PL206462B1 - Związek jako prolek lub nośnik umożliwiający wprowadzenie substancji czynnej do erytrocytów i jego zastosowanie - Google Patents
Związek jako prolek lub nośnik umożliwiający wprowadzenie substancji czynnej do erytrocytów i jego zastosowanieInfo
- Publication number
- PL206462B1 PL206462B1 PL361426A PL36142601A PL206462B1 PL 206462 B1 PL206462 B1 PL 206462B1 PL 361426 A PL361426 A PL 361426A PL 36142601 A PL36142601 A PL 36142601A PL 206462 B1 PL206462 B1 PL 206462B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- compound
- erythrocytes
- quinine
- active ingredient
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0044—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an estrane or gonane skeleton, including 18-substituted derivatives and derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to another carbon atom and not being part of an amide group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy związków, które jako proleki i/lub nośniki umożliwiają wprowadzanie substancji czynnej do erytrocytów i/lub wiązanie substancji czynnej z erytrocytami.
Celem wynalazku jest takie przygotowanie substancji czynnych, takich jak substancje endogenne, naturalne lub syntetyczne o cennych właściwościach terapeutycznych i wykazujące znaczny efekt pierwszego przejścia, aby przy podawaniu doustnym były dostępne w racjonalnym zakresie dawek albo zdecydowane podnieść ich aktywność..
Cel ten osiąga się za pomocą ewentualnie podstawionej grupy sulfonamidowej „wbudowującej się”, jak „kotwica”, do substancji czynnej, dzięki czemu możliwe staje się bezpośrednie wprowadzenie tej substancji do erytrocytów lub związanie jej z erytrocytami.
Przedmiotem wynalazku jest związek, który jako prolek i/lub nośnik, umożliwia wprowadzanie substancji czynnej do erytrocytów i/lub wiązanie substancji czynnej z erytrocytami a który charakteryzuje się tym, że wprowadzanie związku do erytrocytów i/lub wiązanie związku z erytrocytami umożliwia grupa
-SO2NR1R2 w której R1 i R2, niezależ nie od siebie, oznaczają atom wodoru, rodnik acylowy, rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy, rodnik arylowy, grupę cyjanową albo grupę hydroksylową, przy czym związek jest prolekiem o następującej budowie:
substancja czynna - [grupa przestrzenna] - SO2NR1R2, gdzie substancja czynna w swojej wolnej postaci zawiera grupę funkcyjną do zastosowania farmaceutycznego i gdzie grupą funkcyjną jest grupa -COOH, która razem z grupą przestrzenną i z grupą -SO2NH2 tworzy grupę
-C(O) - [grupa przestrzenna] - SO2NH2, a grupa przestrzenna to grupa -A-B-(O)s, gdzie s stanowi 0 lub 1,
A stanowi S, O lub NR3, przy czym R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub acylowy, a B jest wybrane spośród grupy obejmującej grupę alkilenową, grupę arylenową, grupę alkilenoarylenową albo grupę alkileno-arylenoalkilenową, które to grupy są ewentualnie podstawione lub grupę funkcyjną stanowi grupa -YH, która razem z grupą przestrzenną i z grupą -SO2NH2, tworzy grupę
-Y- grupa przestrzenna - SO2NH2, przy czym Y oznacza S, O lub NR4, gdzie R4 stanowi atom wodoru, rodnik alkilowy lub acylowy, lub NR4 jest częścią układu pierścienia heterocyklicznego a grupa przestrzenna jest grupą o wzorze ο
II —(C)p—Ε—(O)tw której t i p oznaczają liczbę 0 albo 1, a E jest wybrane spo ś ród grupy obejmują cej grupę alkilenową, grupę arylenową, grupę alkileno-arylenową albo grupę alkileno-arylenoalkilenową, które to grupy są ewentualnie podstawione, lub grupą o wzorze
w której q i n oznaczają liczbę 0 albo 1, R5 i R6, niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru albo rodnik alkilowy, a D oznacza grupę arylenową, zwłaszcza grupę fenylenową, która może być ewentualnie podstawiona, lub grupa jest grupą o wzorze
PL 206 462 B1
w której r i v oznaczają liczbę 0 albo 1, a m oznacza liczb ę 1 do 15.
Wprowadzanie związku według wynalazku do erytrocytów i/lub wiązanie z erytrocytami zachodzi korzystnie poprzez hemoglobinę, białka błon i/lub karboanhydrazę.
Korzystnie przy wprowadzaniu związku do erytrocytów i/lub wiązaniu z erytrocytami, w erytrocytach powstaje depot substancji czynnej, przy czym istotna część substancji czynnej znajduje się w erytrocytach.
Związek według wynalazku jest wzbogacony w erytrocytach 10 do 1000-krotnie w stosunku do poziomu w osoczu, przy czym swe działanie wywiera w erytrocytach.
Korzystnie jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom wodoru a szczególnie korzystnie oba podstawniki R1 i R2 oznaczają atom wodoru.
Związek według wynalazku i/lub substancja czynna w nim zawarta, zapobiegają atakowi pasożytów w erytrocytach. Substancją czynną jest korzystnie środek przeciwko malarii, taki jak arteeter, artemeter, artesunat, chlorochina, pamachina, primachina, piretamina, meflochina, proguanil, cynchonidyna, cynchonina, hydroksychlorochina, pirymetamina, chinina lub pochodne chininy, takie jak wodorosiarczan chininy, węglan chininy, dibromowodorek chininy, dichlorowodorek chininy, etylowęglan chininy, mrówczan chininy, glukonian chininy, jodowodorek chininy, chlorowodorek chininy, salicylan chininy albo siarczan chininy. W innym korzystnym rozwiązaniu pożądane działanie terapeutycznie związku uzyskuje się przez uwalnianie, zwłaszcza przez hydrolityczne odszczepianie, substancji czynnej zawartej w proleku i/lub jego metabolitach. Korzystnie grupą funkcyjną związku jest grupa -OH.
Substancja czynna jest wybrana z grupy obejmującej androgeny, środki anaboliczne, antyandrogeny, estrogeny, gestageny, glukokortykoidy, substancje amebobójcze, środki antydiuretyczne, antygonatropiny, lecznicze środki przeciwwrzodowe, środki neurofarmaceutyczne, substancje antagonistyczne wobec receptorów dopaminy, dopamine, apomorfinę, melatoninę i peptydy, takie jak GnRH i inne substancje związane z podwzgórzem, peptydy o działaniu regulującym.
Korzystnie substancją czynną jest androgen a grupą funkcyjną jest grupa 17-hydroksylowa albo grupa 3-karbonylowa androgenu, przy czym androgenem jest testosteron. Korzystnie substancją czynną jest estrogen a grupą funkcyjną grupa 3-, 16- lub 17-hydroksylowa albo grupa 17-karbonylowa lub substancja czynna jest wybrana spośród estradiolu, estriolu lub estronu, przy czym substancją czynną jest korzystnie gestagen a grupą funkcyjną jest grupa 17-hydroksylowa albo 3-karbonylowa. Substancja czynna jest korzystnie wybrana spośród noretisteronu, dienogestu, drospirenonu lub lewonorgestrelu.
Przedmiotem wynalazku jest też zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania depotu tworzącego lek, który jako prolek i/lub nośnik umożliwia wprowadzanie substancji czynnej do erytrocytów i/lub wiązanie substancji czynnej z erytrocytami, przy czym wprowadzanie związku do erytrocytów i/lub wiązanie związku z erytrocytami umożliwia grupa
-SO2NR1R2 w której R1 i R2, niezależ nie od siebie, oznaczają atom wodoru, rodnik acylowy, rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilową, rodnik arylową, grupę cyjanową albo grupę hydroksylową, przy czym związek jest prolekiem o następującej budowie:
substancja czynna - [grupa przestrzenna] - -SO2NR1R2 gdzie substancja czynna w swej wolnej postaci zawiera grupę funkcyjną i gdzie grupą funkcyjną jest grupa -COOH, która razem z grupą przestrzenną i z grupą -SO2NH2 tworzy grupę
-C(O) - [grupa przestrzenna] - SO2NH2, a grupa przestrzenna to grupa -A-B-(O)s, gdzie s stanowi 0 lub 1,
A stanowi S, 0 lub NR3, przy czym R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub acylowy,
PL 206 462 B1 a B jest wybrane spośród grupy obejmującej grupę alkilenową, grupę arylenową, grupę alkilenoarylenową albo grupę alkileno-arylenoalkilenową, które to grupy są ewentualnie podstawione, lub grupę funkcyjną stanowi grupa -YH, która razem z grupą przestrzenną i z grupą -SO2NH2, tworzy grupę
-Y- grupa przestrzenna - SO2NH2, przy czym Y oznacza S, 0 lub NR4, gdzie R4 stanowi atom wodoru, rodnik alkilowy lub acylowy, lub NR4 jest częścią układu pierścienia heterocyklicznego a grupa przestrzenna jest grupą o wzorze ο
li —(C)p—E-(O)tw której t i p oznaczają liczbę 0 albo 1, a E jest wybrane spo ś ród grupy obejmują cej grupę alkilenową, grupę arylenową, grupę alkileno-arylenową albo grupę alkileno-arylenoalkilenową, które to grupy są ewentualnie podstawione, lub grupą o wzorze
w której q i n oznaczają liczbę 0 albo 1, R5 i R6, niezależnie od siebie, oznaczają atom wodoru albo rodnik alkilowy, a D oznacza grupę arylenową, zwłaszcza grupę fenylenową, która może być ewentualnie podstawiona, lub grupa jest grupą o wzorze
O
II —(C)r—(CH2)m—(O)vw której r i v oznaczają liczbę 0 albo 1, a m oznacza liczb ę 1 do 15.
N-mono-podstawione związki albo N,N-dipodstawione związki według wynalazku mogą zawierać jeden lub dwa podstawniki N-alkilowe, N-alkenylowe, N-cykloalkilowe, N-acylowe albo N-arylowe, każdorazowo korzystnie zawierające do 10 atomów węgla. R1 i/lub R2 oznaczają zwłaszcza grupę alkilową lub grupę acylową o 1-6 atomach węgla. Jako przykłady wymienia się grupę metylową, etylową, propylową lub izopropylową albo odpowiednie pochodne acylowe.
Jako przykłady grup arylowych wymienia się grupę fenylową albo grupę tolilową. Przykładem grupy cykloalkilowej jest grupa cyklopentylowa albo grupa cykloheksylowa.
W przypadku podawania doustnego istnieją wskazania, aby oba podstawniki R1 i R2, jeżeli są różne od atomu wodoru, były odszczepiane i zastępowane atomem wodoru tak, aby to nie ugrupowanie -SO2NR1R2 a raczej grupa -SO2NH2 była stosowana do wprowadzania substancji czynnych do erytrocytów albo do wiązania z erytrocytami.
Fig. 1 stanowi diagram, który przedstawia różny rozkład aktywności trytu wokół 14C na powierzchni erytrocytów i w osoczu po podaniu doustnym (N-acetylo)-sulfaminianu 17e-hydroksy-estra1,3,5(10)-trien-3-ylu (J1045, podstawnik acylowy znakowany 14C i szkielet steroidu znakowany 3H).
Jak wynika z fig. 1, po podaniu doustnym znakowany 14C podstawnik acylowy rodnika sulfaminianu nie jest obecny we krwi. Dane te potwierdzają również, że poziom substancji według wynalazku ulega podniesieniu we frakcji erytrocytów w porównaniu z osoczem.
Grupa sulfonamidowa, korzystna według wynalazku, może być uprzednio utworzona w organizmie z N-monopodstawionych lub N,N-dipodstawionych grup sulfonamidowych, na przykład z N-acylosulfonamidów.
Zgodnie z wynalazkiem prolek (prekursor leku) oznacza środek farmaceutyczny, który jest w znacznej mierze nieaktywny biologicznie i który przekształca się w formę czynną dopiero po wprowadzeniu do organizmu. Oprócz działania, jako substancja czynna prolek może też wykazywać dodatkowe działania farmakologiczne. Jeżeli działania te są w stopniu przeważającym lub w pełni działaniami terapeutycznymi, to związki według wynalazku uważa się w granicznych przypadkach również za substancje czynne a nie tylko za proleki („nośniki”).
PL 206 462 B1
Wprowadzanie związków do erytrocytów albo wiązanie związków z erytrocytami odbywa się za pośrednictwem karboanhydrazy, przykładowo karboanhydrazy I (hCAI) i II (hCAII).
Depot (porcja leku o przedłużonym działaniu) substancji czynnej powstaje w erytrocytach w wyniku wprowadzania związków do erytrocytów i/lub przez wiązanie związków z erytrocytami, przy czym zasadnicza część substancji czynnej w organizmie występuje w erytrocytach.
Zgodnie z wynalazkiem określenie „powstanie/wytwarzanie deportu” oznacza, że poziom związku (lub substancji czynnej) w erytrocytach jest zwiększony 10- do 1000-krotnie, korzystnie 20- do 1000-krotnie, szczególnie korzystnie 30- do 1000-krotnie, w stosunku do poziomu w osoczu, co się oznacza przez odwirowanie po oddzieleniu erytrocytów i osocza i po określeniu stężenia substancji według wynalazku w erytrocytach i osoczu. W przypadku sulfaminianu estradiolu (J995) stwierdzono, że stosunek zawartości związku/substancji czynnej w erytrocytach do zawartości w osoczu wynosi zawsze 98:2.
Działanie związków według wynalazku lub substancji czynnych pozwala korzystnie zapobiegać atakowi pasożytów na erytrocyty, co stanowi przyczynę choroby, na przykład malarii.
Jeżeli związek działa, jako prolek, to terapeutycznie pożądane działanie uzyskuje się drogą uwalniania, zwłaszcza drogą hydrolitycznego odszczepiania substancji czynnej zawartej w produkcie i/lub jego metabolitach. W przypadku J995 stwierdzono, że związek ten w erytrocytach jest trwały, natomiast uwalnianie substancji czynnej z proleku następuje tylko w osoczu albo w tkankach.
Związki mogą mieć następującą budowę:
Substancja czynna - [Grupa przestrzenna] n - -SO2NR1R2 przy czym n oznacza liczbę 0 albo 1, R1 i R2 mają podane znaczenie a substancja czynna w wolnej postaci ma, co najmniej jedną grupę funkcyjną, przy czym korzystnie, co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom wodoru, a w szczególności obydwa podstawniki oznaczają atom wodoru.
W przypadku, gdy n oznacza 0, grupą funkcyjną jest korzystnie grupa -OH, która tworzy grupę -O-SO2NH2 z grupą - SO2NH2, grupa =O, która ulega przekształceniu w grupę =N-OH albo =N-NH2 i tworzy grupę =N-O- SO2NH2 albo =N-NH-SO2NH2 z grupą -SO2NH2, grupa -NHR, która tworzy grupę -NR-SO2NH2 z grupą -SO2NH2, przy czym R oznacza atom wodoru albo grupę alkilową, korzystnie o 1-4 atomach węgla, albo NR jest częścią heterocyklicznego układu pierścieniowego, jak to występuje na przykład w przypadku melatoniny albo niektórych cytowanych środków przeciw malarii, albo grupa -SH, która tworzy grupę -S-SO2NH2 z grupą -SO2NH2.
Gdy n oznacza 1, grupą funkcyjną jest korzystnie grupa -COOH albo grupa pochodząca od tej grupy, taka jak grupa estrowa, która wraz z grupą przestrzenną i z grupą -SO2NH2 tworzy grupę -C(O)grupa przestrzenna-SO2NH2, z tym, że grupą przestrzenną jest w tym przypadku grupa -A-B-(O)s, przy czym s oznacza liczbę 0 albo 1, A oznacza S, O albo NR3, przy czym R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, korzystnie o 1-4 atomach węgla, albo grupę acylową, korzystnie o 1-4 atomach węgla, a B jest wybrany spośród grupy alkilenowej, grupy arylenowej, grupy alkileno-arylenowej albo alkilenoarylenoalkilenowej, które to grupy są ewentualnie podstawione.
Gdy n oznacza 1, grupą funkcyjną jest również korzystnie grupa -YH, która wraz z grupą przestrzenną i z grupą -SO2NH2 tworzy grupę -Y-grupa przestrzenna-SO2NH2, przy czym Y oznacza S, O albo NR4, a R4 oznacza atom wodoru, grupę acylową, korzystnie o 1-4 atomach węgla, albo grupę alkilową, korzystnie o 1-4 atomach węgla, albo NR4 stanowi część heterocyklicznego układu pierścieniowego, przy czym grupą przestrzenną jest grupa ο
li —(C)p—E~(O)tw której t i p oznaczają liczbę 0 albo 1, a E jest wybrany spoś ród grupy alkilenowej, grupy arylenowej, grupy alkileno-arylenowej albo alkileno-arylenoalkilenowej, które to grupy są ewentualnie podstawione, albo grupą przestrzenną jest grupa
O R6 —(C)q-C-D-(O)nR5
PL 206 462 B1 w której n i q oznaczają liczbę 0 albo 1, R5 i R6 niezależ nie od siebie oznaczają atom wodoru albo grupę alkilową, korzystnie o 1-4 atomach węgla, a D oznacza grupę arylenową, zwłaszcza grupę fenylenową, albo grupą przestrzenną jest grupa —(C)r —— (CH2)m—(0)vw której r i v oznaczają liczbę 0 albo 1, a m oznacza liczb ę 1 do 15.
Budowę związków według wynalazku przedstawia się dla uproszczenia w oparciu o grupę 12
-SO2NH2 Dane powyższe dla grupy -SO2NH2 dotyczą odpowiednio grupy -SO2NR1R2.
Substancją czynną może być zasadniczo dowolna substancja czynna, która posiada co najmniej jedną grupę funkcyjną i jest związana za pomocą tej grupy, ewentualnie poprzez grupę prze12 strzenną, z grupą -SO2NR1R2.
Substancja czynna korzystnie wybrana jest z grupy obejmującej androgeny, środki anaboliczne, antyandrogeny, estrogeny, gestageny, glukokortykoidy, substancje amebobójcze, środki antydiuretyczne, antygonatropiny, lecznicze środki przeciwwrzodowe, środki neurofarmaceutyczne, substancje antagonistyczne wobec receptorów dopaminy, dopaminę, apomorfinę, melatoninę i peptydy, takie jak GnRH (hormony uwalniające gonatropinę) i inne substancje związane z podwzgórzem, peptydy o działaniu regulują cym.
Substancją czynną jest korzystnie androgen, taki jak testosteron, przy czym grupą funkcyjną jest grupa 17-hydroksylowa albo grupa 3-karbonylowa androgenu.
Substancją czynną jest korzystnie estrogen, taki jak estradiol, estriol lub estron, przy czym grupą funkcyjną jest grupa 3-, 16- lub 17-hydroksylowa albo grupa 17-karbonylowa.
Substancją czynną jest korzystnie gestagen, taki jak noretisteron, dienogest, drospirenon albo lewonorgestrel, przy czym grupą funkcyjną jest grupa 17-hydroksylowa albo grupa 3-karbonylowa.
Substancją czynną jest szczególnie korzystnie środek przeciw malarii, taki jak arteeter, artemeter, artesunat, chlorochina, pamachina, primachina, piretamina, meflochina, proguanil, cynchonidyna, cynchonina, hydroksychlorochina, pamachina, primachina, pirymetamina, jak również chinina lub pochodne chininy, takie jak wodorosiarczan chininy, węglan chininy, dibromowodorek chininy, dichlorowodorek chininy, etylowęglan chininy, mrówczan chininy, glukonian chininy, jodowodorek chininy, chlorowodorek chininy, salicylan chininy albo siarczan chininy.
Związki (proleki) wprowadzane do substancji farmaceutycznych dodatkowo do swych właściwości farmakodynamicznych wykazują zdolność do gromadzenia się w erytrocytach krwi.
Przedstawiono pożądane lub korzystne efekty, związane z terapią, związków według wynalazku:
1. Substancje endogenne, naturalne i syntetyczne o cennych terapeutycznie właściwościach i o znacznym efekcie pierwszego przejścia są dostępne doustnie w racjonalnym zakresie dawek jedynie w wyniku modyfikacji albo ich aktywności przy podawaniu doustnym są wyższe. Wprowadzanie substancji aktywnych według wynalazku do erytrocytów zapobiega ekstrakcji tych substancji z krwi w czasie (pierwszego) przejś cia przez wątrobę a zatem ich metabolizowaniu i wydaleniu z organizmu.
2. W wyniku modyfikacji uzyskuje się zmniejszenie niepożądanych działań zmodyfikowanych substancji w wątrobie w porównaniu z substancją wyjściową.
3. Zwielokrotniony poziom substancji czynnej w erytrocytach w porównaniu do poziomu w osoczu można wykorzystywać w szczególności, jeż eli celem terapii są same erytrocyty, czyli w przypadku ataku pasoż ytów na erytrocyty, na przykł ad w malarii.
4. Zastosowanie terapeutyczne prawie wszystkich hormonów endogennych, substancji przekaźnikowych i wielu substancji czynnych jest ograniczone z powodu ich metabolizmu, co następuje zbyt szybko lub usuwania ich z organizmu. Wynikiem modyfikacji jest zdecydowane wydłużenie czasu przebywania substancji czynnej w organizmie dzięki powstaniu depotu w erytrocytach. Modyfikacje zapobiegają też wystąpieniu bardzo wysokich poziomów substancji aktywnej w osoczu wkrótce po podaniu. Jest to korzystne, zwłaszcza w przypadku wszelkich substancji działających w obrębie ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego.
5. W wynalazku opisano między innymi proleki. Proleki są związane z erytrocytami. Terapeutycznie pożądane działanie następuje drogą (hydrolitycznego) uwalniania kwasu z jego proleku.
PL 206 462 B1
Związki według wynalazku można zasadniczo stosować w powiązaniu z podawaniem przezskórnym, drogą inhalacji lub iniekcji. Jednak odpowiednie dla terapii właściwości lub zalety proleków według wynalazku wykorzystuje się zwłaszcza przy podawaniu doustnym.
Powodzenie farmakoterapii zależy zasadniczo od farmakodynamicznych i farmakokinetycznych właściwości środków leczniczych. Ponadto dla sukcesu terapii decydująca jest postać dostarczania środka farmaceutycznego. Ma ona też decydujący wpływ na możliwość zastosowania przez lekarza lub pacjenta oraz „posłuszeństwa” pacjenta przy przyjmowaniu leku. Stwierdzono, że terapia doustna zapewnia lepsze „posłuszeństwo” niż inne postacie do podawania.
Jedną z przyczyn wysokiej akceptacji pacjenta podawania doustnego jest prostota podawania i moż liwość ł atwej kontroli terapii. Innym waż nym powodem nadzwyczajnego „posł uszeń stwa” w przypadku podawania doustnego jest powiązanie z faktem, że jesteśmy przyzwyczajeni do pobierania doustnie pokarmu, napojów i środków pobudzających. Inne sposoby podawania mogą prowadzić do urazów lub są nienaturalne i, w związku z tym, nie są zalecane w przypadku długotrwałych form leczenia.
Wynalazek został przedstawiony bardziej szczegółowo na rysunku, na którym
Fig. 1 przedstawia rozmieszczenie całkowitej radioaktywności 3H/14C-J1045 w stosunku do 3H-J995 po jednorazowym podaniu doustnym.
Fig. 2 wyjaśnia ideę wynalazku na podstawie J995.
Fig. 3 przedstawia syntezę chemiczną zdolnego do wiązania sulfaminianu estradiolu (J1242) oraz unieruchomienie tego ligandu
Fig. 4 i 5 przedstawiają analizy frakcji uzyskanych w chromatografii powinowactwa techniką Western Biot.
Grupy funkcyjne
Grupą funkcyjną może być w zasadzie każda grupa, do której można wprowadzać grupę -SO2NR1R2, ewentualnie za pomocą grupy przestrzennej.
Jak stwierdzono, związki według wynalazku mają korzystnie następującą budowę:
Substancja czynna - [Grupa przestrzenna]n - SO2NH2 przy czym n oznacza liczbę 0 albo 1, a substancja czynna w wolnej postaci ma grupę funkcyjną .
W przypadku, gdy n oznacza 0, grupą funkcyjną jest korzystnie grupa -OH, która tworzy grupę -O-SO2NH2 z grupą -SO2NH2, grupa =O, która ulega przekształceniu w grupę =N-OH albo =N-NH2 i tworzy grupę =N-O-SO2NH2 albo =N-NH-SO2NH2 z grupą -SO2NH2, grupa -NHR, która tworzy grupę -NR-SO2NH2 z grupą -SO2NH2, przy czym R oznacza atom wodoru albo grupę alkilową, korzystnie o 1-4 atomach węgla, albo NR jest częścią heterocyklicznego układu pierścieniowego, albo grupa -SH, która tworzy grupę -S-SO2NH2 z grupą -SO2NH2.
Gdy n oznacza 1, grupą funkcyjną może być grupa -COOH (albo grupa pochodząca od tej grupy, taka jak grupa estrowa), która wraz z grupą przestrzenną i z grupą -SO2NH2 tworzy ugrupowanie -C(O)-grupa przestrzenna -SO2NH2.
Gdy n oznacza 1, grupą funkcyjną może być ponadto grupa -YH, która wraz z grupą przestrzenną i z grupą -SO2NH2 tworzy ugrupowanie -Y-grupa przestrzenna -SO2NH2, przy czym Y oznacza S, O albo NR4, a R4 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową, korzystnie o 1-4 atomach węgla, albo NR4 stanowi część heterocyklicznego układu pierścieniowego.
Substancje czynne
Substancją czynną może być zasadniczo każda substancja czynna, która ma grupę funkcyjną i która może być wią zana przez tę ostatnią grupę , ewentualnie poprzez grupę przestrzenną , z grupą -SO2NR1R2.
Zasady postępowania według wynalazku nadają się zwłaszcza dla substancji endogennych, substancji naturalnych i substancji syntetycznych o terapeutycznie cennych właściwościach o wysokim efekcie „pierwszego przejścia”. Substancje te są dostępne doustnie w racjonalnym zakresie tylko za pomocą opisanej modyfikacji albo też uzyskuje się zdecydowane polepszenie ich działania doustnego.
W szczególno ś ci zwią zki wedł ug wynalazku są odpowiednie dla nastę pują cych klas substancji czynnych albo substancji czynnych:
Hormony, które można przedstawiać, jako niżej podany szkielet i które zawierają w cząsteczce, co najmniej jedną grupę funkcyjną, korzystnie jedną z wyżej podanych grup funkcyjnych, z którą można sprzęgać grupę SO2NR1R2.
PL 206 462 B1
Środki anaboliczne lub androgeny zawierające grupę HO- albo C=O korzystnie w pozycji 3 albo 17, przy czym jako przykłady środków anabolicznych wymienia się nandrolon, metenolon i trenbolon (grupa funkcyjna C=O lub OH), jak również prasteron (grupa funkcyjna C=O lub OH), a jako przykłady androgenów wymienia się mesterolon, dehydroepiandrosteron i testosteron (grupa funkcyjna C=O lub OH).
Antyandrogeny, takie jak Casodex® (grupa funkcyjna OH) i cyproteron lub octan cyproteronu (grupa funkcyjna OH, C=O).
Gestageny zawierające grupę -OH lub C=O korzystnie w pozycji 3 albo 17, przy czym jako przykłady wymienia się dienogest, lewonorgestrel, hydroksyprogesteron, noretisteron, jak również gestageny pochodzące od etynyloestradiolu lub 17a-hydroksyprogesteronu lub 19-nortestosteronu (grupa funkcyjna 17-0H, 3-C=O) i drospirenonu (grupa funkcyjna C=O).
Estrogeny zawierające korzystnie grupę 3-, 16- lub 17-hydroksylową i/lub grupę 17-karbonylową, jako grupę funkcyjną, takie jak estradiol, estriol lub estron (grupa funkcyjna -OH, C=O).
Glukokortykoidy, takie jak kortizon, deksametazon i Prednisolon (grupa funkcyjna -OH, C=O).
Substancje amebobójcze, takie jak metronidazol, chlorotetracyklina, oksytetracyklina, demecyklina i tetracyklina (grupa funkcyjna OH), jak również chlorochina (grupa funkcyjna NH).
Środki antydiuretyczne, takie jak wazopresyna, desmopresyna, felypresyna, lypresyna, ornipresyna i terlipresyna (grupa funkcyjna NH).
Antygonadotropiny, takie jak danazol i paroksypropion (grupa funkcyjna OH).
Środki przeciwwrzodowe, takie jak prostaglandyna, misoprostol (grupa funkcyjna OH).
Związki agonistyczne receptorów dopaminy, takie jak dopeksamina, lisuryd i pergolid (grupa funkcyjna OH i/lub NH), jak również dopamina (grupa funkcyjna OH).
Środki neurofarmaceutyczne i środki przeciwnowotworowe.
Peptydy, takie jak GnRH i inne substancje związane z podwzgórzem, peptydy o działaniu regulującym.
Środki przeciwmalaryczne, takie jak arteeter, artemeter, artemisynina, artesunat (grupa funkcyjna OH, C=O), chlorochina, pamachina, primachina, piretamina (grupa funkcyjna NH), meflochina (grupa funkcyjna NH, OH), proguanil (grupa funkcyjna C=NH), cynchonidyna, cynchonina (grupa funkcyjna OH), hydroksychlorochina (grupa funkcyjna OH, NH), pirymetamina (grupa funkcyjna NH), jak również chinina i pochodne chininy, takie jak wodorosiarczan chininy, węglan chininy, dibromowodorek chininy, dichlorowodorek chininy, etylowęglan chininy, mrówczan chininy, glukonian chininy, jodowodorek chininy, chlorowodorek chininy, salicylan chininy i siarczan chininy (grupa funkcyjna OH).
Grupy przestrzenne
Zgodnie z wynalazkiem określenie „grupa przestrzenna” oznacza łańcuch węglowy i/lub jedną lub więcej grup arylowych pomiędzy grupą - SO2NR a grupą funkcyjną substancji czynnej.
Ze względu na biodostępność i transport przez błony związki według wynalazku wykazują korzystnie masę cząsteczkową poniżej 600.
Jeżeli grupą funkcyjną jest grupa -COOH, to grupa przestrzenna jest korzystnie grupą -A-B-(O)s-, przy czym s oznacza liczbę 0 lub 1, A oznacza S, O lub NR3, a R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, korzystnie o 1-4 atomach węgla, albo grupę acylową, korzystnie o 1-4 atomach węgla, a B oznacza grupę alkilenową, grupę arylenową, grupę alkileno-arylenową albo grupę alkileno-arylenoalkilenową, które to grupy są ewentualnie podstawione.
Jeżeli grupą funkcyjną jest grupa -YH, to grupą przestrzenną jest korzystnie grupa O
II —(C)p—E-(O)tPL 206 462 B1 w której t i p oznaczają liczbę 0 albo 1, a E jest wybrane z grupy obejmują cej grupę alkilenową , grupę arylenową, grupę alkileno-arylenową albo alkileno-arylenoalkilenową, które to grupy są ewentualnie podstawione, albo grupę
O R6 II I —(C)q-C-D-(O)nR5 w której q i n oznaczają liczbę 0 albo 1, R5 i R6 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru albo grupę alkilową, korzystnie o 1-4 atomach węgla, a D oznacza grupę arylenową, zwłaszcza grupę fenylenową, która ewentualnie może być podstawiona, albo grupę
O
II —(C)r—(CH2)m—(O)vw której r i v oznaczają liczbę 0 albo 1, a m oznacza liczb ę 1 do 15.
Grupa alkilenowa stanowi rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkilenową o 1 (lub 2) do 20, korzystnie 1 (lub 2) do 10 atomów węgla, która ewentualnie może być podstawiona. Podstawnik lub podstawniki mogą być wybrane z grupy obejmującej grupy C1-4-alkilowe, grupy C1-4-alkoksylowe, grupy C1-4-acylowe, atomy chlorowca, takie jak atomy fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupy hydroksylowe albo grupy karbonylowe. Jako przykłady grup alkilenowych wymienia się grupę metylenową, etylenową, propylenową, butylenową, pentylenową, heksylenową, heptylenową, oktylenową, nonylenową, decylenową i undecylenową, które to grupy mogą być rozgałęzione lub nierozgałęzione i mogą być ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej wyżej wymienionych podstawników.
Określenie grupa alkilenowa obejmuje także rozgałęzione lub nierozgałęzione grupy alkenylenowe i grupy alkinylenowe o 2 (lub 3) do 20, korzystnie 2 (lub 3) do 10 atomów węgla, które mogą być ewentualnie podstawione przez wyżej wymienione podstawniki. Przykłady grup alkenylenowych lub alkinylenowych pochodzą od wyżej podanych przykładów grup alkilenowych, w których może występować jedno lub więcej wiązań podwójnych lub wiązań potrójnych (do 4).
Określenie grupa alkilenowa obejmuje również grupy cykloalkilenowe o 5-20, korzystnie 5-10 atomach węgla, które to grupy mogą być ewentualnie podstawione. Jako przykłady wymienia się grupę cyklopentylenową albo cykloheksylenową.
Grupa arylenowa stanowi grupę arylenową o 6-20 atomach węgla, która może być ewentualnie podstawiona. Podstawnik lub podstawniki mogą być wybrane z grupy obejmującej atomy chlorowca, takie jak atomy fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupy hydroksylowe, grupy aminowe, grupy nitrowe, grupy C1-4-alkoksylowe, grupy acylowe albo grupy C1-4-alkilowe. Jako przykłady grup arylenowych wymienia się grupę fenylenową, grupę chlorowcofenylenową, grupę hydroksyfenylenową albo grupę naftylenową, przy czym korzystna jest grupa fenylenową.
Grupą arylenową może być również grupa heteroarylenowa o 5-20 atomach węgla, w której 1 do 3 atomów węgla może być zastąpionych przez atom siarki, atom tlenu albo atom azotu. Przykłady grup heteroarylenowych pochodzą od pierścieni pirydyny, furanu, tiofenu, pirolu, imidazolu, pirazyny, pirymidyny lub pirydazyny.
Grupą alkileno-arylenową jest nierozgałęziona albo rozgałęziona grupa alkilenowa o 1-14 atomach węgla, która jest połączona z grupą arylenową o 6-19 atomach węgla. Obu rodników dotyczą definicje podane powyżej dla grupy alkilenowej lub grupy arylenowej z wyjątkiem liczby atomów węgla. Jako przykład grupy alkileno-arylenowej wymienia się grupę benzylidenową albo podstawioną grupę benzylidenową, w której jeden albo obydwa atomy wodoru grupy metylenowej są wymienione na grupę C1-4-alkilową.
Grupa alkileno-arylenoalkilenowa oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkilenową o 1-13 atomach wę gla, która jest połączona z grupą arylenową o 6-18 atomach wę gla, która z kolei jest połączona z nierozgałęzioną lub rozgałęziona grupą alkilenową o 1-13 atomach węgla. Dla obydwu typów grup ważne są definicje podane już wyżej dla grupy alkilenowej lub grupy arylenowej z wyją tkiem liczby atomów wę gla. Korzystna jest grupa
PL 206 462 B1
R7 (C)f — (CH2)g—Ph—(CH2)h — (0)i
R8 w której f oraz i oznaczają liczbę 0 albo 1, g i h oznaczają liczbę 1 do 5, a R7 i R8 niezależ nie od siebie oznaczają atomy wodoru albo grupy C1-4-alkilowe.
Jako przykłady grup alkilowych o 1-4 atomach węgla wymienia się grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową albo t-butylową.
Jako przykłady grup alkoksylowych o 1-4 atomach węgla wymienia się grupę metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową i t-butyloksylową.
Jako przykłady grup C1-4-acylowych wymienia się grupę acetylową, grupę propionylową albo grupę butyrylową.
Atom chlorowca zgodnie z wynalazkiem stanowi atom fluoru, chloru, bromu albo jodu.
Kompozycje farmaceutyczne
Kompozycje farmaceutyczne zawierające, co najmniej jeden związek według wynalazku wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi i/lub noś nikami warte są omówienia.
Kompozycje farmaceutyczne wytwarza się z zastosowaniem zwykle używanych stałych lub ciekłych nośników i/lub rozcieńczalników oraz substancji pomocniczych zazwyczaj stosowanych w pożądanym typie podawania w odpowiednich dawkach i w sposób znany fachowcom. W przypadku korzystnych postaci doustnych, takich jak tabletki, tabletki powlekane filmem, tabletki pokryte powłoką, kapsułki, pigułki, proszki, roztwory lub zawiesiny są wytwarzane korzystnie, jako postacie o przedłużonym działaniu (depot).
Postacie farmaceutyczne, takie jak tabletki, można wytwarzać na przykład przez zmieszanie substancji czynnej ze znanymi substancjami pomocniczymi, takimi jak dekstroza, cukier, sorbitol, mannitol, poliwinylopirolidon, substancje rozsadzające, takie jak skrobia kukurydziana albo kwas alginowy, środki wiążące, takie jak skrobia lub żelatyna, środki zwiększające poślizg, takie jak stearynian magnezu lub talk. Tabletki mogą też zawierać kilka warstw albo mogą być zaopatrzone w karb do przeł amywania.
Ponadto tabletki powlekane można wytwarzać przez powlekanie rdzenia otrzymywanego analogicznie do tabletek, środkami zwykle stosowanymi do powlekania tabletek, takimi jak na przykład poliwinylopirolidon lub szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu albo cukier. Powłoka tabletek powlekanych może się również składać z kilku warstw, przy czym stosuje się na przykład wyżej wymienione substancje pomocnicze.
Roztwory lub zawiesiny substancji czynnej według wynalazku można mieszać z substancjami, takimi jak sacharyna, cyklaminian lub cukier i/lub z substancjami aromatyzującymi, takimi jak wanilia lub ekstrakt pomarańczowy, w celu polepszenia smaku. Ponadto można mieszać je z substancjami utrzymującymi zawiesinę, takimi jak sodowa pochodna karboksymetylocelulozy, albo ze środkami konserwującymi, takimi jak kwas hydroksybenzoesowy.
Kapsułki można wytwarzać przez mieszanie farmaceutycznej substancji czynnej z podłożami, takimi jak laktoza lub sorbitol, które następnie wprowadza się do kapsułek.
Czopki otrzymuje się korzystnie drogą mieszania substancji czynnej z odpowiednim podłożem, takim jak tłuszcze naturalne albo glikole polietylenowe albo ich pochodne.
Wysoką doustną biodostępność substancji czynnej uzyskuje się dzięki efektowi przedłużonego działania, który z jednej strony pozwala na bardzo niskie dawkowanie sulfaminianu, a z drugiej strony pozwala na stosowanie dłuższych przerw pomiędzy dawkami.
Oznacza to, że dawki związku według wynalazku stosowanego, jako prolek mogą być znacznie mniejsze przy podawaniu doustnym niż przy podawaniu samej substancji czynnej zawartej w proleku, a substancja czynna może być podawana z zastosowaniem dłuż szych przerw.
PL 206 462 B1
W przypadku J995 stwierdzono na przykład, że poszczególna dawka jednostkowa może wynosić 20-300 μg sulfaminianu estrogenu z przerwą w podawaniu 1-3 dni, 0,5-5,0 mg sulfaminianu estrogenu z przerwą w podawaniu 5-10 dni albo 2,0-20 mg sulfaminianu estrogenu z przerwą w podawaniu 20-40 dni.
Związki, substancje czynne i substancje stanowiące grupy przestrzenne są dostępne w handlu albo można je wytwarzać w procesach analogicznych do znanych z literatury [patrz na przykład
S. Schwarz i inni, Steroids 61 (1996) 710-717; Pharmazie [Pharmaceutics] 30 (1975) 17 i następne, WO96/05216, W097/14712, WO93/05064, DE-A-1203042, Appel, Senkpiel, Chem. Ber. 92 (1959) 1102-1104, G. Weiss, G. Schulze, Justus Liebigs Ann. Chem. 729 (1969) 40-51, M. J. Reed i inni, Pharm. Sci. (1996) 11-16, U. G. Sahm i inni, Pharm. Sci. (1996) 17-20].
Poniżej przedstawiono szczególne korzyści uzyskiwane z rozwiązania według wynalazku:
Sulfaminiany estrogenów są prolekami estrogenów i wykazują właściwości farmakokinetyczne różniące się od właściwości estrogenów po podaniu doustnym, zbliżone właściwości farmakokinetyczne uzyskuje się przy podawaniu przezskórnym. Po podaniu doustnym sulfaminian estradiolu jest resorbowany przez przewód żołądkowo-jelitowy i jest pobierany do erytrocytów albo wiązany z erytrocytami. Przez wprowadzanie do erytrocytów albo przez wiązanie z erytrocytami zapobiega się ekstrakcji sulfaminianów z krwi podczas (pierwszego) przejścia przez wątrobę i w związku z tym metabolizowaniu i wydalaniu tych związków, co powoduje, że sulfaminian estradiolu wykazuje między innymi zmniejszoną estrogenność wątrobową. Poziom sulfaminianu estradiolu w erytrocytach jest wielokrotnie wyższy w porównaniu do poziomu w osoczu (stosunek 98:2), przy czym powstaje depot sulfaminianu estradiolu, co umożliwia powolne uwalnianie sulfaminianu estradiolu do tkanek obwodowych i tkanek docelowych (patrz fig. 2). Umożliwia to przedłużenie czasu przebywania sulfaminianu estradiolu w organizmie i zapobiega wystąpieniu bardzo wysokiego poziomu w osoczu.
Charakterystyka sulfaminianu estradiolu:
(a) Wprowadzanie proleku do erytrocytów albo wiązanie proleku z erytrocytami (b) Stężenie proleku w erytrocytach jest wielokrotnie wyższe od jego stężenia w osoczu (efekt przedłużonego działania - depot) (c) Powolne uwalnianie substancji czynnej z depotu.
Uzyskuje się następujące korzyści:
- bardzo jednolity i przedłużony poziom substancji czynnej we krwi w oparciu o efekt działania przedłużonego (depot),
- wysoką doustną biodostępność substancji czynnej, która z jednej strony pozwala na bardzo niskie dawkowanie sulfaminianu a z drugiej strony na dłuższe przerwy pomiędzy przyjmowaniem poszczególnych dawek,
- zmniejszenie indywidualnych zmian w poziomie substancji czynnej we krwi, jak również,
- zmniejszenie wątrobowego działania estrogennego.
Określenie specyficznych białek nośnikowych dla sulfaminianu estradiolu w erytrocytach
Na fig. 3 przedstawiono syntezę chemiczną zdolnego do wiązania sulfaminianu estradiolu (J1242) opisanego przez S. Schwarza i innych, w Steroids 64 (1999) 460-471.
Po unieruchomieniu pochodnej sulfaminianu estradiolu w materiale kolumny (E-AH-sefaroza), w kolumnie rozdziela się białka z lizatów erytrocytów. Białko odpowiedzialne za wiązanie sulfaminianu estradiolu w erytrocytach ulega adsorpcji powierzchniowej na materiale kolumny chromatograficznej na zasadzie swoistej sorpcji. Następnie białko osadzone w kolumnie przemywa się i wymywa za pomocą buforu octanowego a eluat poddaje się analizie z zastosowaniem techniki Western Biot (patrz fig. 4 i 5).
W wyniku doświadczeń stwierdzono, że sulfaminian estradiolu w erytrocytach wiąże się z karboanhydrazą II (hCA II). Chromatografia na zasadzie swoistej sorpcji wykazuje, że białka erytrocytów wiążą się specyficznie, przy czym wynik ten nie wyklucza wiązania sulfaminianu estradiolu i substancji według wynalazku z innymi białkami erytrocytów, jeżeli powinowactwo wiązania J1242 z tymi białkami jest znacznie niższe niż z hCA II.
Claims (19)
1. Związek, który jako prolek i/lub nośnik, umożliwia wprowadzanie substancji czynnej do erytrocytów i/lub wiązanie substancji czynnej z erytrocytami, znamienny tym, że wprowadzanie związku do erytrocytów i/lub wiązanie związku z erytrocytami umożliwia grupa
PL 206 462 B1
-SO2NR1R2 w której R1 i R2, niezależnie od siebie, oznaczają atom wodoru, rodnik acylowy, rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy, rodnik arylowy, grupę cyjanową albo grupę hydroksylową, przy czym związek jest prolekiem o następującej budowie:
substancja czynna - [grupa przestrzenna] - SO2NR1R2, gdzie substancja czynna w swojej wolnej postaci zawiera grupę funkcyjną do zastosowania farmaceutycznego i gdzie grupą funkcyjną jest grupa -COOH, która razem z grupą przestrzenną i z grupą -SO2NH2 tworzy grupę
-C(O) - [grupa przestrzenna] - SO2NH2, a grupa przestrzenna to grupa -A-B-(O)s, gdzie s stanowi 0 lub 1,
A stanowi S, O lub NR3, przy czym R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub acylowy, a B jest wybrane spośród grupy obejmującej grupę alkilenową, grupę arylenową, grupę alkilenoarylenową albo grupę alkileno-arylenoalkilenową, które to grupy są ewentualnie podstawione lub grupę funkcyjną stanowi grupa -YH, która razem z grupą przestrzenną i z grupą -SO2NH2, tworzy grupę
-Y- grupa przestrzenna - SO2NH2, przy czym Y oznacza S, O lub NR4, gdzie R4 stanowi atom wodoru, rodnik alkilowy lub acylowy, lub NR4 jest częścią układu pierścienia heterocyklicznego a grupa przestrzenna jest grupą o wzorze ο
II —(C)p—Ε—(O)tw której t i p oznaczają liczbę 0 albo 1, a E jest wybrane spośród grupy obejmującej grupę alkilenową, grupę arylenową, grupę alkileno-arylenową albo grupę alkileno-arylenoalkilenową, które to grupy są ewentualnie podstawione, lub grupą o wzorze
Ο R6 II I (C)q-C—D—(Ο)η R5 w której q i n oznaczają liczbę 0 albo 1, R5 i R6, niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru albo rodnik alkilowy, a D oznacza grupę arylenową, zwłaszcza grupę fenylenową, która może być ewentualnie podstawiona, lub grupa jest grupą o wzorze
O — (C)r—(CH2)m—(O)vw której r i v oznaczają liczbę 0 albo 1, a m oznacza liczbę 1 do 15.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że wprowadzanie tego związku do erytrocytów i/lub wiązanie z erytrocytami zachodzi poprzez hemoglobinę, białka błon i/lub karboanhydrazę.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że przy wprowadzaniu tego związku do erytrocytów i/lub wiązaniu z erytrocytami, w erytrocytach powstaje depot substancji czynnej, przy czym istotna część substancji czynnej znajduje się w erytrocytach.
4. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że jest wzbogacony w erytrocytach 10 do 1000-krotnie w stosunku do poziomu w osoczu.
PL 206 462 B1
5. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 4, znamienny tym, ż e wywiera swe działanie w erytrocytach.
6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jeden z podstawników R1 i R2 oznacza atom wodoru.
7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że podstawniki R1 i R2 oznaczają atom wodoru.
8. Zwią zek wedł ug któregokolwiek z zastrz. 1 do 7, znamienny tym, ż e zwią zek ten i/lub substancja czynna w nim zawarta, zapobiegają atakowi pasożytów w erytrocytach.
9. Związek według zastrz. 8, znamienny tym, ż e substancją czynną jest środek przeciwko malarii, taki jak arteeter, artemeter, artesunat, chlorochina, pamachina, primachina, piretamina, meflochina, proguanil, cynchonidyna, cynchonina, hydroksychlorochina, pirymetamina, chinina lub pochodne chininy, takie jak wodorosiarczan chininy, węglan chininy, dibromowodorek chininy, dichlorowodorek chininy, etylowęglan chininy, mrówczan chininy, glukonian chininy, jodowodorek chininy, chlorowodorek chininy, salicylan chininy albo siarczan chininy.
10. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 9, znamienny tym, że terapeutycznie pożądane działanie uzyskuje się przez uwalnianie, zwłaszcza przez hydrolityczne odszczepianie, substancji czynnej zawartej w proleku i/lub jego metabolitach.
11. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że grupą funkcyjną jest grupa -OH.
12. Związek według zastrz. 1 albo 11, znamienny tym, że substancja czynna jest wybrana z grupy obejmują cej androgeny, ś rodki anaboliczne, antyandrogeny, estrogeny, gestageny, glukokortykoidy, substancje amebobójcze, środki antydiuretyczne, antygonatropiny, lecznicze środki przeciwwrzodowe, środki neurofarmaceutyczne, substancje antagonistyczne wobec receptorów dopaminy, dopaminę, apomorfinę, melatoninę i peptydy, takie jak GnRH i inne substancje związane z podwzgórzem, peptydy o działaniu regulującym.
13. Związek według zastrz. 12, znamienny tym, że substancją czynną jest androgen a grupą funkcyjną jest grupa 17-hydroksylowa albo grupa 3-karbonylowa androgenu.
14. Związek według zastrz. 13, znamienny tym, że androgenem jest testosteron.
15. Związek według zastrz. 12, znamienny tym, że substancją czynną jest estrogen a grupą funkcyjną 3-, 16- lub 17-hydroksylowa albo grupa 17-karbonylowa.
16. Związek według zastrz. 15, znamienny tym, że substancja czynna jest wybrana spośród estradiolu, estriolu lub estronu.
17. Związek według zastrz. 12, znamienny tym, że substancją czynną jest gestagen a grupą funkcyjną jest grupa 17-hydroksylowa albo 3-karbonylowa.
18. Związek według zastrz. 17, znamienny tym, że substancja czynna jest wybrana spośród noretisteronu, dienogestu, drospirenonu lub lewonorgestrelu.
19. Zastosowanie związku opisane w zastrzeżeniach 1 do 18, do wytwarzania deportu tworzącego lek, który jako prolek i/lulb nośnik umożliwia wprowadzanie substancji czynnej do erytrocytów i//lub wiązanie substancji czynnej z erytrocytami, znamienne tym, że wprowadzanie związku do erytrocytów i/lub wiązanie związku z erytrocytami umożliwia grupa
-SO2NR1R2 w której R1 i R2, niezależ nie od siebie, oznaczają atom wodoru, rodnik acylowy, rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilową, rodnik arylową, grupę cyjanową albo grupę hydroksylową, przy czym związek jest prolekiem o następującej budowie substancja czynna - [grupa przestrzenna] - SO2NR1R2, gdzie substancja czynna w swej wolnej postaci zawiera grupę funkcyjną i gdzie grupą funkcyjną jest grupa -COOH, która razem z grupą przestrzenną i z grupą -SO2NH2 tworzy grupę
-C(O) - [grupa przestrzenna] - SO2NH2 a grupa przestrzenna to grupa -A-B-(O)s, gdzie s stanowi 0 lub 1,
A stanowi S, O lub NR3 oraz atom wodoru, rodnik alkilowy lub acylowy, a B jest wybrane spośród grupy obejmują cej grupę alkilenową , grupę arylenową, grupę alkilenoarylenową albo grupę alkileno-arylenoalkilenową, które to grupy są ewentualnie podstawione,
PL 206 462 B1
Lub grupę funkcyjną stanowi grupa -YH, która razem z grupą przestrzenną i z grupą - SO2NH2, tworzy grupę
-Y-grupa przestrzenna - SO2NH2 przy czym Y oznacza S, O lub NR4, gdzie R4 stanowi atom wodoru, rodnik alkilowy lub acylowy, lub NR4 jest częścią układu pierścienia heterocyklicznego a grupa przestrzenna jest grupą o wzorze ο
II — (C)p—E-(O)tw której t i p oznaczają liczbę 0 lub 1, a E jest wybrane spośród grupy obejmującej grupę , alkilenową, grupę arylenową, grupę alkileno-arylenową albo grupę alkileno-arylenoalkilenową, które to grypy są ewentualnie podstawione, lub grupą o wzorze
O R6
II I —(C)q-ę-D-(O)nR5 w której q i n oznaczają liczbę 0 albo 1, R5 i R6, niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru albo rodnik alkilowy, a D oznacza grupę, arylenową, zwłaszcza grupę fenylenowi, która może być ewentualnie podstawiona, lub grupa jest grupą o wzorze
O
II — (C)r—(CH2)m—(O)vw której r i v oznaczają liczbę 0 albo 1, a m oznacza liczb ę 1 do 15.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10027887A DE10027887A1 (de) | 2000-05-31 | 2000-05-31 | Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| PCT/EP2001/005169 WO2001091797A2 (de) | 2000-05-31 | 2001-05-08 | Verbindungen mit einer sulfonamidgruppe und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL361426A1 PL361426A1 (pl) | 2004-10-04 |
| PL206462B1 true PL206462B1 (pl) | 2010-08-31 |
Family
ID=7644802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL361426A PL206462B1 (pl) | 2000-05-31 | 2001-05-08 | Związek jako prolek lub nośnik umożliwiający wprowadzenie substancji czynnej do erytrocytów i jego zastosowanie |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7507725B2 (pl) |
| EP (1) | EP1294402B2 (pl) |
| JP (1) | JP2003534386A (pl) |
| KR (3) | KR20080038460A (pl) |
| CN (1) | CN1441678A (pl) |
| AT (1) | ATE315407T1 (pl) |
| AU (2) | AU2001265933B2 (pl) |
| BG (1) | BG107556A (pl) |
| BR (1) | BR0111294A (pl) |
| CA (1) | CA2410630A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ2003621A3 (pl) |
| DE (2) | DE10027887A1 (pl) |
| DK (1) | DK1294402T4 (pl) |
| EA (1) | EA006432B1 (pl) |
| ES (1) | ES2256256T5 (pl) |
| HR (1) | HRP20021038B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0301949A3 (pl) |
| IL (2) | IL152932A0 (pl) |
| ME (1) | MEP14608A (pl) |
| MX (1) | MXPA02011844A (pl) |
| NO (1) | NO20025739D0 (pl) |
| NZ (1) | NZ535201A (pl) |
| PL (1) | PL206462B1 (pl) |
| PT (1) | PT1294402E (pl) |
| SK (1) | SK2912003A3 (pl) |
| UA (1) | UA76953C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001091797A2 (pl) |
| YU (1) | YU90102A (pl) |
| ZA (1) | ZA200209490B (pl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10027887A1 (de) | 2000-05-31 | 2001-12-13 | Jenapharm Gmbh | Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US8026229B2 (en) | 2001-08-13 | 2011-09-27 | Sterix Limited | Antitumor-active 2-alkoxyestradiol sulfamates |
| US20050282793A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-12-22 | Ralf Wyrwa | Steroid prodrugs with androgenic action |
| US20050277625A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Ralf Wyrwa | Estriol and estetrol prodrugs |
| DE102004025985A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estriol- und Estetrol-Prodrugs |
| US7534780B2 (en) | 2004-05-21 | 2009-05-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Estradiol prodrugs |
| DE102004025986A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Steroid-Prodrugs mit androgener Wirkung |
| DE102004025966A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estradiol-Prodrugs |
| DE102005057225A1 (de) * | 2005-11-29 | 2007-05-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE102005057224A1 (de) | 2005-11-29 | 2007-05-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US20070123500A1 (en) * | 2005-11-29 | 2007-05-31 | Gerd Mueller | Prodrugs of ERbeta-selective substances, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising these compounds |
| US20070197488A1 (en) * | 2005-11-29 | 2007-08-23 | Olaf Peters | Prodrugs of ERbeta-selective substances, process for their production, and pharmaceutical compositions that contain these compounds |
| DE102005057421A1 (de) * | 2005-11-30 | 2007-05-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Heteroaromatische Sulfonamid-Prodrugs |
| US20070135375A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-14 | Ralf Wyrwa | Sulfamoyl sulfonate prodrugs |
| DE102005057408A1 (de) * | 2005-11-30 | 2007-05-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Sulfamoylsulfonat-Prodrugs |
| US20070135399A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-14 | Ralf Wyrwa | Heteroaromatic sulphonamide prodrugs |
| EP3257758B1 (en) | 2008-05-20 | 2023-11-01 | Grinon Industries | Fluid container and method of manufacturing a drinking container |
| US8777182B2 (en) | 2008-05-20 | 2014-07-15 | Grinon Industries | Fluid transfer assembly and methods of fluid transfer |
| US9100458B2 (en) * | 2008-09-11 | 2015-08-04 | At&T Intellectual Property I, L.P. | Apparatus and method for delivering media content |
| CN101987102A (zh) * | 2009-08-05 | 2011-03-23 | 天津金耀集团有限公司 | 一种糖皮质激素杂芳香基氨磺酰基羧酸酯的眼用抗炎组合物 |
| CN101987104A (zh) * | 2009-08-05 | 2011-03-23 | 天津金耀集团有限公司 | 一种杂芳香基氨磺酰基羧酸酯碳酸酐酶抑制剂的眼用组合物 |
| ES2599809T3 (es) * | 2011-12-30 | 2017-02-03 | Grinon Industries | Conjunto de transferencia de fluidos y métodos de transferencia de fluidos |
| US9745338B2 (en) | 2013-07-11 | 2017-08-29 | Evestra, Inc. | Pro-drug forming compounds |
| EP3173113A1 (en) | 2015-11-27 | 2017-05-31 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | An injection needle assembly |
| CN108601901B (zh) | 2015-11-27 | 2021-02-26 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 具有帽的药物输送装置 |
| AU2018353858B2 (en) | 2017-10-19 | 2024-07-25 | Evestra, Inc. | Longer-acting progestin prodrug contraceptives |
| CN116568672A (zh) * | 2020-11-17 | 2023-08-08 | H.隆德贝克有限公司 | 用于治疗帕金森病的新儿茶酚胺前药 |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1203042B (de) | 1963-11-21 | 1965-10-14 | Schering Ag | Fungizide Mittel |
| GB1593609A (en) | 1978-01-31 | 1981-07-22 | Christiaens Sa A | Pyridine sulfonamides |
| US4244940A (en) * | 1978-09-05 | 1981-01-13 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Single-incubation two-site immunoassay |
| US4513006A (en) * | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
| GB8327256D0 (en) * | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
| US5001234A (en) * | 1987-04-16 | 1991-03-19 | The Upjohn Company | Cyclic hydrocarbons with an aminoalkyl sidechain |
| US4792569A (en) | 1987-08-27 | 1988-12-20 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant phenethyl sulfamates |
| US5116828A (en) | 1989-10-26 | 1992-05-26 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis |
| US5025031A (en) * | 1989-11-30 | 1991-06-18 | A. H. Robins Co., Inc. | Aryl and aryloxyalkyl sulfamate esters useful as anticonvulsants |
| GB9118478D0 (en) | 1991-08-29 | 1991-10-16 | Imperial College | Steroid sulphatase inhibitors |
| DE4236237A1 (de) | 1992-10-27 | 1994-04-28 | Behringwerke Ag | Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US5384327A (en) | 1992-12-22 | 1995-01-24 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant sorbopyranose sulfamates |
| IL109431A (en) | 1993-05-14 | 2001-01-11 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds |
| DE4429397C2 (de) | 1994-08-09 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE4447714C2 (de) * | 1994-08-09 | 1998-02-05 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur Hormonsubstitutions-Therapie |
| US5571933A (en) * | 1994-11-17 | 1996-11-05 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Derivatives of estra 1,3,5(10)triene-17-one, 3-amino compounds and their use |
| DE19540233B4 (de) | 1995-10-19 | 2005-08-25 | Schering Ag | Sulfamat-Derivate von 1,3,5(10)-Estratrien-Derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US5705495A (en) * | 1995-10-19 | 1998-01-06 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg. | Sulfamate derivatives of 1,3,5(10)-estratriene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing these compounds |
| DE19712488A1 (de) * | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Knoell Hans Forschung Ev | Steroidsulfamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben |
| DE19723794A1 (de) * | 1997-06-06 | 1998-12-10 | Jenapharm Gmbh | Nichtestrogene Derivate des Estradiols mit antioxidativer Aktivität |
| EP1100736A1 (en) | 1998-07-29 | 2001-05-23 | Crisplant A/S | Parcel singulation system |
| US6583130B1 (en) * | 1999-09-13 | 2003-06-24 | Schering Ag | C13-substituted estra-1,3,5,(10)-trien-3-yl sulfamates, methods of preparing same, and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| US6958327B1 (en) * | 1999-11-02 | 2005-10-25 | Schering, Ag | 18 Norsteroids as selectively active estrogens |
| DE60121293T2 (de) | 2000-01-14 | 2007-06-28 | Sterix Ltd., Slough | Pharmazeutische zusammensetzungen, welche steroidische strukturen enthalten, und deren verwendungen |
| US7378404B2 (en) | 2000-04-12 | 2008-05-27 | Schering Aktiengesellschaft | 8β-hydrocarbyl-substituted estratrienes for use as selective estrogens |
| DE10027887A1 (de) | 2000-05-31 | 2001-12-13 | Jenapharm Gmbh | Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US6355666B1 (en) * | 2000-06-23 | 2002-03-12 | Medinox, Inc. | Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor |
| HUP0303484A2 (hu) * | 2001-03-02 | 2004-01-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Melanokortin receptor modulátoraiként hasznos vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| US20020156068A1 (en) * | 2001-03-22 | 2002-10-24 | Behan Dominic P. | Anti-psychosis combination |
| US6956031B2 (en) * | 2002-03-27 | 2005-10-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-Substituted 19-nor-17-α-pregna-1,3,5(10)-trien-17β-ols with a 21,16α-lactone ring |
| DE10226326A1 (de) | 2002-06-11 | 2004-01-15 | Schering Ag | 9-alpha-substiuierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene |
| US7414043B2 (en) * | 2002-06-11 | 2008-08-19 | Schering Ag | 9-α-substituted estratrienes as selectively active estrogens |
| DE602004014020D1 (de) | 2003-11-26 | 2008-07-03 | Bayer Schering Pharma Ag | Prävention und behandlung von hypertonen herzerkrankungen mit den selektiven östrogenen 8beta-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol und 17beta-fluor-9alpha-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16alpha-diol |
| US20050277625A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Ralf Wyrwa | Estriol and estetrol prodrugs |
| DE102004025985A1 (de) | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estriol- und Estetrol-Prodrugs |
| DE102004025966A1 (de) | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estradiol-Prodrugs |
| DE102004025986A1 (de) | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Steroid-Prodrugs mit androgener Wirkung |
| US7534780B2 (en) * | 2004-05-21 | 2009-05-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Estradiol prodrugs |
| AR053845A1 (es) | 2005-04-15 | 2007-05-23 | Tibotec Pharm Ltd | 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450 |
-
2000
- 2000-05-31 DE DE10027887A patent/DE10027887A1/de not_active Ceased
-
2001
- 2001-05-08 NZ NZ535201A patent/NZ535201A/en unknown
- 2001-05-08 KR KR1020087009746A patent/KR20080038460A/ko not_active Abandoned
- 2001-05-08 WO PCT/EP2001/005169 patent/WO2001091797A2/de not_active Ceased
- 2001-05-08 SK SK291-2003A patent/SK2912003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-05-08 CN CN01810337A patent/CN1441678A/zh active Pending
- 2001-05-08 HU HU0301949A patent/HUP0301949A3/hu unknown
- 2001-05-08 YU YU90102A patent/YU90102A/sh unknown
- 2001-05-08 CA CA002410630A patent/CA2410630A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-08 IL IL15293201A patent/IL152932A0/xx active IP Right Grant
- 2001-05-08 AT AT01943329T patent/ATE315407T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-08 AU AU2001265933A patent/AU2001265933B2/en not_active Ceased
- 2001-05-08 EA EA200201201A patent/EA006432B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-08 KR KR1020027016148A patent/KR20030017524A/ko not_active Ceased
- 2001-05-08 DE DE50108674T patent/DE50108674D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-08 ES ES01943329T patent/ES2256256T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-08 PT PT01943329T patent/PT1294402E/pt unknown
- 2001-05-08 ME MEP-146/08A patent/MEP14608A/xx unknown
- 2001-05-08 BR BR0111294-5A patent/BR0111294A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-08 AU AU6593301A patent/AU6593301A/xx active Pending
- 2001-05-08 JP JP2001587809A patent/JP2003534386A/ja active Pending
- 2001-05-08 PL PL361426A patent/PL206462B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-08 EP EP01943329A patent/EP1294402B2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-08 HR HR20021038A patent/HRP20021038B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-08 DK DK01943329T patent/DK1294402T4/da active
- 2001-05-08 US US10/296,973 patent/US7507725B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-08 MX MXPA02011844A patent/MXPA02011844A/es active IP Right Grant
- 2001-05-08 KR KR1020097014971A patent/KR20090090398A/ko not_active Ceased
- 2001-05-08 CZ CZ2003621A patent/CZ2003621A3/cs unknown
- 2001-08-05 UA UA20021210409A patent/UA76953C2/uk unknown
-
2002
- 2002-11-19 IL IL152932A patent/IL152932A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 ZA ZA200209490A patent/ZA200209490B/en unknown
- 2002-11-29 NO NO20025739A patent/NO20025739D0/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-02-14 BG BG107556A patent/BG107556A/bg unknown
-
2008
- 2008-06-19 US US12/142,332 patent/US20090023896A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL206462B1 (pl) | Związek jako prolek lub nośnik umożliwiający wprowadzenie substancji czynnej do erytrocytów i jego zastosowanie | |
| US6388109B1 (en) | 14,15-cyclopropano steroids of the 19-norandrostane series, method for the production thereof and pharmaceutical preparations containing said compounds | |
| ES2307819T3 (es) | 17alpha-alquil-17beta-oxy-estratrienos y productos intermedios para supreparacion, utilizacion de los 17alpha-alquil-17beta-oxy-estratrienospara la preparacion de medicamenteos, asi como formulaciones farmaceuticas. | |
| CN101522703B (zh) | 胆酸派生物及其在制备预防或治疗fxr介导的疾病或状况的药物中的应用 | |
| KR101769152B1 (ko) | 6-치환된 에스트라디올 유도체 및 사용 방법 | |
| US20030162721A1 (en) | Pharmaceutical composition containing peptichemio | |
| AU713341B2 (en) | 3-substituted-d-homo-1,3,5,(10)-estratriene derivatives | |
| AU2006202187B2 (en) | 17alpah-alkyl-17beta-oxy-estratrienes and intermediate products for their production, uses thereof and pharmaceutical preparations | |
| CN101316858A (zh) | 氨磺酰基磺酸酯前药 | |
| JP2009517425A (ja) | 複素芳香族スルホンアミドプロドラッグ | |
| NZ322050A (en) | Ginkgolides as inhibitors of membrane expression of benzodiazepine receptors to treat excess glucocorticoid production | |
| KR20080072087A (ko) | Ｅｒ-베타 선택적 물질의 전구약물, 그의 제조 방법 및그것을 포함하는 제약 조성물 | |
| HK1077832B (en) | 17α-ALKYL-17β-OXY-ESTRATRIENES AND INTERMEDIATES FOR THE FRODUCTION THEREOF, AND USE OF SAID 17α-ALKYL-17β-OXY-ESTRATRIENES FOR PRODUCING MEDICAMENTS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS | |
| JP2005225836A (ja) | 肝実質細胞増殖促進剤及び肝疾患治療薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110508 |