PL200378B1 - Zastosowanie metabolitu gepironu do wytwarzania leku do poprawienia stanu psychologicznego u ssaka oraz kompozycja zawierająca metabolit gepironu - Google Patents
Zastosowanie metabolitu gepironu do wytwarzania leku do poprawienia stanu psychologicznego u ssaka oraz kompozycja zawierająca metabolit gepironuInfo
- Publication number
- PL200378B1 PL200378B1 PL364936A PL36493600A PL200378B1 PL 200378 B1 PL200378 B1 PL 200378B1 PL 364936 A PL364936 A PL 364936A PL 36493600 A PL36493600 A PL 36493600A PL 200378 B1 PL200378 B1 PL 200378B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- gepirone
- metabolite
- mammal
- administration
- per
- Prior art date
Links
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical class O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 136
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 title abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 claims description 122
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 11
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 3
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 3
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025748 atypical depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims 1
- 235000012773 waffles Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 22
- -1 3-OH (4 Chemical class 0.000 abstract description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 abstract description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 8
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 8
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 4
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005436 5-HT7 receptors Proteins 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 3
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- BXIVMLSVUJVOQG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)butyl]piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1C(O)C(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 BXIVMLSVUJVOQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108091005435 5-HT6 receptors Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N octan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCCCCCO HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNCNNDVCAUWAIT-UHFFFAOYSA-N Methyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC XNCNNDVCAUWAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000009474 immediate action Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229950003599 ipsapirone Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000005385 peroxodisulfate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 201000000484 premenstrual tension Diseases 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Do zmniejszania nasilenia zaburze n psychicznych lub ich objawów mo zna stosowa c bioaktyw- ne metabolity gepironu, takie jak 3-OH (4,4-dimetylo-3-hydroksy-1-[4-[4-(2-pirymidynylo)-1-piperazy- nylo]butylo]-2,6-piperydynodionu i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i wodziany. Zastosowanie tych zwi azków jest bardziej korzystne, ni z innych azapironów terapeutycznych, poniewa z wykazuj a one lepsz a biodost epno sc, szybszy pocz atek dzia lania i pozwalaj a uzyska c bardziej stabilny poziom w osoczu po podaniu ich ssakowi. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy zastosowania metabolitu gepironu do poprawienia stanu psychologicznego u ssaka oraz kompozycji zawierającej metabolit gepironu.
Dokładniej przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie metabolitu gepironu do łagodzenia depresji, lęku i innych zaburzeń psychicznych (umysłowych) poprzez podawanie pewnych aktywnych biologicznie metabolitów znanego związku przeciwdepresyjnego - gepironu. W korzystnym wykonaniu związek stanowi 4,4-dimetylo-3-hydroksy-1-[4-[4-(2pirymidynylo)-1-piperazynylojbutylo]2,6-piperydynodion (3-OH gepiron), można jednak również stosować inne metabolity gepironu i ich połączenia. Nieoczekiwanie, te aktywne biologicznie metabolity gepironu wykazują ulepszoną biodostępność i możliwość natychmiastowego działania i skuteczności w długotrwałym leczeniu w porównaniu z gepironem i innymi azapironami leczniczymi.
Zastosowanie, wytwarzanie i opis leczniczych związków azapironowych opisano w licznych publikacjach (zob. Cadieux, Amer. Family Physician 1996 53: 2349-2353; Temple, patent Stanów Zjednoczonych 4,423,049; Gawin, patent Stanów Zjednoczonych 5,185,329; Madding, patent Stanów Zjednoczonych 5,521,313). Aktywność tej klasy związków przypisuje się częściowemu agonizmowi receptora 5-HT1a.
Badania kliniczne znanych agonistów i częściowych agonistów receptora 5-HT1a, na przykład buspironu, ipsapironu i gepironu, wykazały, że związki te są skuteczne w leczeniu zaburzeń lękowych, takich jak uogólnione zaburzenie lękowe (generalized anxiety disorder - GAD), zaburzenie z napadami paniki i nerwica natręctw (Glitz, D. A., Pohl, R, Drugs 1991, 41:11; Cadieux, Amer. Family Physician 1996 53: 2349-2353). Dane z badań przedklinicznych i klinicznych potwierdzają, że częściowi agoniści 5-HT1a nadają się do zastosowania w leczeniu depresji, jak również zaburzeń kontroli popędów i nadużywania alkoholu (van Hest, Psychopharm., 107: 474 (1992); Schipper i wsp., Human Psychopharm., 6; S53 (1991); Cervo i wsp., Eur. J. Pharm., 158: 53 (1988); Glitz, D. A., Pohl, R., Drugs, 41: 11(1991)). Badania wykazują, że agoniści i częściowi agoniści 5-HT1a hamują wywoływaną izolacją agresję u samców ssaków, co wskazuje na możliwość ich zastosowania w leczeniu agresji (Sanchez i wsp., Psychopharmacology, 1993, 110:53-59). Inne badania wskazują, że receptory 5-HT1a mają istotne znaczenie w modulacji serotonergicznej wywoływanej przez haloperidol katalepsji (Hicks, Life Science 1990, 47:1609), co wskazywałoby, że agonistów 5-HT1a można stosować do leczenia szkodliwych objawów niepożądanych konwencjonalonych środków przeciwpsychotycznych, takich jak haloperidol. Niedawno opublikowane prace potwierdzają możliwość takiego działania w przypadku takich objawów niepożądanych, jak dyskinezy późne.
Jednym z azapironów o największym znaczeniu jest gepiron, który ma następujący wzór:
Gepiron stosuje się do skutecznego leczenia zaburzeń lękowych i depresji (Casacalenda, Canadian J. of Psychiatry, 43:722-730 (1998)). Jednakże wykazuje on pewne wady w porównaniu z idealnym środkiem przeciwlękowym lub przeciwdepresyjnym do zastosowania leczniczego. Wykazuje on niewielką biodostępność po podaniu doustnym, rzędu 14-18%. Ponadto czas półtrwania gepironu jest bardzo krótki. Dlatego też korzystny jest preparat gepironu o przedłużonym uwalnianiu, tak aby można było uzyskać stabilny poziom terapeutyczny leku bez zwiększania jego dawek. Ponadto, w małym odsetku przypadków, podawanie gepironu powoduje objawy uboczne, takie jak nudności i wymioty. Dlatego też nadal istnieje potrzeba opracowania agonistów 5-HT1a o ulepszonych właściwościach.
W publikacji von Malke i wsp., Psychopharmacology, 140: 293-299 (1998), omówiono kilka pochodnych gepironu. Nie opisywano ani nie sugerowano istnienia aktywności biologicznej tych związków. Metabolism buspironu, najlepiej chyba poznanego związku z grupy azapironów, wyjaśnili Jajoo i wsp., Xenobioticar 20:779-786 (1990). W kaskadzie metabolicznej rozpoczynającej się od buspironu, jednym z siedmiu metabolitów buspironu (oznaczanym jako 6'-OH-Bu) jest analog buspironu -3-OH gepiron. Nie opisywano istnienia znamiennej aktywności biologicznej dla 6'-OH-Bu.
Opis patentowy US 4,423,049 ujawnia syntezę 5-OH gepironu (przykład 12, kolumna 13, wiersz 13-67). Ponadto Temple ujawnia, że 5-OH gepiron może być użyteczny do selektywnego leczenia
PL 200 378 B1 niepokoju (kolumna 7, wiersz 18-19). Jednak nie ma w tym opisie ani ujawnienia ani sugestii leczenia jakichkolwiek innych niepożądanych stanów psychologicznych 5-OH gepironem. Ponadto nie ujawniono ani nie zasugerowano w tym dokumencie syntezy czy zastosowania 3-OH gepironu i 3,5-dihydroksygepironu.
Krótki opis rysunków
Fig. 1 przedstawia chromatografię aktywnych biologicznie metabolitów gepironu, izolowanych z próbki osocza: wysoki pik 3-OH gepironu (zaznaczony), 5-OH gepironu (pik 2) i S-Me-OH gepironu (pik 1).
Fig. 2 jest tabelą ilustrującą zmienność w czasie poziomu w osoczu 3-OH-gepironu (ng/ml) po podaniu gepironu człowiekowi. „Czas (h) oznacza czas od podania leku.
Krótki i szczegółowy opis wynalazku
Stwierdzono, że pewne aktywne biologicznie metabolity gepironu, zwłaszcza 4,4,-dimetylo-3-hydroksy-1-[4-[4-(2-pirymidynylo)-1-piperazynylo]butylo]-2,6-piperydynodion (30H gepiron) są środkami użytecznymi w leczeniu lęku, depresji i wielu innych zaburzeń psychicznych. 3-OH gepiron ma następujący wzór strukturalny:
Poniżej wymieniono przykłady innych aktywnych biologicznie metabolitów gepironu.
Do aktywnych biologicznie metabolitów gepironu należą związki wymienione powyżej, które można stosować do leczenia zaburzeń psychicznych, lub które wchodzą w interakcje czynnościowe z receptorem 5-HT1a. Do aktywnych biologicznie metabolitów gepironu należą wszelkie aktywne postacie soli, wodzianu, postacie enancjomeryczne lub
3,5-dihydroksy gepiron mieszaniny lub krystaliczna postać związku. Korzystnie, aktywnym biologicznie metabolitem gepironu jest 3-OH gepiron.
3-OH gepiron i inne aktywne biologicznie metabolity gepironu, jako ulepszonych agonistów 5-HT1a, można stosować w sposobach zmniejszania nasilenia wielu zaburzeń psychicznych. Korzystne sposoby umożliwiają zmniejszenie nasilenia depresji, lęku, uogólnionego zaburzenia lękowego, zaburzenia z napadami paniki, nerwicy natręctw, nadużywania alkoholu, uzależnień, depresji atypowej, autyzmu dziecięcego, depresji klinicznej, depresji z melancholią, zespołu napięcia przedmiesiączkowego i zaburzenia z deficytem uwagi i nadmierną aktywnością, lub objawów tych zaburzeń. Sposób polega na podawaniu ssakowi skutecznej ilości biologicznie czynnego metabolitu gepironu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub wodzianu. Korzystnie, aktywny biologicznie metabolit gepironu według tych sposobów dobiera się z grupy obejmującej 3-OH gepiron i 3,5-dihydroksygepiron. W sposobie można wykorzystywać dowolny z tych związków.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie metabolitów gepironu do wytwarzania leku do zmniejszania nasilenia depresji, lęku lub innych zaburzeń psychicznych u ssaka wymagającego takiego leczenia, polegające na podawaniu ssakowi skutecznej ilości (dawki) aktywnego biologicznie metabolitu gepironu, takiego jak 3-OH gepiron. W rozumieniu niniejszego opisu, określenie „podawanie aktywnego biologicznie metabolitu gepironu obejmuje podawanie dowolnej aktywnej soli, wodzianu, postaci enancjomerycznej, mieszaniny lub postaci krystalicznej tego związku. Skuteczna dawka doustna powinna, na ogół, pozostawać w zakresie od około 0,1 do 2 mg na kilogram masy ciała.
PL 200 378 B1
Zamiast tego skuteczną dawkę lub układ podawania można określić jako takie, które zapewniają stężenie w osoczu pozostające w zakresie od około 1 ng/ml do około 20 ng/ml, korzystnie, od około 1 ng/ml do około 5 ng/ml. Związki takie jak 3-OH gepiron można podawać drogą doustną, pod językową, podpoliczkową, przezskórną, doodbytniczą lub donosową, zmniejszając w ten sposób do minimum niekorzystny metabolizm pierwszego przejścia przez wątrobę. 3-OH-gepiron można podawać ogólnie pozajelitowo, na przykład domięśniowo, dożylnie, podskórnie itd. Podania ogólnego można również dokonać poprzez podanie proleku, prekursora lub pochodnej 3-OH gepironu lub metabolitu gepironu. W tym przypadku użycie prekursora lub pochodnej minimalizuje niekorzystny metabolizm 3-OH-gepironu lub działa fizjologicznie, uwalniając go do organizmu ssaka. Specjalista zna takie sposoby. Zgodnie z właściwą praktyką kliniczną korzystne jest podawanie 3-OH- gepironu lub jego postaci prekursorowej w stężeniu zapewniającym skuteczne działanie przeciwdepresyjne i/lub przeciwlękowe bez powodowania szkodliwych lub niepożądanych objawów ubocznych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są również kompozycje zawierające 3-OH gepiron lub 3,5-dihydroksygepiron, lub ich dowolną kombinację. Korzystnie, kompozycje te wytwarza się w postaci do podawania ssakowi. Podania ich ssakowi można dokonać rozmaitymi drogami (zob. na przykład opis różnych technik podawania leku, znanych specjaliście, nadających się do zastosowania w niniejszym wynalazku, w Remington's Pharmaceutical Sciences, wydanie XVIII pod red. Genero i wsp., Easton: Mack Publishing Co. Korzystnie, środek podaje się jako preparat doustny, pozajelitowy lub przezskórny.
Preparaty zawierające 3-OH gepiron, lub 3,5-dihydroksygepiron, lub aktywny biologicznie metabolit gepironu, można podawać w doustnych lub pozajelitowych postaciach dawkowych, zawierających skuteczną przeciwdepresyjnie i/lub przeciwlękowo ilość 3-OH gepironu, lub 3,5-dihydroksygepironu, lub jednej z jego farmaceutycznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych lub wodzianów w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku. Ze stanu techniki znanych jest wiele nośników. Korzystne są kompozycje farmaceutyczne, zawierające od około 5 do 50 mg składnika czynnego na dawkę jednostkową; wytwarza się je konwencjonalnie w postaci tabletek, pigułek, kapsułek, roztworów wodnych i zawiesin wodnych lub olejowych. 3-OH gepiron, 3,5-dihydroksygepiron można również podawać doustnie, gdy stosuje się go w postaci prekursora lub proleku w preparacie do podawania doustnego, takim jak tabletka, pastylka do ssania, kapsułka, syrop, eliksir, wodny roztwór lub zawiesina.
Na podstawie badań metabolizmu u szczurów opracowano następujący schemat metaboliczny. S c h e m a t 1: Prawdopodobny schemat metabolizmu gepironu u szczurów
PL 200 378 B1
W intensywnych badaniach wiązania in vitro stwierdzono, że 3-OH gepiron wykazuje znaczną wybiórczość dla receptora 5-HT-ia spośród wszystkich podtypów receptorów serotonergicznych. Jak się wydaje, 3-OH gepiron wykazuje jedynie słabe powinowactwo wiązania z receptorami dopaminergicznymi i alfa-adrenergicznymi. Pod tym względem 3-OH gepiron jest jeszcze bardziej wybiórczy, niż gepiron.
Poniżej omówiono wyniki porównawczych badań wiązania dla 3-OH gepironu, gepironu i dwóch innych środków odniesienia. Dwoma środkami odniesienia są buspiron i 1-pirymidynylo-piperazyna (1-PP), metabolit wspólny dla buspironu i gepironu.
Jak opisywano dotychczas, profil wiązania monoamin GPCR u człowieka uzyskiwano z zastosowaniem wykazujących ekspresję heterologiczną klonowanych ludzkich GPCR w doświadczeniach na temat wiązania. Uzyskano wartości zarówno pKi, jak i IC50 (stężenie nM), oraz średnią wartość z każdego z trzech oznaczeń. 3-OH gepiron wykazuje dużą wybiórczość (od co najmniej około 30-krotnie do ponad 1500-krotnie niższe wartości IC50) dla receptora 5-HT1a w porównaniu z receptorami 5-HT2, 5-HT6 i 5-HT7. Wartość IC50 dla gepironu, 3-OH gepironu i buspironu jest mniejsza od 100 nM dla receptora 5-HT1a (około 58 nM dla 3-OH gepironu). Jednakże zarówno dla gepironu, jak i buspironu wartości IC50 values dla receptora 5-HT7 są znacznie niższe, niż dla 3-OH gepironu, 3-12-krotnie; wartości IC50 dla receptora 5-HT2A są również niższe (od niższych o 70% do niższych ponad 3,5-krotnie). Wskazuje to, że gepiron i buspiron wchodzą w interakcje z receptorami 5-HT7 i 5-HT2a w sposób znacznie bardziej swoisty i w niższym stężeniu, niż 3-OH gepiron. Wartość IC50 dla receptora 5-HT6 była duża dla wszystkich badanych związków. W sumie 3-OH-gepiron wykazał bardziej korzystny profil wybiórczości, niż inne badane środki. W wyniku tego 3-OH-gepiron wykazuje bardziej korzystny profil działań ubocznych w porównaniu z gepironem i buspironem, ponieważ znacznie mniejsza jest możliwość interakcji z receptorami innymi, niż receptor 5-HTia.
Badano również receptory dopaminergiczne D2A, D2B, D3 i D4. Z wyjątkiem względnie słabego wiązania na receptorze D4 (IC50 około 1421 nM), 3-OH gepiron wykazuje nieznamienne wiązanie z receptorami dopaminergicznymi. Podobnie, 3-OH gepiron i inne związki nie wykazywały znamiennego powinowactwa do receptorów alfa-adrenergicznych, z wyjątkiem słabego wiązania z receptorem alfa 2C receptor (badano receptory alfa 2A, alfa 2B i alfa 2C).
W doświadczeniach z wiązaniem z receptorami muskarynowymi gepiron, 3-OH gepiron i 1-PP nie wykazywały żadnego powinowactwa do receptorów muskarynowych (Mi, M2, M3 ani M4), a wartość pKi pozostawała poniżej 4,34 dla wszystkich czterech podtypów receptorów. Leczenie 3-OHgepironem zapewnia prawdopodobnie korzystniejszy profil objawów ubocznych, niż leczenie porównywanymi z gepironem lekami, to znaczy buspironem i gepironem.
Podsumowując należy stwierdzić, że aktywne biologicznie metabolity gepironu, takie jak 3-OHgepiron, wykazują wybiórczy profil wiązania, co jest charakterystyczne dla związków, które można stosować klinicznie do leczenia lęku, depresji i innych zaburzeń psychicznych.
Dane wskazują ponadto, że 3-OH-gepiron będzie wykazywał znacznie korzystniejsze działanie terapeutyczne, niż gepiron i buspiron. Fig. 2 przedstawia poziom w osoczu 3-OH-gepironu u pewnej liczby osób, którym podano dawkę gepironu. Jak widać, 3-OH-gepiron szybko przechodzi do krwiobiegu i utrzymuje się w osoczu przez długi czas. Natomiast, przeciwnie do niego, zarówno gepiron, jak i buspiron mają bardzo krótki czas półtrwania i małą biodostępność (około 1% dla buspironu i 14-18% dla gepironu). Bez wiązania się, teorię autorzy uważają, że to dodatkowa grupa hydroksylowa na 3-OH gepironie i innych aktywnych biologicznie metabolitach gepironu nadaje im korzystniejszą rozpuszczalność w wodzie w porównaniu z gepironem i buspironem. Ta poprawa rozpuszczalności zmniejsza rozpad 3-OH-gepironu w czasie pierwszego przejścia przez wątrobę (zob. także Przykład 2 poniżej).
Tak więc 3-OH-gepiron i podobne aktywne biologicznie metabolity gepironu wykazują właściwości korzystniejsze od gepironu i buspironu przy zastosowaniu w kompozycjach farmaceutycznych lub do leczenia zaburzeń psychicznych.
Farmaceutycznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne 3-OH-gepironu i aktywnych biologicznie metabolitów gepironu uważa się również za skuteczne środki przeciwdepresyjne lub przeciwlękowe, i ogólniej za środki użyteczne w leczeniu zaburzeń psychicznych. Z definicji są to sole, w których anion nie ma zasadniczego znaczenia dla toksyczności ani aktywności farmakologicznej postaci zasadowej 3-OH gepironu ani aktywnych biologicznie metabolitów gepironu.
Kwasowe sole addycyjne wytwarza się sposobami znanymi ze stanu techniki, które mogą obejmować reakcję 3-OH-gepironu lub aktywnego biologicznie metabolitu gepironu z kwasem organicznym lub nieorganicznym, korzystnie poprzez zetknięcie w roztworze. Przykładami korzystnych kwasów organicznych są kwasy karboksylowe, takie jak kwas maleinowy, octowy, winowy, pro6
PL 200 378 B1 pionowy, fumarowy, izetionowy, bursztynowy, pamoesowy i tym podobne; korzystnymi kwasami nieorganicznymi są kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas solny, bromowodorowy i jodowodorowy, kwas siarkowy, fosforowy i tym podobne. Korzystna jest kwaśna sól chlorowodorowa 3-OH-gepironu.
Nieograniczającymi przykładami kwaśnych soli aktywnych biologicznie metabolitów gepironu są: octan, adypinian, alginian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, dwusiarczan, maślan, cytrynian, kamforan, kamforosulfonian, cyklopentanopropionian, diglukonian, dodecylosiarczan, metanosulfonian, etanosulfonian, fumaran, glukoheptanian, glicerofosforan, półsiarczan, heptanian, heksanian, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, nikotynian, szczawian, pamoesan, pektynian, peroksodisiarczan, 3-fenylopropionian, pikrynian, piwalinian, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, tosylan i undekanian. Można również stosować sole zasadowe; do nieograniczających przykładów soli zasadowych należą sole amonowe, sole metali alkalicznych, takie jak sole sodowe i potasowe, sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapniowe i magnezowe, sole z zasadami organicznymi, takie jak sole dicykloheksyloaminowe, N-metylo-D-glukamina i sole z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna itd. Zasadowe grupy zawierające atom azotu można również przekształcać do czwartorzędowych takimi środkami, jak niższe halogenki alkilowe, takie jak chlorki, bromki i jodki metylowe, etylowe, propylowe i butylowe; siarczany dialkilowe, takie jak siarczany dimetylowy, dietylowy, dibutylowy i diamylowy, halogenki długołańcuchowe, takie jak chlorki, bromki i jodki decylowy, laurylowy, mirystylowy i stearylowy, halogenki aroalkilowe, takie jak bromki benzylowy i fenoetylowy, i inne. Można również wytwarzać produkty rozpuszczalne lub rozpraszalne w wodzie lub oleju.
Korzystne kompozycje doustne wytwarza się w postaci tabletek lub kapsułek, i oprócz 3-OH gepironu lub postaci prekursorowej 3-OH gepironu mogą one zawierać konwencjonalne zaróbki, takie jak środki wiążące (na przykład syrop, gumę arabską, żelatynę, sorbit, tragakantę lub poliwinylopirolidon), wypełniające (na przykład laktozę, cukier, skrobię kukurydzianą, fosforan wapnia, sorbit lub glicynę), poślizgowe (na przykład stearynian magnezowy, talk, glikol polietylowy lub krzemionkę), rozsadzające (na przykład skrobia kukurydziana) i zwilżające (na przykład sól sodową siarczanu laurylowego). Do wytwarzania kompozycji do podawania pozajelitowego stosuje się roztwory lub zawiesiny 3-OH-gepironu z konwencjonalnymi zaróbkami farmaceutycznymi, takie jak wodne roztwory do wstrzyknięć dożylnych lub zawiesiny olejowe do wstrzyknięć domięśniwych. Takie kompozycje o pożądanej przejrzystości i stabilności, nadające się do zastosowania pozajelitowego, wytwarza się rozpuszczając od 0,1% do 10% wagowo składnika czynnego (3-OH gepironu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej kwasowej soli addycyjnej lub wodzianu) w wodzie lub zaróbce, którą stanowi wielowodorotlenowy alkohol alifatyczny, taki jak gliceryna, glikol propylenowy i glikole polietylenowe lub ich mieszaniny. Glikole polietylenowe są mieszaniną nielotnych glikoli polioetylenowych, ciekłych w normalnych warunkach, rozpuszczalnych zarówno w wodzie, jak i w cieczach organicznych, o masie cząsteczkowej od około 200 do 1500.
3-OH-gepiron i aktywne biologicznie metabolity gepironu można również wytwarzać w postaci przezskórnych układów podawania lub innym sposobem, zapewniającym przedłużone uwalnianie leku (zob. patent Stanów Zjednoczonych 5,837,280, 5,633,009 i 5,817,331; wszystkie te patenty włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie). Specjalista zna wiele sposobów wytwarzania i optymalizacji preparatów i sposobów podawania, które można wykorzystać do skutecznego i nietoksycznego podawania 3-OH gepironu i aktywnych biologicznie metabolitów gepironu. Odpowiednie opisy można znaleźć w Remington^ Pharmaceuticals Sciences, wydanie XVIII (które włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie), zwłaszcza w części 8 tego dzieła pt. „Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture.
3-OH gepiron można wytwarzać sposobami opisanymi w literaturze chemicznej i znanymi specjalistom z zakresu syntetycznej chemii organicznej. Jeden ze sposobów wytwarzania, z wykorzystaniem gepironu jako substancji wyjściowej, przedstawiono na Schemacie 2.
Schemat 2: Wytwarzanie 3-OH Gepironu
Ten sposób wytwarzania przedstawiamy jako użyteczny przykład; ilustruje on korzystną syntezę 3-OH-gepironu. Do wytwarzania 3-OH gepironu i innych aktywnych biologicznie metabolitów gepironu można stosować enzymatyczne (z wykorzystaniem mikrosomów wątroby człowieka lub szczura) przekształcanie gepironu in vitro, które opisali van Molke i wsp., Psychopharmacology, 140: 293-299 (1998); publikację tę włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie. Izolowanie lub oczyszczanie 3-OH-gepironu można prowadzić sposobem opisanym na Fig. 1 lub innymi sposobami znanymi ze stanu techniki (zob. Odontiadis, J. Pharmaceut. Biomedical Analysis 1996 14:347-351, publikację tę włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie.
PL 200 378 B1
Ogólne podawanie można osiągnąć poprzez podawanie prekursora lub proleku 3-OH-gepironu (na przykład gepironu) ssakom, co powoduje ogólnoustrojową dystrybucję 3-OH-gepironu.
Opis wykonań przykładowych i swoistych
Zastosowanie związków według niniejszego wynalazku i sposoby ich wytwarzania staną się bardziej zrozumiałe po zapoznaniu się z następującymi przykładami, które podano jedynie dla ilustracji, nie zaś jakiegokolwiek ograniczenia zakresu wynalazku. W swoistych wykonaniach wynalazku można wykorzystywać informacje z podanych pozycji piśmiennictwa. Tak więc wszystkie te pozycje piśmiennictwa włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie 3-OH-gepironu (I)
A. Di-4-nitrobenzyloperoksydwuwęglan (III)
Wytworzono di-4-nitrobenzyloperoksydwuwęglan, stosując modyfikację sposobu znanego z piśmiennictwa (Strain, i wsp., J. Am. Chem. Soc., 1950, 72:1254; publikację tę włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie). Tak więc do lodowatego roztworu chloromrówczanu 4-nitrobenzylowego (10,11 g, 4,7 mmol) w acetonie (20 ml) dodawano kroplami przez 30 min. lodowatą mieszaninę 30% H2O2 (2,7 ml, 24 mmol) i 2,35 N NaOH (20 ml, 47 mmol). Mieszaninę energicznie wstrząsano przez 15 min., po czym przefiltrowano i placek filtracyjny przepłukano wodą i następnie heksanem. Powstałą wilgotną substancję stałą wychwycono w dichlorometanie, roztwór wysuszono (Na2SO4), po czym rozcieńczono heksanem w równej objętości. Zatężenie tego roztworu w temperaturze 20°C w wyparce rotacyjnej pozwoliło wytworzyć krystaliczny strat, który przefiltrowano, przepłukano heksanem i wysuszono w próżni, uzyskując związek III (6,82 g, 74%) w postaci bladożółtych mikrokryształów o temperaturze topnienia 104°C (rozkład).
Stwierdzono, że di-4-nitrobenzyloperoksydwuwęglan jest substancją względnie stabilną, ulegającą rozpadowi w temperaturze topnienia z powolną ewolucją gazu. W porównaniu z nim, peroksydwuwęglan dibenzylowy (por. Gore i Vederas, J. Org. Chem., 1986, 51:3700; publikację tę włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie) ulega rozpadowi z gwałtownym, silnym wyrzutem substancji z kapilar w temperaturze topnienia.
B. 4,4-dimetylo-3-(4-nitrobenzyloksykarbonyloksylo-1-[4-[4-(2-pirymidinylo)-1-piperazynylo]butylo]-2,6-piperydynodion
Do roztworu 4-dimetylo-1-[4-[4-(2-pirymidynylo)-1-piperazynylo]butylo)-2,6-piperydynodionu (gepironu; 12,7 g, 356 mmol) w suchym THF (200 ml) dodano LiN (Me3Si)2 (37,3 ml roztworu 1 M THF w temperaturze -78°C i mieszaninę mieszano przez 2,5 h. Następnie dodawano kroplami przez 1 h roztwór di-4-nitrobenzyloperoksydwuwęglanu (15 g) w suchym THF (100 ml). Mieszanie w temperaturze -78°C kontynuowano jeszcze przez 2 h.
Następnie usunięto łaźnię chłodzącą i roztwór po reakcji wlano do mieszaniny H2O i EtOAc. Fazę organiczną oddzielono i przepłukano wodą i następnie solą fizjologiczną. Fazę organiczną wysuszono i odparowano, uzyskując brązową żywicę. W wyniku chromatografii błyskowej tej żywicy, z elucją kolum8
PL 200 378 B1 ny z żelem krzemionkowym EtOAc, uzyskano nieoczyszczony produkt, który miareczkowano w heksanie, wytwarzając 7,5 g (58%) produktu (II) z odzyskaniem 2,5 g gepironu po elucji kolumny acetonem.
C. 4,4-dimetylo-3-hydroksy-1-[4-[4-(2-pirymidynylo)-1 -piperazynylo]butylo]-2,6-piperydynodion (1: 3-OH-gepiron)
Mieszaninę II (7,0 g; 12,6 mmol) i 10% Pd/C (3,5 g) w MeOH (70 ml) uwodorniano w mieszaczu Parra przy 0,207 Megapaskali przez 0,5 h. Uwodornioną mieszaninę przefiltrowano przez warstwę Celite, którą następnie przepłukano THF. Filtrat odparowano do żywicy, którą utwardzono poprzez roztarcie w eterze. W wyniku filtracji uzyskano 2 g nieoczyszczonego produktu w postaci beżowej substancji stałej. Filtrat odparowano i pozostałość poddano chromatografii przez kolumnę krzemionkową, eluując EtOAc, przez co uzyskano dodatkowo 1 g nieoczyszczonego produktu. Nieoczyszczony produkt połączono i zawieszono w MeOH. Dodano małą ilość eteru i mieszaninę przefiltrowano, uzyskując 2,5 g związku I (3-OH gepironu) w postaci białej substancji stałej. Substancję tę poddano ponownej krystalizacji (aceton-heksan), uzyskując substancję stałą o temperaturze topnienia 122-124°C (uwalnianie gazu).
Anal. oblicz, dla C19H29N5O3 • 0,2 H2O: C, 60,20; H, 7,81; N, 18,47.
Stwierdzono: C, 60,21; H, 7,79; N, 18,32.
P r z y k ł a d 2
Porównanie 3-OH-gepironu i metabolitów gepironu z gepironem
Za podstawę dla oceny biodostępności potencjalnych związków terapeutycznych wzięto kilka obliczeń współczynnika podziału oktanol-woda (zob. Poole, J. of Chromatography B, 745:117-126 (2000); Ishizaki, J. Pharm. Pharmacol., 49:762-767 (1997) (obie te publikacje włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie)). Stosując współczynniki podziału można obliczyć biodostępność metabolitów gepironu.
| Związek | log Pow współczynnika podziału oktanol-woda | ||
| Fragmentacja Crippena | Fragmentacja Viswanadhan's | Fragmentacja Broto | |
| gepiron | 1,38 ± 0,47 | 1,32 ± 0,49 | 1,13 ± 0,97 |
| 3-OH-gepiron | 0, 73 ± 0,47 | 0,89 ± 0,49 | -0,23 ±1,11 |
We wszystkich sposobach 3-OH-gepiron wykazuje większą rozpuszczalność w wodzie (niższy logPow) i mniejszą rozpuszczalność w lipidach, niż gepiron.
Krótki czas półtrwania gepironu można przypisywać jego dużej rozpuszczalności w lipidach, co usposabia go do rozpadu w czasie pierwszego przejścia przez wątrobę. Ponieważ 3-OH-gepiron ma mniejszą rozpuszczalność w lipidach, jego rozpad w czasie pierwszego przejścia przez wątrobę będzie w rezultacie dawał znacznie dłuższy czas półtrwania w osoczu. Ponadto zakres rozpuszczalności w lipidach dla 3-OH-gepironu (od około 5:1 do 8:1), po odrzuceniu obliczeń według Broto (z uwagi na duże odchylenie standardowe) pozostaje w granicach akceptowanych powszechnie dla związków psychoaktywnych, które mogą wchodzić w interakcje z receptorami w mózgu. Zgodnie z tym, 3-OHgepiron wykazuje właściwości korzystniejsze dla związków farmaceutycznych o działaniu natychmiastowym, unikających efektu pierwszego przejścia przez wątrobę.
P r z y k ł a d 3
Dawkowanie 3-OH-gepironu
Kompozycje i postacie dawkowe 3-OH-gepironu są tak wytworzone, aby uwalniać skuteczną przeciwlękowo i przeciwdepresyjnie, psychoaktywną ilość 3-OH gepironu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w organizmie ssaka, korzystnie, człowieka. Rozważa się zakres dawek od około 0,01 do 40 mg/kg masy ciała; korzystny zakres wynosi od około 0,1 do około 2 mg na masy ciała. W niektórych zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego zaleca się dawki od 15 do 90 mg dziennie, korzystnie 30-60 mg dziennie. Zob. patent Stanów Zjednoczonych nr 4,771,053, wydany na nazwisko Cott i wsp. (który włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie). Aktywne biologicznie metabolity gepironu według niniejszego wynalazku można podawać pozajelitowo, doustnie, podpoliczkowo, doodbytniczo lub przezskórnie. Korzystna jest jednak droga doustna. Oczekuje się, że zmniejszenie nasilenia „dużej depresji uzyska się w zakresie dawek klinicznych poniżej około 100 mg dziennie, ogólnie, od 15 do 90 mg, korzystnie, 30-60 mg dziennie. Ponieważ dawkowanie należy dostosować do indywidualnego przypadku, zaleca się zwykle dawkę około 5 mg jeden, dwa lub trzy razy dziennie i następnie zwiększanie dawki co
PL 200 378 B1 lub 3 dni o 5 mg aż do zaobserwowania pożądanej reakcji lub wystąpienia u chorego objawów niepożądanych. Można stosować pojedynczą dawkę dzienną lub dawkę podzieloną na 2 lub 3. Specjaliście znane są sposoby i techniki optymalizacji dawki skutecznej i zminimalizowania działania toksycznego i niepożądanego dawki. Można wykorzystać sposoby znane ze stanu techniki (Zob. Remington ś Pharmaceutical Sciences, pod red. Genero i wsp., wydanie XVIII, Easton: Mack Publishing Co.; patenty Stanów Zjednoczonych 4,782,060, 4,771,053, 5,478,572, i 5,468,749; publikacje te włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie).
P r z y k ł a d 4
Oczyszczanie aktywnych biologicznie metabolitów gepironu
Jak wspomniano powyżej, 3-OH gepiron można wytwarzać metodami syntezy chemicznej lub enzymatycznej. Oczyszczenie 3-OH-gepironu, wytworzonego dowolną metodą, można osiągnąć sposobami HPLC z zastosowaniem konwencjonalnych metod, znanych ze stanu techniki. Podobnie można wytwarzać inne aktywne biologicznie metabolity gepironu.
Na Fig. 1 oczyszczone metabolity gepironu rozdziela się w HPLC w warunkach opisanych powyżej. Na Fig. wskazano piki odpowiadające 3-OH gepironowi i 5-OH gepironowi, dowodzące skuteczności rozdzielania HPLC na kolumnach C18. Dane na Fig. 1 uzyskano z zastosowaniem analizy HPLC z natryskiwaniem elektrycznym HPLC/MS 10 μΙ próbki osocza.
Zastosowano linearny gradient 95% bufora A do 50% bufora A w ciągu 8,0 minut (bufor A jest wodnym 750 μM mrówczanem amonowym, a faza ruchoma B jest 80:20 acetonitrylem:wodą (zakwaszone 0,15% kwasem mrówkowym)). Zastosowano kolumnę Luna 5u C18 (2) 150 x 1.0 mm (Phenomenex).
P r z y k ł a d 5
Oznaczanie stężenia 3-OH-gepironu w osoczu
Na Fig. 2 ukazano stężenie 3-OH gepironu w osoczu u ludzi. Każda próbka odpowiada 0,5 ml próbce osocza, ekstrahowanej 6 ml mieszaniny (w stosunku 2:1 obj.) heksan:chloroform przez 1 godz. Po rozdzieleniu przez odwirowanie warstwę organiczną przeniesiono do 10 ml stożkowatej probówki i dodano 90 μl 1% kwasu mrówkowego. Probówkę mieszano przez 10 minut i odwirowywano przez 5 minut. Około 80 μl warstwy kwasu mrówkowego przeniesiono do fiolek do iniekcji do analizy HPLC/MS. Do oznaczana poziomu 3-OH gepironu można stosować układ natryskiwania elektrycznego-HPLC/MS, opisany w powyższym przykładzie 4.
Aktywne biologicznie metabolity gepironu, które przedstawia wzór (I), 3-OH gepiron, są użytecznymi środkami psychotropowymi, wykazującymi wybiórcze działanie przeciwlękowe i przeciwdepresyjne. W szczególności, te ulepszone związki wykazują przewagę nad buspironem i jego bliskimi analogami, ponieważ ich działanie przeciwpsychotyczne i neuroleptyczne, z potencjalnymi objawami ubocznymi związanymi z tym kierunkiem działania, są znacznie ograniczone lub nieobecne. Spełnia to cel niniejszego wynalazku, to znaczy wybiórcze zwiększenie działania przeciwdepresyjnego i przeciwlękowego w tej grupie związków.
Rozmaite testy in vivo i in vitro na zwierzętach potwierdzają, że związki o wzorze (I), wykazujące niewielkie działanie przeciwpsychotyczne, zachowują lub mają silniejsze działanie w stosunku do nowego, wybiórczego działania przeciwlękowego i przeciwdepresyjnego buspironu i jego bliskich analogów.
Claims (24)
1. Zastosowanie metabolitu gepironu wybranego z grupy obejmującej 3-OH-gepiron, 3,5-dihydroksygepiron lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub wodzianu do wytwarzania leku do poprawienia niekorzystnego stanu psychologicznego u ssaka, stanu wybranego z grupy obejmującej: depresję, lęk, uogólnione zaburzenie lękowe, zaburzenie z napadami paniki, nerwicę natręctw, nadużywanie alkoholu, uzależnienie, depresję atypową, autyzm wczesnodziecięcy, „dużą depresję, depresję z melancholią, zespół napięcia przedmiesiączkowego i zespól deficytu uwagi z hiperaktywnością lub ich objawy, przez podawanie ssakowi skutecznej, nietoksycznej dawki bioaktywnego metabolitu gepironu.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że metabolitem gepironu jest 3-OH-gepiron lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub wodzian.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że metabolitem gepironu jest 3,5-dihydroksygepiron lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub wodzian.
PL 200 378 B1
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że podana ilość metabolitu gepironu wynosi od około 0,1 do około 2 mg na kg masy ciała.
5. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że podana ilość 3-OH-gepironu wynosi od około 0,1 do około 2 mg na kg masy ciała.
6. Zastosowanie weeług zzstrz. 3, zznmieenn tym, zż ppodna i lośś 3,5-dihyyrokkyygeironn wynosi od około 0,1 do około 2 mg na kg masy ciała.
7. Zastosowaniewaeługzzstrz. 1, z znmieenntym. żż biooStywaa me-a-okt ggeironnoObena jest w osoczu ssaka w stężeniu od około 1 do około 5 ng/ml w czasie dwóch godzin od podania.
8. Zastosowanie ww^e^^u zzasi-Zz 3, zznmieenn tym, 3ż z-OH-gg-iron oObenaj ess w osoocu ssaka w stężeniu od około 1 do około 5 ng/ml w czasie dwóch godzin od podania.
9. Za-sokowami weeR-u 3, znamienne tym, że 3,5-dihyyΓοΚ^ςιθρϊΓοη obecnn jees w osoczu ssaka w stężeniu od około 1 do około 5 ng/ml w czasie dwóch godzin od podania.
10. Zastosowanie wwe^^u zzas-Zz w żtórym 3ieSosozstnam 3tanam zsoyhylooiccnam j jss 3dpresja albo lęk albo ich objawy.
11. Zastosowanie waeług zaas^ z zlbb zo, zznmieenntym. zż i boś me-aablitu zgeironnwanosi od około 0,1 do około 2 mg na kg masy ciała.
12. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że metabolitem gepironu jest 3-OH-gepiron.
13. Zastosowanie we^S^^u zzstro. j, zznmieenn tym, żż me-aablitem ggeirc>nn j j^ss 3.5--d hydroksygepiron.
14. Zastosowaniewaeługzzstrz. 11^znmieenntym. żż i z oSś3-OO-ggeironnwanasio0oSoło 0,1 do około 2 mg na kg masy ciała.
15. Zastosowanie waeług zzstro. z1, zznmieenn tym, zż ί boś Z,5-dihyyłoSkoygeironn wanasi od około 0,1 do około 2 mg na kg masy ciała,
16. Zastosowanie waeług zzstro. z1, zznmieenn tym, zż Z-OH-dgei^Όn zObenaj jes w zsooca ssaka w stężeniu od około 1 do około 5 ng/ml w czasie dwóch godzin od podania.
17. Zastosowanie waeług zz-s-o. 11, tym, że 3,5-dihyyroSkoygeiιi'c>n o0bena jest w osoczu ssaka w stężeniu od około 1 do około 5 ng/ml w czasie dwóch godzin od podania.
18. Komppozyje zzwie-ojecc me-a-okt gg-ironn, farmaacstyycaie Zdougozczlna monik z uu zzróbkę, znamienna yym, że zawiera metabolit gepironu wybrany z grupy obejmującej 3-OH gepiron i 3,5-dihydroksygepiron.
19. Komppozyjawaeługzzstrz.1 1, zznmieennrym. żż- a-o meSa-olit ggeironnzzwiesa3,5-dihydroksygepiron.
20. Komppozcje waeług zzstro. z1, zznmieenn tym, zż j j^ss watwasozna w zpo^^ai zd Zdwaon wania doustnego.
21. Kompoozyje weeR-iu zasSro. 11 albo 22, znemieene tym, że zjes watwosoona w ppsSaai o przedłużonym uwalnianiu.
22. KomppozcjawaeługzzsSrz.1 1, zznmieennrym. żż- a-o me-a-okt ggeironnzzwiesa3,5-dihydroksygepiron.
23. Komppozcje waeług zzsSro. 2Ł zzemieene tym, zż j j^ss watwasozna w zpssaai zd Zdwaon wania doustnego.
24. Komppozcjawaeług zz-s^^O^znmieennrym. żż - esSwatwaszzna w ppsOrai o ρ^-Κ^η nym uwalnianiu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17268499P | 1999-12-20 | 1999-12-20 | |
| US09/709,741 US6534507B1 (en) | 1999-12-20 | 2000-11-13 | Methods for treating psychological disorders using bioactive metabolites of gepirone |
| PCT/US2000/034131 WO2001045687A2 (en) | 1999-12-20 | 2000-12-18 | Use of bioactive metabolites of gepirone for the treatment of psychological disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL364936A1 PL364936A1 (pl) | 2004-12-27 |
| PL200378B1 true PL200378B1 (pl) | 2008-12-31 |
Family
ID=26868346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL364936A PL200378B1 (pl) | 1999-12-20 | 2000-12-18 | Zastosowanie metabolitu gepironu do wytwarzania leku do poprawienia stanu psychologicznego u ssaka oraz kompozycja zawierająca metabolit gepironu |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6534507B1 (pl) |
| EP (1) | EP1242061B1 (pl) |
| JP (1) | JP4236407B2 (pl) |
| KR (1) | KR100602976B1 (pl) |
| CN (1) | CN1411375A (pl) |
| AT (1) | ATE294572T1 (pl) |
| AU (1) | AU776409B2 (pl) |
| CA (1) | CA2395458C (pl) |
| CZ (1) | CZ300429B6 (pl) |
| DE (1) | DE60019968T2 (pl) |
| ES (1) | ES2241683T3 (pl) |
| HU (1) | HU228963B1 (pl) |
| IL (2) | IL150222A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02006146A (pl) |
| NO (1) | NO323304B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ519554A (pl) |
| PL (1) | PL200378B1 (pl) |
| PT (1) | PT1242061E (pl) |
| RU (1) | RU2282448C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001045687A2 (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001295478A1 (en) * | 2000-08-22 | 2002-03-04 | Akzo Nobel N.V. | Active metabolite of gepirone |
| US20040000689A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-01 | Erh-Kun Lai | Dual-bit MONOS/SONOS memory structure with non-continuous floating gate |
| US20040002500A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-01 | Fabre Kramer Pharmaceutical, Inc. | Methods for treating attention deficit disorder |
| AU2003259086A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Improved process for hydroxyazapirones |
| WO2004069339A1 (en) * | 2003-01-29 | 2004-08-19 | Psychogenics Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder |
| US20050165233A1 (en) * | 2003-11-18 | 2005-07-28 | Mourad Hamedi | Continuous process for producing hydroxyazapirones by oxidation |
| CN101076320A (zh) * | 2004-11-05 | 2007-11-21 | 法布雷－克雷默控股公司 | 吉哌隆的高剂量延时释放制剂 |
| US20090281111A1 (en) * | 2008-05-08 | 2009-11-12 | Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. | 3-hydroxy gepirone for the treatment of attention deficit disorder and sexual dysfunction |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4423049A (en) | 1981-12-28 | 1983-12-27 | Mead Johnson & Company | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines |
| US5185329A (en) * | 1988-08-30 | 1993-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treatment of substance addiction |
| AU654653B2 (en) * | 1989-05-31 | 1994-11-17 | Pharmacia & Upjohn Company | Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives |
| US4956368A (en) | 1989-07-24 | 1990-09-11 | Bristol-Myers Company | Metabolites and prodrug formulations of 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione |
| US5478572A (en) * | 1994-09-06 | 1995-12-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Gepirone dosage form |
-
2000
- 2000-11-13 US US09/709,741 patent/US6534507B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-18 RU RU2002119400/14A patent/RU2282448C2/ru active
- 2000-12-18 AU AU22687/01A patent/AU776409B2/en not_active Expired
- 2000-12-18 NZ NZ519554A patent/NZ519554A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-18 MX MXPA02006146A patent/MXPA02006146A/es active IP Right Grant
- 2000-12-18 CZ CZ20022137A patent/CZ300429B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-18 KR KR1020027007927A patent/KR100602976B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-18 CN CN00817455A patent/CN1411375A/zh active Pending
- 2000-12-18 ES ES00986449T patent/ES2241683T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-18 IL IL15022200A patent/IL150222A0/xx unknown
- 2000-12-18 AT AT00986449T patent/ATE294572T1/de active
- 2000-12-18 JP JP2001546426A patent/JP4236407B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-18 PT PT00986449T patent/PT1242061E/pt unknown
- 2000-12-18 PL PL364936A patent/PL200378B1/pl unknown
- 2000-12-18 HU HU0301831A patent/HU228963B1/hu unknown
- 2000-12-18 EP EP00986449A patent/EP1242061B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-18 DE DE60019968T patent/DE60019968T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-18 CA CA002395458A patent/CA2395458C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-18 WO PCT/US2000/034131 patent/WO2001045687A2/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-06-13 IL IL150222A patent/IL150222A/en active IP Right Grant
- 2002-06-19 NO NO20022954A patent/NO323304B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO323304B1 (no) | 2007-03-05 |
| CA2395458C (en) | 2009-05-12 |
| PL364936A1 (pl) | 2004-12-27 |
| WO2001045687A2 (en) | 2001-06-28 |
| DE60019968T2 (de) | 2006-02-02 |
| US6534507B1 (en) | 2003-03-18 |
| PT1242061E (pt) | 2005-09-30 |
| CN1411375A (zh) | 2003-04-16 |
| HU228963B1 (en) | 2013-07-29 |
| KR20020082470A (ko) | 2002-10-31 |
| KR100602976B1 (ko) | 2006-07-20 |
| MXPA02006146A (es) | 2004-08-23 |
| CZ300429B6 (cs) | 2009-05-20 |
| RU2002119400A (ru) | 2004-01-27 |
| WO2001045687A3 (en) | 2002-04-25 |
| JP4236407B2 (ja) | 2009-03-11 |
| IL150222A (en) | 2009-09-22 |
| EP1242061B1 (en) | 2005-05-04 |
| JP2004500362A (ja) | 2004-01-08 |
| AU2268701A (en) | 2001-07-03 |
| DE60019968D1 (de) | 2005-06-09 |
| HUP0301831A2 (hu) | 2003-09-29 |
| EP1242061A2 (en) | 2002-09-25 |
| IL150222A0 (en) | 2002-12-01 |
| ES2241683T3 (es) | 2005-11-01 |
| CA2395458A1 (en) | 2001-06-28 |
| AU776409B2 (en) | 2004-09-09 |
| NO20022954D0 (no) | 2002-06-19 |
| NO20022954L (no) | 2002-06-19 |
| NZ519554A (en) | 2005-01-28 |
| RU2282448C2 (ru) | 2006-08-27 |
| ATE294572T1 (de) | 2005-05-15 |
| CZ20022137A3 (cs) | 2003-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2010505747A (ja) | Ａ２ａアデノシンレセプタの選択的アンタゴニスト | |
| KR20170061615A (ko) | 피마살탄의 신규 염 | |
| CN113164490A (zh) | 采用p2x3拮抗剂治疗瘙痒症 | |
| AU775591B2 (en) | Anxiety method | |
| PL200378B1 (pl) | Zastosowanie metabolitu gepironu do wytwarzania leku do poprawienia stanu psychologicznego u ssaka oraz kompozycja zawierająca metabolit gepironu | |
| KR20170061616A (ko) | 피마살탄의 신규 염 | |
| JP2024543413A (ja) | 結晶性イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン化合物、医薬組成物、及び医学的状態を治療する際のそれらの使用 | |
| KR20170061493A (ko) | 피마살탄의 신규 염 | |
| WO2006118329A1 (ja) | 安定な乳化組成物 | |
| MC1315A1 (fr) | Derives de l'imidazole et leur synthese et preparation de medicaments contenant ces substances | |
| AU2009301530A1 (en) | The 1-butyl-2-hydroxyaralkyl piperazine derivatives and the uses as anti-depression medicine thereof | |
| AU2008313663A1 (en) | Novel sulfamate compounds for medical use | |
| US20030220346A1 (en) | Use of bioactive metabolites of gepirone for the treatment of psychological disorders | |
| FR2878524A1 (fr) | Nouveaux derives d'arylpiperazine | |
| ZA200204765B (en) | Use of bioactive metabolites of gepirone for the treatment of psychological disorders. | |
| US7163957B2 (en) | 3-(Cyclopenten-1-yl)-benzyl-or 3-(cyclopenten-1-yl)-heteroarylmethyl-amine derivatives and use thereof as medicines for treating schizophrenia | |
| ES2262515T3 (es) | R-hidroxinefazodona. | |
| JP6809781B2 (ja) | プテリン誘導体又はその塩 | |
| HK1094769B (en) | Pharmaceutical compositions based on idazoxan salt or one of its polymorphs | |
| HK1094769A1 (en) | Pharmaceutical compositions based on idazoxan salt or one of its polymorphs | |
| WO2002069951A2 (en) | Composition containing a nefazonoid such as nefazodone and a serotonin-inhibitor such as fluoxetine | |
| WO2011045270A1 (en) | Monohydrate of pardoprunox |