ES2332226T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden drospirenona. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende drospirenona junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, en que dicha composición no contiene ningún estrógeno y en que dicha drospirenona está en una forma micronizada.

Description

Composiciones farmacéuticas que comprenden drospirenona.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende drospirenona

Antecedentes generales de la invención

La drospirenona se conoce desde el documento DE 26 52 761, en el que se describe su uso.

En el documento DE 30 22 337 se describe la actividad de tipo gestágeno de la drospirenona, y su utilidad consiguiente como agente anticonceptivo a unos niveles de dosis de 0,5-50 mg.

El uso y el papel de los progestágenos en formas opuestas de terapia hormonal de sustitución se han estudiado por la comunidad científica (Lobo R.A., 1992; Sobel N.B., 1994), como lo han sido los regímenes que comprenden estrógenos y progestágenos (Corson S.L., 1993; Jones K.P., 1992).

En el documento PCT/EP94/02997 se describe el uso de una preparación para terapia de sustitución y para anticoncepción oral, que comprende al menos un progestágeno y al menos un estrógeno, en la que la dosis del estrógeno varía con una periodicidad tal que se evita sustancialmente la pérdida de sangre.

Sumario de la invención

La invención se refiere, en un primer aspecto, a una composición farmacéutica que comprende drospirenona junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que dicha composición no contiene ningún estrógeno y en el que dicha drospirenona está en una forma micronizada.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende drospirenona junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que dicha composición no contiene ningún estrógeno y en el que dicha drospirenona está en una forma que tiene una superficie específica mayor que 10.000 cm^{2}/g.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende drospirenona junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que dicha composición no contiene ningún estrógeno y en el que dicha drospirenona está en una forma que tiene una disolución rápida, de manera que al menos el 70% de dicha drospirenona se disuelve en 30 minutos cuando la composición se somete a un ensayo de disolución en 900 ml de agua a 37ºC usando el Método II de Paleta USP XXIII operado a una velocidad de agitación de 50 rpm.

En un aspecto adicional incluso más particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende partículas de soporte inertes que contienen drospirenona en su superficie, en el que dicha composición no contiene ningún estrógeno, y en el que al menos el 70% de dicha drospirenona se disuelve en 30 minutos cuando la composición se somete a un ensayo de disolución en 900 ml de agua a 37ºC usando el Método II de Paleta USP XXIII operado a una velocidad de agitación de 50 rpm.

En un aspecto adicional todavía más particular, la presente invención se refiere a una preparación farmacéutica que consiste en un número de unidades de dosificación de acuerdo con la invención, envasadas por separado y que pueden retirarse individualmente, dispuestas en una unidad de envasado y destinadas a administración oral durante un período de al menos 21 días.

En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de una composición de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para proteger al endometrio de la hiperplasia o del cáncer.

Además, la presente invención se refiere al uso de una composición de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la endometriosis.

Exposición detallada de la invención

El uso de progesterona natural en terapia está limitado por la baja biodisponibilidad de la progesterona natural, incluso en forma micronizada. Significativamente, se ha encontrado que la terapia que comprende el uso de drospirenona como progestágeno es notablemente eficaz. La drospirenona (DRSP), un derivado 17-\alpha-espirolactona, es un progestágeno sintético que tiene un perfil fisiológico sorprendentemente similar a la progesterona, pero una biodisponibilidad notablemente mejor. Es el primer progestágeno sintético en tener un perfil farmacológico similar a la progesterona en cuanto a su actividad antiestrogénica, antiandrogénica, y tiene actividad antimineralocorticoide.

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Aparte de la propia sustancia activas, se prevé que se pueda emplear en la presente composición un éster o profármaco de drospirenona, por ejemplo una oxiiminopregnano-carbolactona, como se describe en el documento WO 98/24801.

Una realización interesante de la invención comprende una composición en la que la drospirenona (DRSP) está en forma micronizada.

La drospirenona, que se puede preparar sustancialmente como se describe, p.ej., en los documentos US 4.129.564 o WO 98/06738, es una sustancia poco soluble en agua y tampones acuosos a diversos valores de pH. Adicionalmente, la drospirenona sufre transposición para dar un isómero inactivo en condiciones ácidas, y se hidroliza en condiciones alcalinas. Para asegurar una biodisponibilidad satisfactoria del compuesto, el mismo se proporciona por tanto ventajosamente en una forma que favorece su disolución rápida.

Se ha encontrado que cuando se proporciona drospirenona en forma micronizada en una composición farmacéutica, se produce una disolución rápida in vitro del compuesto activo a partir de la composición. Una sustancia micronizada es aquella tal que un lote de ensayo (aprox. 200 mg) de las partículas, aquí partículas de drospirenona, tiene una superficie específica mayor que 10.000 cm^{2}/g, y tiene la siguiente distribución de tamaños de partículas para drospirenona, según se determina al microscopio: no más de 2 partículas en un lote dado (aprox. 200 mg) tienen un diámetro mayor que 30 \mum, y preferiblemente \leq 20 partículas con un diámetro de \geq 10 \mum y \leq 30 \mum. La expresión "disolución rápida" se define como la disolución de al menos 70% durante alrededor de 30 minutos, en particular al menos 80% durante alrededor de 20 minutos, de drospirenona a partir de una preparación de comprimidos que contiene 3 mg de drospirenona en 900 ml de agua a 37ºC, determinada por el Método de la Paleta USP XXIII utilizando un aparato de ensayo de disolución USP 2, a 50 rpm).

Como una alternativa a proporcionar la drospirenona en forma micronizada, es posible disolverla en un disolvente adecuado, p.ej. metanol o acetato de etilo, y pulverizarla sobre la superficie de partículas de vehículo inertes, seguido de la incorporación en la composición de las partículas que contienen drospirenona en su superficie.

Sin pretender quedar limitados por ninguna teoría particular, parece ser que la velocidad de disolución in vitro de la drospirenona está relacionada con la velocidad de disolución in vivo, lo que da como resultado una rápida absorción de drospirenona in vivo en la administración oral del compuesto. Esto constituye una ventaja, dado que se reduce sustancialmente la isomerización del compuesto en el medio gástrico, y/o la hidrólisis en el intestino, conduciendo a una elevada biodisponibilidad del compuesto.

Para obtener una velocidad de disolución más rápida, se prefiere incluir vehículos o excipientes, que actúan para favorecer la disolución de la sustancia activa. Ejemplos de tales vehículos y excipientes incluyen sustancias que son fácilmente solubles en agua, tales como derivados de celulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón gelificado, gelatina o polivinilpirrolidona. En particular, se adelanta que la polivinilpirrolidona puede ser particularmente útil para favorecer la disolución.

La dosis de la drospirenona en cada composición es preferiblemente tal que protege al endometrio de los efectos adversos de un estrógeno. La DRSP, en dosis suficientes, se puede usar como un oponente del estrógeno, para proteger al endometrio de la hiperplasia o del cáncer.

Sin embargo, en algunos casos, la dosis de DRSP puede ser suficiente para estabilizar el ciclo menstrual y la pauta de hemorragia. La producción de tejido adiposo de estrógeno puede ser tal que no se requiera ningún estrógeno para estabilizar el ciclo menstrual y la pauta de hemorragia. Además, en ciertas realizaciones, cuando la mujer sufre otros trastornos no compatibles con el uso de una fuente exógena de estrógeno (tal como para las contraindicaciones absolutas de hepatopatías graves y embarazo, o para las contraindicaciones relativas de carcinoma del endometrio y endometriosis, carcinoma de mama, tromboembolia venosa, hipertensión, diabetes mellitus, otoesclerosis y melanoma), en la composición no hay ningún estrógeno. En tales realizaciones, la dosis de DRSP puede ser tal que se alivie el trastorno, la enfermedad o el síntoma.

En realizaciones preferidas, la dosis de DRSP corresponde a 15 hasta 70 mg por ciclo, tal como 20 hasta 60 mg por ciclo, particularmente 40 hasta 60 mg por ciclo. La duración del ciclo puede variar de 21 a 31 días. Visto de otro modo, una composición puede comprender una cantidad de DRSP que corresponde a una dosis diaria que oscila desde 0,25 hasta 10, tal como alrededor de 0,25 hasta 8, 0,25 hasta 6, 0,25 hasta 5, 0,5 hasta 4,5, 1 hasta 4, y 1,5 hasta
3,5 mg.

En otras realizaciones, la dosis de DRSP es suficiente para tratar sofocos, ataques de transpiración, palpitaciones, trastornos del sueño, cambios del ánimo, nerviosismo, ansiedad, mala memoria, pérdida de confianza, pérdida de libido, mala concentración, reducción de la energía, vigor reducido, irritabilidad, atrofia urogenital, atrofia de las mamas, enfermedad cardiovascular, cambios en la distribución del cabello, espesor del cabello, cambios en el estado de la piel, o para la prevención o tratamiento de osteoporosis.

La dosis de DRSP puede depender del tratamiento, sea éste para la protección del endometrio, tal como la pauta de hemorragia, para la prevención o el tratamiento de la osteoporosis, para el tratamiento de los síntomas menopáusicos, tales como para la reducción del número, de la frecuencia y de la gravedad de los sofocos, transpiraciones nocturnas, cambios bruscos del ánimo con palpitaciones, insomnio y otros trastornos del sueño, cambios del ánimo, nerviosismo, ansiedad, mala memoria, pérdida de confianza, pérdida de libido, mala concentración, reducción de la energía, vigor reducido, e irritabilidad.

En realizaciones en las que la mujer está perimenopáusica, la dosis de DRSP puede depender del día del ciclo, esto es, si está en la fase preovuladora o posovuladora del ciclo, y cuán avanzada está en cada fase. En realizaciones en las que la mujer está posmenopáusica, o incluso premenopáusica, la dosis de DRSP puede depender del tiempo desde la última menstruación.

En ciertas realizaciones de la invención, el medicamento se administra en forma de un número de unidades de dosificación envasadas por separado y que pueden retirarse individualmente, dispuestas en una unidad de envasado y destinadas a administración oral durante un período de al menos 21 días, tal como al menos 28 días, tal como al menos 30 ó 31 días. En tales realizaciones, la dosis de DRSP puede ser la misma dentro de cada unidad de dosificación, o puede variar. En realizaciones en las que la cantidad de DRSP en la unidad de dosificación varía según la fase o el día dentro del periodo de al menos 21 días, tal como al menos 28 días, en el que dicha unidad de dosificación se va a administrar, tales composiciones, métodos de tratamiento y preparaciones se denominan de múltiples fases.

La composición de la unidad de dosificación se puede formular de cualquier manera convencional en la técnica farmacéutica. En particular, como se ha indicado anteriormente, la composición se puede formular mediante un método que comprende proporcionar drospirenona en forma micronizada en dicha forma de dosificación unitaria, o pulverizado a partir de una disolución sobre partículas de un vehículo inerte en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, que favorecen la disolución de la drospirenona, a fin de favorecer una disolución rápida de drospirenona en el caso de la administración oral. Ejemplos de excipientes adecuados incluyen cargas, p.ej. azúcares tales como lactosa, glucosa o sacarosa, alcoholes de azúcares tales como manitol, un almidón tal como almidón de maíz o de patata, o almidón modificado, lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, derivados de celulosa, carboximetil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, metilcelulosa o gelatina, para preparar formas de dosificación oral tales como comprimidos, pastillas o cápsulas. Los comprimidos se pueden recubrir convenientemente con un agente adecuado formador de película, p.ej. hidroxipropilmetil-celulosa. La presente composición se puede formular también en forma líquida, p.ej. como disoluciones, suspensiones o emulsiones, junto con diluyentes o excipientes convencionales de una manera conocida per se en la técnica farmacéutica.

Una unidad de envasado que comprende las unidades de dosificación diaria descritas anteriormente se puede preparar de una manera análoga a la de la fabricación de otros anticonceptivos orales o regímenes de sustitución hormonal. Ésta puede ser, por ejemplo, un paquete de blíster convencional, o cualquier otra forma conocida para este propósito, por ejemplo un envase que comprende el número apropiado de unidades de dosificación (en este caso al menos 28, o para aplicaciones particulares, un múltiplo de 28) en un paquete de blíster herméticamente cerrado con un respaldo de cartón, cartulina, hoja metalizada o plástico, y encerrado en una cubierta adecuada. Cada envase de blíster puede estar numerado o marcado convenientemente de cualquier otro modo.

Se contempla también que la presente composición se pueda encontrar en forma de una formulación parenteral, tal como un implante subcutáneo, o una formulación transdérmica. Para la fabricación de implantes, el agente activo se puede formular convenientemente junto con uno o más polímeros que se erosionan o degradan gradualmente durante su uso, p.ej. polímeros de silicona, etileno-acetato de vinilo, polietileno o polipropileno.

En lo que concierne a las formulaciones transdérmicas, éstas se pueden preparar en forma de matrices o membranas, o como formulaciones fluidas o viscosas en aceite o hidrogeles. Para los parches transdérmicos, se debería incluir un adhesivo que sea compatible con la piel, tal como poliacrilato, un adhesivo de silicona, o poliisobutileno, así como una lámina delgada hecha de, p.ej., polietileno, polipropileno, etileno-acetato de vinilo, poli(cloruro de vinilo), poli(cloruro de vinilideno) o poliéster, y una lámina delgada protectora separable hecha de, p.ej., poliéster o papel recubierto con silicona o un polímero fluorado. Para la preparación de disoluciones o geles transdérmicos, se puede usar agua o disolventes orgánicos, o mezclas de los mismos. Los geles transdérmicos pueden contener adicionalmente uno o más agentes de gelificación o espesantes adecuados, tales como silicona, goma de tragacanto, almidón o derivados de almidón, celulosa o derivados de celulosa, o poli(ácidos acrílicos) o derivados de los mismos. Las formulaciones transdérmicas pueden contener también convenientemente una o más sustancias que aumenten la absorción a través de la piel, tales como sales biliares o derivados de las mismas y/o fosfolípidos. Las formulaciones transdérmicas adecuadas se pueden preparar, por ejemplo, de una manera análoga a la descrita en el documento WO 94/04157 para 3-cetodesogestrel. Alternativamente, las formulaciones transdérmicas se pueden preparar según un método expuesto en, p.ej, BW Barry, "Dermatological Formulations, Percutaneous Absorption", Marcel Dekker Inc., Nueva York-Basilea, 1983, o YW Chien, "Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker Inc., Nueva York-Basilea, 1987.

Claims (25)

1. Una composición farmacéutica que comprende drospirenona junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, en que dicha composición no contiene ningún estrógeno y en que dicha drospirenona está en una forma micronizada.

2. Una composición farmacéutica que comprende drospirenona junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, en que dicha composición no contiene ningún estrógeno y en que dicha drospirenona está en una forma que tiene una superficie específica mayor que 10.000 cm^{2}/g.

3. Una composición farmacéutica que comprende drospirenona junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que dicha drospirenona está en una forma que tiene una disolución rápida, de manera que al menos el 70% de dicha drospirenona se disuelve en 30 minutos cuando la composición se somete a un ensayo de disolución en 900 ml de agua a 37ºC usando el Método II de Paleta USP XXIII operado a una velocidad de agitación de 50 rpm.

4. Una composición farmacéutica que comprende partículas de soporte inertes que contienen drospirenona en su superficie, en que dicha composición no contiene ningún estrógeno, y en la que al menos el 70% de dicha drospirenona se disuelve en 30 minutos cuando la composición se somete a un ensayo de disolución en 900 ml de agua a 37ºC usando el Método II de Paleta USP XXIII operado a una velocidad de agitación de 50 rpm.

5. La composición según la reivindicación 4, en la que la drospirenona se pulveriza a partir de una disolución de drospirenona sobre dichas partículas de un vehículo inerte.

6. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que al menos 80% de dicha drospirenona se disuelve a partir de dicha composición durante alrededor de 20 minutos.

7. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en que dicha composición contiene drospirenona en una cantidad que corresponde a una dosis diaria de 0,25 a 10 mg.

8. La composición según la reivindicación 7, en que dicha composición contiene drospirenona en una cantidad que corresponde a una dosis diaria que oscila de 0,5 a 4,5 mg.

9. La composición según la reivindicación 8, en que dicha composición contiene drospirenona en una cantidad que corresponde a una dosis diaria que oscila de 1,5 a 3,5 mg.

10. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en que dicha composición contiene una carga.

11. La composición según la reivindicación 10, en la que dicha carga es un azúcar, un alcohol de azúcar o un almidón.

12. La composición según la reivindicación 11, en la que dicho azúcar se selecciona del grupo que consiste en lactosa, glucosa y sacarosa.

13. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en que dicha composición contiene un aglutinante.

14. La composición según la reivindicación 13, en la que dicho aglutinante se selecciona del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, carboximetil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, metil-celulosa y gelatina.

15. La composición según la reivindicación 14, en la que dicho aglutinante es polivinilpirrolidona.

16. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en que dicha composición contiene un lubricante.

17. La composición según la reivindicación 16, en la que dicho lubricante es talco o estearato de magnesio.

18. La composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en que dicha composición está en la forma de una forma de dosificación oral.

19. La composición según la reivindicación 18, en la que dicha forma de dosificación oral está en la forma de un comprimido, una cápsula o una píldora.

20. La composición según la reivindicación 19, en la que dicha forma de dosificación oral está en la forma de un comprimido.

21. La composición según la reivindicación 20, en la que dicho comprimido está recubierto con un agente formador de película.

22. La composición según la reivindicación 21, en la que dicho agente formador de película es hidroxipropilmetil-celulosa.

23. Una preparación farmacéutica que consiste en un número de unidades de dosificación envasadas por separado y que pueden retirarse individualmente como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 18-22, dispuestas en una unidad de envasado y destinadas a la administración oral durante un período de al menos 21 días.

24. Uso de una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-23 para la preparación de un medicamento destinado a proteger al endometrio de la hiperplasia o del cáncer.

25. Uso de una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-23 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la endometriosis.