SK2912003A3 - Compounds with a sulphonamide group and pharmaceutical compositions containing these compounds - Google Patents
Compounds with a sulphonamide group and pharmaceutical compositions containing these compounds Download PDFInfo
- Publication number
- SK2912003A3 SK2912003A3 SK291-2003A SK2912003A SK2912003A3 SK 2912003 A3 SK2912003 A3 SK 2912003A3 SK 2912003 A SK2912003 A SK 2912003A SK 2912003 A3 SK2912003 A3 SK 2912003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- compound
- erythrocytes
- quinine
- spacer
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 72
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 5
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 title description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 59
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 33
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 32
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims description 25
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 18
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 15
- -1 pyretamine Chemical compound 0.000 claims description 13
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims description 12
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims description 12
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 11
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QTQWMSOQOSJFBV-UHFFFAOYSA-N pamaquine Chemical compound C1=CN=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC(OC)=CC2=C1 QTQWMSOQOSJFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229950000466 pamaquine Drugs 0.000 claims description 6
- NNKXWRRDHYTHFP-HZQSTTLBSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 NNKXWRRDHYTHFP-HZQSTTLBSA-N 0.000 claims description 5
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 claims description 5
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 5
- 229960005179 primaquine Drugs 0.000 claims description 5
- INDBQLZJXZLFIT-UHFFFAOYSA-N primaquine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(NC(C)CCCN)=C21 INDBQLZJXZLFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 claims description 4
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 4
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001096 (4-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-7-yl)-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol hydrochloride Substances 0.000 claims description 3
- AKYHKWQPZHDOBW-UHFFFAOYSA-N (5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-7-yl)-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 AKYHKWQPZHDOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XHKUDCCTVQUHJQ-BILMMMPYSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 XHKUDCCTVQUHJQ-BILMMMPYSA-N 0.000 claims description 3
- MAYUSTFJKJSJNC-DSXUQNDKSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 MAYUSTFJKJSJNC-DSXUQNDKSA-N 0.000 claims description 3
- GKRXTXTYZVRRAI-HZQSTTLBSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 GKRXTXTYZVRRAI-HZQSTTLBSA-N 0.000 claims description 3
- LKUVXQMSYPYURB-DSXUQNDKSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;formic acid Chemical compound OC=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LKUVXQMSYPYURB-DSXUQNDKSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001576 FEMA 2977 Substances 0.000 claims description 3
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 claims description 3
- NSBRKSWSLRQPJW-WWLNLUSPSA-N [(r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methyl] ethyl carbonate Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@H]([C@H]3N4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)OC(=O)OCC)=CC=NC2=C1 NSBRKSWSLRQPJW-WWLNLUSPSA-N 0.000 claims description 3
- 229940124323 amoebicide Drugs 0.000 claims description 3
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 claims description 3
- SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N dihydroartemisinin methyl ether Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N 0.000 claims description 3
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 claims description 3
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 claims description 3
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005385 proguanil Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001463 quinine bisulfate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001811 quinine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002991 quinine salicylate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003110 quinine sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- RONWGALEIBILOG-VMJVVOMYSA-N quinine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 RONWGALEIBILOG-VMJVVOMYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims description 3
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 claims description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 2
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004991 artesunate Drugs 0.000 claims description 2
- FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N artesunate Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4C FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 2
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 2
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 claims description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002522 quinine dihydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000005445 natural material Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 33
- YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- GVBPNTAYETYXBE-WAJSLEGFSA-N S(N)(O)(=O)=O.[C@@H]12CCC(O)[C@@]1(C)CC[C@@H]1C3=C(CC[C@@H]21)C=C(O)C=C3 Chemical compound S(N)(O)(=O)=O.[C@@H]12CCC(O)[C@@]1(C)CC[C@@H]1C3=C(CC[C@@H]21)C=C(O)C=C3 GVBPNTAYETYXBE-WAJSLEGFSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 2
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 2
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- RMVMLZHPWMTQGK-SOUFLCLCSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=CC=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O RMVMLZHPWMTQGK-SOUFLCLCSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical group CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006677 Appel reaction Methods 0.000 description 1
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 1
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 108010012215 Ornipressin Proteins 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010056 Terlipressin Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 description 1
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 1
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229950007920 demecycline Drugs 0.000 description 1
- JCSGAUKCDAVARS-UHFFFAOYSA-N demethyltetracycline Natural products CN(C1C(=C(C(C2(C(=C3C(C4=C(C=CC=C4C(C3CC12)O)O)=O)O)O)=O)C(=O)N)O)C JCSGAUKCDAVARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229960001857 dopexamine Drugs 0.000 description 1
- RYBJORHCUPVNMB-UHFFFAOYSA-N dopexamine Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=CC=C1 RYBJORHCUPVNMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009061 membrane transport Effects 0.000 description 1
- 229960005272 mesterolone Drugs 0.000 description 1
- UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N mesterolone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)[C@@H](C)CC(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C UXYRZJKIQKRJCF-TZPFWLJSSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229960004571 ornipressin Drugs 0.000 description 1
- MUNMIGOEDGHVLE-LGYYRGKSSA-N ornipressin Chemical compound NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 MUNMIGOEDGHVLE-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxypropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001313 paroxypropione Drugs 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229960003813 terlipressin Drugs 0.000 description 1
- BENFXAYNYRLAIU-QSVFAHTRSA-N terlipressin Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CN)CSSC1 BENFXAYNYRLAIU-QSVFAHTRSA-N 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- MEHHPFQKXOUFFV-OWSLCNJRSA-N trenbolone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@H](CC3)O)C=C3)C3=C21 MEHHPFQKXOUFFV-OWSLCNJRSA-N 0.000 description 1
- 229960000312 trenbolone Drugs 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0044—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an estrane or gonane skeleton, including 18-substituted derivatives and derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to another carbon atom and not being part of an amide group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Zlúčeniny so sulfónamidovou skupinou a farmaceutické kompozície obsahujúce tieto zlúčeniny
Oblasť techniky
Vynález sa týka zlúčenín, ktoré ako prekurzory a/alebo nosiče umožňujú zaviesť účinnú látku do erytrocytov a/alebo viazať účinnú látku na erytrocyty.
Cielom vynálezu je urobiť účinné látky, akými sú endogénne látky, prírodné látky a syntetické látky s terapeuticky cennými vlastnosťami a s vysokým účinkom po prvom prechode pečeňou („first pass effect), v rozumnej miere dostupnými pri orálnom podaní alebo výrazne zlepšiť ich orálnu účinnosť.
Tento ciel sa dosahuje prípadne substituovanou sulfónamidovou skupinou zabudovanou do účinnej látky a tvoriacou „kotvu, ktorá umožňuje zaviesť účinnú látku do erytrocytov alebo viazať účinnú látku na erytrocyty.
Podstata vynálezu
Vynález sa takto týka zlúčenín, ktoré ako prekurzory a/alebo nosiče umožňujú zaviesť účinnú látku do erytrocytov a/alebo viazať účinnú látku na erytrocyty, pričom zavedenie týchto zlúčenín do erytrocytov a/alebo viazanie týchto zlúčenín na erytrocyty je umožnené skupinou
-so^nrV v ktorej R1 a R2 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, acylovú skupinu, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, kyanoskupinu alebo hydroxyskupinu.
Jeden zo všeobecných substituentov R1 a R2 výhodne znamená atóm vodíka; obzvlášť výhodne obidva všeobecné substituenty znamenajú atóm vodíka.
N-Monosubstituované alebo N,N-disubstituované zlúčeniny podľa vynálezu môžu mať jeden alebo dva N-alkylové, N-alkenylové, N-cykloalkylové, N-acylové alebo N-arylové substituenty, ktoré vo všetkých prípadoch výhodne obsahujú až 10 atómov uhlíka. R1 a/alebo Pd znamenajú najmä alkylovú alebo acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka. Príkladmi takýchto skupín sú metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo izopropylová skupina alebo zodpovedajúce acylové deriváty. Príkladmi arylovej skupiny sú fenylová skupina alebo tolylová skupina. Príkladmi cykloalkylovej skupiny sú cyklopentylová skupina alebo cyklohexylová skupina.
Ukazuje sa, že pri orálnom podaní sa oba všeobecné substituenty R1 a R2 v prípade, že sú odlišné od atómu vodíka, odštiepia a nahradia sa atómami vodíka, takže v tomto prípade nie je na zavedenie do erytrocytov alebo na viazanie na erytrocyty k dispozícii skupina -SC^R^2, ale skupina -SO2NH2. Na obr. 1 je znázornený graf, ktorý ukazuje odlišnú distribúciu rádioaktivity trícia 3H a izotopu uhlíka 14C v erytrocytoch a v plazme po orálnom podaní 173-hydroxyestra-l,3,5(10) - trien-3-yl-(N-acetyl)-sulfamátu (J1045, acylový substituent je značený izotopom, uhlíka 14C a steroidný skelet je značený tríciom 3H) . Ako je tc zrejmé z uvedeného grafu, nie je acylový substituent sulfamátového radikálu značený izotopom uhlíka 14C ďalej prítomný v krvi po orálnom podaní. Uvedené údaje takisto potvrdzujú, že látky podlá vynálezu sú prevažne obsiahnuté v erytrocytoch v porovnaní s ich obsahom v plazme.
V rámci vynálezu sa môže výhodná sulfónamidová skupina takisto najskôr vytvoriť v tele z N-monosubstituovaných alebo M,N-disubstituovaných sulfónamidových skupín, napríklad z N-acvlsulfónamidov.
V rámci vynálezu je prekurzor farmaceutického činidla defi3 novaný ako farmaceutické činidlo, ktoré je do značnej miery biologicky inaktivne a ktoré reaguje za vzniku skutočnej účinnej látky až potom, ako vstúpi do tela. Okrem účinkov účinnej látky môže mať uvedený prekurzor ďalšie farmakologické účinky. V prípade, že tieto účinky sú prevažne alebo úplne terapeutickými účinkami, sa zlúčeniny podlá vynálezu považujú v týchto medzných prípadoch takisto za účinné látky, a teda nie len za prekurzory („nosiče) .
Zavedenie zlúčenín do erytrocytov alebo viazanie zlúčenín na erytrocyty sa uskutočňuje prostredníctvom hemoglobínu, membránových proteínov a/alebo karboanhydrázy, t. j. karboanhydrázy I (hCA I) a II (hCA II} .
Zavedením zlúčenín do erytrocytov a/alebo viazaním zlúčenín na erytrocyty sa v erytrocytoch vytvorí depot účinnej látky, pričom podstatná časť účinnej látky v tele je prítomná v erytrocytoch .
V rámci vynálezu sa vytvorením depotu účinnej látky rozumie to, že je zlúčenina (alebo účinná látka) obsiahnutá v erytrocytoch v množstve 10 až 1000 krát väčšom, výhodne 20 až 10C1 krát väčšom, najmä 30 až 1000 krát väčšom, než v plazme, pričom obsah látky podlá vynálezu sa stanoví v erytrocytoch a v plazme až po rozdelení plazmy a erytrocytov odstredením. Pre estradiol-sulfamát (J995) sa zistilo, že pomer jeho obsahu v erytrocytoch a v plazme je v každom časovom okamihu 98 : 2.
Zlúčeninami sú v podstate zlúčeniny, ktoré realizuje svoj účinok v erytrocytoch. Zlúčeniny a/alebo účinná látka obsiahnuté v týchto zlúčeninách v tomto prípade výhodne inhibujú napadnutie erytrocytov parazitmi, čo je hlavným aspektom choroby, napríklad pri malárii.
zlúčeniny majú výhodne nasledovnú štruktúru:
účinná látka-[dištančný člen ] n-SO2NR1R2
Uvedené kde n znamená číslo 0 alebo 1, R1 a R2 majú už uvedený význam a účinná látka vo volnej forme má aspoň jednu funkčnú skupinu, pričom výhodne aspoň jeden zo všeobecných substituentov R a R2 znamená atóm vodíka, a najmä výhodne oba tieto všeobecné substituenty znamenajú atóm vodíka.
V prípade, že uvedené zlúčeniny pôsobia ako prekurzor (proliečivo), požadovaný terapeutický účinok sa dosiahne uvoľnením účinnej látky uskutočneným najmä hydrolytickým štiepením, ktorá je obsiahnutá vo výslednom produkte a/alebo v jeho metabolitoch. Pre J995 sa zistilo, že táto zlúčenina je stabilná v erytrocytoch a že k uvoľneniu účinnej látky z prekurzora dochádza iba v plazme alebo v tkanivách.
Ak n sa rovná 0, funkčnou skupinou je výhodne skupina -OH, ktorá so skupinou -SO2NH2 tvorí skupinu -O-SO2NH2, skupina =0, ktorá sa prevedie na skupinu =N-OH alebo skupinu =N-NH2, ktoré tvoria so skupinou -SO2NH2 skupinu =N-O-SO2NK2 alebo skupinu =N-NH-SO2NH2, skupina -NHR, ktorá tvorí so skupinou -SO2NH2 skupinu -NR-SO2NH2, pričom R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, výhodne obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo NR je časťou hetsrocyklického kruhového systému, ako je to napríklad v prípade meiaronínu alebo niektorého z uvedených činidiel proti malárii, skupina -SH, ktorá so skupinou -SO2NH2 tvorí skupinu -S-SO?NH2.
Ak n znamená 1, funkčnou skupinou je výhodne skupina -COOH alebo skupina, ktorá je od tejto skupiny odvodená, ako je napríklad esterová skupina, ktorá spoločne s dištančným členom a so skupinou -SO2NH2 tvorí skupinu -C(0)-(dištančný člen)-SO2NH2, pričom dištančným členom v tejto skupine je skupina -A-3-(0)S/ kde s znamená číslo 0 alebo 1, A znamená S, O alebo NR3, kde R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, výhodne obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo acylovú skupinu, výhodne obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, a B je zvolený z množiny zahŕňajúcej alkylénovú skupinu, arylénovú skupinu, alkylénarylénovú skupinu alebo alkylénarylénalkylénovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované.
Ak n znamená 1, funkčnou skupinou je takisto výhodne skupina -YH, ktorá spoločne s dištančným členom a so skupinou -SO2NH2 tvorí skupinu -Y-(dištančný člen)-SO2NH2, kde Y znamená S, 0 alebo NR4, pričom R4 znamená atóm vodíka, acylovú skupinu, výhodne obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo alkylovú skupinu, výhodne obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo je NR4 súčasťou heterocyklického kruhového systému, a dištančným členom je skupina
v ktorej t a p znamenajú číslo 0 alebo 1 a E je zvolený z množiny zahŕňajúcej alkylénovú skupinu, arylénovú skupinu, alkylénarylénovú skupinu alebo alkylénarylénalkylénovú- skupinu, ktoré sú prípadne substituované, alebo dištančným členom je skupina
Re — (C)—C—D—(0)—
R; v ktorej n a q znamenajú číslo 0 alebo 1, R5 a R6 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, výhodne obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, a D znamená arylénovú skupinu, najmä fenylénovú skupinu, alebo dištančným členom je skupina
-(CH2)m—(0) — v ktorej r a v znamenajú 0 alebo 1 a m znamená číslo od 1 do 15.
Štruktúra zlúčenín podľa vynálezu bola z dôvodu zjednodušenia vysvetlená na skupine -SO2NH2. To, čo sa uviedlo pre skupinu -SO2NH2, však platí zodpovedajúcim spôsobom aj pre skupinu -SO2NR1R2.
Účinnou látkou môže byť v zásade každá účinná látka, ktorá má aspoň jednu z uvedených funkčných skupín a je spojená prostredníctvom tejto skupiny, prípadne cez dištančný člen, sc skupinou -SC^NR1!!2.
Táto účinná látka je výhodne zvolená z množiny zahŕňajúcej androgény, anabolické činidlá, antiandrogény, estrogény, gestagény, glukokortikoidy, amébicídy, antidiuretické činidlá, antigonatropíny, ulcerické terapeutické činidlá, neurofarmaceutické činidlá, antagonisty dopamínových receptorov, dopamín, apomorfín, melatonín a peptidy, ako napríklad GnRH (hormóny uvoľňujúce gonatropín) a ďalšie hypotalamické a regulačné účinné pepzidy.
Účinnou zlúčeninou je výhodne androgén, ako napríklad testosterón, pričom funkčnou skupinou je 17-hydroxyskupina alebo
3-karbonylová skupina.
Účinnou látkou je výhodne estrogén, ako napríklad escradiol, estriol alebo estrón, pričom funkčnou skupinou je 3-, 16- alebo 17-hydroxyskupina alebo 17-karbonylová skupina.
Účinnou látkou je výhodne gestagén, ako napríklad norezisterón, dienogest, drospirenón alebo levonorgestrel, pričom funkčnou skupinou je 17-hydroxyskupina alebo 3-karbonylová skupina.
Účinnou látkou je obzvlášť výhodne činidlo proti malárii, akým je napríklad arteeter, artemeter, artesunar, chlorcguin, pamaquin, pnmaquin, pyretamin, mefloqum, proguanil, cinchonídín, cinchonín, hydroxvchloroquin, pamaquin, prímaquín, pyrimetamín, ako aj chinín alebo chinínový derivát, akým je napríklad chinín-bisulfát, chinín-karbonát, chinín-dihydrobromid, chinínΊ
-dihydrochlorid, chinín-etylkarbonát, chinín-formiát, chinín-glukonát, chinín-hydrojodid, chinín-hydrochlorid, chmín-salicylát alebo chinín-sulfát.
Uvedené zlúčeniny (prekurzory) poskytujú farmaceutickým látkam okrem ich farmakodynamických vlastností aj schopnosť akumulovať sa v červených krvinkách (erytrocytoch). To poskytuje nasledovné liečivé vlastnosti alebo výhody:
1) endogénne látky, prírodné látky a syntetické látky s cennými terapeutickými vlastnosťami a vysokým účinkom po prvom prechode pečeňou sú dostupné v rozumnej miere pri orálnom podaní iba po opísanej modifikácii alebo sa výrazne zlepší ich orálna účinnosť; zavedenie uvedených látok podlá vynálezu do erytrocytov bráni ich extrakcii z krvi v priebehu (prvého) prechodu pečeňou a tým aj ich metabolizmu a vylučovaniu;
2) modifikácia podlá vynálezu má za následok zníženie nežiaducich účinkov týchto látok v pečeni v porovnaní s nesubstituovanou východiskovou látkou;
3) viacnásobne vyššia koncentrácia účinnej látky v erytrocytoch oproti plazme sa môže využiť najmä v prípade, kedy je cieľom terapie účinok v erytrocyte; to je prípad napadnutia erytrocytov parazitmi, ku ktorému dochádza napríklad pri malárii;
4) terapeutická aplikovatelnosť takmer všetkých endogénnych hormónov, transmiterových látok a mnohých ďalších účinných látok je obmedzená ich metabolizmom, ktorý prebieha príliš rýchlo, a vylúčením; modifikácia podľa vynálezu má za následok výrazné predĺženie času zcržania sa účinnej látry v organizme v dôsledku depotu, ku ktorému dochádza v erytrocytoch; týmto mechanizmom sa zabráni existencii velmi vysokých koncentrácií účinnej látky v plazme krátko po podaní účinnej látky; to je výhodné najmä v prípade všetkých látok, ktoré majú účinok na centrálnu a periférnu nervovú sústavu;
5) vynález okrem iného opisuje prekurzory; tieto prekurzory sa viažu na erytrocyty; terapeutický účinok sa dosiahne (hydrolytickým) uvoľnením kyseliny z jej prekurzora.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť v rámci transkutánneho podania, inhalačného podania alebo injekčného podania. Terapeutické vlastnosti alebo výhody prekurzorov podľa vynálezu sú však využité najmä pri orálnom podaní.
Úspech farmakoterapie prirodzene súvisí vo výraznej miere od farmakodynamických a farmakokinetických vlastností jednotlivých terapeutických činidiel. Okrem toho je pre úspech terapie rozhodujúca aj forma dodania farmaceutického činidla. Táto forma má rozhodujúci vplyv na „pohodu pacienta. Dá sa považovať za isté, že orálna terapia je sprevádzaná lepšou pohodou pacienta v porovnaní s ostatnými spôsobmi podania účinnej látky.
Dôvodom vysokej prijateľnosti orálneho podania je jednoduchosť podania a ľahká kontrolovatelnosť terapie. Ďalším dôvodom prijateľnosti orálneho podania by mala byť skutočnosť, že sme zvyknutí prijímať potravu, kvapaliny a stimulanty ústami. Iný spôsob podania sa takto považuje za traumatizujúci alebo aspoň neprirodzený a je teda menej vhodný najmä pri dlhodobej terapii .
Opis obrázkov na výkresoch
Na pripojených výkresoch obr. 1 znázorňuje rozdelenie celkovej rádioaktivity ^/^0-11045 verzus 3H-J995 po jedinom orálnom podaní;
obr. 2 vysvetľuje podstatu vynálezu na báze 1995;
obr. 3 znázorňuje chemickú syntézu pripoj iteiné'no estradiol-sulfamátu (11242) a imobilizáciu tohto ligandu; a obr. 4 a obr. 5 znázorňujú analýzu afinitnej chromatografickej frakcie pri technike Western Blot.
Funkčné skupiny
Funkčnou skupinou môže byť v podstate ľubovoľná skupina, s ktorou sa môže skupina -SO2NR1R2 spojiť, pripadne prostredníctvom dištančného člena.
Ako sa už uviedlo, majú zlúčeniny podľa vynálezu výhodne nasledovnú štruktúru:
účinná látka-[dištančný člen] n-SO2NH2 v ktorej n znamená číslo 0 alebo 1 a účinná látka vo voľnej forme má funkčnú skupinu.
Ak n sa rovná 0, funkčnou skupinou je výhodne skupina -OH, ktorá so skupinou -SO2NH2 tvorí skupinu -O-SO2NH2, skupina =0, ktorá sa prevedie na skupinu =N-OH alebo skupinu =N-NH2, ktoré tvoria so skupinou -SO2NH2 skupinu =N-0-S02NH? alebo skupinu =N-NH-SO2NH2, skupina -NHR, ktorá tvorí so skupinou -SO2NH2 skupinu -NR-SO2NH2, pričom R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, výhodne obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo NR je častou ’neterocyklického kruhového systému, alebo skupina -SH, ktorá so skupinou -SO2NH2 tvorí skupinu -S-SO2NH2.
Ak n znamená 1, funkčnou skupinou môže byť skupina -COOH (alebo skupina odvodená od tejto skupiny, akou je napríklad esterová skupina), ktorá s dištančným členom a so skupinou -SO2NH2 tvorí skupinu -C(O)-(dištančný člen)-SO2NH2.
Ak n znamená 1, funkčnou skupinou môže byť aj skupina -YH, ktorá spoločne s dištančným členom a so skupinou -SO2NH2 tvorí skupinu -Y-(dištančný člen)-SO2NH2, pričom Y znamená S, 0 alebo NR4, kde R4 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, výhodne obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo NR4 tvorí súčasť heterocyklického kruhového systému.
Účinné látky
Účinnou látkou môže byť v zásade lubovoľná účinná látka, ktorá má funkčnú skupinu a môže sa viazať touto skupinou, prípadne cez dištančný člen, na skupinu -SCúNÍÚR2.
Princíp vynálezu je vhodný najmä pre endogénne látky, prírodné látky a syntetické látky s hodnotnými terapeutickými vlastnosťami, ktoré majú vysoký účinok po prvom prechode „first pass effect) pečeňou. Tieto látky sú v skutočnosti dostupné pri orálnom podaní iba použitím opísanej modifikácie a/alebo ich účinnosť pri orálnom podaní sa takto významne zvýši.
Vynález je vhodný najmä pre nasledovné skupiny účinných látok alebo pre nasledovné účinné látky:
hormóny, ktoré sa môžu opísať nasledovnou štruktúrou a ktoré majú aspoň jednu funkčnú skupinu, výhodne jednu z uvedených funkčných skupín, v molekule, na ktorú sa môže viazať skupina -SO2NR1R2 anabolické činidlá alebo androgény, ktoré majú skupinu -OH alebo skupinu C=O, výhodne v polohe 3 alebo 17, pričom príkladmi takýchto anabolických činidiel sú nandrolón, mentención a trenbolón (funkčná skupina C=0 alebo -OH), ako aj prasterón (funkčná skupina C=0 alebo -OH), a príkladmi androgénov sú mesterolón, dehydroepiandrosterón a testosterón (funkčná skupina C=0 alebo -OH);
androgény, ako napríklad Casodex (funkčná skupina -OH) a cyproterón alebo cyproterón-acetát (funkčná skupina -OH, C=0) ;
gestagény, ktoré majú skupinu -OH alebo C=0, výhodne v polohe 3 alebo 17, pričom príkladmi gestagénov sú dienogest, levonorgestrel, hydroxyprogesterón, noretisterón, ako aj gestagény, ktoré sú odvodené od etinylestradiolu alebo 17a-hydroxyprogesterónu alebo 19-nortestosterónu (funkčná skupina 17-OH, 3-C=0) a drospirenón (funkčná skupina C=O);
estrogény, ktoré majú výhodne 3-, 16- alebo 17-hydroxyskupinu a/alebo 17-karbonylovú skupinu ako funkčnú skupinu, ako napríklad estradiol, estriol alebo estrón (funkčná skupina -OH, C=0) ;
glukokortikoidy, ako napríklad kortizón, dexametazón a prednisolon (funkčná skupina -OH, C=0);
amébicídy, ako napríklad metronidazol, chlorotetracyklín, oxytetracyklín, demecyklín a tetracyklín (funkčná skupina -OH), ako aj chlorochin (funkčná skupina -NH) ;
antidiuretické činidlá, ako napríklad vazopresín, dezmopresín, felypresín, lypresín, ornipresín a terlipresín (funkčná skupina -NH);
antigonadotropíny, ako napríklad danazol a paroxypropión (funkčná skupina -OH);
ulceratívne terapeutické činidla, ako napríklad prostagiandín a mizoprostol (funkčná skupina -CH);
agonisty dopam.ínových receptorov, ako napríklad dopexamín, lizurid a peraolid (funkčná skupina -OH a/alebo -NH), akc aj dopamín (funkčná skupina -OH);
neurofarmaceutické činidlá a činidlá pôsobiace proti rakovi12 peptidy, ako napríklad GnRH a ďalšie hypotalamické a regulačné účinné peptidy; a činidlá proti malárii, ako napríklad arteeter, artemeter, artemisinín, artesunat (funkčná skupina -OH, C=0) , chloroquin, pamaquin, primaquin, pyretamín (funkčná skupina NH) , mefloquin (funkčná skupina -NH, -OH), proguanil (funkčná skupina C=NH), cinchonidín, cinchonín (funkčná skupina -OH), hydroxychloroquin (funkčná skupina -OH, -NH) , pamaquin, primaquin, pyrimetamín (funkčná skupina -NH), ako aj chinín a chinínové deriváty, ako napríklad chinín-bisulfát, chinín-karbonát, chinín-dihydrobromid, chinín-dihydrochlorid, chinín-etyľkarbonát, chinín-formiát, chinín-glukonát, chinín-hydrojodid, chinín-hydrochlorid, chinín-salicylát a chinín-sulfát (funkčná skupina -OH).
Dištančný člen
V rámci vynálezu sa pod pojmom dištančný člen rozumie uhlíkový reťazec a/alebo jedna alebo viacero arylových skupín medzi skupinou -SO2NHR a funkčnou skupinou účinnej látky.
Z hľadiska biodostupnosti a transportu cez membrány majú zlúčeniny podľa vynálezu výhodne molekulovú hmotnosť nižšiu než 600.
Ak je funkčnou skupinou skupina -COOH, dištančným členom je výhodne skupina -A-B-(C)S-, v ktorej s znamená číslo 0 aleco 1, A znamená S, O alebo NR3, kde RJ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, výhodne obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo acylovú skupinu, výhodne obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, a B je zvolený z množiny zahŕňajúcej alkylénovú skupinu, arylénovú skupinu, alkylénarylénovú skupinu alebo alkylénarylénalkylénovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná.
Ak je funkčnou skupinou skupina -YH, dištančným členom je výhodne skupina
Ο
II
-(Ο — Ε-(0)-v ktorej t a p znamenajú 0 alebo 1 a E je zvolený z množiny zahŕňajúcej alkylénovú skupinu, arylénovú skupinu, alkylénarylénovú skupinu alebo alkylénarylénalkylénovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná, alebo skupinu
Rs
II I — (O—c—d—(0)—
R5 v ktorej n a q znamenajú 0 alebo 1, R5 a R6 nezávisle cd seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, výhodne obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, a D znamená arylénovú skupinu, najmä fenylénovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná alebo skupinu
-(C)“ (CH2)m—(0) — v ktorej r a v znamenajú 0 alebo 1 a m znamená číslo od 1 do 15.
Alkylénová skupina je v rámci vynálezu definovaná ako rozvetvená alebo nerozvetvená alkylénová skupina obsahujúca i (alebo 2) až 20 atómov uhlíka, výhodne 1 (alebo 2) až 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná. Prípadné substituenty môžu byť zvolené z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, ako atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, hydroxyskupinu alebo karbonylovú skupinu. Príkladmi alkylénových skupín sú metyíénová skupina, etylénová skupina, propylénová skupina, butylénová skupina, pentylénová skupina, hexylénová skupina, heptylénová skupina, oktylénová skupina, nonylénová skupina, decylénová skupina a undecylénová skupina, pričom tieto skupiny môžu byť rozvetvené alebo nerozvetvené a môžu byť prípadne substituované aspoň jedným z už uvedených substituentov.
Výraz alkylénová skupina v rámci vynálezu zahŕňa aj rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkenylénovú skupinu a alkinylénovú skupinu obsahujúcu 2 (alebo 3) až 20 atómov uhlíka, výhodne 2 (alebo 3) až 10 atómov uhlíka, ktoré môžu byť substituované už uvedenými substituentami. Príklady alkenylénových alebo alkinylénových skupín sú odvodené od príkladov, ktoré sa už uviedli pre alkylénovú skupinu, pričom môžu byť prítomné jedna alebo viacero dvojitých väzieb alebo trojitých väzieb (až 4).
Výraz alkylénová skupina v rámci vynálezu zahŕňa aj cykloalkylénovú skupinu obsahujúcu 5 až 20 atómov uhlíka, výhodne 5 až 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná. Príkladmi cykloalkylénových skupín sú cyklopentylénová skupina alebo cyklohexylénová skupina.
Arylénová skupina je v rámci vynálezu definovaná ako arylénová skupina obsahujúca 6 až 20 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná. Prípadný substituent alebo prípadné substituenty môžu byť zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, ako atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlika. Príkladmi arylénových skupín sú fenylénová skupina, 'naiogénf enylénová skupina, hydroxyfenylénová skupina alebo naftylénová skupina, pričom výhodnou arylénovou skupinou je fenylénová skupina.
Arylénová skupina je v rámci vynálezu definovaná aj ako heteroaryiénová skupina obsahujúca 5 až 20 atómov uhlíka, pričom 1 až 3 atómy uhlíka môžu byť nahradené atómom síry, atómom kyslíka alebo atómom dusíka. Príklady heteroarylénových skupín sú odvodené od pyridínového kruhu, furánového kruhu, tiofénového kruhu, pyrolového kruhu, imidazolového kruhu, pyrazínového kruhu, pyrimidínového kruhu alebo pyridazínového kruhu.
Alkylénarylénová skupina je v rámci vynálezu definovaná ako nerozvetvená alebo rozvetvená alkylénová skupina obsahujúca 1 až 14 atómov uhlíka, ktorá je spojená s arylénovou skupinou obsahujúcou 6 až 19 atómov uhlíka. Pre obe čiastkové skupiny platia už uvedené definície pre alkylénovú a arylénovú skupinu s výnimkou počtu atómov uhlíka. Príkladmi alkyiénaryiénovej skupiny sú benzylidénová skupina alebo substituovaná benzylidénová skupina, v ktorej sú jeden alebo oba atómy vodíka metylénovej skupiny nahradené alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka.
Alkylénarylénalkylénová skupina je v rámci vynálezu definovaná ako rozvetvená alebo nerozvetvená alkylénová skupina obsahujúca 1 až 13 atómov uhlíka, ktorá je spojená s arylénovou skupinou obsahujúcou 6 až 18 atómov uhlíka, ktorá je zasa spojená s nerozvetvenou alebo rozvetvenou alkylénovou skupinou obsahujúcou 1 až 13 atómov uhlíka. Pre oba typy skupín platia už uvedené definície pre alkylénovú alebo arylénovú skupinu s výnimkou pcčtu atómov uhlíka. Výhodná je skupina
R7
-(C) — (CH2 )g—Ph — (CH2)— (0)±—
R3 v ktorej f a i znamenajú číslo 0 alebo 1, g a h znamenajú číslo od 1 do 5 a R7 a R8 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.
Príkladmi alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka sú metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina alebo terc-butylcvá skupina.
Príkladmi alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka sú metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina a terc-butoxyskupina.
Príkladmi acylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka sú acetylová skupina, propionylová skupina alebo butyrylová skupina .
Atóm halogénu je v rámci vynálezu definovaný ako atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu.
Farmaceutické kompozície
Predmetom vynálezu sú aj farmaceutické kompozície, které obsahujú aspoň jednu zlúčeninu podľa vynálezu spoločne s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami a/alebo nosičmi.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa pripravujú použitím zvyčajných tuhých alebo kvapalných nosičov a/alebo riedidiel a pomocných látok, ktoré sa zvyčajne používajú v súlade s požadovaným typom podania vo vhodnej dávke spôsobom, ktorý je v danej oblasti známy. V rámci výhodného orálneho podania sa tablety, potiahnuté tablety, kapsule, pilulky, prášky, roztoky alebo suspenzie takisto výhodne pripravia ako depotné formy.
Farmaceutické formy, ako tablety, sa môžu získať napríklad zmiešaním účinnej látky so známymi prísadami, akými sú napríklad dextróza, cukor, sorbitol, manitol, polyvinylpyrolidón, explozíva, ako napríklad kukuričný škrob alebo kyselina algínová, spájadlá, ako napríklad škrob alebo želatína, a mazadlá, akc napríklad stearát horečnatý alebo mastenec. Tablety môžu byť zverené aj niekoľkými vrstvami alebo môžu mať zlomovú drážku.
Potiahnuté tablety sa môžu pripraviť potiahnutím jacra získaného podobne ako tableta, pričom sa použijú činidlá, ktoré sa zvyčajne používajú pri poťahovaní tabliet a ktorými sú napríklad polyvinylpyrolidón, šeiak, arabská guma, mastenec, oxid titam17 čitý alebo cukor. Aj povlak potiahnutej tablety môže byť v tomto prípade tvorený niekoľkými vrstvami, pričom sa napríklad použijú už uvedené pomocné látky.
Roztoky alebo suspenzie s účinnou látkou podlá vynálezu sa na zlepšenie chuti môžu zmiešať s látkami, akými sú sacharín, cyklamát alebo cukor, a/alebo s aromatizujúcimi látkami, akými sú vanilkový alebo pomarančový extrakt. Okrem toho sa môžu zmiešať so suspendačnými prísadami, akou je napríklad karboxymetylcelulóza, alebo s konzervačnými prísadami, akou je napríklad kyselina p-hydroxybenzoová.
Príprava kapsulí sa môže uskutočniť zmiešaním farmaceutický účinnej látky s nosičom, akým je napríklad laktóza alebo scrbitol, a zavedením získanej zmesi do kapsulí.
Príprava čapíkov sa výhodne uskutočňuje zmiešaním účinnej látky s vhodným nosičovým materiálom, akým je napríklad neutrálny tuk alebo polyetylénglykol alebo jeho deriváty.
Vysoká orálna biodostupnosť účinnej látky sa realizuje depotným účinkom, ktorý umožňuje jednak velmi nízke dávkovanie sulfamátu a jednak aplikáciu účinnej látky v dlhších intervaloch .
To znamená, že dávky zlúčenín podľa vynálezu v prípade, že sa použijú ako prekurzor, môžu byť pri orálnom podaní ovela nižšie než pri podaní samotnej účinnej látky, ktorá je obsiahnutá v prekurzore.
Pre J995 sa napríklad zistilo, že individuálna dávková jednotka môže byť tvorená 20 až 300 pg estrogén-sulfamátu pre aplikačný interval 1 až 3 dní, 0,5 až 5,0 mg estrogén-sulfamátu pre aplikačný interval· 5 až 10 dni alebo 2,0 až 20 mg estrogén-sulfamátu pre aplikačný interval 20 až 40 dní.
Zlúčeniny, účinné látky a dištančné členy podľa vynálezu sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú známe z príslušnej odbornej literatúry [pozri napríklad S. Schwarz a kol., Steroids, 61, 710-717 (1996); Pharmazie (Pharmaceutics) , 30, 17 (1975); WO 96/05216, WO 93/05064, DE-A-1203042; Appel, Senkpiel, Chem. Ber., 92, 1102-1104 (1959); G. Weiss, G. Schulze, Justus Liebigs Ann. Chem, 729, 40-51 (1969); M. J. Reed a kol·., Pharm. Sci., 1996, 11-16; U. G. Sahm a kol., Pharm. Sci., 1996, 17-20] .
Výhody poskytované vynálezom
Estrogén-sulfamáty sú prekurzormi estrogénov a vyznačujú sa farmakokinetickými vlastnosťami, ktoré sú po orálnom podaní odlišné od estrogénov a porovnateľnej kinetiky, ktoré sa dosiahnu v prípade transdermáineho podania. Po orálnom podaní sa estradiol-sulfamát resorbuje gastrointestinálnym traktom a je zavedený do erytrocytov alebo sa naviaže na erytrocyty. Týmto zavedením do erytrocytov alebo viazaním na erytrocyty sa zabráni extrakcii sulfamátu z krvi pri (prvom) prechode pečeňou a takto aj jeho metabolizmu a vylučovaniu, čo spôsobí, že estradicl-sulfamát sa vyznačuje okrem iného aj zníženou hepatickou estrogenicitou. Estradiol-sulfamát je obsiahnutý v erytrocytoch v koncentrácii viacnásobne vyššej vzhľadom na jeho koncentráciu v plazme (pomer týchto koncentrácií je 98 : 2), v dôsledku čoho sa vytvorí depot estradiol-sulfamátu, ktorý umožňuje pozvoľné uvoľňovanie estradiol-sulfamátu do periférnych tkanív a cieľových tkanív (pozri obr. 2) . To má za následok predĺženie času zdržania estradiol-sulfamátu v organizme a súčasne sa zabráni prítomnosti vysokej koncentrácie estradiol-sulfamátu v plazme.
Estradiol-sulfamát má takéto nasledovné charakteristiky:
a) zavedenie tohto prekurzora do erytrocytov alebo viazanie tohto prekurzora na erytrocyty;
b) akumulovanie tohto prekurzora v erytrocytoch v koncentrácii, ktorá predstavuje viacnásobok koncentrácie tohto prekurzora v plazme (depotný účinok); a
c) pozvoľné uvoľňovanie účinnej látky z uvedeného naakumulovaného depotu.
Uvedené charakteristiky poskytujú nasledovné výhody:
veľmi rovnomerná a prolongovaná hladina účinnej látky v krvi dosiahnutá pomocou depotného účinku;
vysoká orálna biodostupnosť účinnej látky, ktorá umožňuje jednak velmi nízke dávky sulfamátu a jednak podanie v dlhších intervaloch;
zníženie individuálneho kolísania koncentrácie účinnej látky v krvi; a obmedzenie hepatického estrogénneho účinku.
Na obr. 3 je znázornená chemická syntéza estradiol sulfamátu (J1242) schopného väzby, ktorá sa opisuje v S. Schwarz a kel., Steroids, 64, 460-471 (1999).
Po imobilizovaní estradiol-sulfamátového derivátu na stĺpcovom materiále (E-AH-sepharóza) sa na stĺpci oddelia proteíny erytrocytového lyzátu. Proteín, ktorý je zodpovedný za väzbu estradiol-sulfamátu v erytrocytoch, sa adsorbuje na povrch afinitného chromatografického stĺpca. Po premytí proteínu, ktorý zostal na stĺpci a elúcii stĺpca acetátovým pufrom sa eluác analyzuje použitím techniky Western Blot (pozri obr. 4 a obr. 5).
Zo získaných výsledkov sa zistilo, že estradiol-sulfamát sa v erytrocytoch viaže na karboanhydrázu II (hCA II). Afinizné chromatografia ukazuje, že proteínové zložky erytrocytov sú viazané špecificky, pričom tento výsledok nevylučuje väzbu estradiol-sulfamátu a látok podľa vynálezu na ostatné proteíny v erytrocytoch v prípade, že afinita týchto proteínov k J1242 zaostáva za afinitou hCA II.
Claims (28)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina, ktorá ako prekurzor a/alebo nosič umožňuje zavedenie účinnej látky do erytrocytov a/alebo viazanie účinnej látky na erytrocyty, vyznačujúca sa tým, že zavedenie tejto zlúčeniny do erytrocytov a/alebo viazanie tejto zlúčeniny na erytrocyty je umožnené skupinou-SO2NR1R2 v ktorej R1 a R2 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, acviovú skupinu, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, kyanoskupinu alebo hydroxyskupinu.
- 2. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorej zavedenie do ervtrocytov a/alebo viazanie na erytrocyty sa uskutočňuje cez hemoglobín, membránové proteíny a/alebo karboanhydrázu.
- 3. Zlúčenina podlá nároku 1 a/alebo 2, kde sa depot účinnej látky v erytrocytoch vytvorí zavedením zlúčeniny do erytrocytov a/alebo viazaním zlúčeniny na erytrocyty, pričom podstatná časť účinnej látky v tele je prítomná v erytrocytoch.
- 4. Zlúčenina podlá nároku 3, pričom koncentrácia zlúčeniny v erytrocytoch je 10 až 1000 krát vyššia než koncentrácia zlúčeniny v plazme.
- 5. Zlúčenina podlá niektorého z nárokov 1 až 4, ktorou je zlúčenina realizujúca svoj účinok v erytrocytoch.
- 6. Zlúčenina podlá niektorého z nárokov 2 až 5, ktorou je prekurzor s nasledovnou štruktúrou:účinná látka-[dištančný člen] n-SO2NR1R v ktorej n znamená číslo 0 alebo 1, R1 a R2 majú významy uvedené v nároku 1 a účinná látka vo voľnej forme funkčnú skupinu.
- 7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde jeden zo substituentov R1 a R2 znamená atóm vodíka.
- 8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde R1 a R2 znamenajú atóm vodíka.
- 9. Zlúčenina podlá niektorého z nárokov 6 až 8, kde zlúčenina a/alebo účinná látka, ktorá je v zlúčenine obsiahnutá, bráni napadnutiu erytrocytov parazitmi.
- 10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde účinnou látkou je činidlo proti malárii, ako napríklad arteeter, artemeter, artesunat, chloroquin, pamaquin, primaquin, pyretamín, mefloquin, proguanil, cinchonidín, cinchonín, hydroxychloroquin, pamaquin, primaquin, pyrimetamín, chinín alebo chinínový derivát, ako chinín-bisulfát, chinín-karbonát, chinín-dihydrobromid, chinín-dihydrochlorid, chinín-etylkarbonát, chinín-formiát, chinín-glukonát, chinín-hydrojodid, chinín-hydrochlorid, chinín-salicylát alebo chinín-sulfát.
- 11. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 10, kde sa požadovaný terapeutický účinok realizuje uvoľnením uskutočneným najmä hydrolytickým štiepením účinnej látky, ktorá je obsiahnutá v prekurzore a/alebo jeho metaboiitoch.
- 12. Zlúčenina podlá niektorého z nárokov 6 až 8, kde n znamená 0 a funkčnou skupinou je skupina -OH, ktorá so skupinou -SO2NH2 tvorí skupinu -O-SO-NH?, skupina =0, ktorá sa prevedie na skupinu =N-OH alebo skupinu =N-NH2, ktoré tvoria so skupinou -SO2NH2 skupinu =N-O-SO?NH; alebo skupinu =N-NH-SO2NH2, skupina -NHR, ktorá tvorí so skupinou -SO2NH2 skupinu -NR-SO2NH2, pričom R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo NR je časťou neterocyklického kruhového systému, alebo skupina -SH, ktorá so skupinou -SO2NH2 tvorí skupinu -S-SO2NH2.
- 13. Zlúčenina podľa nároku 6, kde n znamená 1 a funkčnou skupinou je skupina -COOH, ktorá spoločne s dištančným členom a so skupinou -SO2NH2 tvorí skupinu -C(O)-(dištančný člen)- SO2NH2.
- 14. Zlúčenina podlá nároku 11, kde dištančným členom je skupina -A-B-(O)S, pričom s znamená číslo 0 alebo 1, A znamená S, 0 alebo NR3, kde R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu, a B je zvolený z množiny zahŕňajúcej alkylénovú skupinu, arylénovú skupinu, alkylénarylénovú skupinu alebo alkylénarylénalkylénovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované.
- 15. Zlúčenina podlá nároku 8, kde n znamená 1 a funkčnou skupinou je skupina -YH, ktorá spoločne s dištančným členom a so skupinou -SO2NH2 tvorí skupinu -Y-(dištančný člen)-SO2NH2, pričom Y znamená S, 0 alebo NR4, kde R4 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo acylovú skupinu, alebo NR4 tvorí súčasť heterocyklického kruhového systému.
- 16. Zlúčenina podľa nároku 15, kde dištančným členom je skupinaG-(C)—E-(0)-v ktorej t a p znamenajú číslo 0 alebo 1 a E je zvolený z množiny zahŕňajúcej alkylénovú skupinu, arylénovú skupinu, alkylénarylénovú skupinu alebo alkylénarylénalkylénovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované.
- 17. Zlúčenina podľa nároku 15, kde dištančným členom je skupinaO R5-(C)q-C—D—(O)—R5 v ktorej n a q znamenajú číslo 0 alebo 1, R5 a R6 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, a D znamená arylénovú skupinu, najmä fenylénovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná.
- 18. Zlúčenina podlá nároku 13, kde dištančným členom je skupinaII-<c>—(CH2)„—(01 — v ktorej r a v znamenajú 0 alebo 1 a m znamená číslo od i do 15.
- 19. Zlúčenina podlá niektorého z nárokov 16 až 18, kde funkčnou skupinou je skupina -OH.
- 20. Zlúčenina podlá niektorého z nárokov 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 a/alebo 20, kde účinná látka je zvolená z množiny zahŕňajúcej androgény, anabolické činidlá, antiandrogény, estrogény, gestagény, glukokortikoidy, amoebicídy, antidiuretické činidlá, antigonatropíny, ulcerické terapeutické činidlá, neurofarmaceutické činidlá, antagonisty dopamíncvých receptorov, dopamín, apomorfin, meiatonín a peptidy, akc GnRH a iné hypotalamické a regulačné účinné peptidy.
- 21. Zlúčenina podlá nároku 20, kde účinnou látkou je androgén a funkčnou skupinou je 17-hydroxyskupina alebo 3-karbonylová skupina androgénu.
- 22. Zlúčenina podlá nároku 21, kde androgénom je testoszerón.
- 23. Zlúčenina podľa nároku 20, kde účinnou látkou je estrogén a funkčnou skupinou je 3-, 16- alebo 17-karbonylová skupina.
- 24. Zlúčenina podlá nároku 23, kde účinná látka je zvolená z množiny zahŕňajúcej estradiol, estriol alebo estrón.
- 25. Zlúčenina podlá nároku 20, kde účinnou látkou je gestagén a funkčnou skupinou je 17-hydroxyskupina alebo 3-karbonylová skupina.
- 26. Zlúčenina podľa nároku 25, kde je účinná látka zvolená z množiny zahŕňajúcej noretisterón, dienogest, drospirenón alebo levonorgestrel.
- 27. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov i až 26, ktorá je prekurzorom a/alebo nosičom a obsahuje skupinu-SOzNFÚR2 v ktorej R1 a R2 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, acylovú skupinu, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, kyanoskupinu alebo hydroxyskupinu, na prípravu liečiva vytvárajúceho depot.
- 28. Použitie podľa nároku 27 zlúčeniny s nasledovnou štruktúrou účinná látka-[dištančný člen] -.-SO-NR^2 v ktorej n znamená číslo 0 alebo 1, R1 a Pŕ nezávisle oc seba znamenajú atóm vodíka, acylovú skupinu, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, kyanoskupinu alebo hydroxyskupinu a účinná látka má vo voľnej forme funkčnú skupinu, na prípravu liečiva vytvárajúceho depot.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10027887A DE10027887A1 (de) | 2000-05-31 | 2000-05-31 | Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| PCT/EP2001/005169 WO2001091797A2 (de) | 2000-05-31 | 2001-05-08 | Verbindungen mit einer sulfonamidgruppe und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK2912003A3 true SK2912003A3 (en) | 2003-09-11 |
Family
ID=7644802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK291-2003A SK2912003A3 (en) | 2000-05-31 | 2001-05-08 | Compounds with a sulphonamide group and pharmaceutical compositions containing these compounds |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7507725B2 (sk) |
| EP (1) | EP1294402B2 (sk) |
| JP (1) | JP2003534386A (sk) |
| KR (3) | KR20090090398A (sk) |
| CN (1) | CN1441678A (sk) |
| AT (1) | ATE315407T1 (sk) |
| AU (2) | AU6593301A (sk) |
| BG (1) | BG107556A (sk) |
| BR (1) | BR0111294A (sk) |
| CA (1) | CA2410630A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2003621A3 (sk) |
| DE (2) | DE10027887A1 (sk) |
| DK (1) | DK1294402T4 (sk) |
| EA (1) | EA006432B1 (sk) |
| ES (1) | ES2256256T5 (sk) |
| HR (1) | HRP20021038B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0301949A3 (sk) |
| IL (2) | IL152932A0 (sk) |
| ME (1) | MEP14608A (sk) |
| MX (1) | MXPA02011844A (sk) |
| NO (1) | NO20025739D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ535201A (sk) |
| PL (1) | PL206462B1 (sk) |
| PT (1) | PT1294402E (sk) |
| SK (1) | SK2912003A3 (sk) |
| UA (1) | UA76953C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001091797A2 (sk) |
| YU (1) | YU90102A (sk) |
| ZA (1) | ZA200209490B (sk) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10027887A1 (de) | 2000-05-31 | 2001-12-13 | Jenapharm Gmbh | Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US8026229B2 (en) | 2001-08-13 | 2011-09-27 | Sterix Limited | Antitumor-active 2-alkoxyestradiol sulfamates |
| US20050282793A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-12-22 | Ralf Wyrwa | Steroid prodrugs with androgenic action |
| DE102004025985A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estriol- und Estetrol-Prodrugs |
| DE102004025966A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estradiol-Prodrugs |
| US20050277625A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Ralf Wyrwa | Estriol and estetrol prodrugs |
| DE102004025986A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Steroid-Prodrugs mit androgener Wirkung |
| US7534780B2 (en) * | 2004-05-21 | 2009-05-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Estradiol prodrugs |
| DE102005057224A1 (de) * | 2005-11-29 | 2007-05-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE102005057225A1 (de) * | 2005-11-29 | 2007-05-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US20070123500A1 (en) * | 2005-11-29 | 2007-05-31 | Gerd Mueller | Prodrugs of ERbeta-selective substances, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising these compounds |
| US20070197488A1 (en) * | 2005-11-29 | 2007-08-23 | Olaf Peters | Prodrugs of ERbeta-selective substances, process for their production, and pharmaceutical compositions that contain these compounds |
| US20070135375A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-14 | Ralf Wyrwa | Sulfamoyl sulfonate prodrugs |
| US20070135399A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-14 | Ralf Wyrwa | Heteroaromatic sulphonamide prodrugs |
| DE102005057421A1 (de) * | 2005-11-30 | 2007-05-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Heteroaromatische Sulfonamid-Prodrugs |
| DE102005057408A1 (de) * | 2005-11-30 | 2007-05-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Sulfamoylsulfonat-Prodrugs |
| NZ621685A (en) | 2008-05-20 | 2014-07-25 | Grinon Ind | Fluid transfer assembly and methods of fluid transfer |
| US8777182B2 (en) | 2008-05-20 | 2014-07-15 | Grinon Industries | Fluid transfer assembly and methods of fluid transfer |
| US9100458B2 (en) * | 2008-09-11 | 2015-08-04 | At&T Intellectual Property I, L.P. | Apparatus and method for delivering media content |
| CN101987102A (zh) * | 2009-08-05 | 2011-03-23 | 天津金耀集团有限公司 | 一种糖皮质激素杂芳香基氨磺酰基羧酸酯的眼用抗炎组合物 |
| CN101987104A (zh) * | 2009-08-05 | 2011-03-23 | 天津金耀集团有限公司 | 一种杂芳香基氨磺酰基羧酸酯碳酸酐酶抑制剂的眼用组合物 |
| ES2599809T3 (es) | 2011-12-30 | 2017-02-03 | Grinon Industries | Conjunto de transferencia de fluidos y métodos de transferencia de fluidos |
| US9745338B2 (en) | 2013-07-11 | 2017-08-29 | Evestra, Inc. | Pro-drug forming compounds |
| WO2017089286A1 (en) | 2015-11-27 | 2017-06-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | A drug delivery device with a cap |
| EP3173113A1 (en) | 2015-11-27 | 2017-05-31 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | An injection needle assembly |
| MX2020003470A (es) | 2017-10-19 | 2020-10-01 | Evestra Inc | Anticonceptivos de profarmacos de progestina de accion mas prolongada. |
| EP4247793A1 (en) * | 2020-11-17 | 2023-09-27 | H. Lundbeck A/S | New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's disease |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1203042B (de) * | 1963-11-21 | 1965-10-14 | Schering Ag | Fungizide Mittel |
| GB1593609A (en) | 1978-01-31 | 1981-07-22 | Christiaens Sa A | Pyridine sulfonamides |
| US4244940A (en) * | 1978-09-05 | 1981-01-13 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Single-incubation two-site immunoassay |
| US4513006A (en) * | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
| GB8327256D0 (en) * | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
| US5001234A (en) † | 1987-04-16 | 1991-03-19 | The Upjohn Company | Cyclic hydrocarbons with an aminoalkyl sidechain |
| US4792569A (en) * | 1987-08-27 | 1988-12-20 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant phenethyl sulfamates |
| US5116828A (en) * | 1989-10-26 | 1992-05-26 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis |
| US5025031A (en) * | 1989-11-30 | 1991-06-18 | A. H. Robins Co., Inc. | Aryl and aryloxyalkyl sulfamate esters useful as anticonvulsants |
| GB9118478D0 (en) | 1991-08-29 | 1991-10-16 | Imperial College | Steroid sulphatase inhibitors |
| DE4236237A1 (de) | 1992-10-27 | 1994-04-28 | Behringwerke Ag | Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US5384327A (en) * | 1992-12-22 | 1995-01-24 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant sorbopyranose sulfamates |
| IL109431A (en) * | 1993-05-14 | 2001-01-11 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds |
| DE4429397C2 (de) * | 1994-08-09 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE4429398C2 (de) * | 1994-08-09 | 1997-09-11 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur hormonalen Kontrazeption |
| US5571933A (en) * | 1994-11-17 | 1996-11-05 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Derivatives of estra 1,3,5(10)triene-17-one, 3-amino compounds and their use |
| DE19540233B4 (de) | 1995-10-19 | 2005-08-25 | Schering Ag | Sulfamat-Derivate von 1,3,5(10)-Estratrien-Derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US5705495A (en) * | 1995-10-19 | 1998-01-06 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg. | Sulfamate derivatives of 1,3,5(10)-estratriene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing these compounds |
| DE19712488A1 (de) † | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Knoell Hans Forschung Ev | Steroidsulfamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung derselben |
| DE19723794A1 (de) * | 1997-06-06 | 1998-12-10 | Jenapharm Gmbh | Nichtestrogene Derivate des Estradiols mit antioxidativer Aktivität |
| US6259967B1 (en) * | 1998-07-29 | 2001-07-10 | Crisplant A/S | Parcel singulation system |
| US6583130B1 (en) * | 1999-09-13 | 2003-06-24 | Schering Ag | C13-substituted estra-1,3,5,(10)-trien-3-yl sulfamates, methods of preparing same, and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| US6958327B1 (en) * | 1999-11-02 | 2005-10-25 | Schering, Ag | 18 Norsteroids as selectively active estrogens |
| EP1248626B1 (en) * | 2000-01-14 | 2006-07-05 | Sterix Limited | Pharmaceutical compositions containing steroidal structures and uses thereof |
| NZ543724A (en) | 2000-04-12 | 2007-07-27 | Schering Ag | 8beta-hydrocarbyl-substituted estratrienes as selectively active estrogens |
| DE10027887A1 (de) | 2000-05-31 | 2001-12-13 | Jenapharm Gmbh | Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US6355666B1 (en) * | 2000-06-23 | 2002-03-12 | Medinox, Inc. | Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor |
| JP2005511475A (ja) * | 2001-03-02 | 2005-04-28 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | メラノコルチン受容体のモジュレーターとして有用な化合物及びそれを含む製薬組成物 |
| WO2002076464A1 (en) * | 2001-03-22 | 2002-10-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Anti-psychosis combination |
| US6956031B2 (en) * | 2002-03-27 | 2005-10-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-Substituted 19-nor-17-α-pregna-1,3,5(10)-trien-17β-ols with a 21,16α-lactone ring |
| DE10226326A1 (de) | 2002-06-11 | 2004-01-15 | Schering Ag | 9-alpha-substiuierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene |
| US7414043B2 (en) * | 2002-06-11 | 2008-08-19 | Schering Ag | 9-α-substituted estratrienes as selectively active estrogens |
| PL1689410T3 (pl) | 2003-11-26 | 2008-10-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Sposób zapobiegania i leczenia nadciśnieniowych chorób serca za pomocą selektywnych estrogenów: 8ß-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diolu i 17ß-fluoro-9a-winylo-estra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diolu |
| US7534780B2 (en) * | 2004-05-21 | 2009-05-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Estradiol prodrugs |
| US20050277625A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Ralf Wyrwa | Estriol and estetrol prodrugs |
| DE102004025985A1 (de) | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estriol- und Estetrol-Prodrugs |
| DE102004025986A1 (de) | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Steroid-Prodrugs mit androgener Wirkung |
| DE102004025966A1 (de) | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Schering Ag | Estradiol-Prodrugs |
| AR053845A1 (es) | 2005-04-15 | 2007-05-23 | Tibotec Pharm Ltd | 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450 |
-
2000
- 2000-05-31 DE DE10027887A patent/DE10027887A1/de not_active Ceased
-
2001
- 2001-05-08 NZ NZ535201A patent/NZ535201A/en unknown
- 2001-05-08 DE DE50108674T patent/DE50108674D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-08 CN CN01810337A patent/CN1441678A/zh active Pending
- 2001-05-08 CZ CZ2003621A patent/CZ2003621A3/cs unknown
- 2001-05-08 AT AT01943329T patent/ATE315407T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-08 KR KR1020097014971A patent/KR20090090398A/ko not_active Ceased
- 2001-05-08 MX MXPA02011844A patent/MXPA02011844A/es active IP Right Grant
- 2001-05-08 KR KR1020027016148A patent/KR20030017524A/ko not_active Ceased
- 2001-05-08 US US10/296,973 patent/US7507725B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-08 ME MEP-146/08A patent/MEP14608A/xx unknown
- 2001-05-08 AU AU6593301A patent/AU6593301A/xx active Pending
- 2001-05-08 PL PL361426A patent/PL206462B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-08 BR BR0111294-5A patent/BR0111294A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-08 EP EP01943329A patent/EP1294402B2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-08 PT PT01943329T patent/PT1294402E/pt unknown
- 2001-05-08 HR HR20021038A patent/HRP20021038B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-08 JP JP2001587809A patent/JP2003534386A/ja active Pending
- 2001-05-08 IL IL15293201A patent/IL152932A0/xx active IP Right Grant
- 2001-05-08 SK SK291-2003A patent/SK2912003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-05-08 ES ES01943329T patent/ES2256256T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-08 EA EA200201201A patent/EA006432B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-08 HU HU0301949A patent/HUP0301949A3/hu unknown
- 2001-05-08 YU YU90102A patent/YU90102A/sh unknown
- 2001-05-08 WO PCT/EP2001/005169 patent/WO2001091797A2/de not_active Ceased
- 2001-05-08 DK DK01943329T patent/DK1294402T4/da active
- 2001-05-08 CA CA002410630A patent/CA2410630A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-08 AU AU2001265933A patent/AU2001265933B2/en not_active Ceased
- 2001-05-08 KR KR1020087009746A patent/KR20080038460A/ko not_active Abandoned
- 2001-08-05 UA UA20021210409A patent/UA76953C2/uk unknown
-
2002
- 2002-11-19 IL IL152932A patent/IL152932A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 ZA ZA200209490A patent/ZA200209490B/en unknown
- 2002-11-29 NO NO20025739A patent/NO20025739D0/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-02-14 BG BG107556A patent/BG107556A/bg unknown
-
2008
- 2008-06-19 US US12/142,332 patent/US20090023896A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK2912003A3 (en) | Compounds with a sulphonamide group and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| ES2307819T3 (es) | 17alpha-alquil-17beta-oxy-estratrienos y productos intermedios para supreparacion, utilizacion de los 17alpha-alquil-17beta-oxy-estratrienospara la preparacion de medicamenteos, asi como formulaciones farmaceuticas. | |
| IE883717L (en) | Redox systems for brain-targeted drug delivery | |
| WO2001017614A2 (en) | Methods and compositions containing succinimide or maleimide derivatives of antineoplastic agents | |
| Yin et al. | Pharmacology, pharmacokinetics, and metabolism of acetothiolutamide, a novel nonsteroidal agonist for the androgen receptor | |
| US20030162721A1 (en) | Pharmaceutical composition containing peptichemio | |
| CA3121410C (en) | Drug containing liver targeting specific ligand and thyroid hormone receptor agonist | |
| US6143737A (en) | Progesterone analogs to reverse multidrug resistance | |
| AU2005268844A1 (en) | Methods for improving bioavailability of a renin inhibitor | |
| WO2025101765A1 (en) | Novel liver-targeting glucocorticoid prodrugs | |
| JP2006315997A (ja) | Ｌｘｒアンタゴニスト | |
| CN115671303A (zh) | 厚朴酚芳环氨基或和厚朴酚芳环氨基类衍生物在制备靶向红细胞的药物载体中的应用 | |
| TANIGAWA et al. | Population pharmacokinetics of ramatroban in healthy volunteers and patients with bronchial asthma/perennial allergic rhinitis | |
| AU2006202187A1 (en) | 17alpah-alkyl-17beta-oxy-estratrienes and intermediate products for their production, uses thereof and pharmaceutical preparations | |
| HK1077832B (en) | 17α-ALKYL-17β-OXY-ESTRATRIENES AND INTERMEDIATES FOR THE FRODUCTION THEREOF, AND USE OF SAID 17α-ALKYL-17β-OXY-ESTRATRIENES FOR PRODUCING MEDICAMENTS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |