu estradiolu, benzoesanu estradiolu, estronu, estriolu, bursztynianu estriolu, skoniugowanego estrogenu i ich mieszanin.

6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że skoniugowany estrogen jest wybrany z grupy składającej się z siarczanu estronu, siarczanu 17e-estradiolu, siarczanu 17a-estradiolu, siarczanu ekwiliny, siarczanu 17e-dihydroekwiliny, siarczanu 17a-dihydroekwiliny, siarczanu ekwileniny, siarczanu 17e-dihydroekwileniny i siarczanu 17a-dihydroekwileniny.

7. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że estrogen wybrany jest z grupy składającej się z estradiolu, sulfaminianów estradiolu, walerianianu estradiolu, benzoesanu estradiolu i ich mieszanin.

8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że estrogenem jest estradiol.

9. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienna tym, że estrogen jest w postaci zmikronizowanej.

10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że drospirenon jest w ilości wystarczającej dla ochrony endometrium przed niekorzystnymi wpływami estrogenu.

11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera drospirenon w ilości odpowiadającej dawce dziennej z zakresu od 0,5 do 4,5 mg.

12. Kompozycja według zastrz. 1 albo 11, znamienna tym, że zawartość estradiolu odpowiada dawce dziennej w zakresie od 0,1 do 5 mg.

13. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że doustna forma dawkowania ma postać tabletki, kapsułki lub pigułki.

14. Preparat farmaceutyczny składający się z pewnej liczby zapakowanych osobno i dostępnych osobno dziennych jednostek dawkowania umieszczonych w opakowaniu jednostkowym i przeznaczonych do podawania doustnego przez okres przynajmniej 21 dni, znamienny tym, że dzienne jednostki dawkowania zawierają kombinację estradiolu w ilości z zakresu od 0,1 do 5 mg, a drospirenon jest w ilości z zakresu od 0,25 do 6 mg i jest w postaci ulegającej szybkiemu rozpuszczaniu, czyli takiej, że przynajmniej 70% drospirenonu ulega rozpuszczeniu w ciągu 30 minut, gdy jednostkę dawkowania poddaje się testowi rozpuszczania w 900 ml wody w 37°C, przy pomocy metody USP XXIII Paddle Method II, z szybkością mieszania 50 obrotów na minutę.

15. Preparat według zastrz. 14, znamienny tym, że drospirenon jest w postaci, w której posiada powierzchnię właściwą ponad 10000 cm²/g.

16. Preparat według zastrz. 14, znamienny tym, że drospirenon jest w postaci zmikronizowanej.

17. Preparat według zastrz. 14 albo 15, albo 16, znamienny tym, że podawanie doustne trwa przez okres 28 dni.

PL 201 878 B1

18. Preparat według zastrz. 14 albo 15, albo 16, przeznaczony do podawania przez 28 dni, znamienny tym, że co najmniej 21 jednostek dawkowania zawiera estradiol w ilości z zakresu od 0,1 do 5 mg i drospirenon w ilości z zakresu od 0,25 do 6 mg, oraz nie więcej niż 7 jednostek dawkowania zawiera dawkę pustą, placebo lub estradiol w ilości z zakresu od 0,1 do 5 mg.

19. Preparat według zastrz. 14 albo 15, albo 16, przeznaczony do podawania przez 28 kolejnych dni, znamienny tym, że co najmniej 10 jednostek dawkowania zawiera estradiol w ilości z zakresu od 0,1 do 5 mg, co najmniej 10 jednostek dawkowania zawiera połączenie estradiolu w ilości z zakresu od 0,1 do 5 mg i drospirenonu w ilości z zakresu od 0,25 do 6 mg, oraz nie więcej niż 8 jednostek dawkowania zawiera placebo lub dawkę pustą.

20. Preparat według zastrz. 14 albo 15, albo 16, przeznaczony do podawania przez 28 kolejnych dni, znamienny tym, że co najmniej 10 jednostek dawkowania zawiera estradiol w ilości z zakresu od 0,1 do 5 mg, co najmniej 10 jednostek dawkowania zawiera połączenie estradiolu w ilości z zakresu od 0,1 do 5 mg i drospirenonu w ilości z zakresu od 0,25 do 6 mg, oraz nie więcej niż 8 jednostek dawkowania zawiera estradiol w ilości z zakresu od 0,1 do 5 mg.

21. Preparat według zastrz. 14 albo 15, albo 16, przeznaczony do podawania przez 21 do 30 kolejnych dni, znamienny tym, że

10 do 15 dziennych jednostek dawkowania zawiera połączenie estradiolu w ilości z zakresu od 0,1 do 5 mg i drospirenonu w ilości z zakresu od 0,25 do 6 mg, oraz kolejnych 10 do 15 dziennych jednostek dawkowania zawiera estradiol w ilości z zakresu od 0,25 do 5 mg.

22. Preparat według zastrz. 14, znamienny tym, że ilość estradiolu w jednostkach dawkowania jest zmienna w zależności od dnia co najmniej 21 dniowego okresu.

23. Preparat według zastrz. 14, znamienny tym, że ilość estradiolu w jednostkach dawkowania jest taka sama w każdej jednostce dawkowania w jednostkowym opakowaniu.

24. Preparat według zastrz. 14, znamienny tym, że ilość drospirenonu w jednostkach dawkowania jest taka sama w każdej jednostce dawkowania w jednostkowym opakowaniu.

25. Preparat według zastrz. 14, znamienny tym, że drospirenon jest rozpylony z roztworu drospirenonu na cząsteczki obojętnego nośnika.

26. Preparat według zastrz. 14 albo 25, znamienny tym, że estradiol jest w postaci zmikronizowanej lub rozpylony z roztworu na cząsteczki obojętnego nośnika.

27. Preparat według zastrz. 14, znamienny tym, że ilość dziennych jednostek dawkowania wynosi co najmniej 21 lub wielokrotność 21.

28. Preparat według zastrz. 27, znamienny tym, że wielokrotnością 21 jest od 2 do 12.

29. Preparat według zastrz. 14, znamienny tym, że ilość dziennych jednostek dawkowania wynosi 28 lub wielokrotność 28.

30. Preparat według zastrz. 29, znamienny tym, że wielokrotnością 28 jest od 2 do 12.

31. Preparat według zastrz. 30, znamienny tym, że wielokrotnością 28 jest od 2 do 6.

32. Preparat według zastrz. 14, znamienny tym, że doustna forma dawkowania ma postać tabletki, kapsułki lub pigułki.

33. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1, do wytwarzania leku do podawania doustnego i do leczenia chorób, zaburzeń i objawów związanych z naturalną menopauzą, okresem około menopauzalnym, pomenopauzą, niedorozwojem gonad, kastracją lub pierwotną niewydolnością jajników u kobiet, przy czym wymienione choroby, zaburzenia i objawy są wybrane spośród uderzeń gorąca, napadów pocenia, palpitacji, zaburzeń snu, zmian nastroju, nerwowości, uczucia niepokoju, osłabienia pamięci, utraty pewności siebie, utraty libido, kłopotów z koncentracją, osłabienia energii życiowej, drażliwości, zaniku narządów moczowo-płciowych, zaniku piersi, chorób sercowo-naczyniowych, zmian rozmieszczenia włosów, grubości włosów, zmian stanu skóry i leczenia lub zapobiegania osteoporozie.

34. Zastosowanie według zastrz. 33, znamienne tym, że drospirenon jest w postaci, w której posiada powierzchnię właściwą ponad 10000 cm²/g.

35. Zastosowanie według zastrz. 33, znamienne tym, że drospirenon jest w postaci zmikronizowanej.

PL 201 878 B1

36. Zastosowanie według zastrz. 33, znamienne tym, że drospirenon jest w postaci rozpylonej z roztworu drospirenonu na czą stki oboję tnego noś nika.

37. Zastosowanie według zastrz. 33, znamienne tym, że estrogen jest w postaci zmikronizowanej.

38. Zastosowanie według zastrz. 37, znamienne tym, że 100% cząstek zmikronizowanego estrogenu ma średnicę < 15,0 μm.

39. Zastosowanie według zastrz. 38, znamienne tym, że 95% cząstek zmikronizowanego estrogenu ma średnicę < 10,0 μm.

40. Zastosowanie według zastrz. 33, znamienne tym, że estrogen jest w ilości wystarczającej do leczenia chorób, zaburzeń i objawów wybranych spośród uderzeń gorąca, napadów pocenia, palpitacji, zaburzeń snu, zmian nastroju, nerwowości, uczucia niepokoju, zaniku narządów moczowo-płciowych, zaniku piersi, albo zapobiegania osteoporozie.

41. Zastosowanie według zastrz. 40, znamienne tym, że estrogen jest w ilości wystarczającej do leczenia uderzeń gorąca, napadów pocenia lub palpitacji.

42. Zastosowanie według zastrz. 33, znamienne tym, że estrogen jest wybrany z grupy składającej się z estradiolu, sulfaminianów estradiolu, walerianianu estradiolu, benzoesanu estradiolu, etynyloestradiolu, estronu, estriolu, bursztynianu estriolu i skoniugowanego estrogenu.

43. Zastosowanie według zastrz. 42, znamienne tym, że skoniugowany estrogen jest wybrany z grupy składającej się z siarczanu estronu, siarczanu 17e-estradiolu, siarczanu 17a-estradiolu, siarczanu ekwiliny, siarczanu 17e-dihydroekwiliny, siarczanu 17a-dihydroekwiliny, siarczanu ekwileniny, siarczanu 17e-dihydroekwileniny i siarczanu 17a-dihydroekwileniny.

44. Zastosowanie według zastrz. 42, znamienne tym, że estrogen jest wybrany z grupy składającej się z estradiolu, sulfaminianów estradiolu, walerianianu estradiolu, benzoesanu estradiolu i ich mieszanin.

45. Zastosowanie według zastrz. 44, znamienne tym, że estrogenem jest estradiol.

46. Zastosowanie według zastrz. 33, znamienne tym, że ilość drospirenonu odpowiada dziennej dawce z zakresu od 0,5 do 4,5 mg.

47. Zastosowanie według zastrz. 45, znamienne tym, że zawartość estradiolu odpowiada dziennej dawce z zakresu od 0,1 do 5 mg.

48. Zastosowanie według zastrz. 33, znamienne tym, że doustna forma dawkowania ma postać tabletki, kapsułki lub pigułki.

49. Zastosowanie według zastrz. 33, znamienne tym, że lek występuje w postaci pewnej liczby zapakowanych osobno i dostępnych osobno jednostek dawkowania umieszczonych w jednostkowym opakowaniu i przeznaczonych do podawania doustnie przez okres przynajmniej 21 dni, korzystnie 28 dni.

50. Zastosowanie według zastrz. 49, znamienne tym, że dawka estrogenu jest taka sama w każdej jednostce dawkowania w jednostkowym opakowaniu.

51. Zastosowanie według zastrz. 49 albo 50, znamienne tym, że dawka drospirenonu jest taka sama w każdej jednostce dawkowania w jednostkowym opakowaniu.

52. Zastosowanie według zastrz. 49 albo 50, znamienne tym, że dostępne osobno jednostki dawkowania mają postać kompozycji z zastrz. 1.

53. Zastosowanie według zastrz. 52, znamienne tym, że lek w postaci pewnej liczby zapakowanych osobno i dostępnych osobno jednostek dawkowania umieszczonych w jednostkowym opakowaniu ma formę preparatu z zastrz. 14.