[go: up one dir, main page]

PL205059B1 - Heterocykliczny amid aromatyczny, jego kompozycja grzybobójcza oraz sposób zwalczania lub zapobiegania zakażeniom grzybami - Google Patents

Heterocykliczny amid aromatyczny, jego kompozycja grzybobójcza oraz sposób zwalczania lub zapobiegania zakażeniom grzybami

Info

Publication number
PL205059B1
PL205059B1 PL360097A PL36009700A PL205059B1 PL 205059 B1 PL205059 B1 PL 205059B1 PL 360097 A PL360097 A PL 360097A PL 36009700 A PL36009700 A PL 36009700A PL 205059 B1 PL205059 B1 PL 205059B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mixture
mmol
solution
added
stirred
Prior art date
Application number
PL360097A
Other languages
English (en)
Other versions
PL360097A1 (pl
Inventor
Michael John Ricks
William Hunter Dent Iii
Richard Brewer Rogers
Chenglin Yao
Bassam Salim Nader
John Louis Miesel
Gina Marie Fitzpatrick
Kevin Gerald Meyer
Noormohamed Mohamed Niyaz
Irene Mae Morrison
Mattew James Henry
Butz Jenifer Lynn Adamski
Robert Peter Gajewski
Original Assignee
Dow Agrosciences Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/620,662 external-priority patent/US6521622B1/en
Application filed by Dow Agrosciences Llc filed Critical Dow Agrosciences Llc
Publication of PL360097A1 publication Critical patent/PL360097A1/pl
Publication of PL205059B1 publication Critical patent/PL205059B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis wynalazku
Tło wynalazku
Dziedzina wynalazku:
Przedmiotem wynalazku jest heterocykliczny amid aromatyczny, jego kompozycja grzybobójcza oraz sposób zwalczania lub zapobiegania zakażeniom grzybami dotyczy dziedziny kompozycji i sposobów grzybobójczych.
Opis stanu techniki:
W dziedzinie znanych jest wiele przeciwgrzybiczych kompozycji i sposobów. Na przykład antymycyna została zidentyfikowana jako naturalnie występująca substancja wytwarzana przez Streptomyces spp. o właściwościach antybiotycznych (Barrow, C. J.; i in., Journal of Antibiotics, 1997, 50 (9), 729). Te substancje okazały się także skutecznymi fungicydami (The Merck Index, wyd. 12, red. S. Budavari, Merck and Co., White-house Station, N. J., 1996, str. 120). Publikacja WO 97/08 135 opisuje amidy kwasu acyloaminosalicylowego, które są przydatne jako pestycydy. Europejskie zgłoszenie patentowe nr EP-A-0-661269 ujawnia podstawione heterocykliczne amidy kwasu karboksylowego przydatne jako leki. Japońskie zgłoszenie patentowe nr JP-A7-233165 ujawnia przeciwgrzybicze dilaktony mające grupy 3-hydroksypirydyno-karboksylowe o działaniu przeciwgrzybiczym. Izobutyrylowe, tigloilowe, izo-walerylowe i 2-metylobutyrylowe pochodne tych ostatnich związków opisano ponadto w następujących odnośnikach: Tetrahedron 1998, 54, 12745-12774; J. Antibiot. 1997, 50 (7), 551; J. Antibiot. 1996, 49 (7), 639; J. Antibiot. 1996, 49 (12), 1226; i Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4363-4366.
Jednakże istnieje wciąż zapotrzebowanie na nowe fungicydy. Przedmiotem niniejszego wynalazku są fungicydy, które mają wysoką aktywność resztkową, większą aktywność przy niższych dawkach, aktywność leczącą i szersze spektrum działania.
Streszczenie wynalazku
Krótko opisując jeden aspekt niniejszego wynalazku, jego przedmiotem są związki stanowiące heterocykliczne amidy aromatyczne (HAA) o wzorze I:
w którym R1, R3, R7, W i X4 mają znaczenia zdefiniowane dalej.
Przedmiotem wynalazku są również kompozycje grzybobójcze zawierające HAA w kombinacji z fitologicznie dopuszczalnymi noś nikami.
Innym przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób zwalczania i/lub zapobiegania zakażeniom grzybami, który to sposób obejmuje aplikację HAA.
Dalsze przedmioty i korzyści z niniejszego wynalazku staną się oczywiste na podstawie poniższego opisu.
Ogólny zakres wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są różne związki HAA, które są czynne jako środki przeciwgrzybicze. Wynalazek obejmuje również kompozycje zawierające związki HAA, i sposoby stosowania związków HAA do zwalczania lub zapobiegania zakażeniom grzybami.
Związki HAA
Nowe przeciwgrzybicze heterocykliczne amidy aromatyczne według niniejszego wynalazku opisuje następujący wzór I:
PL 205 059 B1
w którym:
R1 oznacza fenyl, cyklopentyl;
R3 oznacza H, O-C1-C6-alkil, O-C(O)-C1-C6-alkil, O-C(O)-C3-C8-cykloalkil, O-C(O)-C3-C8-alkenyl, O-C(O)-fenyl, O-C(O)-NH-C1-C6-alkil, O-C(O)-O-C1-C6-alkil;
R7 oznacza H, Me;
X4 oznacza CH, CMe, COMe, COEt, CSMe; i
W oznacza CH2, O.
Terminy alkil, alkenyl, alkinyl i tym podobne, stosowane tutaj, obejmują swym zakresem grupy proste i rozgałęzione; terminy alkenyl, alkenylen i tym podobne mają obejmować grupy zawierające jedno lub więcej podwójnych wiązań. Cykloalkil, stosowany tutaj, odnosi się do grup C3-C8-cykloalkilowych zawierających 0-3 heteroatomy i 0-2 nienasycenia. Powyższe terminy obejmują ponadto formy podstawione lub niepodstawione. Jeśli w konkretnym przypadku nie zdefiniowano inaczej, forma podstawiona odnosi się do podstawienia jedną lub większą liczbą grup wybranych z grupy obejmującej halogen, hydroksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową, aroil, aryloksyl, aryl, arylotio, heteroaryl, heteroaryloksyl, heteroarylotio, C1-C8-acyl, C1-C6-halogenoalkil, C1-C6-alkoksyl, C1-C6-halogenoalkoksyl, C1-C6-alkilotio, C1-C6-halogenoalkilotio, karboaryloksyl, karboheteroaryloksyl, C1-C6-karboalkoksyl lub grupę amidową niepodstawioną lub podstawioną jedną lub dwoma grupami C1-C6-alkilowymi. Wszystkie powyższe terminy i definicje zakładają, że zasady wiązań chemicznych i energia odkształceń nie są naruszone.
Termin aryl stosowany tutaj odnosi się do podstawionej grupy fenylowej lub naftylowej. Termin heteroaryl odnosi się do dowolnego 5 lub 6-członowego pierścienia aromatycznego zawierającego jeden lub więcej heteroatomów; te pierścienie hetero-aromatyczne mogą być również skondensowane z innymi układami aromatycznymi. Powyższe terminy obejmują ponadto formy podstawione lub niepodstawione. Forma podstawiona odnosi się do podstawienia jednym lub większą liczbą grup wybranych z grupy obejmującej grupę nitrową, C1-C6-alkil, C1-C6-halogenoalkil, C3-C6-cykloalkil, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, aryl, heteroaryl, halogen, hydroksyl, C1-C6-alkoksyl, C1-C6-halogeno-alkoksyl, C1-C6-alkilotio, C1-C6-alkilosulfonyl, C1-C6-alkilosulfinyl, C1-C6-OC(O)alkil, OC(O)aryl, C3-C6-OC(O)-cykloalkil, C1-C6-NHC(O)alkil, C3-C6-NHC(O)cykloalkil, NHC(O)aryl, NHC(O)heteroaryl, C3-C6-cykloalkilotio, C3-C6-cykloalkilosulfonyl, C3-C6-cykloalkilosulfinyl, aryloksyl, heteroaryloksyl, heteroarylotio, heteroarylosulfinyl, heteroarylosulfonyl, arylotio, arylosulfinyl, arylosulfonyl, C(O)Ry, C(NORx)Ry gdzie Ry i Rx oznaczają niezależnie H, C1-C6-alkil, C1-C6-alkenyl, C3-C6-cykloalkil, aryl lub heteroaryl, w których każdy z podstawników zawierających alkil lub cykloalkil może być podstawiony jednym lub większą liczbą halogenów, i z warunkiem, że zasady wiązań chemicznych i energia odkształceń nie są naruszone.
Termin halogen stosowany tutaj obejmuje chlor, brom, fluor i jod. Terminy halogenoalkil i tym podobne odnoszą się do grup podstawionych jednym lub większą liczbą atomów halogenu.
Termin Me stosowany tutaj odnosi się do grupy metylowej. Termin Et odnosi się do grupy etylowej. Termin Pr odnosi się do grupy propylowej. Termin Bu odnosi się do grupy butylowej. Termin EtOAc odnosi się do octanu etylu.
Termin alkoksyl stosowany tutaj odnosi się do grupy alkoksylowej o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. Termin halogenoalkoksyl odnosi się do grupy alkoksylowej podstawionej jednym lub większą liczbą atomów halogenu.
Termin heteroatom stosowany tutaj odnosi się do O, S i N.
Należy rozumieć, że pewne kombinacje grup podstawników dla związków mieszczące się w podanych tutaj definicjach bę d ą niemoż liwe do wytworzenia z powodów sterycznych i/lub chemicznych. Takie związki nie są objęte zakresem wynalazku.
PL 205 059 B1
Różne hydraty, sole i kompleksy związków o wzorze I można wytwarzać w konwencjonalny sposób. Np., sole można wytwarzać zastępując hydroksylowy atom wodoru (M = H) kationem, np. NH4+, +N(Bu)4, K+, Na+, Ca2+, Li+, Mg2+, Fe2+, Cu2+, itp. Te pochodne są również przydatne według niniejszego wynalazku.
W całym dokumencie wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza (°C) i wszystkie procenty są procentami wagowymi, o ile nie podano inaczej. Termin ppm odnosi się do części na milion. Termin psi odnosi się do funtów na cal kwadratowy. Termin t.t. odnosi się do temperatury topnienia. Termin t.w. odnosi się do temperatury wrzenia.
Wytwarzanie związków
Związki według niniejszego wynalazku wytwarza się stosując dobrze znane chemiczne procedury. Potrzebne substraty są dostępne w handlu lub łatwo syntetyzowane z użyciem standardowych procedur.
Należy przy tym pamiętać, że spośród przykładów wykonania zakresem niniejszego wynalazku objęte są związki o numerach 569, 658, 703 i 704 w Tabelach I i II. Pozostałe z opisanych związków i sposoby ich wytwarzania stanowią przykłady odniesienia, które co prawda same nie są objęte zakresem niniejszego wynalazku, ale dają czytelnikowi pełniejszy obraz stosowanej chemii i metodologii syntez, stanowiąc tło wynalazku, albo opisują wytwarzanie związków pośrednich użytecznych w syntezie związków według wynalazku.
Ogólne procedury wytwarzania pirydyno-2-karboksyamidów.
Potrzebne HAA (2) wytwarza się w reakcji odpowiedniego orto-hydroksyheteroaromatycznego kwasu karboksylowego (1) z aminą w obecności reagenta sprzęgającego (fosgen lub chlorowodorek 1-[3-dimetyloaminopropylo]-3-etylokarbodiimidu [EDCI]) plus 1-hydroksybenzotriazol (HOBt) lub 1-hydroksy-7-azabenzotriazol (HOAt) i środka wychwytującego kwas, np. N-metylo-morfoliny (NMM), trietyloaminy, 4-(dimetyloamino)pirydyny (DMAP), lub diizopropyloetyloaminy) (schemat 1). W pewnych przypadkach chlorki kwasowe z zabezpieczonymi grupami hydroksylowymi, takie jak (3) można poddać reakcji z odpowiednią aminą z wytworzeniem pośrednich amidów (4). Usunięcie grup zabezpieczających przez uwodornienie w obecności katalizatora palladowego (Pd) daje żądany produkt (2X). Zamknięcie grupy hydroksylowej heterocyklu w związku 2 grupą acylową, sulfonylową lub sililową (M) można łatwo przeprowadzić w reakcji odpowiedniego związku 2 z chlorkiem kwasu karboksylowego, chlorkiem sulfonylu lub chlorkiem sililu (MCI) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak pirydyna, stosując katalizator acylowania, taki jak DMAP, z wytworzeniem odpowiedniej pochodnej O-acylowej, O-sulfonylowej lub O-sililowej (2Y).
Schemat 1
PL 205 059 B1
Wytwarzanie orto-hydroksyheteroaromatycznych kwasów karboksylowych 1.
Wytwarzanie kwasów karboksylowych 1 (X1 = N, X2 = X3 = CH, X4 = niezależnie C-Me, C-SMe,
C-Cl) pokazano na schemacie 2. Reakcja 3-hydroksy-2-bromopirydyny (5) z chlorkiem 2-(trimetylosililo)etoksymetylu (SEM-Cl) z użyciem t-butanolanu potasu jako zasady w mieszaninie 1:1 dimetyloformamid (DMF)-tetrahydrofuran (THF) dała żądany eter 6. Deprotonowanie związku 6 diizopropyloamidkiem litu (LDA), a następnie kondensacja z odpowiednim elektrofilem (jodometan, disiarczek dimetylu lub heksachloroetan) dała 4-podstawioną pirydynę 7. Wymiana brom/lit pomiędzy związkiem 7 i n-butylolitem (n-BuLi), a następnie karboksylowanie dwutlenkiem wę gla (CO2) i hydroliza kwasowa dały żądany kwas 4-podstawiony-3-hydroksypikolinowy 1X.
Alternatywnie, 3-hydroksypirydynę (8) można kondensować z SEM-Cl z wytworzeniem 9 (schemat 3). Deprotonowanie 9 t-butylolitem (t-BuLi), a następnie kondensacja z N-fluorobenzenosulfonimidem daje 4-fluorową pochodną 10. Kondensacja związku 10 z etanolanem sodu daje dieter 11. Deprotonowanie związku 11 za pomocą t-BuLi, a następnie karboksylowanie i hydroliza kwasowa daje żądaną 4-etoksypirydynę 1X (X = OEt).
PL 205 059 B1
Wytwarzanie chlorku kwasowego 3 przedstawiono na schemacie 4. Tak więc, kwas 3-hydroksypikolinowy (12) przekształcono w ester metylowy 13 we wrzącym metanolu, stosując trifluorek boru jako katalizator. Związek 13 bromowano następnie stosując brom w wodnym roztworze zasady z wytworzeniem dibromku 14. Eter benzylowy 15 wytworzono następnie przez kondensację związku 14 z chlorkiem benzylu w obecności wodorku sodu. Ostrożna metanoliza 15 w metanolu/węglanie potasu dała pochodną kwasu 4-metoksypikolinowego 16. Konwersję 16 do chlorku kwasowego 3 przeprowadzono chlorkiem oksalilu, stosując benzen jako rozpuszczalnik i katalityczną ilość DMF.
Wytwarzanie kwasu 4-etoksy-3-hydroksypikoIinowego (1, X1 = N, X2 = X3 = H, X4 = COEt) (patrz schematy 1 i 3).
PL 205 059 B1
a. Wytwarzanie 3-(2-(trimetylosililo)etoksymetoksy)-pirydyny (9).
Do mieszanej mieszaniny DMF (100 ml) i THF (100 ml) dodano stały t-butanolan potasu (17,96 g,
0,16 mol). Po rozpuszczeniu całego ciała stałego, roztwór ochłodzono do < 5°C i dodano w jednej porcji 3-hydroksypirydynę (14,25 g, 0,15 mol). Po wymieszaniu przez 10 minut, mieszaninę ochłodzono do -10°C i wkroplono SEM-Cl, 25 g, 0,15 mol) z taką szybkością, że wewnętrzna temperatura pozostała < -5°C. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę, następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę wylano do wody (600 ml), następnie ekstrahowano eterem (3 x 150 ml). Ekstrakty eterowe połączono, przemyto po kolei 2 N Na-OH (100 ml), wodą (50 ml) i nasyconym roztworem NaCl (100 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono, otrzymując brunatną ciecz. Destylacja dała żądany eter 9 jako bezbarwną ciecz (20,8 g), temperatura wrzenia 95-99°C przy 0,03 mm Hg.
b. Wytwarzanie 4-fluoro-3-(2-(trimetylosililo)etoksymetoksy)-pirydyny (10).
Do mieszanego roztworu związku 9 (12,39 g, 0,055 mol) w eterze (200 ml), ochłodzonego do < -70°C w atmosferze argonu, powoli dodano t-BuLi (40 ml, 1,5 M roztwór pentanowy). Podczas dodawania temperaturę reakcji utrzymywano na < -68°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano przez dodatkowe 60 minut w temperaturze < -70°C, następnie przeniesiono przez rurkę do mieszanego roztworu N-fluorobenzenosulfonimidu (18,92 g) w suchym THF (200 ml), który również ochłodzono do < -70°C pod argonem. Po zakończeniu dodawania usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Dodano wodę (100 ml) i fazę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4) i zatężono, otrzymując brunatny olej. Chromatografia (żel krzemionkowy, heksan-aceton, 9:1) dała żądany produkt 10 jako pomarańczowy olej (7,5 g), który zawierał około 15% substratu. Tę surową mieszaninę użyto bezpośrednio w następnej reakcji.
c. Wytwarzanie 4-etoksy-3-(2-(trimetylosililo)etoksymetoksy)-pirydyny (11).
Do mieszanego roztworu etanolanu sodu (0,9 g, 13 mmol) w etanolu (10 ml) dodano w jednej porcji związek 10 (1,07 g, 4,4 mmol). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, następnie wylano do wody (100 ml). Powstałą mieszaninę ekstrahowano eterem (3 x 50 ml). Ekstrakty eterowe połączono, osuszono (MgSO4) i zatężono. Powstały bursztynowy olej poddano chromatografii (żel krzemionkowy, heksan-aceton, 4:1), otrzymując związek 11 jako żółty olej (0,6 g).
d. Kwas 4-etoksy-3-hydroksypirydyno-2-karboksylowy (1, X1 = N, X2 = X3 = CH, X4 - COEt).
Mieszany roztwór związku 11 (2,9 g) w THF (50 ml) w atmosferze argonu ochłodzono do < -70°C. Do niego powoli dodano t-BuLi (8 ml, 1,5 M roztwór pentanowy) utrzymując temperaturę reakcji < -66°C. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano w temperaturze < -70°C przez 45 minut i następnie wylano do zawiesiny pokruszonego suchego lodu w eterze. Powstałą mieszaninę mieszano aż do osiągnięcia temperatury pokojowej, następnie rozpuszczalniki odparowano. Do pozostałości dodano THF (25 ml) i 4 N HCl (15 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Na koniec tego okresu, nierozpuszczalną substancję odsączono, przemyto małą objętością THF i osuszono na powietrzu, otrzymując tytułowy związek jako białe ciało stałe (1,05 g).
Wytwarzanie kwasu 6-bromo-3-benzyloksy-4-metoksypirydyno-2-karboksylowego (16) i jego chlorku kwasowego (3) (patrz schemat 4).
a. Wytwarzanie 4,6-dibromo-3-hydroksypirydyno-2-karboksylanu metylu (14).
Do dwulitrowej, trójszyjnej kolby wyposażonej we wkraplacz i mieszadło mechaniczne dodano wodę (800 ml) i 3-hydroksypirydyno-2-karboksylan metylu (15,3 g). Do tego mieszanego roztworu
PL 205 059 B1 powoli dodano brom (32 g). Wraz z postępem reakcji, ciało stałe oddzieliło się od roztworu i mieszanina reakcyjna stała się trudna w mieszaniu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę energicznie mieszano aż do zaniku koloru bromu. 1H-NMR (CDCI3) małej próbki surowego produktu wykazał, że była to mieszanina około 3:1 produktu mono do dwubromowanego. Ostrożnie do mieszaniny reakcyjnej dodano węglan sodu (31,8 g), a następnie wkroplono dodatkowy brom (12 g). Po zaniku koloru bromu odczyn pH mieszaniny reakcyjnej ustawiono na w przybliżeniu 5 stężonym HCl i powstałą mieszaninę ekstrahowano CH2CI2 (3 x 150 ml). Organiczne ekstrakty połączono, osuszono (MgSO4) i zatężono, otrzymując pomarańczowe ciało stałe (14 g). Tę substancję można rekrystalizować z metylocykloheksanu (po obróbce węglem aktywowanym), otrzymując związek 14 jako białe ciało stałe, temperatura topnienia 181-183°C.
b. Wytwarzanie 4,6-dibromo-3-benzyloksypirydyno-2-karboksylanu metylu (15).
Do mieszanej mieszaniny wodorku sodu (0,6 g) w DMF (50 ml) powoli dodano związek 14 (7,1 g).
Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, następnie dodano w jednej porcji chlorek benzylu (3,05 g). Mieszaninę ogrzewano następnie w temperaturze 90°C przez 6 godzin, ochłodzono, wylano do wody (500 ml) i ekstrahowano eterem (2 x 200 ml). Ekstrakty eterowe połączono, przemyto 2 N NaOH (50 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując związek 15 jako jasnożółte ciało stałe (8,3 g). Rekrystalizacja z małej objętości metanolu dała próbkę analityczną, temperatura topnienia 75-76°C.
c. Kwas 6-bromo-3-benzyloksy-4-metoksypirydyno-2-karboksylowy (16).
Energicznie mieszaną mieszaninę związku 15 (25,5 g), węglanu potasu (75 g) i metanolu (300 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 godzin. Mieszaninę ochłodzono, wylano do wody (800 ml) i pH ustawiono na 2 przez dodanie stężonego HCl. Powstałą mieszaninę ekstrahowano CH2CI2 (3 x 150 ml). Organiczne ekstrakty połączono, osuszono (MgSO4) i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując niemal bezbarwny olej (20,5 g) który powoli zestalił się po odstawieniu. Rekrystalizowano go z metanolu (125 ml)/wodny (40 ml), otrzymując żądany kwas 16 (11,6 g), temperatura topnienia 134-135°C.
d. Wytwarzanie chlorku 6-bromo-3-benzyloksy-4-metoksypirydyno-2-karbonylu (3).
Do mieszanej mieszaniny związku 16 (2,54 g, 7,5 mmoli) w benzenie (30 ml) zawierającym
DMF (3 krople) dodano w jednej porcji chlorek oksalilu (1,90 g, 15 mmoli). Po zakończeniu wydzielania gazu (około 45 minut), jednorodny roztwór mieszano przez dodatkowe 15 minut, następnie rozpuszczalnik odparowano. Dodano 1,2-dichloroetan (30 ml) i ponownie odparowano rozpuszczalnik, otrzymując z ilościową wydajnością związek 3 jako niemal bezbarwny olej. Tę substancję rozpuszczono w CH2CI2 (10 ml) lub THF (10 ml) i użyto bezpośrednio w dalszych reakcjach sprzęgania.
Kwas 6-bromo-3-hydroksypikolinowy (17).
Do mechanicznie mieszanego roztworu 3-hydroksypikolinianu metylu (30,6 g) w wodzie (800 ml) powoli dodano brom (32 g) w czasie 30 minut. Po zakończeniu dodawania, mieszanie kontynuowano jeszcze przez godzinę. Dodano eter (300 ml) i mieszanie kontynuowano do rozpuszczenia całości ciała stałego. Warstwę organiczną oddzielono i fazę wodną ekstrahowano eterem (200 ml). Fazy organiczne połączono, osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 32,8 g 6-bromo3-hydroksypikolinianu metylu jako białawe ciało stałe. Rekrystalizacja z mieszaniny metanol/woda dała próbkę analityczną, temperatura topnienia 115-117°C.
Do mieszanego roztworu tego estru (2,32 g) w THF (15 ml) dodano w jednej porcji roztwór LiOH • H2O (1 g) w wodzie (7 ml). Powstałą mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, następnie wylano do wody (100 ml). Odczyn pH ustawiono na około 3 za pomocą 1 N HCl, następnie mieszaninę ekstrahowano CH2CI2 (3 x 100 ml). Organiczny ekstrakt osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono, otrzymując 2,0 g białego ciała stałego, którego 1H-NMR i MS były zgodne z żądanym tytułowym kwasem 17.
PL 205 059 B1
Kwas 3-benzyloksy-6-metoksypikolinowy (18).
Roztwór 3-benzyloksypikolinianu metylu (4,86 g) i kwasu 3-chloronadtlenobenzoesowego (5,75 g, 60% nadkwasu) w CH2CI2 (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 godzin. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano następnie 5% roztworem wodorosiarczynu sodu (100 ml), następnie 0,5 N roztworem NaOH (150 ml). Po osuszeniu (MgSO4) rozpuszczalnik odparowano otrzymując 4,9 g 1-tlenku 3-benzyloksypikolinianu metylu jako białego ciała stałego. Rekrystalizacja z mieszaniny metylo-cykloheksan/toluen dała krystaliczne ciało stałe, temperatura topnienia 104-106°C.
Roztwór tego związku (16,1 g) w bezwodniku octowym (80 ml) mieszano i ogrzewano na łaźni olejowej w temperaturze 125°C przez 3 godziny. Nadmiar bezwodnika octowego usunięto na wyparce obrotowej i pozostałość rozpuszczono w metanolu (200 ml). Dodano stężony kwas siarkowy (1 ml) i powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 90 minut. Rozpuszczalnik odparowano, następnie dodano do pozostałości nasycony wodorowęglan sodu. Powstałą mieszaninę ekstrahowano CH2CI2 (3 x 100 ml). Frakcje organiczne połączono, osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 15,5 g 3-benzyloksy-6-hydroksypikolinianu metylu jako żółtego ciała stałego. Rekrystalizacja z toluenu dała bladożółte ciało stałe, temperatura topnienia 91-92°C.
Do mieszanego roztworu tego związku (10,25 g) w toluenie (125 ml), ogrzanego na łaźni olejowej do temperatury 60°C, dodano węglan srebra (16,6 g), następnie jodek metylu (8,52 g). Powstałą mieszaninę mieszano i ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze 60°C. Po ochłodzeniu, mieszaninę przesączono przez Celite® i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując żółty olej. Chromatografia na żelu krzemionkowym (4:1 heksan/aceton) dała niemal bezbarwny olej, którego dane 1H-NMR i MS były zgodne z 3-benzyloksy-6-metoksypikolinianem metylu. Hydrolizy tego estru do tytułowego kwasu 18 dokonano za pomocą LiOH • H2O jak opisano wyżej dla pokrewnych estrów.
Kwas 4-hydroksypirymidyno-5-karboksyIowy (19).
4-Hydroksypirymidyno-5-karboksylan etylu można wytwarzać według procedury M. Pessona i in., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1974, 9, 585. Roztwór tego estru (500 mg, 3 mmole) w THF (10 ml) i MeOH (5 ml) potraktowano LiOH • H2O (373 mg, 8,9 mmoli) i mieszano przez noc. Mieszanin ę zalano stężonym HCl (1 ml) i ekstrahowano EtOAc (2 x 20 ml). Połączony ekstrakt organiczny osuszono (MgSO4) i zatężono, otrzymując 260 mg tytułowego związku 19 jako pomarańczowego ciała stałego, temperatura topnienia 220°C (z rozkładem).
Kwas 4-hydroksy-2-metyIopirymidyno-5-karboksylowy (20).
4-Hydroksy-2-metylopirymidyno-5-karboksylan etylu wytworzono według procedury Geissmana i in., J. Org. Chem., 1946, 11, 741. Roztwór tego estru (750 mg, 4,11 mmoli) w THF (10 ml) i MeOH (5 ml) potraktowano LiOH • H2O (431 mg, 10,3 mmoli) i mieszano przez noc. Mieszaninę zalano stężonym HCl (1 ml) i ekstrahowano EtOAc (2 x 20 ml). Połączony organiczny ekstrakt osuszono (MgSO4) i zatężono, otrzymując 155 mg tytułowego związku 20 jako białe ciało stałe, temperatura topnienia 180°C (z rozkładem).
PL 205 059 B1
Kwas 5,6-dichloro-3-hydroksypirazyno-2-karboksylowy (21).
3-Amino-5,6-dichloropirazyno-2-karboksylan metylu (5,0 g, 23 mmole) mieszano w stężonym kwasie siarkowym (140 ml) i ochłodzono do 0°C. Dodano powoli azotyn sodu, utrzymując temperaturę blisko 0°C. Po dodatkowych 30 minutach w temperaturze 0°C, mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę wylano na 500 g lodu, co spowodowało bąbelkowanie i pienienie. Po 30 minutach mieszaninę ekstrahowano 3 razy EtOAc. Połączony organiczny ekstrakt osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Pozostałe żółte ciało stałe przemyto wodą i osuszono na powietrzu, otrzymując 5,0 g żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 114-116°C, którego widmo 13C-NMR było zgodne z estrem metylowym tytułowego związku.
To ciało stałe (5,0 g) potraktowano 1 N NaOH (20 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu, mieszaninę zakwaszono stężonym HCl, następnie ekstrahowano 3 razy EtOAc. Osuszenie (MgSO4), filtracja i zatężenie dało 0,48 g ciemnożółtego ciała stałego, którego widma 1H-NMR i MS były zgodne z tytułowym kwasem 21.
Kwas 6-chIoro-3-hydroksy-5-metoksy-pirazyno-2-karboksylowy (22).
Mieszaną mieszaninę 3-amino-5,6-dichloropirazyno-2-karboksylanu metylu (5,0 g, 23 mmoli) i metanolanu sodu (3,6 g, 67,5 mmoli) w absolutnym MeOH (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, następnie pozostawiono do ochłodzenia i zakwaszono stężonym HCl. Osad zebrano przez odsączenie, przemyto wodą i osuszono na powietrzu, otrzymując 3,6 g brunatnego ciała stałego. Rekrystalizacja z heksanu-EtOAc (1:1) dała 2,6 g bladożółtego ciała stałego, którego widma były zgodne z 3-amino-6-chloro-5-metoksypirazyno-2-karboksylanem metylu.
Ten związek (1 g, 4,6 mmoli) rozpuszczono w stężonym kwasie siarkowym, ochłodzono do 0°C i potraktowano powoli azotynem sodu (0,5 g, 6,9 mmoli). Po 30 minutach w temperaturze 0°C, mieszaninę wylano do 300 g mieszaniny lodu i wody, co powodowało spienienie. Mieszanie kontynuowano przez 30 minut, następnie ciało stałe zebrano przez odsączenie i przemyto wodą. Mokry osad rozpuszczono w EtOAc, osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Dało to 0,95 g białawego ciała stałego, temperatura topnienia 180-182°C, którego widma NMR były zgodne z 6-chloro-3-hydroksy-5-metoksypirazyno-2-karboksylanem metylu.
To ciało stałe (0,9 g, 4,1 mmoli) potraktowano 1 N NaOH (60 ml) i mieszaninę mieszano przez godzinę, następnie zakwaszono stężonym HCl. Osad zebrano przez odsączenie i przemyto wodą, następnie rozpuszczono w EtOAc, osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Dało to 0,62 g bladożółtego ciała stałego, temperatura topnienia 170-173°C, którego widma były zgodne z żądanym tytułowym kwasem 22.
Kwas 4-hydroksyizotiazolo-3-karboksylowy (23).
Ten kwas otrzymano według procedury pokazanej na schemacie 5.
PL 205 059 B1
Tak więc, do mieszanego roztworu stałego KOH (88%, 6,98 g, 0,11 mol) w 75 ml EtOH w kolbie przepłukanej azotem dodano kwas tiolooctowy (8,36 g, 0,11 mol) przemyty w 25 ml EtOH. Mieszaninę mieszano pod azotem przez 5 minut w zamkniętej kolbie. Dodano do niej 0,1 mol surowego związku bromowego (świeżo wytworzonego zgodnie z M. Hatanaka i T. Ishimaru, J. Med. Chem., 1973, 16, 798). Kolbę przedmuchano azotem i zakorkowano. Mieszaninę mieszano w łaźni wodnej w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, następnie wylano do 300 ml CH2CI2 i 1000 ml wody. Warstwę wodną ekstrahowano cztery razy 200 ml CH2Cl2. Połączone organiczne ekstrakty przemyto 100 ml zimnej wody i nasyconym roztworem soli i osuszono. Surową mieszaninę przesączono i zatężono. Powstały olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując eter dietylowy jako eluent, otrzymując 13 g jasnożółtego oleju, który po odstawieniu zestalił się do żywicowego ciała stałego. Dane spektralne były zgodne z 2-acetyloamino-4-acetylotio-3-oksobutanianem etylu.
Do energicznie mieszanego roztworu tego związku (12,95 g) w 450 ml chloroformu, ochłodzonego na łaźni lodowej do temperatury poniżej 5°C, wkroplono w czasie 45 minut brom (15,8 g, 2 równoważniki) w 50 ml chloroformu. Mieszanie kontynuowano na łaźni lodowej przez dodatkowe 45 minut, a nastę pnie w temperaturze otoczenia przez 30 godzin. Mieszaninę przemyto 200 ml wody, nastę pnie kolejnymi 100 ml wody. Połączone przemywki wodne ponownie ekstrahowano 100 ml chloroformu. Połączone roztwory chloroformowe przemyto nasyconym roztworem soli i osuszono nad MgSO4. Roztwór przesączono i zatężono do surowego oleju. Poddano go chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując kolejne gradienty od eteru naftowego-CH2Cl2 (3:1) do CH2CI2, otrzymując najpierw 0,79 g
5-bromo-4-hydroksy-izotiazolo-3-karboksylanu etylu, a następnie 3,40 g 4-hydroksy-izotiazolo-3-karboksylanu etylu jako bezbarwne kryształy, temperatura topnienia 44-7°C, zgodne według MS i 1H-NMR.
Do 710 mg tego ostatniego estru w 30 ml THF dodano 370 mg LiOH • H2O (2,2 równoważniki) w 10 ml wody. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia, nastę pnie ochłodzono w lodówce. Strącone ciało stałe zebrano przez odsączenie, otrzymując 710 mg soli dwulitowej kwasu karboksylowego. Tę sól rozpuszczono w 7 ml wody, ochłodzono na łaźni lodowej, i zakwaszono do pH 1 dodając 2 N HCl. Powstały roztwór ekstrahowano trzy razy 50 ml EtOAc. Połączone ekstrakty przemyto 5 ml solanki i osuszono (Na2SO4), przesączono, i przesącz umieszczono w lodówce. Ochłodzony roztwór ponownie przesączono i przesącz zatężono, otrzymując 230 mg bezbarwnego ciała stałego, temperatura topnienia 185-89°C, którego widma 1H-NMR i 13C-NMR były zgodne z tytułowym związkiem 23.
Kwas 3-benzyloksy-1-metylopirazolo-4-karboksylowy (24) i kwas 5-benzyloksy-1-metylopirazolo-4-karboksylowy (25).
Mieszaninę 3-hydroksy-1-metylopirazolo-4-karboksylanu etylu i 5-hydroksy-1-metylopirazolo-4-karboksylanu etylu (otrzymane w procedurze Y. Wanga, i in., Zhejiang Gongxueyuan Xuebao, 1994, 2, 67), benzylowano zgodnie z procedurą S. Yamamoto, i in., japoński opis patentowy nr JP 62148482, 1987, i mieszaninę rozdzielono metodą chromatografii kolumnowej, stosuj ą c jako eluent mieszaninę 3:1
PL 205 059 B1 heksany: EtOAc, otrzymując 3-benzyloksy-1-metylopirazolo-4-karboksylan etylu i 5-benzyloksy-1-metylopirazolo-4-karboksylan etylu, które były czyste według 1H-MNR.
3-Benzyloksy-1-metylopirazolo-4-karboksylan etylu (283 mg, 1,08 mmoli) w THF (10 ml), MeOH (2 ml) i wodzie (5 ml) potraktowano LiOH • H2O (91 mg, 2,17 mmoli) i mieszano przez noc. Mieszaninę zalano stężonym HCl (1 ml) i ekstrahowano EtOAc (2 x 20 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono, otrzymując białe ciało stałe (227 mg), temperatura topnienia 169-172°C, którego widma były zgodne z kwasem 3-benzyloksy-1-metylopirazolo-4-karboksylowym (24).
5-Benzyloksy-1-metylopirazolo-4-karboksylan etylu (755 mg, 2,9 mmoli) hydrolizowano podobnie stosując LiOH • H2O (243 mg, 5,8 mmoli) w THF (20 ml), MeOH (4 ml), i wodę (10 ml), otrzymując 608 mg kwasu 5-benzyloksy-1-metylo-4-karboksylowego (25) jako białe ciało stałe, temperatura topnienia 117-122°C.
Wytwarzanie innych heteroaromatycznych kwasów karboksylowych.
Kwas 4-hydroksynikotynowy wytworzono za pomocą procedury M. Mittelbacha i in., Arch. Pharm. (Weinheim, Niemcy) 1985, 318, 481-486. Kwas 2-hydroksy-6-metylonikotynowy można wytwarzać według sposobu A. Dornowa, Chem. Ber. 1940, 73, 153. Kwas 4,6-dimetylo-2-hydroksynikotynowy można wytwarzać zgodnie ze sposobem R. Marielli i E. Belchera, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 2616. Kwas 5-chloro-2-hydroksy-6-metylonikotynowy można wytwarzać w procedurze A. Cale i in., J. Med. Chem., 1989, 32, 2178. Kwas 2,5-dihydroksynikotynowy można wytwarzać sposobem P. Nantka-Namirskiego i A. Rykowskiego, Chem. Abstr., 1972, 77, 114205. Kwas 3-hydroksyizonikotynowy wytworzono zgodnie ze sposobem J. D. Cruma i C. H. Fuchsmana, J. Heterocycl. Chem. 1966, 3, 252-256. Kwas 3-hydroksypirazyno-2-karboksylowy można wytwarzać zgodnie ze sposobem A. P. Krapcho i in., J. Heterocycl. Chem. 1997, 34, 27. Kwas 5,6-dimetylo-3-hydroksypirazyno-2-karboksylowy można wytwarzać przez hydrolizę odpowiadającego estru etylowego, którego syntezę opisuje S. I. Zavyalov i A. G. Zavozin, Izv. Akad. Nauk SSSR, 1980, (5), 1067-1070. Kwas 4-hydroksypirydazyno-3-karboksylowy wytworzono sposobem I. Ichimoto, K. Fujii, i C. Tatsumi, Agric. Biol. Chem. 1967, 31, 979. Kwas 3,5-dihydroksy-1,2,4-triazyno-6-karboksylowy wytworzono sposobem E. Falco, E. Pappasa, i G. Hitchingsa, J. Am. Chem. Soc, 1956, 78, 1938. Kwas 5-hydroksy-3-metylotio-1,2,4-triazyno-6-karboksylowy wytworzono zgodnie ze sposobem R. Barlowa i A. Welcha, J. Am. Chem. Soc, 1956, 78, 1258. Kwasy hydroksyizotiazolo-, hydroksyizoksazolo- i hydroksypirazolo-karboksylowe wytworzono sposobem T. M. Willsona i in., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 1043. Kwas 3-hydroksy-1,2,5-tiadiazolo-4-karboksylowy wytworzono sposobem J. M. Rossa i in., J. Am. Chem. Soc, 1964, 86, 2861. Kwas 3-hydroksyizoksazolo-4-karboksylowy otrzymano według procedury opisanej przez K. Bowdena i in., J. Chem. Soc. (C), 1968, 172. 3-Hydroksy-1-fenylopirazolo-4-karboksylan wytworzono zgodnie ze sposobem A. W. Taylora i R. T. Cooka, Tetrahedron, 1987, 43, 607. Kwas 3-benzyloksychinolino-2-karboksylowy wytworzono według procedury D. L. Bogera i J. H. Chen, J. Org. Chem. 1995, 60, 7369-7371.
Ogólna procedura wytwarzania pośrednich amin i anilin.
Syntezę cyklicznych, acyklicznych i benzyloamin prowadzono przez redukcję odpowiadających oksymów albo przez stosowanie wodorków metali lub produktów reakcji rozpuszczania metali, jak zilustrowali R. O. Hutchins i M. K. Hutchins w Comprehensive Organic Synthesis; red. B. M. Trost; Pergamon Press: Oxford, 1991; tom 8, str. 65; lub J. W. Huffman w Comprehensive Organic Synthesis; red. B. M. Trost; Pergamon Press: Oxford, 1991; tom 8, str. 124. Alternatywnie, aminy te można wytwarzać bezpośrednio z odpowiednich ketonów i aldehydów przez reakcję Leuckarta, jak podaje R. Carlson, T. Lejon, T. Lunstedt i E. LeC-louerec, Acta Chem. Scand. 1993, 47, 1046. Aniliny ogólnie wytwarzano przez katalityczną redukcję odpowiadających związków nitroaromatycznych, stosując Pd na węglu lub siarczkowaną platynę na węglu jako katalizatory. Takie procedury są dobrze opisane np. w R. L. Augustine, Catalytic Hydrogenation, Marcel Decker, Inc., New York, 1965.
Aminy 49, które są 9-członowymi dilaktonowymi układami pierścieni, wytworzono zgodnie z procedurami M. Shimano, N. Kamei, T. Shibata, K. Inoguchi, N. Itoh, T. Ikari i H. Senda, Tetrahedron, 1998, 54, 12745, lub przez modyfikacje tych procedur. Taką modyfikację pokazano na schemacie 6, Tak więc, związek 26 (z powyższego odnośnika) zredukowano borowodorkiem litu i powstały pierwszorzędowy alkohol zamknięto triizopropylosilanem (TIPS), otrzymując związek 27. Wolną grupę hydroksylową związku 27 poddano reakcji z 1-bromo-2-metylo-2-propenem, a następnie katalitycznej redukcji podwójnego wiązania, otrzymując związek 28. Selektywne usuwanie parametoksybenzylowej (PMB) grupy blokującej, a następnie kondensacja z N-t-BOC-O-benzylo-L-seryną, dały związek 29.
PL 205 059 B1
Usuwanie grupy TIPS, a następnie utlenianie powstałej grupy hydroksylowej dało związek 30. Tę substancję (30) z kolei przekształcono w aminę 31, stosując procedury opisane w powyższym odnośniku.
W podobny sposób, syntezy aminodilaktonów 38 i 48, które nie mają funkcji egzocyklicznego estru, przedstawiono odpowiednio na schematach 7 i 8.
PL 205 059 B1
PL 205 059 B1
Do roztworu borowodorku litu (2,0 M w THF, 7,5 ml, 15 mmoli) w 7,5 ml suchego THF dodano 0,1 ml boranu trimetylu. Tę mieszaninę ochłodzono w atmosferze azotu do -30°C. Do tego roztworu wkroplono roztwór związku 26 (4,58 g, 10 mmoli) w 10 ml THF w czasie 10 minut. Roztwór mieszano w temperaturze -30°C przez 1 godzinę , nastę pnie w temperaturze 0°C przez 5 godzin. Wkroplono nasycony roztwór chlorku amonu (10 ml), mieszaninę mieszano przez 10 minut, i fazy oddzielono. Fazę wodną ekstrahowano EtOAc (2 x 25 ml), i połączone fazy organiczne przemyto nasyconą solanką, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano do suchej masy. Surowy produkt poddano chromatografii, otrzymując 2,1 g białego ciała stałego. Próbka rekrystalizowana z heksanu-EtOAc dała drobne białe igły, temperatura topnienia 91-93°C. [a]D25 = +31,9° (C = 1,04, CHCl3). Ten diol (2,04 g, 6,22 mmoli) rozpuszczono w 4 ml suchego DMF i dodano imidazol (680 mg, 10 mmoli). Roztwór ochłodzono na łaźni lodowej, a następnie dodano triizopropylochlorosilan (1,39 ml, 6,5 mmoli) w czasie 2 minut. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, następnie wylano do wody z lodem, i ekstrahowano 20% eterem w heksanach (3 x 15 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką, osuszono i przesączono przez krótki korek żelu krzemionkowego, który przemyto 20 ml tego samego rozpuszczalnika. Rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 2,77 g związku 27 jako bladego lepkiego, który był bardzo czysty według 1H-NMR.
Wytwarzanie związku 28 (patrz schemat 6).
Wodorek sodu (60% dyspersja w oleju, 400 mg, 10 mmoli) wprowadzono do 50 ml kolby i przemyto trzy razy heksanami. Dodano DMF (15 ml) i zawiesinę mieszano dodając kroplami związek 27 (2,53 g, 5,19 mmoli) w 5 ml suchego DMF w czasie 15 minut. Mieszaninę mieszano przez 15 minut, a następnie ochłodzono do temperatury poniżej 10°C i dodano 1-bromo-2-metylo-2-propen (1 ml, 10 mmoli) w czasie 5 minut, następnie mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę podzielono pomiędzy heksany/lodowaty roztwór chlorku amonu, przetworzono jak przy wytwarzaniu związku
PL 205 059 B1
27, i surowy produkt poddano chromatografii, otrzymując 2,20 g bezbarwnego oleju, który był czysty według 1H-NMR i analizy elementarnej. Tę substancję (2,38 g, 4,4 mmoli) rozpuszczono w 50 ml EtOAc w 100 ml kolbie Mortona pod azotem. Dodano 150 mg 5% Pt na węglu i mieszaninę mieszano pod ciśnieniem 1 atmosfery wodoru przez 20 minut. Katalizator usunięto przez odsączenie i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 2,35 g związku 28 jako bezbarwny olej, który był czysty według 1H-MNR.
Wytwarzanie związku 29 (patrz schemat 6).
Do 50 ml kolby wyposażonej w mieszadło magnetyczne wprowadzono roztwór eteru 28 (2,0 g, 3,68 mmoli) w 40 ml CH2CI2 i 2 ml wody. Mieszano go pod azotem i ochłodzono na łaźni lodowej w temperaturze < 10°C, dodając w jednej porcji 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinon (DDQ) (920 mg, 4,05 mmoli). Łaźnię lodową usunięto i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Złocistą zawiesinę przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem, placek przemyto 2 x 10 ml CH2CI2 i przesącze ekstrahowano 0,2 N NaOH (2 x 25 ml). Warstwę organiczną osuszono i zatężono, otrzymując blady olej, który oczyszczono metodą chromatografii, otrzymując 1,53 g bezbarwnego oleju, który był czysty według analizy elementarnej. Rozpuszczono go w 25 ml CH2CI2 i mieszano na łaźni lodowej pod azotem, dodając kolejno DMAP (854 mg, 7 mmoli), EDCI (1,34 g, 7 mmoli), i N-t-BOC-O-benzylo-L-serynę (2,07 g, 7 mmoli). Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie wylano do energicznie mieszanej mieszaniny 50 ml lodowatego 0,5 N HCl i 20 ml CH2CI2 i mieszano przez 10 minut. Fazy oddzielono i fazę wodną ekstrahowano 1 x 10 ml CH2CI2; następnie, połączone fazy organiczne osuszono i zatężono, otrzymując blady olej. Poddano go chromatografii, otrzymując 2,30 g związku 29 jako niemal bezbarwny gęsty olej. TLC i 1H-MNR wskazał na dość dużą czystość.
Wytwarzanie związku 30 (patrz schemat 6).
Eter sililowy 29 rozpuszczono w 7 ml suchej pirydyny i ochłodzono na łaźni lodowej. Dodano kompleks HF-pirydyna (4,5 ml) w czasie 1 minuty i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin, następnie ogrzewano do 50°C przez 4,5 godziny, po którym to czasie konwersja zatrzymała się. Mieszaninę wylano do wody z lodem i ekstrahowano 3 x 50 ml eteru. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, 1 N HCl, następnie osuszono i zatężono, otrzymując olej. Poddano go chromatografii, otrzymując 1,23 g żądanego alkoholu jako lepki olej, oraz 365 mg odzyskanego związku 29. Alkohol (1,14 g, 2,10 mmoli) rozpuszczono w 10 ml DMF i dodano dichromian pirydyniowy (3,76 g, 10 mmoli). Po 21 godzinach, mieszaninę wylano do lodu z wodą, dodano 1 N HCl do pH poniżej 3, a następnie stały wodorosiarczyn sodu aż do zaniku koloru pomarańczowego. Fazę wodną ekstrahowano eterem (3 x 50 ml). Składniki organiczne połączono, przemyto, osuszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii otrzymując 811 mg oleju o dużej lepkości, który był wystarczająco czysty. Kwas rozpuszczono w 30 ml EtOAc i dodano 200 mg katalizatora Pearlmana. Zawiesinę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 344,7 kPa (50 psi) przez 4 godziny, dodano 300 mg świeżego katalizatora i wytrząsano przez 2 godziny. Następnie przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując związek 30 jako lepką żywicę, która była dość czysta do dalszego stosowania.
Treoninoditian 33 (patrz schemat 7).
Pentyloditian 32 (Hirai, Heterocycles 1990, 30 (2, wyd. specjalne), 1101) (200 mg, 0,97 mmoli) rozpuszczono w 10 ml CH2CI2 w temperaturze pokojowej. Dodano N-(Z)-O-t-butylo-(L)-treoninę (900 mg, 2,91 mmoli), a następnie DMAP (36 mg, 0,29 mmoli). Do tej mieszaniny wkroplono roztwór dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) (1 M w CH2CI2, 2,9 ml, 2,9 mmoli), a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę rozcieńczono 50 ml eteru (Et2O), przesączono i zatężono. Powstałą pozostałość podano na małą (4) kolumnę grawitacyjną z żelem krzemionkowym i eluowano mieszaniną 4:1 heksany/EtOAc. Eluent zebrany z kolumny z żelem krzemionkowym oczyszczono następnie metodą chromatografii radialnej, stosując jako eluent mieszaninę 4:1 heksany/EtOAc. Frakcje produktu odparowano i trzymano pod silnie zmniejszonym ciśnieniem (45°C przy 0,1 Tr) do stałej masy, otrzymując 500 mg niemal bezbarwnego ciężkiego oleju, zidentyfikowanego jako ditian 33 (TLC Rf = 0,32, 1H-NMR).
Kwas treoninokarboksylowy 35 (patrz schemat 7).
Treoninoditian 33 (500 mg, 1,01 mmoli) rozpuszczono w 10 ml mieszaniny 9:1 CH3CN/H2O w temperaturze pokojowej. Dodano [bis(trifluoroacetoksy)jodo]benzen (650 mg, 1,50 mmoli) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Dodano nasycony NaHCO3 (20 ml) i roztwór ekstrahowano Et2O (3 x 20 ml). Warstwę eterową osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Aldehyd 34 był dostatecznie czysty (TLC, GC/MS) do stosowania bezpośrednio w następnej reakcji. Surowy aldehyd rozpuszczono w 15 ml (4,95 mmoli) reagentu CrO3 (wytworzonego z 1 g CrO3, 30 ml CH3CO2H i 1 ml pirydyny) i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór rozcieńczono 30 ml zimnej wody i ekstrahowano Et2O
PL 205 059 B1 (3 x 30 ml). Warstwę organiczną przemyto 30 ml solanką, osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii radialnej, stosując jako eluent mieszaninę 2:1 heptan/EtOAc zawierającą 2% CH3CO2H. Kwas karboksylowy 35 (120 mg) był dostatecznie czysty według TLC i 1H-MNR.
Kwas treoninohydroksykarboksylowy 36 (patrz schemat 7).
Kwas treoninokarboksylowy 35 (137 mg, 0,324 mmoli) mieszano w 3 ml kwasu trifluorooctowego przez 10 minut i mieszaninę zatężono na wyparce obrotowej. Pozostałość osuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem (0,05 mm) przez noc. Hydroksy-kwasu 36 (119 mg) użyto bezpośrednio w nastę pnym etapie.
N-Cbz-treoninobislakton 37 (patrz schemat 7).
Kwas treoninohydroksykarboksylowy 36 (119 mg, 0,324 mmoli) rozpuszczono w 1 ml benzenu i dodano Aldrithiol-2 (85 mg, 0,39 mmoli) a nastę pnie trifenylofosfinę (0,39 mmol, 101 mg) i mieszaninę mieszano przez noc. Surowy tioester rozcieńczono 15 ml CH3CN. Oddzielną kolbę wyposażoną w chł odnicę napełniono 1,2 ml (1,16 mmoli) 1,0 M roztworu AgClO4 w toluenie, a nastę pnie 32 ml CH3CN. Ten roztwór ogrzewano do szybkości refluksu 5-10 kropli na sekundę (łaźnia olejowa ~160°C). Następnie wkroplono roztwór tioestru przez wkraplacz na szczycie chłodnicy w czasie 2 godzin. Mieszaninę poddawano refluksowi przez dodatkowe 30 minut, ochłodzono i zatężono. Pozostałość rozcieńczono 10 ml 0,5 M KCN i ekstrahowano benzenem (3 x 20 ml). Warstwy benzenowe połączono, przemyto 20 ml wody, osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono następnie w 10 ml mieszaniny 2:1 pentan/Et2O i przesączono. Ciała stałe przemyto mieszaniną 2:1 pentan/Et2O i połączony roztwór organiczny zatężono. Chromatografia radialna (2:1 pentan/Et2O jako eluent) dała 34 mg bis-laktonu 37, dość czystego według TLC (Rf = 0,22) i 1H-MNR.
3-Amino-4,7,9-trimetylobislakton (38) (patrz schemat 7).
N-Cbz-treoninobislakton 37 (34 mg, 0,097 mmoli) rozpuszczono w 10 ml metanolu w 500 ml butli Parra i przedmuchano azotem. Do tego roztworu dodano 10 mg Pd (czerń) i mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 310,3 kPa (45 psi) przez 1 godzinę. Katalizator przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując wolną aminę 38 (20 mg, 100%). Ta amina była dość czysta (1H-MNR) i użyto jej jako takiej bez dalszego oczyszczania.
3-Benzylo-4-hydroksy-5-metyIobutyrolakton (40) (patrz schemat 8).
Kwas pentanowy 39 (Shimano i in., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4363) (1,8 g, 5,23 mmoli) rozpuszczono w 30 ml metanolu w 500 ml butli Parra i przedmuchano azotem. Do tego roztworu dodano 150 mg 10% Pd na węglu, a następnie 6 kropli stężonego HCl. Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 344,7 kPa (50 psi) przez 3 godziny. Katalizator przesączono przez ziemię okrzemkową i roztwór zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 30 ml CH2CI2 i przemyto wodą (1 x 10 ml). Roztwór osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. 1H-MNR i GC/MS surowego produktu ujawniło spodziewany butyrolakton 40 i 4-metyloanizol w stosunku 4:1 (objętościowo). Tę substancję (60% czystości według GC) użyto bezpośrednio w następnej reakcji.
3-Benzylo-5-metylobutenolid 41 (patrz schemat 8).
3-Benzylo-4-hydroksy-5-metylobutyrolakton 40 (60% czystości, 1,7 g, 8,25 mmoli), rozpuszczono w 25 ml CH2CI2 i ochłodzono do 0°C. Roztwór mieszano i dodano po kolei trietyloaminę (2,3 ml, 16,5 mmoli), DMAP (500 mg, 4,13 mmoli) i chlorek p-toluenosulfonylu (9,0 mmol, 1,7 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 30 godzin. Mieszaninę rozcieńczono 50 ml Et2O i przemyto 5% NaHCO3 (25 ml). Roztwór osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii radialnej, stosując jako eluent 2:1 pentan/Et2O, otrzymując 677 mg butenolidu 41 (czystość >95% według GC i 1H-MNR).
cis-3-Benzylo-5-metylobutyrolakton 42 (patrz schemat 8).
3-Benzylo-5-metylobutenolid 41 (677 mg, 3,60 mmoli) rozpuszczono w 30 ml EtOAc w 500 ml butli Parra i przedmuchano azotem. Do tego roztworu dodano 300 mg 10% Pd/C i mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 310,3 kPa (45 psi) przez noc. Katalizator przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii radialnej, stosując mieszaninę 2:1 pentan/Et2O jako eluent, otrzymując 484 mg bezbarwnego oleju (wydajność 71% substancji czystej według 1H-NMR w CDCl3 i GC).
2-Benzylopentyloditian 43 (patrz schemat 8).
Cis-3-benzylo-5-metylobutyrolakton 42 (550 mg, 2,89 mmoli) rozpuszczono w 15 ml Et2O i ochł odzono do -78°C. Wkroplono wodorek diizobutyloglinu (1,0 M w heksanach, 3,47 mmol, 3,5 ml) i roztwór mieszano w temperaturze -78°C przez 2 godziny. Dodano metanol (3,3 ml) w czasie 15 minut
PL 205 059 B1 i mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez dodatkowe 30 minut. Dodano winian sodowo-potasowy (1,65 g w 5 ml wody) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Warstwy oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano Et2O (2 x 10 ml). Połączone warstwy eterowe przemyto nasyconym NaHCO3 i solanką (1 x 10 ml). Roztwór osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Surowy laktol (555 mg) rozpuszczono w 5 ml CH2CI2 i ochłodzono do 0°C. Dodano 1,3-propanoditiol (3,46 mmol, 0,35 ml), a następnie 0,37 ml (2,89 mmoli) eteratu trifluorku boru. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Dodano nasycony NaHCO3 (20 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Warstwy oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano CH2CI2 (2 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (1 x 20 ml), osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii radialnej, stosując jako eluent mieszaninę 3:1 heksan/EtOAc, otrzymując 560 mg żółtego oleju (wydajność 69% substancji czystej według 1H-MNR i GC) zidentyfikowanej jako ditian 43.
Serynoditian 44 (patrz schemat 8).
2-Benzylopentyloditian 43 (560 mg, 1,99 mmoli) rozpuszczono w 5 ml DMF i ochłodzono do 0°C. Dodano DMAP (0,29 mmol, 36 mg), a następnie EDCI, (0,57 g, 2,98 mmoli). Następnie dodano N-t-BOC-O-benzylo-(L)-serynę (760 mg, 2,58 mmoli) i ogrzewano do temperatury pokojowej i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do energicznie mieszanej mieszaniny 10 ml lodowatego 0,5 N HCl i 20 ml 20% eteru/heksanów i mieszano przez 10 minut. Warstwy oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano 20% eteru/heksanów (1 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto 0,5 N HCl (20 ml) i solanką (2 x 20 ml). Roztwór osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Powstałą pozostałość trzymano pod silnie zmniejszonym ciśnieniem (45°C przy 0,1 Tr) do stałej masy, otrzymując 1,06 g niemal bezbarwnego ciężkiego oleju, zidentyfikowanego jako ditian 44 (TLC Rf = 0,3, 3:1 heksany/EtOAc).
Kwas N-t-BOC-O-benzyloserynokarboksylowy 45 (patrz schemat 8).
Serynoditian 44 (1,06 g, 1,90 mmoli) rozpuszczono w 20 ml mieszaniny 9:1 CH3CN/H2O w temperaturze pokojowej. Dodano [bis(trifluoroacetoksy)jodo]benzen (1,2 g, 2,82 mmoli) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Dodano nasycony NaHCO3 (40 ml) i roztwór ekstrahowano Et2O (3 x 40 ml). Warstwę eterową osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Aldehyd był dostatecznie czysty (TLC, GC/MS, 1H-NMR) do zastosowanie bezpośrednio w następnej reakcji. Surowy aldehyd rozpuszczono w 30 ml (9,70 mmoli) reagenta CrO3 (wytworzonego z 1 g CrO3, 30 ml CH3CO2H i 1 ml pirydyny) i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór rozcieńczono 60 ml zimnej wody i ekstrahowano Et2O (3 x 60 ml). Warstwę organiczną przemyto 2 x 60 ml solanki, osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml mieszaniny 2:1 heptan/EtOAc i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii radialnej, stosują c jako eluent mieszaninę 1,5:1 heptan/EtOAc, zawierającą 2% CH3CO2H. Kwas karboksylowy (536 mg) wyglądał na dość czysty według TLC i 1H-NMR z dwoma rotamerami t-BOC widocznymi w CDCI3 lecz nie w acetonie-d6.
N-t-BOC-SerynobisIakton 47 (patrz schemat 8).
Kwas N-t-BOC-O-benzyloserynokarboksylowy 45 (536 mg, 1,11 mmoli) rozpuszczono w 15 ml EtOAc w 500 ml butli Parra i przedmuchano azotem. Do tego roztworu dodano 390 mg 10% Pd/C i mieszanin ę wytrzą sano pod ciś nieniem wodoru 344,7 kPa (50 psi) przez 17 godzin. Katalizator przesączono przez ziemię okrzemkową i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując hydroksykwas 46 (440 mg). Surowy hydroksykwas 46 rozpuszczono w 23 ml benzenu i dodano trifenylofosfinę (0,34 g, 1,28 mmoli) w temperaturze pokojowej. Wkroplono azodikarboksylan diizopropylu (DIAD, 0,25 ml, 1,28 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór zatężono i powstałą pozostałość podano na małą (4 cale) kolumnę grawitacyjną i eluowano mieszaniną 2:1 heksany/EtOAc. Eluent z kolumny z żelem krzemionkowym oczyszczono następnie metodą chromatografii radialnej, stosując jako eluent mieszaninę 2:1 pentan/eter. Frakcje produktu odparowano, otrzymując 132 mg żółtego oleju zidentyfikowanego jako N-t-BOC-serynobislakton 47 (TLC Rf = 0,32, dość czysty według 1H-NMR).
3-Amino-7-benzylo-9-metylobislakton 48 (patrz schemat 8).
N-t-BOC-serynobislakton 47 (132 mg, 0,35 mmoli) mieszano w 3 ml kwasu trifluorooctowego przez 30 minut i mieszaninę reakcyjną zatężono na wyparce obrotowej. Pozostałość osuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem (0,05 mm) przez noc. Sól aminy kwasu trifluorooctowego 48 (0,35 mmoli) była dość czysta według 1H-NMR, i użyto jej jako takiej bez dalszego oczyszczania.
PL 205 059 B1
3-(3-Chlorofenoksy)anilina.
Do mieszanego roztworu t-butanolanu potasu (12,3 g) w DMSO (100 ml) dodano od razu 3-chlorofenol (12,86 g). Powstały roztwór mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej, następnie dodano w jednej porcji 3-fluoronitrobenzen (12,70 g). Powstałą ciemną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 120°C przez 12 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej, następnie wylano do wody (700 ml). Powstałą mieszaninę ekstrahowano eterem (2 x 200 ml). Frakcję organiczną przemyto 2 N NaOH (100 ml), następnie wodą (100 ml). Po osuszeniu (MgSO4) rozpuszczalnik odparowano i powstały ciemny olej destylowano, otrzymując 3-(3-chlorofenoksy)nitrobenzen jako żółty olej, temperatura wrzenia 135-140°C przy 0,05 mm.
Mieszaninę 3-(3-chlorofenoksy)nitrobenzenu (14 g) i 5% Pt na siarczkowanym węglu (1,25 g) w EtOAc (150 ml) poddano dział aniu atmosfery wodoru (począ tkowe ciś nienie = 344,7 kPa (50 psi)) na wytrząsarce Parra. Po 4 godzinach, mieszaninę gruntownie odgazowano (wodór zastąpiony azotem), osuszono (MgSO4) i przesączono (bibuła Whatman #50). Rozpuszczalnik odparowano otrzymując bladożółtego oleju (12 g), który miał czystość > 96% według GC. 1H-NMR (CDCI3) i GC/MS (m/e = 219, 221) były zgodne z 3-(3-chlorofenoksy)aniliną.
3-(4-TrifluorometyIofenoksy)anilina.
Do mieszanego roztworu 3-hydroksyaniliny (6,55 g) i 4-fluorobenzotrifluorku (9,85 g) w DMSO (50 ml) dodano w jednej porcji t-butanolan potasu (7,86 g). Powstały ciemny roztwór ogrzewano przez 4 godziny w temperaturze 95°C, ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym wylano do wody (600 ml). Mieszaninę ekstrahowano eterem (3 x 125 ml). Fazę organiczną przemyto 2 N wodorotlenkiem sodu (2 x 75 ml) i wodą (100 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując ciemny olej. Ten olej oddestylowano, otrzymując tytułową anilinę jako bezbarwny olej (8,7 g), temperatura wrzenia 110-112°C przy 0,15 mm.
4-(4-TrifluorometylofenyIotio)anilina.
Do mieszanego roztworu 4-fluoro-1-trifluorometylobenzenu (9,85 g) i 4-aminotiofenolu (7,51 g) w DMSO (60 ml), ochł odzonego na ł a ź ni lodowej, dodano w jednej porcji t-butanolan potasu (6,73 g). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 10 minut, następnie w temperaturze 60°C przez noc. Po ochłodzeniu, mieszaninę wylano do wody (600 ml) i powstałą mieszaninę ekstrahowano eterem (2 x 200 ml). Fazę organiczną przemyto 2 N wodorotlenkiem sodu (50 ml), następnie wodą (50 ml). Po osuszeniu (MgSO4) rozpuszczalnik odparowano, otrzymując brunatne ciało stałe. Rekrystalizacja z heksanu dala tytułową anilinę jako żółte ciało stałe, temperatura topnienia 97-99°C.
4-(3-Trifluorometylobenzylo)anilina.
Wytworzono reagent Grignarda, dodając roztwór 4-bromo-N,N-bis-(trimetylosililo)aniliny (9,48 g) w suchym THF (75 ml) do mieszanej mieszaniny wiórków magnezu (1,09 g) w suchym THF (10 ml). Drugi roztwór katalizatora, Li2CuCl4 (0,33 g), wytworzono dodając CuCl2 (0,20 g) i LiCl (0,13 g) do suchego THF (25 ml) i mieszając do uzyskania jednorodnego roztworu. Ten roztwór katalizatora do20
PL 205 059 B1 dano następnie do roztworu bromku 3-trifluorometylobenzylu (7,17 g) w suchym THF (75 ml). Pomarańczowo-czerwony roztwór ochłodzono na łaźni lodowej (atmosfera N2) i powyższy roztwór Grignarda (poprzednio ochłodzony na łaźni lodowej) szybko przeniesiono do niego przez rurkę. Po wymieszaniu przez 15 minut w temperaturze 0°C, mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zalano dodając nasycony roztwór NH4CI (25 ml). Fazę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując ciemny olej (11 g). Do tego oleju dodano 4 N HCl (50 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę zalkalizowano, ostrożnie dodając stały węglan sodu, następnie ekstrahowano eterem (3 x 100 ml). Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano rozpuszczalnik. Dodano EtOAc (100 ml) i roztwór zdekantowano znad nierozpuszczalnej substancji. Rozpuszczalnik ponownie odparowano i pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, 3:1 heksan/EtOAc). Zebrano drugi eluat, otrzymując pomarańczowy olej, który pociemniał gwałtownie. NMR (CDCI3) i GC/MS (m/e = 251) były zgodne z tytułowym związkiem. Tę substancję przekształcono w sól HCl, otrzymując brunatne ciało stałe.
4-(3-TrifIuorometylobenzoiIo)anilina.
Mieszany roztwór 4-bromo-N,N-bis-(trimetylosililo)aniliny (9,24 g) w suchym THF (100 ml) ochłodzono do -78°C w atmosferze argonu. Do niego powoli dodano 2,5 M roztwór n-butylolitu w heksanie (12 ml). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 10 minut, następnie wkroplono roztwór N-metylo-N-metoksy-3-trifluorometylobenzamidu (6,8 g) w suchym THF (25 ml). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez godzinę, następnie łaźnię chłodzącą usunięto i reakcję pozostawiono do ogrzania do 10°C. Reakcję zatrzymano dodając nasycony roztwór NH4CI (50 ml), następnie wodę (10 ml). Fazę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując żółtą ciecz (12 g). Rozpuszczono ją w eterze (100 ml) i dodano 4 N HCl (100 ml). Powstała mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, w którym to czasie nastąpiło wydzielenie ciała stałego. To ciało stałe przesączono, przemyto kilkoma porcjami eteru, następnie ostrożnie dodano do mieszanego, nasyconego roztworu NaHCO3 (100 ml). Powstałą mieszaninę ekstrahowano eterem (2 x 100 ml), fazę organiczną osuszono MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik, otrzymują żółto-białe ciało stałe (5,7 g). Rekrystalizacja z metanolu/wody dała białe ciało stałe, temperatura topnienia 130-131°C. Dane widmowe były zgodne z tytułowym związkiem.
2-Amino-5-(4-trifluorometylofenoksy)benzoesan etylu.
Do mechanicznie mieszanego roztworu t-butanolanu potasu (15,71 g) w DMSO (75 ml) dodano w jednej porcji kwas 5-hydroksyantranilowy (10,2 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 10 minut, następnie dodano 4-fluoro-1-trifluorometylobenzen (11,16 g) i powstałą mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze 75-80° C przez noc. Po och ł odzeniu, mieszaninę wylano do wody (600 ml) i pH ustawiono na przybliżeniu 2,5. Powstałe ciało stałe przesączono, przemyto kilkoma porcjami wody, następnie rekrystalizowano z metanolu/wody (z węglem), otrzymując brązowe ciało stałe (13,5 g), temperatura topnienia 165-167°C. To ciało stałe rozpuszczono w bezwodnym etanolu (250 ml) i ostrożnie dodano stężony kwas siarkowy (15 ml). Powstałą mieszaninę ogrzano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny, następnie większość etanolu odparowano. Pozostałość ostrożnie dodano do wody z lodem (600 ml), powstałą mieszaninę zalkalizowano powoli dodając 50% roztwór NaOH, a następnie ekstrahowano eterem (2 x 150 ml). Fazę organiczną przemyto wodą (100 ml), następnie nasyconym roztworem NaCl (50 ml). Po osuszeniu (MgSO4), rozPL 205 059 B1 puszczalnik odparowano, otrzymując żółty olej o czystości około 98% według GC. GC/MS wskazała macierzysty jon m/e = 325, zgodny z tytułowym związkiem.
2-Aminobenzonorbornan.
Do mieszanego roztworu benzonorbornenu (2,84 g) w suchym THF (8 ml) ochłodzonego do 0°C w atmosferze argonu dodano szybko 1 M roztwór borowodoru w THF (6,7 ml). Roztwór mieszano przez 10 minut w temperaturze 0°C, następnie w temperaturze pokojowej przez 90 minut. Mieszaninę reakcyjną ponownie ochłodzono do 0°C i dodano w jednej porcji kwas hydroksylamino-O-sulfonowy (1,58 g). Łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano 1 N HCl (25 ml) i eter (20 ml) i mieszanie kontynuowano przez 10 minut. Fazy rozdzielono i fazę organiczną odrzucono. Fazę wodną zalkalizowano ostrożnie dodając 50% roztwór NaOH, następnie ekstrahowano eterem (3 x 30 ml). Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując żółtą ciecz (1,35 g), która miała czystość 98% w ocenie według GC. 1H-NMR (CDCI3) i GC/MS (m/e = 159) były zgodne z tytułowym związkiem.
Wytwarzanie mieszaniny (3-trifluorometylobenzyIoksymetylo)-norbonyloamin 53.
Wytwarzanie tej mieszaniny zilustrowano na schemacie 9. Tak więc, mieszaninę kwasów egzoi endo-norbornenokarboksylowych 49 (stosunek —1:4) (7,0 g), 2-jodopropanu (12,8 g) i węglanu potasu (10,4 g) w DMSO (40 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze 55°C przez noc. Po ochłodzeniu mieszaninę rozcieńczono wodą (125 ml), następnie ekstrahowano pentanem. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując bezbarwny olej (8,2 g). Olej ten dodano do roztworu 2-propanolanu sodu (3,6 g) w 2-propanolu (100 ml) i powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Usuwanie 2-propanolu, rozcieńczanie wodą (200 ml) i ekstrakcja pentanem dała ester izopropylowy norbornenu 50 jako mieszaninę 52:48 egzo do endo. Rozdzielono je na czyste izomery metodą chromatografii (żel krzemionkowy, 95:5 heksan/EtOAc). Izomer egzo związku 50 (4,0 g) rozpuszczono w eterze (50 ml), ochłodzono do 0°C i powoli dodano 1 M roztwór wodorku glinowo-litowego w eterze (14 ml). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez godzinę. Po ochłodzeniu, reakcję zatrzymano kolejno dodając wodę (0,53 ml), 15% roztwór NaOH (0,53 ml), następnie wodę (1,59 ml). Powstałą mieszaninę osuszono (MgSO4), przesączono, i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując egzo-alkohol 51 (2,7 g) jako bezbarwną ciecz. GC/MS (m/e = 124) była zgodna z przypisaną strukturą.
PL 205 059 B1
Do mieszanej mieszaniny wodorku potasu (1,0 g) w suchym THF (25 ml) ostrożnie dodano roztwór związku 51 (2,7 g) w THF (10 ml). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, następnie dodano w jednej porcji bromek 3-trifluorometylobenzylu (5,98 g) (reakcja egzotermiczna). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, ochł odzono, nastę pnie wylano do wody (150 ml). Ekstrakcja eterem (2 x 75 ml), osuszenie (MgSO4) i odparowanie rozpuszczalnika dały żółty olej, który oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, 97:3 heksan/aceton) otrzymując czystego związku 52 jako bezbarwnego oleju (5,2 g). NMR (CDCl3) i GC/MS (m/e = 282) były zgodne ze strukturą 52.
Konwersję związku 52 do diastereomerycznej mieszaniny amin 53 przeprowadzono za pomocą procedury borowodór/kwas hydroksyloamino-O-sulfonowy opisanej wcześniej (wydajność 20%).
3-(3-Pirydylo)-1-propanoamina.
Tę aminę otrzymano przez najpierw konwersję 3-(3-pirydylo)-1-propanolu do odpowiadającego chlorku według procedury B. Jursica i in., Synthesis, 1988, (11), 868, następnie przekształcenie chlorku do aminy według procedury D. J. Dumasa i in., J. Org. Chem., 1988, 53, 4650.
3-[[5-(Trifluorometylo)-2-pirydylo]oksy]-1-propanoamina.
2-Fluoro-5-trifluorometylopirydynę (1,831 g, 11 mmoli) rozpuszczono w bezwodnym THF (15 ml) z mieszaniem pod azotem i ochł odzono do 0°C na ła ź ni lodowej. Dodano do niej kroplami w czasie 30 minut roztwór 3-amino-1-propanolu (0,76 ml, 10 mmoli) w bezwodnym THF (15 ml) i 1 M t-butanolanu potasu w THF (10 ml, 10 mmoli). Żółty roztwór pozostawiono z mieszaniem i ogrzewaniem do temperatury pokojowej na łaźni lodowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (75 ml) i ekstrahowano eterem (2 x 50 ml). Fazę organiczną przemyto solanką (50 ml), osuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do żółtej cieczy, która była niemal czysta według NMR i MS, i użyto jej jako takiej bez dalszego oczyszczania.
Bromowodorek (+)-trans-1-hydroksy-2-aminocyklopentanu.
Bromowodorek (±)-trans-1-benzyloksy-2-aminocyklopentanu (8,2 g, 42,8 mmoli) potraktowano 40% HBr (60 ml). Po wymieszaniu przez 3 dni roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7,09 g (91%) soli bromowodorkowej jako pomarańczowe ciało stałe, które było czyste według 1H-NMR (DMSO-d6).
2,3-Dihydro-2,2-dimetylo-1H-indeno-1-amina.
Tę aminę wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 9927783.
PL 205 059 B1
Ten związek wytworzono jak pokazano na schemacie 10. Tak więc chlorek glinu (700 mg, 5,2 mmoli) dodano do roztworu 2-cykloheksen-1-onu (2,0 g, 20,8 mmoli) w toluenie (200 ml). Po 40 minutach dodano świeżo destylowany cyklopentadien (13,7 g, 208 mmoli) i ogrzewano do 100°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu, mieszaninę rozcieńczono Et2O (300 ml) i przemyto nasyconym NaHCO3 (2 x 150 ml) i solanką (100 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii „flash, stosując jako eluent mieszaninę 50:1 heksany: Et2O, otrzymując izomery endo (1,74 g) i egzo (943 mg) 2,5-metanobicyklo[4.4.0]dec-3-en-10-onu (54), które były czyste według 1H-NMR i GC/MS.
Do roztworu endo-2,5-metanobicyklo[4.4.1]dec-3-en-10-onu (54) (1,61 g, 9,9 mmoli) i chlorowodorku hydroksyloaminy (758 mg, 10,9 mmoli) w metanolu (33 ml) dodano porcjami octan sodu (1,79 g, 21,8 mmoli) i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Reakcję zatrzymano H2O i ekstrahowano eterem (2 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono, otrzymując oksym endo-2,5-metanobicyklo[4.4.0]dec-3-en-10-onu (55) jako pastowatą pozostałość, czystą według 1H-NMR i GC/MS.
Oksym endo-2,5-metanobicyklo[4.4.1]dec-3-en-10-onu (55) (500 mg, 2,79 mmoli) rozpuszczono w EtOAc (25 ml) i dodano 10% Pd/C (50 mg). Po 3 godzinach pod ciśnieniem H2 275,8 kPa (40 psi), zawiesinę przesączono przez Celite® i zatężono. Powstałą pozostałość rozpuszczono w EtOH (25 ml) i wprowadzono nikiel Raney'a® (1,0 g). Zawiesinę nasycono NH3 i poddano ciśnieniu H2 310,3 kpa (45 psi). Po 6 godzinach zawiesinę przesączono przez Celite®, rozcieńczono EtOAc (100 ml) i przemyto nasyconym NaHCO3 (100 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. 1H-NMR i GC/MS ujawniło tytułową aminę 56 jako mieszaninę 2:1 diastereomerów
10-Amino-4-(4'-metylopent-3'-enylo)-bicyklo[4.4.0]dec-3-en (59).
Wytwarzanie tego związku przeprowadzono jak pokazano na schemacie 11. Tak więc, do roztworu 2-cykloheksen-1-onu (2,0 g, 20,8 mmoli) w toluenie (100 ml) dodano chlorek glinu (700 mg, 5,2 mmoli). Po 40 minutach dodano myrcen (17 g, 125 mmoli) i ogrzewano do 100°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu, mieszaninę rozcieńczono Et2O (300 ml) i przemyto nasyconym NaHCO3 (2 x 150 ml) i solanką (100 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii „flash, stosując jako eluent mieszaninę 50:1 heksany: Et2O, otrzymując 4-(4'-metylopent-3'-enylo)bicyklo[4.4.0]dec-3-en-10-on (57) (2,55 g), który był czysty według 1H-NMR i GC/MS.
Do roztworu 4-(4'-metylopent-3'-enylo)-bicyklo[4.4.0]dec-3-en-10-onu (57) (2,23 g, 9,6 mmoli) i chlorowodorku hydroksyloaminy (733 mg, 10,5 mmoli) w metanolu (32 ml) dodano porcjami octan sodu (1,73 g, 21 mmoli) i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Reakcję zatrzymano H2O i ekstrahowano eterem (2 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Dało to oksym 4-(4'-metylopent-3'-enylo)-bicyklo[4.4.0]dec-3-en-10-onu (58) jako pastowatą pozostałość, czystą według 1H-NMR i GC/MS.
PL 205 059 B1
Oksym 4-(4'-metylopent-3'-enylo)-bicyklo[4.4.0]dec-3-en-10-onu (600 mg, 2,42 mmoli) rozpuszczono w EtOH (25 ml) i wprowadzono nikiel Raney'a® (1,0 g). Zawiesinę nasycono NH3 i poddano ciśnieniu H2 310,3 kPa (45 psi). Po 6 godzinach, zawiesinę przesączono przez Celite®, rozcieńczono EtOAc (100 ml), i przemyto nasyconym NaHCO3 (100 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. 1H-NMR i GC/MS wskazały na czystą tytułową aminę (550 mg).
Chlorowodorek 2-amino-7-furylo-3-metylo-4-chromanonu (63).
Ten chlorowodorek aminy wytworzono jak pokazano na schemacie 12. Tak więc, 7-trifluorometanosulfoniano-3-metylo-4-chromanon (3,0 g, 9,7 mmoli) (wytworzony zgodnie z procedurą K. Kocha, i M. S. Biggersa, J. Org. Chem. 1994, 59, 1216) dodano do roztworu 2-(tributylostannylo)furanu (3,79 g, 10,6 mmoli), Pd(PPh3)4 (223 mg, 0,19 mmoli), LiCl (1,23 g, 29,0 mmoli), i dwu kryształów 2,6-di-t-butylo-4-metylofenolu w 1,4-dioksanie (50 ml), i ogrzewano do refluksu przez 12 godzin. Po ochłodzeniu, mieszaninę zalano nasyconym NH4CI (40 ml) i ekstrahowano Et2O (2 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii „flash, stosując jako eluent mieszaninę 20:1 heksany: EtOAc, otrzymując 7-furylo-3-metylo-4-chromanon (60) (1,78 g) jako żółte ciało stałe, temperatura topnienia 94-95°C.
Do roztworu 7-furylo-3-metylo-4-chromanonu (60) (500 mg, 2,19 mmoli) i chlorowodorku hydroksyloaminy (167 mg, 2,41 mmoli) w metanolu (5 ml) dodano porcjami octan sodu (395 mg, 4,82 mmoli) i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Reakcję zatrzymano H2O i ekstrahowano eterem (2 x 25 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, otrzymując oksym 7-furylo-3-metylo-4-chromanonu (61) jako białe ciało stałe, temperatura topnienia 175-177°C.
Chlorek toluenosulfonylu (397 mg, 2,08 mmoli) dodano w temperaturze 0°C do roztworu oksymu 7-furylo-3-metylo-4-chromanonu (61) (461 mg, 1,89 mmoli) i pirydyny (0,5 ml) w CH2CI2 (10 ml). Po 6 godzinach mieszaninę rozcieńczono CH2CI2 (30 ml) i przemyto 5% HCl (20 ml). Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii „flash, stosując jako eluent mieszaninę 5:1 heksany: EtOAc, otrzymując O-(toluenosulfonylo)-oksym 7-furylo-3-metylo-4-chromanonu (62) (429 mg) w postaci różowego ciała stałego, temperatura topnienia 163-164°C (z rozkładem).
Do mieszanego roztworu O-(toluenosulfonylo)-oksymu 7-furylo-3-metylo-4-chromanonu (62) (410 mg, 1,0 mmoli) w benzenie (4 ml) dodano etanolowy roztwór etanolanu sodu (0,35 ml, 2,87 M, 1,0 mmoli). Po 18 godzinach dodano 3 N HCl (6 ml) i warstwy rozdzielono. Fazę organiczną ekstrahowano następnie 3 N HCl (2 x 10 ml), a połączone ekstrakty wodne zatężono, otrzymując surowy tytułowy związek 63 w postaci pomarańczowego ciała stałego (388 mg), którego użyto jako takiego
Chlorowodorek 2-amino-7-(3'-metoksypropynylo)-3-metylo-4-chromanonu (65).
Ten chlorowodorek aminy wytworzono jak pokazano na schemacie 13. Tak więc, 7-trifluorometanosulfoniano-3-metylo-4-chromanon (3,10 g, 10 mmoli) (wytworzony zgodnie z procedurą
PL 205 059 B1
K. Kocha i M. S. Biggersa, J. Org. Chem. 1994, 59, 1216) dodano do roztworu eteru metylowopropargilowego (1,05 g, 15 mmoli), (Ph3P)4Pd (210 mg, 0,30 mmoli) i Et3N (6 ml) w DMF (30 ml) i ogrzewano w temperaturze 70°C przez godzinę . Po ochłodzeniu mieszaninę zalano nasyconym NH4CI (40 ml) i ekstrahowano Et2O (2 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii „flash, stosując jako eluent mieszaninę 9:1 heksany-EtOAc, otrzymując 7-(3'-metoksypropynylo)-3-metylo-4-chromanon (64) (1,40 g) w postaci białego ciała stałego, temperatura topnienia 60-63°C.
Konwersję związku 64 do tytułowego związku 65 przeprowadzono w taki sam sposób jak opisano wyżej dla chlorowodorku 2-amino-7-furylo-3-metylo-4-chromanonu.
Chlorowodorek 2-amino-a-tetralonu (66).
Ten związek otrzymano z α-tetralonu jak pokazano na schemacie 14, w tej samej procedurze jak opisano powyżej dla chlorowodorku 2-amino-7-furylo-3-metylo-4-chromanonu.]
Chlorowodorek 2-amino-endo-6,9-etanobicyklo[4.4.0]dec-7-enonu (70).
Ten chlorowodorek aminy wytworzono jak pokazano na schemacie 15. Tak więc, do roztworu 2-cykloheksen-1-onu (2,0 g, 20,8 mmoli) w toluenie (100 ml) dodano chlorek glinu (700 mg, 5,2 mmoli). Po 40 minutach dodano cykloheksadien (8,3 g, 104 mmoli) i ogrzewano do 100°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu, mieszaninę rozcieńczono Et2O (300 ml) i przemyto nasyconym NaHCO3 (2 x 150 ml) i solanką (100 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii „flash, stosując jako eluent mieszaninę 50:1 heksany-Et2O, otrzymując endo-2,5-etanobicyklo[4.4.0]dec-7-en-10-on (67) (2,77 g), który był czysty według 1H-NMR i GC/MS.
Roztwór endo-2,5-etanobicyklo[4.4.0]dec-7-en-10-onu (67) (2,17 g, 12,3 mmoli) w THF (20 ml) dodano w temperaturze -78°C do roztworu LDA (6,7 ml, 2,0 M w THF, 13,5 mmoli) w THF (30 ml). Po 45 minutach dodano chlorek trimetylosililu (2,0 g, 18,5 mmoli) i mieszaninę powoli ogrzano do 0°C. Mieszaninę rozcieńczono nasyconym roztworem NaHCO3 (30 ml), ekstrahowano Et2O (2 x 30 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w THF (60 ml) i dodano porcjami N-bromosukcynimid (2,6 g, 14,7 mmoli). Po 30 minutach, mieszaninę rozcieńczono nasyconym roztworem NH4CI (30 ml) i ekstrahowano Et2O (2 x 40 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii „flash, stosując jako eluent mieszaninę 33:1 heksany-Et2O, otrzymując 2-bromo-endo-6,9-etanobicyklo[4.4.0]dec-7-enon (68) (1,44 g) w postaci jasnożółtego oleju, który był czysty według 1H-NMR i GC/MS.
Do roztworu 2-bromo-endo-6,9-etanobicyklo[4.4.0]dec-7-enonu (68) (850 mg, 3,9 mmoli) w DMF (20 ml) dodano azydek sodu (280 mg, 4,3 mmoli). Po 2 godzinach mieszaninę rozcieńczono wodą (30 ml) i ekstrahowano Et2O (2 x 40 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii „flash, stosując jako eluent mieszaninę
PL 205 059 B1
20:1 heksany: Et2O, otrzymując 2-azydo-endo-6,9-etanobicyklo[4.4.0]dec-7-enon (69) (469 mg) w postaci oleju, który był czysty według 1H-NMR.
Trifenylofosfinę (486 mg, 1,85 mmoli) dodano do roztworu 2-azydo-endo-6,9-etanobicyklo[4.4.0]dec-7-enonu (69) (310 mg, 1,42 mmoli) w THF (10 ml) i wodzie (1 ml). Po wymieszaniu przez 12 godzin, mieszaninę rozcieńczono 6 N HCl (10 ml) i warstwy oddzielono. Fazę organiczną ekstrahowano 6 N HCl (2 x 5 ml) i połączone warstwy wodne zatężono do suchej masy, otrzymując żądany tytułowe związek 70 w postaci gęstego pomarańczowego oleju (500 mg), którego 1H-NMR (DMSO-d6) był zgodny z przypisaną strukturą.
endo-2-Aminonorbornano-5-karboksylan izopropylu (71) i endo-2-aminonorbornano-6karboksylan izopropylu (72).
72
Te aminy wytworzono z norborn-2-eno-5-karboksylanu izopropylu w taki sam sposób, jak opisano wcześniej (patrz schemat 9).
Ogólna procedura redukcyjnego aminowania ketonów do amin.
Keton (1 mmoli), octan amonu (20 mmoli) i sita molekularne 3A (2,8 równoważnika wagowego) mieszano w bezwodnym metanolu w suchej kolbie w atmosferze azotu. Dodano cyjanoboro-wodorek sodu (4 mmoli) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej do zaniku wyjściowego ketonu według analizy TLC. Metanol odpędzono z mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 6 N HCl. Po wymieszaniu przez 15 minut, niezasadowe substancje usunięto przez ekstrakcję eterem dietylowym. pH fazy wodnej ostrożnie podniesiono do ~8 stosując 50% wodny roztwór NaOH, i aminę ekstrahowano EtOAc (3 razy). Ekstrakty EtOAc połączono, przemyto solanką, osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono, otrzymując odpowiednią aminę. Surowa amina była ogólnie czysta i stosowano ją bez dalszego oczyszczania.
Ogólna procedura odbezpieczania BOC amin.
Do lodowato zimnego roztworu zabezpieczonej BOC aminy (1 mmoli) w suchym CH2CI2 (1 ml) dodano trietylosilan (0,5 ml) i kwas trifluorooctowy (1 ml). Postępy reakcji oceniano po zaniku substratu (5 minut do 1,5 godziny). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (10 ml) i EtOAc (20 ml), pH ustawiono na ~8 (wodny roztwór NaHCO3) i fazę organiczną oddzielono. Fazę wodną ekstrahowano EtOAc (2 x 15 ml). Fazy organiczne połączono, przemyto solanką, osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono, otrzymując aminę.
Wytwarzanie amin 73 i 74.
Te aminy wytworzono z odpowiednich znanych ketodilaktonów (J. Org. Chem. 1998, 63, 9889-94) w standardowych warunkach redukcyjnego aminowania opisanych powyżej. Widma 1H, 13CNMR i IR były zgodne z przypisanymi strukturami.
PL 205 059 B1
Wytwarzanie amin 77 i 78.
Wytwarzanie tych amin pokazano na schemacie 16. Makrodilakton 75 wytworzono zgodnie z procedurą J. Org. Chem. 1998, 63, 9889-94. Tak wię c, kwas N-t-BOC-asparaginowy (2,33 g) poddano reakcji z 2-chlorometylo-3-chloropropenem (1,25 g) i Cs2CO3 (7,0 g) w DMF (1000 ml) w standardowych warunkach makrolaktonizacji opisanych w powyższym odnośniku, otrzymując 1,12 g (wydajność 40%) związku 75 w postaci szklistego ciała stałego. Widmo masowe (EI-) wskazało [M-1]+ przy (m/e) 284, chociaż widma 1H, 13C NMR i IR były zgodne ze strukturą związku 75.
Do roztworu alkenu 75 (288 mg, 1,01 mmoli) w suchym EtOAc (6 ml) dodano 10% Pd/węgiel (60 mg). Powstałą mieszaninę przedmuchano azotem i mieszano pod ciśnieniem wodoru 310,3 kPa (45 psi) w aparacie do uwodorniania Parra przez 2,5 godziny.
Mieszaninę reakcyjną przedmuchano azotem, przesączono i zatężono. Z pozostałości, po oczyszczaniu metodą kolumnowej chromatografii „flash (żel krzemionkowy, mieszanina 7:3 heksanEtOAc), otrzymano 91 mg (wydajność 32%) zredukowanego produktu 76. Widma 1H, 13C-NMR i IR były zgodne ze strukturą 76.
Usuwanie grupy zabezpieczającej BOC ze związków 75 i 76, według ogólnej procedury odbezpieczania BOC opisanej wcześniej, dała odpowiednie aminy 77 i 78. Widma 1H, 13C-NMR i IR były zgodne z przypisanymi strukturami.
PL 205 059 B1
Synteza fenylodilaktonu 81.
Do lodowato zimnego (0°C), dobrze mieszanego roztworu kwasu fenylobursztynowego (0,923 g, 5,2 mmoli) i DMAP (0,064 g, 0,52 mmoli) w suchym CH2CI2 (55 ml) wkroplono pod azotem roztwór BOC-serynolu (Synthesis 1998, 1113-1118) (1,0 g, 5,2 mmoli) w czasie 30 minut. Powstałą mieszaninę powoli ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez dodatkowe 12 godzin, rozcieńczono CH2CI2 (40 ml), i ekstrahowano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (3 x 10 ml). Zasadowe ekstrakty połączono, ostrożnie zakwaszono 2 N HCl i ekstrahowano EtOAc (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty EtOAc przemyto solanką, osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono, otrzymując białą pianę (1,7 g). 1H-NMR wskazał diastereomeryczną mieszaninę 1:1 kwasów 79.
Do dobrze mieszanej lodowato zimnej zawiesiny kwasów 79 (1,00 g, 2,72 mmoli) i trifenylofosfiny (786 mg, 3,0 mmoli) w suchym THF (122 ml) dodano roztwór azodikarboksylanu dietylu (0,52 g, 3,0 mmoli) w THF (55 ml) kroplami w czasie 3 godzin. Powstałą mieszaninę powoli ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez dodatkowe 5 godzin i zatężono do około 5 ml. Pozostałą mieszaninę rozcieńczono EtOAc (50 ml) i wodą (20 ml). Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodnym roztworem NaHCO3 (10 ml), solanką (10 ml), osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono, otrzymując oleistą pozostałość. Oczyszczanie metodą chromatografii „flash (żel krzemionkowy, heksany) dało 228 mg (wydajność 22%) mieszaniny 1:1 dilaktonów 80, temperatura topnienia = 161-162°C. Widmo masowe (El) wskazało M+ przy m/e 349.
Usunięcie grupy zabezpieczającej BOC w standardowych warunkach odbezpieczania BOC opisanych wcześniej dało aminę 81.
PL 205 059 B1
Wytwarzanie tych związków przedstawiono na Schemacie 18. Do mieszanego roztworu serynolu (3,0 g, 15,7 mmoli), pirydyny (1,24 g, 0,98 mol) i DMAP (0,19 g, 1,57 mmoli) w suchym CH2CI2 (140 ml) wkroplono roztwór bezwodnika N-CBz-asparaginowego (3,52 g, 14,13 mmoli) w suchym THF (20 ml). Po wymieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatężono do objętości około 10 ml i rozcieńczono EtOAc (100 ml) i wodą (30 ml). Odczyn pH ustawiono na 8,5 (wodny roztwór NaHCO3) i fazę wodną oddzielono, zakwaszono 2 N HCl do pH 3 i ekstrahowano EtOAc (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono, otrzymują c 5,8 g zwią zku 82 jako pienistej biał ej substancji. Widma 1H-NMR wskazał y, ż e był dość czysty i zawierał mieszaninę diastereomerów.
Do roztworu trifenylofosfiny (3,60 g, 13,75 mmoli) i 1,3-diizopropylokarbodiimidu (2,80 g, 13,75 mmoli) w suchym THF (1,15 1) wkroplono w czasie 3 godzin roztwór kwasu 82 (5,5 g, 12,5 mmoli) w suchym THF (100 ml). Powsta łą mieszaninę mieszano przez dodatkowe 6 godzin, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 20 ml, i rozcieńczono eterem (200 ml) i wodą (100 ml). Fazę organiczną oddzielono i przemyto 5% wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii „flash, otrzymując 1,3 g (wydajność 23%) żądanych dilaktonów 83. Widmo masowe (ES-) wskazało m/e 421 (M-1)+. Widma 1H, 13C-NMR i IR były zgodne ze strukturą 83.
Dilakton 83 odbezpieczono w standardowych warunkach odbezpieczania BOC, otrzymując aminę 84.
Do roztworu zabezpieczonego N-CBz dilaktonu 83 (200 mg, 0,47 mmoli) w EtOAc (10 ml) dodano 10% Pd/C (40 mg), i powstałą mieszaninę mieszano pod ciśnieniem z balonu gazowego wodoru przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną przedmuchano N2, przesączono przez lejek ze spiekiem
PL 205 059 B1 szklanym i zatężono, otrzymując aminę 85 (126 mg). Tej surowej aminy użyto bez dalszego oczyszczania.
Wytwarzanie amin 86 i 88.
Syntezę 2,6,6-trimetylo-2,4-cykloheptadienyloaminy (86) i 2,3,6,6-tetrametylo-3-cykloheptenonu (87), który jest prekursorem aminy 88, pokazano na schemacie 19. Tak więc, eukarwon (Can. J. Chem. 1974, 52, 1352) łatwo przekształcono w odpowiadającą aminę 86, stosując katalizowaną izopropanolanem tytanu/NaBH4/Et3N procedurę redukcyjnego aminowania opisaną w Synlett 1999, 1781. Katalizowana Cu(I) addycja Michaela trimetyloglinu do eukarwonu, z użyciem procedury opisanej w Tetrahedron 1995, 51, 743-754, dała 2,3,5,5-tetrametylo-3-cykloheptenon (87). Przekształcono go w 2,3,5,5-tetrametylo-2-cykloheptenyloaminę (88) zgodnie z ogólną procedurą opisaną w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 9927783.
N-Metylo-N-(2-fenyloetylo)-(1,5,5-trimetylo-3-amino-cykloheksylo)karbamid (89).
Kwas 1,5,5-trimetylo-3-okso-1-cykloheksylokarboksylowy (M. S. Ziegler i R. M. Herbst, J. Org. Chem. 1951, 16, 920) sprzężono z N-metylo-2-fenyloetyloaminą, stosując standardowe warunki sprzęgania z użyciem HOAt, EDCI i DMAP, otrzymując [N-metylo-N-(2-fenyloetylo)j-1,5,5-trimetylo-3-okso-1-cyklo-heksylokarboksyamid w postaci bladożółtego oleju. Widmo masowe wskazało na jon macierzysty przy m/e 301. Widma 1H i 13C-NMR były zgodne z tą strukturą.
Aminę 89 wytworzono z tego ketonu zgodnie z ogólną procedurą opisaną w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 9927783, przez przekształcenie odpowiadającego N-hydroksyoksymu, a następnie uwodornienie w obecności Ni Raney'a®. 1H-NMR aminy wykazał mieszaninę diastereomerów 1:1.
3-(3,3-Dimetylobutoksykarbonylo)-3,5,5-trimetylocykloheksyloamina (90).
Kwas 1,5,5-trimetylo-3-okso-1-cykloheksylokarboksylowy (3,0 g) (M. S. Ziegler i R. M. Herbst, J. Org. Chem. 1951, 16, 920) potraktowano 3,3-dimetylopentanolem (1,84 g), DMAP (2,21 g) i 1,3-diizopropylokarbodiimidem (2,17 g) w CH2CI2 (80 ml) w standardowych warunkach sprzęgania otrzymując 2,41 g (wydajność 55%) 3-(3,3-dimetylobutoksykarbonylo)-3,5,5-trimetylocykloheksanonu. Widmo masowe (El) wskazało na macierzysty jon przy m/e 268.
Ten keton przekształcono w tytułową aminę 90 zgodnie z ogólną procedurą opisaną w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 9927783, przez przekształcenie do odpowiadającego oksymu, a następnie uwodornienie w obecności Ni Raney'a®. 1H-NMR aminy 90 wykazał mieszaninę diastereomerów 1:1.
PL 205 059 B1
4-(4,6-Bis-trifluorometylo-2-pirydylo)oksy-3,3,5,5-tetrametylocykloheksyloamina (93).
Syntezę tej aminy pokazano na schemacie 20. Tak więc, acetal etylenowy 4-hydroksy-3,3,5,5-tetrametylocykloheksanoaldehydu (900 mg, 4,2 mmoli) rozpuszczono w suchym DMF (8,4 ml), mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano 35% (wagowo) olejową zawiesinę KH (591 mg, 5,04 mmoli). Po wymieszaniu mieszaniny przez godzinę wkroplono roztwór 2-chloro-4,6-bis-trifluoro-metylo-2-pirydyny (1,48 g, 6,3 mmoli) w DMF (2 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę, następnie w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, i ostrożnie zalano chlorkiem amonu. Dodano eter dietylowy (100 ml) i fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono do ciemnobrunatnego ciała stałego. Rekrystalizacja z gorących heksanów dała 950 mg (wydajność 53%) acetalu etylenowego 4-(4,6-bis-trifluorometylo-2-pirydylo)oksy-3,3,5,5-tetrametylocykloheksanoaldehydu (91), temperatura topnienia = 105-106°C.
Acetal 91 (900 mg) rozpuszczono w mieszaninie 1:1:1 (30 ml) THF, dioksanu i 2 N HCl, i powstały roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, gdy to GC wskazała na pełny zanik substratu. Mieszaninę rozcieńczono wodą i eterem dietylowym (50 ml każdego), fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono (Na2SO4) i zatężono, otrzymując oleistą pozostałość. Tę pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan-EtOAc, 5:1), otrzymując 712 mg (wydajność 96%) ketonu 92 w postaci bezbarwnego oleju. Widmo masowe (El) wskazało na macierzysty jon m/e 383.
Redukcyjne aminowanie związku 92 do tytułowej aminy 93 przeprowadzono zgodnie z ogólną procedurą opisaną w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 9927783.
PL 205 059 B1
Schemat 21
3-(2,3-Dichloropropyloksy)metyIo-3,5,5-trimetylocykloheksyloamina (97).
Syntezę aminy 97 pokazano na schemacie 21. Dichlorowanie alkenu 94, zgodnie z procedurą
Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1831-4, dało acetal 95. Ten ostatni (500 mg) rozpuszczono w mieszaninie 1:1 THF i 2 N HCl. Powstały roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę, gdy TLC wskazała, że substrat zaniknął. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i wodą (30 ml każdej) i fazę organiczną oddzielono i przemyto solanką, osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono, otrzymując 383 mg ketonu 96 w postaci oleju. 1H-NMR był zgodny z diasteromeryczną mieszaniną izomerów. Redukcyjne aminowanie zgodnie ze standardową procedurą opisaną wcześniej dało tytułową aminę 97.
3-Benzoilo-3,5,5-trimetylocykloheksyloamina (100).
Wytwarzanie tej aminy pokazano na schemacie 22. Acetal etylenowy 3-cyjano-3,5,5-tetrametylocykloheksanoaldehydu (98) (opis zgłoszenia międzynarodowego WO 9927783), po reakcji z fenylolitem, następnie hydrolizie kwasowej, dał diketon 99, który przekształcono w tytułowy aminoketon 100 zgodnie z procedurą z powyższego zgłoszenia patentowego.
PL 205 059 B1
ii. żel krzemionkowy
Schemat 23
5e-(2-Fenyloetylo)-3e-metoksy-4e-metylo-4-nitro-cykloheksyloamina (105).
Wytwarzanie aminy 105 pokazano na schemacie 23. Kondensacja nitroetanu z dihydrocynamoaldehydem, zgodnie z procedurą Bull. Chem. Soc. Jap. 1968, 41, 1441, dała odpowiadający nitroalkohol 101. Odwodnienie 101, zgodnie z procedurą Synthesis, 1982, 1017, a następnie izomeryzacja na polimerze z trifenylofosfiną (Tetrahedron Lett. 1998, 39, 811-812) dała alken 103. Cykloaddycja Dielsa-Aldera 103 do dienu Danishefsky'ego, zgodnie z procedurą Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1717 dała keton 104. Keton 104 przekształcono w aminę 105 zgodnie ze standardową procedurą publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 9927783.
3-Cyjano-3,5,5-trimetylocykloheksyloamina (106).
Ten związek wytworzono (schemat 24) przez redukcyjne aminowanie 3-cyjano-3,5,5-trimetylocykloheksanonu zgodnie ze standardową procedurą redukcyjnego aminowania opisaną powyżej. Widmo masowe (El) wskazało na macierzysty jon m/e 167.
3-Amino-5-fenylotiopiran (107).
Ten związek wytworzono jak pokazano na schemacie 25. Tak więc, do 0,96 g (5 mmoli) 5-fenylo-3-tiopiranonu (P. T. Lansbury, i in., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 5649) w 50 ml bezwodnego metanolu dodano 7,7 g (100 mmoli) octanu amonu i 6,5 g sit molekularnych 3A. Po wymieszaniu przez 30 minut w temperaturze pokojowej dodano porcjami 1,25 g (20 mmoli) cyjanoborowodorku
PL 205 059 B1 sodu. Po wymieszaniu przez 16 godzin, mieszaninę przesączono grawitacyjnie i odparowano metanol pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy lód/HCl i eter. Kwaśną fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie eterem, następnie zalkalizowano lodem i 50% wodnym roztworem NaOH. Mieszaninę ekstrahowano CH2CI2, osuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując 0,19 g (20%) związku tytułowego. GC/MS wykazała czystość 100% z jonem cząsteczkowym 193.
4-(4-Trifluorometylo)fenoksycykloheksyloamina (109).
Ten związek wytworzono zgodnie ze schematem 26. Do mieszanego roztworu wodorku sodu (1,2 g, 0,05 mol) w 50 ml DMF wkroplono w czasie 10 minut roztwór 1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-olu (7,5 g, 0,047 mol) w 15 ml DMF. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Dodano w jednej porcji 4-fluorotrifluorometylobenzen (7,71 g, 0,047 mol) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i następnie przez noc w temperaturze 70°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do zimnej wody (700 ml) i roztwór lekko zakwaszono dodając 1 N HCl. Mieszaninę przesączono, a wodny przesącz ekstrahowano heksanem (2 x 150 ml). Przesączone ciało stałe rozpuszczono w ekstraktach heksanowych i przemyto wodą (50 ml). Roztwór osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, otrzymując białe ciało stałe. Ciało stałe rekrystalizowano z mieszaniny metanol/woda, otrzymując czysty ketal (8,6 g, 61%).
Żel krzemionkowy (30 g) umieszczono w zawiesinie w 150 ml CH2CI2. Do tej zawiesiny wkroplono w czasie 5 minut 7 ml 12% roztworu HCl w wodzie. Mieszaninę mieszano energicznie dla zapobiegania zbrylaniu. Dodano roztwór powyższego ketalu (8,0 g, 26,49 mmoli) rozpuszczony w 75 ml CH2CI2 i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Następnie mieszaninę przesączono i warstwę żelu krzemionkowego przemyto 500 ml CH2Cl2.Rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 5,8 g (86%) 4-(4-trifluorofenoksy)cykloheksanonu (108).
Redukcyjne aminowanie ketonu 108 zgodnie ze standardową procedurą redukcyjnego aminowania opisaną powyżej, dało tytułowy związek 109.
Schemat 27
4-Benzoiloksy-3,3,5,5-tetrametylocykloheksyloamina (111).
Ten związek wytworzono według procedury ze schematu 27. Do mieszanego roztworu 7,7,9,9-tetrametylo-1,4-dioksaspiro-[4.5]dekan-8-olu (0,37 g, 1,73 mmoli) w 6 ml THF ochłodzonego do 0°C wkroplono n-BuLi (2,5 M w heksanach, 1,73 mmol, 0,7 ml). Mieszaninę mieszano przez 10 minut. Następnie dodano chlorek benzoilu (1,73 mmol, 0,2 ml) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do 50 ml 0,5 N NaOH i ekstrahowano eterem (3 x 20 ml). Warstwę eterową osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii radialnej, stosując jako eluent mieszaninę 4:1 heksan-EtOAc. Tak otrzymano 0,55 g (—100%) benzoiloksyketalu.
Żel krzemionkowy (2,2 g) umieszczono w zawiesinie w 10 ml CH2CI2. Do tej zawiesiny wkroplono w czasie 5 minut 0,5 ml 12% roztworu HCl w wodzie. Mieszaninę mieszano energicznie dla zapobiegania zbrylaniu. Dodano roztwór powyższego benzoiloksyketalu rozpuszczonego w 5 ml CH2CI2 i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę przesączono następnie i warstwę żelu krzemionkowego przemyto 100 ml CH2Cl2. Rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 0,46 g (90%) benzoiloksycykloheksanonu 110 w postaci przejrzystego oleju.
PL 205 059 B1
Do mieszanego roztworu benzoiloksycykloheksanonu 110 (0,46 g, 1,68 mmoli) w 4 ml metanolu dodano w jednej porcji roztwór chlorowodorku hydroksyloaminy (0,23 g, 3,25 mmoli) i octanu potasu (0,32 g, 3,25 mmoli) w 4 ml wody. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano wodę (20 ml) i powstałą mieszaninę ekstrahowano eterem (3 x 10 ml). Ekstrakty eterowe połączono, przemyto nasyconym NaHCO3 (1 x 20 ml) i solanką (1 x 15 ml). Warstwę eterową osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono otrzymując żądanego oksymu (0,39 g, 80%) jako mieszaniny izomerów E i Z.
Nikiel Raneya® (0,8 g mokrej masy, Aldrich Chemical Co.) w 500 ml butli ciśnieniowej Parra przemyto wodą (3 x 20 ml) następnie etanolem (3 x 20 ml), dekantując za każdym razem rozpuszczalnik przemywający. Do tego przemytego katalizatora dodano roztwór oksymu (0,39 g, 1,35 mmoli) w bezwodnym etanolu (30 ml). Pewne ogrzewanie tego roztworu był o konieczne dla rozpuszczenia. Powstałą mieszaninę nasycono amoniakiem przepuszczając gazowy amoniak przez roztwór przez 1 minutę . Ten roztwór umieszczono w atmosferze wodoru (początkowe ciś nieniem wodoru = 344,7 kPa (50 psi)) na wytrząsarce Parra i wytrząsano przez 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono następnie przez warstwę Celite® i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując niemal bezbarwną ciecz (0,37 g, wydajność ilościowa). Protonowy NMR i GC/MS były zgodne z tą substancją będącą diastereomeryczną mieszaniną (stosunek 4:1) tytułowej aminy 111. Tej substancji użyto jako takiej bez dodatkowego oczyszczania.
Schemat 28
4-Amino-2,2,6,6-tetrametylocykloheksylo-6-chloro-2-pirydyno-karboksylan (113).
Ten związek zsyntetyzowano jak pokazano na schemacie 28. Do mieszanego roztworu 7,7,9,9-tetrametylocykloheksylo-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-olu (0,32 g, 1,50 mmoli) w 5 ml THF ochłodzonego do 0°C wkroplono n-BuLi (2,5 M w heksanach, 1,50 mmol, 0,6 ml). Mieszaninę mieszano przez 10 minut. Następnie dodano chlorek 6-chloropikolinoilu (1,50 mmol, 0,26 g) jako roztwór w 1 ml THF, po czym reakcję pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Roztwór zestalił się, więc dodano dodatkowe 5 ml THF i mieszaninę mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do 40 ml 0,5 N NaOH i ekstrahowano eterem (3 x 20 ml). Warstwę eterową osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Protonowy NMR ujawnił spodziewany produkt wraz z substratem w stosunku 1,6:1. Tych związków nie można oddzielić przez chromatografię na żelu krzemionkowym, więc mieszaninę przeniesiono do następnego etapu i oczyszczono tam.
Żel krzemionkowy (1,4 g) umieszczono w zawiesinie w 10 ml CH2Cl2. Do tej zawiesiny wkroplono w czasie 5 minut 0,3 ml 12% roztworu HCl w wodzie. Mieszaninę mieszano energicznie dla zapobiegania zbrylaniu. Dodano roztwór powyższej mieszaniny rozpuszczonej w 5 ml CH2CI2 i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Następnie mieszaninę przesączono i warstwę żelu krzemionkowego przemyto 100 ml CH2CI2. Rozpuszczalnik odparowano, otrzymując olej. Strącenie żądanego estru pikolinowego 112 prowadzono dodając 10 ml mieszaniny 4:1 heksan-EtOAc. Powstałe ciało stałe przesączono i przemyto 10 ml mieszaniny 4:1 heksan-EtOAc. Popłuczyny heksan-EtOAc połączono i odparowano otrzymując oleju. Powyższą procedurę powtórzono 3 razy, otrzymując ester pikolinowy 112 w postaci biał ego ciał a stałego (214 mg, 46% w dwu etapach). Protonowy NMR i GC/MS pokazał żądany produkt z czystością > 95%.
Mieszaninę tego estru (200 mg, 0,65 mmoli), izopropanolanu tytanu(IV) (1,30 mmol, 0,38 ml), chlorku amonu (1,30 mmol, 70 mg) i trietyloaminy (1,30 mmol, 0,18 ml) w absolutnym etanolu (10 ml) mieszano pod azotem w temperaturze otoczenia przez 12 godzin. Następnie dodano borowodorek sodu (0,97 mmol, 40 mg) i powstałą mieszaninę mieszano przez dodatkowe 8 godzin w temperaturze otoczenia. Następnie reakcję zatrzymano, wylewając do wodnego roztworu amoniaku (20 ml, 2,0 M), i powstał y roztwór ekstrahowano eterem (3 x 20 ml). Po łączone ekstrakty eterowe ekstrahowano 2 N HCl (2 x 20 ml) dla oddzielenia substancji niezasadowych. Kwasowy roztwór przemyto raz eterem (20 ml)
PL 205 059 B1 i nastę pnie potraktowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu (2 N) do pH 10-12, i ekstrahowano EtOAc (3 x 20 ml). Połączone popłuczyny EtOAc osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, otrzymując olej. Ta substancja była zgodna z diastereomeryczną mieszaniną 6:1 tytułowych cykloheksyloamin. Protonowe NMR i GC/MS wykazały żądany produkt z czystością ~75%. Tej mieszaniny amin użyto jako takiej bez dalszego oczyszczania.
trans-2-Tiometylocykloheksyloamina.
Tę aminę wytworzono z cykloheksenu, stosując technikę azasulfenylowania B. M. Trosta i T. Shibaty, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 3225.
4-Fenylotiocykloheksyloamina (115).
Ten związek wytworzono według procedury pokazanej na schemacie 29. Do mieszanego roztworu 4-fenylotiocykloheksanonu (V. K. Yadav i D. A. Jeyaraj, J. Org. Chem. 1998, 63, 3474) (1,20 g, 5,83 mmoli) w 20 ml metanolu dodano w jednej porcji roztwór chlorowodorku benzyloksyaminy (1,80 g, 11,22 mmoli) i octanu potasu (1,10 g, 11,22 mmoli) w 20 ml wody. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano wodę (60 ml) i powstałą mieszaninę ekstrahowano eterem (3 x 40 ml). Ekstrakty eterowe połączono, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (1 x 50 ml) i solanką (1 x 40 ml). Warstwę eterową osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono otrzymując oleju. Tę substancję oczyszczono metodą chromatografii radialnej (9:1 heksan-EtOAc), otrzymując odpowiadający O-benzylooksym 114 (1,72 g, 95%) jako mieszaninę izomerów E i Z.
Wodorek glinowo-litowy (5,08 mmol, 0,19 g) umieszczono w zawiesinie w 10 ml bezwodnego eteru i ochłodzono do 0°C. Wkroplono O-benzyloksym 114, rozpuszczony w 5 ml eteru, i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny. Nadmiar wodorku glinowo-litowego zniszczono dodając ostrożnie, jednocześnie, wodę (0,2 ml) i 1 N NaOH (0,2 ml). Mieszaninę przesączono i sole przemyto 50 ml eteru. Rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 0,62 g (93%) tytułowej aminy 115 w postaci oleju. Protonowy NMR i GC/MS wykazały, że produkt stanowią diastereomeryczne aminy w stosunku 1,3:1, o czystości > 95%.
Schemat 30
3-{[3-(Trifluorometylo)-2-pirydynylo]sulfanylo}-cykloheksyloamina (117).
Tę aminę wytworzono według sposobu pokazanego na schemacie 30. Do mieszanego roztworu 2-cykloheksen-1-onu (0,44 ml, 4,58 mmoli) i 2-merkapto-5-trifluorometylopirydyny (0,82 g, 4,58 mmoli) w 20 ml CH2CI2 w temperaturze otoczenia dodano trichlorek bizmutu (60 mg, 0,18 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii radialnej, stosując jako eluent 4:1 heksan-EtOAc, otrzymując 1,12 g (89%) sprzężonego produktu addycji, 2-(3-okso-cykloheksylotio)-5-trifluorometylo-pirydyny (116).
Do mieszanego roztworu związku 116 (0,26 g, 0,95 mmoli) w 3 ml metanolu dodano w jednej porcji roztwór chlorowodorku benzyloksyaminy (0,29 g, 1,83 mmoli) i octanu potasu (0,18 g, 1,83 mmoli)
PL 205 059 B1 w 3 ml wody. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano wodę (10 ml) i powstałą mieszaninę ekstrahowano eterem (3 x 10 ml). Ekstrakty eterowe połączono, przemyto nasyconym NaHCO3 (1 x 15 ml) i solanką (1 x 15 ml). Warstwę eterową osuszono nad MgSO4, przesączono zatężono otrzymując oleju. Tę substancję oczyszczono metodą chromatografii radialnej (9:1 heksanEtOAc), otrzymując rozdzielone oksymy (0,32 g, 89%). Izomer E (Rf = 0,33) i izomer Z (Rf = 0,25) wykazały zgodną charakterystykę widmową protonowego NMR i GC/MS.
Wodorek glinowo-litowy (1,33 mmol, 50 mg) umieszczono w zawiesinie w 3 ml bezwodnego eteru i ochłodzono do 0°C. Wkroplono połączone oksymy rozpuszczone w 1 ml eteru, i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny. Nadmiar wodorku glinowo-litowego zniszczono, dodając ostrożnie jednocześnie wodę (50 μ!) i 1 N NaOH (50 μ!). Mieszaninę przesączono i sole przemyto eterem do objętości 100 ml. Roztwór eterowy ekstrahowano
N HCl (2 x 50 ml) dla oddzielenia substancji niezasadowych. Kwasowy roztwór wodny przemyto raz eterem (50 ml), następnie potraktowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu (2 M) do pH 10-12, i ekstrahowano eterem (3 x 50 ml). Warstwę eterową osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, otrzymując 121 mg (52%) żądanej tytułowej aminy 117 w postaci oleju. Protonowy NMR i GC/MS wykazały, że produkt stanowią diastereomeryczne aminy w stosunku 1,3:1, o czystości > 95%.
118 119 120
Schemat 3 1
1-(5-Amino-1,3,3-trimetylocykloheksylo)-4-fenylo-1-butanon (120).
Syntezę aminy przeprowadzono sposobem przedstawionym na schemacie 31. Zawiesinę naftalenu (1,23 g, 9,57 mmoli) i granulek litu (67 mg, 9,57 mmoli) w 10 ml THF w temperaturze otoczenia mieszano przez noc pod azotem. Ten roztwór naftalidku litu ochłodzono do -60°C i dodano siarczek 3-fenylopropylowo-fenylowy (1,1 g, 4,78 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do -20°C dla zapewnienia kompletności reakcji i następnie znów ochłodzono do -60°C. Dodano roztwór 7-cyjano-7,9,9-trimetylo-1,4-dioksaspiro[4.5]dekanu (0,5 g, 2,39 mmoli) w 5 ml THF i roztwór ogrzano do 0°C i mieszano przez 2 godziny w tej temperaturze. Reakcję zatrzymano przez dodanie 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonu i następnie potraktowano 2 N HCl do pH ~4 i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę ekstrahowano eterem (3 x 30 ml), osuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii radialnej, stosując jako eluent mieszaninę 6:1 heksan-EtOAc. Tak otrzymano mieszaninę 1:3 3-(2-okso-4-fenylobutylo)-3,5,5-trimetylocykloheksanonu 118 (136 mg, Rf = 0,18) i jego ketalu (509 mg, Rf = 0,33), produktu niecałkowitej hydrolizy. Łączną wydajność addycji 1-litio-3-fenylopropanu do nitrylu obliczono na 85%.
Żel krzemionkowy (1,82 g) umieszczono w zawiesinie w 10 ml CH2CI2. Do tej zawiesiny wkroplono w czasie 5 minut 0,41 ml 12% roztworu HCl w wodzie. Mieszaninę mieszano energicznie dla zapobiegania zbrylaniu. Dodano roztwór powyższego ketalu rozpuszczonego w 2 ml CH2CI2 i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Następnie mieszaninę przesączono i warstwę żelu krzemionkowego przemyto 50 ml CH2CI2. Rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 0,48 g (100%) 3-(1-okso-4-fenylobutylo)-3,5,5-trimetylocykloheksanonu (118) w postaci przejrzystego oleju zgodnego z jego właściwościami NMR i GC/MS.
Do mieszanego roztworu tego bis-ketonu (0,62 g, 2,17 mmo-li) w 7 ml metanolu dodano w jednej porcji roztwór chlorowodorku hydroksyloaminy (0,16 g, 2,28 mmoli) i octanu sodu (0,25 g, 3,03 mmoli) w 7 ml wody. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Dodano wodę (20 ml) i powstałą mieszaninę ekstrahowano eterem (3 x 20 ml). Ekstrakty eterowe połączono, przemyto nasyconym NaHCO3 (1 x 20 ml) i solanką (1 x 20 ml). Warstwę eterową osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, otrzymując żądany monooksym 119 (0,57 g, 87%) jako mieszaninę izomerów E i Z.
Nikiel Raneya® (0,8 g mokrej masy, Aldrich Chemical Co.) w 500 ml butli ciśnieniowej Parra przemyto wodą (3 x 20 ml) następnie etanolem (3 x 20 ml), dekantując za każdym razem rozpuszczalnik przemywający. To tego przemytego katalizatora dodano roztwór oksymu 119 (0,57 g, 1,89 mmoli) w bezwodnym etanolu (40 ml). Powstałą mieszaninę nasycono amoniakiem, przepuszczając gazowy amoniak przez roztwór przez 1 minutę. Ten roztwór umieszczono w atmosferze wodoru (początkowe ciśnienie wodoru = 344,7 kPa (50 psi)) na wytrząsarce Parra i wytrząsano przez 7 godzin. Mieszaninę
PL 205 059 B1 reakcyjną przesączono następnie przez warstwę Celite® i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując olej (0,43 g, 80%). Analiza metodą GC/MS wykazała diastereomeryczną mieszaninę 1:1 tytułowych amin 120, wraz z niewielką ilością niezidentyfikowanego produktu ubocznego. Tej mieszaniny amin użyto
Tę aminę wytworzono zgodnie ze schematem 32. Do 0,37 g (1,8 mmoli) 2-benzylo-6-metylo-4-piranonu (G. Piancatilli, i in., Synthesis, 1982, 248) dodano 0,22 g (3,1 mmoli) chlorowodorku hydroksyloaminy i 0,16 g (2 mmoli) octanu sodu w 10 ml metanolu. Po wymieszaniu przez noc, mieszaninę podzielono pomiędzy CH2CI2 i wodę. Fazę organiczną osuszono i odparowano. Po odstawieniu w temperaturze pokojowej oleista pozostał o ść zestalił a się , dają c 0,4 g (99%) żądanego oksymu 121 w postaci mieszaniny izomerów Z/E 1:1 (na podstawie GC/MS, jon czą steczkowy 219), i uż yto jej jako takiej w reakcji redukcji poniżej.
Do 0,4 g oksymu 2-benzylo-6-metylo-4-piranonu (121) (1,8 mmoli) w 50 ml 95% etanolu dodano 0,8 g (mokrej masy) niklu Raneya®, który przemyto wodą 3 razy i etanolem 3 razy. Mieszaninę umieszczono na 32 godziny pod ciśnieniem wodoru 446 kPa (41 psig) w wytrząsarce Parra. Po zmniejszeniu ciśnienia, mieszaninę przesączono grawitacyjnie i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy CH2CI2 i wodny roztwór węglanu sodu. Fazę organiczną osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,19 g mieszaniny żądanej tytułowej aminy 122 plus oksymu 121 w mieszaninie 2:1 zgodnie z analizą GC/MS. Mieszaniny użyto jako takiej bez dalszego rozdzielania.
1-Benzoilo-4-aminopiperydyna.
Ten związek wytworzono sposobem Bhattacharyya, i in., SynLett, 1999, 11, 1781.
123 124 125
Schemat 33
1-(4-Metylobenzylo)-4-piperydynyloamina (125).
Syntezę tego związku przeprowadzono według schematu 33. Do 5,05 g (50 mmoli) 4-hydroksypiperydyny i 7,08 g (50 mmoli) chlorku p-metylobenzylu w 25 ml t-butanolu dodano nadmiar stałego węglanu potasu, i mieszaninę ogrzewano na łaźni parowej przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i podzielono pomiędzy eter i wodę. Fazę organiczną ekstrahowano zimnym rozcieńczonym HCl, i kwasową fazę wodną ekstrahowano eterem dwukrotnie. Fazę wodną zalkaPL 205 059 B1 lizowano lodem i 50% wodnym roztworem NaOH i ekstrahowano eterem. Fazę eterową przemyto rozcieńczonym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5,3 g (52%) 1-(4-metylobenzylo)-4-hydroksypiperydyny (123) w postaci oleju. GC/MS wykazał a czystość 100% z jonem czą steczkowym przy 205.
Do 2,8 ml (32 mmoli) chlorku oksalilu w 75 ml CH2CI2 w temperaturze -78°C dodano 4,6 ml (64 mmoli) DMSO. Do tej mieszaniny dodano 5,3 g (26 mmoli) 1-(4-metylobenzylo)-4-piperydynolu 123 w 10 ml CH2CI2, i mieszaninę mieszano przez 5 minut na zimno. Mieszaninę zalano 18 ml (129 mmoli) trietyloaminy, pozostawiono do dojścia do temperatury pokojowej, i dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, osuszono i odparowano, otrzymując 4,27 g (81%) 1-(4-metylobenzylo)-4-piperydynonu (124), który użyto jako taki bez dalszego oczyszczania.
GC/MS wykazała czystość 100% z jonem cząsteczkowym przy 203.
Do 4,25 g (21 mmoli) 1-(4-metylobenzylo)-4-piperydynonu 124 w 200 ml bezwodnego metanolu dodano 32,2 g (420 mmoli) octanu amonu i 25 g sit molekularnych 3A. Po wymieszaniu przez 30 minut, dodano porcjami 5,25 g (84 mmoli) cyjanoborowodorku sodu. Po wymieszaniu przez 16 godzin, mieszaninę przesączono grawitacyjnie i odparowano metanol pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy eter i lód/HCl. Kwasową warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie eterem, zalkalizowano 50% wodnym roztworem NaOH i lodem, i ekstrahowano CH2CI2 otrzymując 2,1 g (48%) tytułowej aminy 125 w postaci gęstego oleju. GC/MS wykazała jon cząsteczkowy przy 204. Produktu użyto jako takiego bez dalszego oczyszczania.
1-(3-Trifluorometylobenzylo)-4-piperydynyloamina (127).
Wytworzona zgodnie ze schematem 34. Do 0,8 g (3,1 mmoli) 1-(3-trifluorometylobenzylo)-4-piperydonu [wytworzonego w taki sam sposób jak 1-(4-metylobenzylo)-4-piperydynon) 123] w 7 ml pirydyny dodano 0,22 g (3,1 mmoli) chlorowodorku hydroksyloaminy, i mieszaninę mieszano przez noc. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy eter i rozcień czony wodny roztwór wodorowę glanu sodu. Fazę organiczn ą osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,52 g (62%) oksymu jako oleju, który użyto jako taki w etapie uwodornienia poniżej. GC/MS pokazała jon cząsteczkowy przy 272.
Do 0,5 g (2 mmoli) tego oksymu w 75 ml etanolu dodano 0,5 g (mokrej masy) niklu Raneya®, który przemyto 3 razy wodą i etanolem. Przez mieszaninę barbotowano przez kilka minut gazowy amoniak i całość umieszczono pod ciśnieniem wodoru 411 kPa (45 psig) w wytrząsarce Parra przez 7 godzin.
Zbiornik odgazowano i mieszaninę przesączono grawitacyjnie. Pozostałość rozpuszczono w eterze, przesączono i odparowano, otrzymując 0,43 g (81%) tytułowej aminy 127, której użyto jako takiej bez dalszego oczyszczania. GC/MS wskazał na pojedynczy pik z jonem cząsteczkowym przy 258.
Cis/trans-2-metylo-3-tetrahydrofuryloamina (128).
PL 205 059 B1
Tę aminę otrzymano zgodnie ze sposobem ze schematu 35. Do 1,15 g (10 mmoli) oksymu 2-metylotetrahydrofuran-3-onu (wytworzonego w standardowych procedurach z dostępnego w handlu 2-metylotetrahydrofuran-3-onu) w 50 ml metanolu dodano 1 g (mokrej masy) niklu Raneya®, który przemyto po 3 razy wodą i etanolem i umieszczono w wytrząsarce Parra pod ciśnieniem wodoru 403,6 kPa (44 psig). Po 18 godzinach, mieszaninę odgazowano i przesączono grawitacyjnie. Metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w eterze i osuszono. Eterową fazę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,6 g (59%) tytułowej aminy 128 w postaci mieszaniny cis/trans. GC/MS wykazała 41% z jonem cząsteczkowym 101 i 59% z jonem cząsteczkowym 101. Mieszaninę amin zastosowano jako taką bez dalszego oczyszczania.
Schemat 3 6
2-Benzylo-2,6-dimetylo-4-piranyloamina (133).
Tę aminę otrzymano według procedury przedstawionej na schemacie 36. Do 4,88 g (19,7 mmoli) estru trimetylosililowego kwasu 3-trimetylosililoksymasłowego w 40 ml CH2CI2 w temperaturze -78°C dodano 2,4 g (18 mmoli) fenyloacetonu i 1 kroplę trifluorometanosulfonianu trimetylosililu. Mieszaninę odstawiono w chłodnych warunkach na 2 dni, następnie zalano 0,5 ml pirydyny i pozostawiono do uzyskania temperatury pokojowej. Fazę organiczną przemyto rozcieńczonym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,89 g (67%) 2-benzylo-2,6-dimetylo-4-metyleno-1,3-dioksan-4-onu (129), temperatura wrzenia 125-32°C przy 0,6 mm. GC/MS pokazała dwa izomery, każdy z pikiem podstawowym przy 134 (fenyloaceton).
Do 1,5 g (6,8 mmoli) 2-benzylo-2,6-dimetylo-4-metyleno-1,3-dioksan-4-onu (129) pod azotem dodano 2,9 g (13,9 mmoli) bis-(cyklopentylo)-bis-metylotytanocenu w 20 ml suchego THF. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zalano nadmiarem eteru. Całą mieszaninę przesączono przez złoże żelu krzemionkowego z eterem jako eluentem. Przesącz odparowano i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę EtOAc i heksanu (1:4) zawierającą 0,2% trietyloaminy. Zawierające produkt frakcje odparowano i umieszczono w zawiesinie w eterze naftowym, i przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,2 g ciała stałego. GC/MS pokazała mieszaninę w przybliżeniu 3:1 2-benzylo-2,6-dimetylo-4-metyleno-1,3-dioksanu (130) z jonem cząsteczkowym 218, i substratu 129. Mieszaniny użyto jako takiej w przegrupowaniu opisanym poniżej.
Do 1,2 g (5,5 mmoli) tej mieszaniny w 5 ml toluenu pod azotem dodano 10,99 ml (11 mmoli) wodorku triizobutyloglinu w temperaturze -78°C. Reakcję odstawiono w chłodzie na 16 godzin i następnie zalano kilkoma kroplami wody. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, i dodano nadmiar nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Mieszaninę ekstrahowano nadmiarem CH2CI2, trudne oddzielanie od soli glinu. Warstwę organiczną osuszono i odparowano, otrzymując 1,1 g (90%) 2-benzylo-2,6-dimetylo-4-hydroksypiranolu (131) w postaci mieszaniny izomerów 75:25 (według GC/MS).
Do 1,1 g (5 mmoli) związku 131 w 10 ml CH2CI2 dodano porcjami 1,6 g (7,5 mmoli) chlorochromianu pirydyniowego, mieszając mieszadłem magnetycznym. Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej, dodano eter i mieszaninę przesączono przez żel krzemionkowy i przemyto dokładnie eterem. Przesącz odparowano, otrzymując 0,88 g (80%) 2-benzylo-2,6-dimetylo-4-piranonu (132). GC/MS wykazała 99% czystości z pikiem podstawowym 127 (M-benzyl). Mieszaniny izomerów użyto jako takiej w redukcyjnym aminowaniu opisanym poniżej.
Do 0,88 g (4 mmoli) związku 132 w 40 ml bezwodnego metanolu dodano 6,16 g (80 mmoli) octanu amonu i 5 g sit molekularnych 3A. Po wymieszaniu przez 45 minut w temperaturze pokojowej dodano porcjami 1,02 g (16 mmoli) cyjanoborowodorku sodu, mieszając mieszadłem magnetycznym. Mieszaninę przesączono grawitacyjnie i metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. PozostaPL 205 059 B1 łość podzielono pomiędzy eter i rozcieńczony zimny HCl. Fazę wodną ekstrahowano eterem dwukrotnie, następnie zalkalizowano lodem i 50% wodnym roztworem NaOH. Produkt ekstrahowano CH2CI2, osuszono i odparowano, otrzymując 0,43 g (49%) dwuskładnikowej mieszaniny izomerów tytułowej aminy 133. GC/MS wykazała 58% dla jonu cząsteczkowego 128 i 42% dla jonu cząsteczkowego 128.
Tę aminę zsyntetyzowano zgodnie ze sposobem ze schematu 37. Do 4 g (40 mmoli) 4-hydroksypiperydyny w 20 ml toluenu dodano chlorek fenylopropionylu (otrzymany z 6 g (40 mmoli) kwasu fenylopropionowego i nadmiaru chlorku tionylu). Do mieszaniny dodano nadmiar 2 N wodnego roztworu NaOH. Po wymieszaniu przez 24 godziny, warstwę toluenową odrzucono i fazę wodną ekstrahowano CH2CI2, osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3,63 g (39%) 1-(3-fenylopropionylo)-4-hydroksypiperydyny (134). GC/MS wskazała 100% czystości z jonem cząsteczkowym 233.
Do 1,68 ml chlorku oksalilu (19,2 mmoli) w 35 ml CH2CI2 w temperaturze -78°C dodano 2,73 ml (38,5 mmoli) suchego DMSO w 5 ml CH2CI2. Następnie dodano 3,6 g (15,4 mmoli) 1-(3-fenylopropionylo)-4-hydroksypiperydyny 134 w 5 ml CH2CI2 i mieszaninę mieszano przez 5 minut w chłodzie. Dodano 10,73 ml (77 mmoli) trietyloaminy w 5 ml CH2CI2 i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę zalano nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu. Fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodą, nasyconą solanką, osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3,2 g (89%) 1-(3-fenylopropionylo)-4-ketopiperydyny (135). GC/MS pokazała 100% czystości z jonem cząsteczkowym 231.
Do 3,2 g (13,8 mmoli) związku 135 w 125 ml bezwodnego metanolu dodano 21,3 g octanu amonu i 20 g sit molekularnych 3A. Po wymieszaniu przez 30 minut dodano porcjami z mieszaniem 3,47 g (55,2 mmoli) cyjanoborowodorku sodu. Po 3 godzinach mieszaninę przesączono grawitacyjnie i metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy lód/HCl i eter. Kwasową fazę wodną ekstrahowano jeszcze dwukrotnie eterem. Fazę wodną zalkalizowano lodem i 50% wodnym roztworem NaOH. Mieszaninę ekstrahowano CH2CI2, osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,5 g (47%) tytułowej aminy 136. GC/MS wskazał 100% czystości, z jonem cząsteczkowym przy 232.
PL 205 059 B1
Wytwarzanie aminy 139.
Syntezę tej aminy pokazano na schemacie 38. Teflonową probówkę z zakrętką napełniono związkiem 137 (M. Shimano i in., Tetrahedron, 1998, 54, 12745) (0,80 g, 1,21 mmoli) i 6 ml pirydyny. Roztwór ochłodzono do 0°C i potraktowano 1,1 ml kompleksu HF-pirydyna i roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 17 godzin. Następnie dodano dodatkowe 1,1 ml kompleksu HF-pirydyna i mieszaninę mieszano przez dodatkowe 30 godzin. Tę mieszaninę wylano do mieszanego lodowato zimnego roztworu 40 ml 1 N HCl i 20 ml mieszaniny 1:1 heksan-eter dietylowy. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano mieszaniną 1:1 heksan-eter dietylowy (2 x 20 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto lodowato zimnym 1 N HCl (1 x 20 ml) i solanką (1 x 20 ml). Roztwór osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii radialnej (3:1 heksan-EtOAc), otrzymując 282 mg hydroksyestru (plus niewielkie zanieczyszczenie), który przeniesiono bezpośrednio do następnego etapu.
Do mieszanego roztworu surowego hydroksyestru (282 mg, 0,48 mmoli) w pirydynie ochłodzonego do 0°C wkroplono chlorek izobutyrylu (0,2 ml, 1,92 mmoli). Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę mieszano przez 5 godzin. Dodano wodę (2 ml) i mieszaninę mieszano przez dodatkowe 30 minut. Roztwór ekstrahowano eterem (3 x 10 ml). Warstwę eterową przemyto kolejno lodowato zimnym 1 N HCl (2 x 10 ml), nasyconym NaHCO3 (1 x 10 ml) i solanką (1 x 10 ml). Roztwór osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii radialnej (4:1 heksanEtOAc), otrzymując 171 mg estru izobutyrylowego 138 (23% łącznie w dwu etapach).
Grupę BOC tego estru usunięto w standardowych warunkach odbezpieczania BOC opisanych wcześniej, otrzymując żądaną aminę 139.
PL 205 059 B1
Tę aminę wytworzono jak przedstawiono na schemacie 39. Hydroksyester 140 (M. Shimano i in., Tetrahedron, 1998, 54, 12745) (6,27 mmoli) rozpuszczono w 15 ml DMF i ochłodzono do 0°C. Do tego roztworu dodano kolejno DMAP (1,53 g, 12,53 mmoli), EDCI (1,8 g, 9,40 mmoli) i N-BOC-O-Bn-(L)-treoninę (2,52 g, 8,15 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Roztwór wylano do energicznie mieszanej mieszaniny 30 ml lodowato zimnego 0,5 N HCl i 50 ml mieszaniny 4:1 heksan-eter. Warstwy oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano mieszaniną 4:1 heksan-eter (1 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto 0,5 N HCl (1 x 20 ml) i solanką (2 x 20 ml). Roztwór osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Surową substancję poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (150 g), stosując 1,25 l mieszaniny 3:1 CH2CI2-heksany dla elucji anizoaldehydu, a następnie 65:10:25 CH2CI2-eter-heksany dla elucji sprzężonego produktu 141 (3,95 g, 88%).
Mieszaninę eteru benzylowego 141 (1,32 g, 1,84 mol) i 200 mg 10% Pd/C w 25 ml EtOAc wytrząsano przez 5 godzin w aparacie Parra pod ciśnieniem wodoru 275,8 kPa (50 psi). Mieszaninę przesączono przez warstwę Celite® i zatężono, otrzymując hydroksykwas 142 (680 mg, 70%), dość czysty według analizy NMR.
Do mieszanego roztworu hydroksykwasu 142 ( 1,54 g, 2,86 mmoli) i bromku benzylu (1,5 ml, 12,29 mmoli) w 7 ml DMF dodano stały wodorowęglan sodu (1,2 g, 14,27 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, następnie podzielono pomiędzy 25 ml wody i 10 ml mieszaniny 4:1 heksany-eter. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano mieszaniną 4:1 heksan-eter (2 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto 0,1 N NaOH (1 x 10 ml) i wodą (1 x 10 ml). Roztwór osuszono nad MgSO4 przesączono i zatężono. Surową substancję oczyszczono metodą chromatografii radialnej (4:1 heksan-EtOAc), otrzymując 1,04 g (60%) estru hydroksybenzylowego 143.
Do mieszanego roztworu estru 143 (840 mg, 1,34 mmoli) i bezwodnika octowego (1,0 ml, 10,68 mmoli) w 7 ml pirydyny dodano DMAP (40 mg, 0,67 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny i rozcieńczono 80 ml EtOAc. Ten roztwór przemyto kolejno nasyconym CuSO4 (3 x 30 ml), 1 N HCl (1 x 30 ml), nasyconym NaHCO3 (1 x 30 ml) i solanką (1 x 30 ml). Roztwór osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, otrzymując 0,9 g (100%) octanu 144, dość czystego według analizy spektralnej. Octan 144 przekształcono poprzez podobne etapy jak te opisane wcześniej, otrzymując aminę 145.
PL 205 059 B1
Wytwarzanie 2,3,4-tri-o-alkilo-beta-D-ksylopiranozyloaminy 147 c, d, e.
Syntezę tych amin pokazano na schemacie 40. Do mieszanego roztworu azydku triacetoksy-2-azydoksylopiranozylu 146 (Acros Chemical Co.) w CH3OH w temperaturze pokojowej dodano 1,1 ml (1,06 mmoli) 1,0 M roztworu metanolanu sodu w metanolu. Mieszaninę mieszano przez noc i zobojętniono 5 x kwasową żywicą 8-100 (—0,6 g). Roztwór przesączono i zatężono. Otrzymanego azydotriolu 147a użyto bezpośrednio w następnym etapie.
Surowy triol 147a rozpuszczono w 15 ml DMF, i dodano w czterech porcjach w czasie 15 minut NaH (60% dyspersja, 0,53 g, 13,28 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, dodano bromek allilu (2,7 ml, 33,20 mmoli) i mieszaninę mieszano przez noc. Ostrożnie dodano nasycony chlorek amonu (10 ml), a następnie 50 ml wody. Roztwór wodny ekstrahowano EtOAc (3 x 30 ml). Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą (4 x 30 ml) i solanką (2 x 30 ml). Roztwór osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Surową substancję oczyszczono metodą chromatografii radialnej (6:1 heksan-EtOAc), otrzymując 753 mg (77%) tri-O-n-allilo-2-azydoksylopiranozy 147b.
Powstałe ugrupowania azydkowe i allilowe zredukowano mieszając ze 150 mg 10% Pd/C w 40 ml EtOAc pod ciśnieniem 1 atmosfery wodoru przez 4 godziny. Powstały roztwór przesączono przez warstwę Celite® i odparowano, otrzymując z ilościową wydajnością tytułową aminę 147c.
Wytwarzanie aminy 147d było podobne do wytwarzania 147c, z użyciem bromku benzylu w etapie alkilowania, a nastę pnie redukcją azydku do aminy, jak opisano wyż ej.
Podobne uwodornienie azydku 146 10% Pd/C w EtOAc pod ciśnieniem 1 atmosfery wodoru dało aminę 147e.
Wytwarzanie 2,3,4-tri-O-acetylo-beta-L-fukopiranozyloaminy (148).
Do roztworu azydku 2,3,4-tri-O-acetylo-beta-L-fukopiranozylu (Acros) (750 mg, 2,38 mmoli) w 40 ml EtOAc dodano 120 mg 10% Pd/C. Ten roztwór mieszano w atmosferze gazowego wodoru (1 atm) przez 3 godziny. Mieszaninę przesączono przez warstwę Celite® i warstwę przemyto EtOAc (25 ml). Roztwór odparowano, otrzymując żądaną aminę 148 (688 mg, 100%).
Wytwarzanie 1,3,4,6-tetra-O-acetylo-2-amino-2-dezoksy-alfa-D-glukopiranozy (149).
PL 205 059 B1
Do roztworu 1,3,4,6-tetra-O-acetylo-2-azydo-2-dezoksy-alfa-D-glukopiranozy (TCI-US) (300 mg, 0,80 mmoli) w 25 ml EtOAc dodano 180 mg 10% Pd/C. Ten roztwór mieszano w atmosferze gazowego wodoru (1 atm) przez 3 godziny. Mieszaninę przesączono przez warstwę Celite® i warstwę przemyto EtOAc (20 ml). Roztwór odparowano, otrzymując żądaną aminę 149 (282 mg, 100%).
Wytwarzanie 3-amino-tridezoksy-L-arabino-heksopiranozydów benzylu i metylu 150a i 150b.
Te aminy zsyntetyzowano sposobem L. Daleya, i in., Synth. Commun. 1998, 28, 61.
Wytwarzanie aminy 153.
Tę aminę wytworzono jak pokazano na schemacie 41. Ester t-butylowy kwasu [(3S,7R,8R,9S)-7-benzylo-8-hydroksy-9-metylo-2,6-diokso[1,5]-dioksonan-3-ylo]karbaminowego (151) wytworzono jak opisuje M. Shimano i in., Tetrahedron, 1998, 54, 12745. Do mieszanego roztworu tego estru (120 mg, 0,30 mmoli) w pirydynie (5 ml) powoli dodano chlorek metakryloilu (0,10 ml, 1,0 mmoli) w czasie 5 minut. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze N2 przez noc. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy EtOAc (75 ml) i 1 N HCl (50 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą, następnie nasyconym NaCl, osuszono nad MgSO4 i zatężono, otrzymując przejrzysty olej. Ten surowy olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując 30% EtOAc w heksanie jako eluent, otrzymując acylowany związek pośredni 152 (138 mg) w postaci przejrzystego szkliwa. Grupę BOC z tego związku poś redniego usunięto tak jak opisano w odnośniku podanym powyżej, otrzymując tytułową aminę 153.
PL 205 059 B1
Wytwarzanie aniliny antymycyny A3 (154).
Do mieszanego roztworu antymycyny A3 (25 mg, 0,048 mmoli) w 2,5 ml CH2CI2 ochłodzonego do 0°C, dodano pirydynę (11 μΐ) i PCI3 (27 mg, 0,13 mmoli). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1,5 godziny, następnie ochłodzono do -30°C, dodano metanol (2,5 ml) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Roztwór wylano do mieszaniny 13 ml CH2CI2 i 13 ml nasyconego wodorowęglanu sodu w temperaturze 0°C. Mieszaninę wytrząsano w rozdzielaczu i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano CH2CI2 (2 x 5 ml) i połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono, otrzymując anilinę antymycyny A3.
Ogólne procedury sprzęgania amin z orto-hydroksyhetero-aromatycznymi kwasami karboksylowymi z wytworzeniem heterocyklicznych amidów aromatycznych 2.
Procedura sprzęgania A: wytwarzanie N-(2-(4-chlorofenylo)-etylo)-3-hydroksypirydyno-2-karboksyamidu (233).
Mieszaną mieszaninę kwasu 3-hydroksypirydyno-2-karboksylowego (1,39 g, 0,01 mol) w suchym THF (60 ml) pod argonem ochłodzono do -20°C. Dodano do niej w jednej porcji 20% roztwór fosgenu w toluenie (5,1 g, 0,01 mol) i powstałą mieszaninę mieszano przez 90 minut, podczas gdy temperatura powoli rosła do 0°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie do -20°C i wkroplono roztwór diizopropyloetyloaminy (2,58 g, 0,02 mol) w THF (20 ml) w czasie 30 minut. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano przez dodatkowe 2 godziny pozwalając temperaturze powoli podnosić się do 0°C. Mieszanie kontynuowano w temperaturze 0°C przez noc. Do tej mieszanej mieszaniny dodano, w jednej porcji, 2-(4-chlorofenylo)etyloaminę (1,56 g, 0,01 mol), i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Mieszaninę rozcieńczono eterem (100 ml), przemyto 1 N HCl (100 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono, otrzymując tytułowy związek w postaci białawego ciała stałego (1,95 g). Widmo masowe pokazało spodziewany stosunek 3:1 jonów macierzystych przy m/e 276 i 278.
Procedura sprzęgania B: wytwarzanie 3-hydroksy-4-metoksy-N-(4-(4-trifluorometylofenoksy)-fenylo)-pirydyno-2-karboksyamidu (425).
Do mieszanego roztworu 4-(4-trifluorometylofenoksy)aniliny (0,20 g, 0,8 mmoli) i DMAP (0,10 g, 0,085 mmoli) w CH2CI2 (10 ml) dodano w jednej porcji roztwór chlorku 3-benzyloksy-6-bromo-4-metoksypirydyno-2-karbonylu (3) (0,29 g, 0,8 mmoli) w CH2CI2 (5 ml). Powstałą mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, następnie wylano do 2 N HCl (10 ml). Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano CH2CI2 (2 x 10 ml). Warstwy organiczne połączono, osuszoPL 205 059 B1 no (MgSO4) i zatężono, otrzymując żywicowate ciało stałe. To ciało stałe rozpuszczono w EtOAc (20 ml) i dodano trietyloaminę (0,80 g, 0,8 mmoli) i 5% Pd na węglu (0,10 g). Powstałą mieszaninę poddano przez 30 minut działaniu atmosfery wodoru (początkowe ciśnienie = 344,7 kPa (50 psi)) na wytrząsarce Parra. Mieszaninę przesączono, przemyto 0,1 N HCl (20 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono, otrzymując tytułowy związek w postaci białawego ciała stałego (0,14 g), temperatura topnienia = 122-129°C.
Procedura sprzęgania C: wytwarzanie N-(4-cykloheksyIofenylo)-3-hydroksypirydyno-2-karboksyamidu.
Do mieszanego roztworu kwasu 3-hydroksypirydyno-2-karboksylowego (otrzymanego ze związku 16 przez katalityczne uwodornienie w obecności Pd/C, jak opisano wcześniej) (0,42 g, 3 mmoli) i 4-cykloheksyloaniliny (0,35 g, 2 mmoli) w suchym DMF (5 ml) kolejno dodano 1-hydroksybenzotriazol (0,48 g), EDCI (0,65 g) i N-metylomorfolinę (1,41 g). Dodano dodatkową ilość DMF (5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę wylano do wody (200 ml), następnie ekstrahowano EtOAc (2 x 75 ml). Organiczne ekstrakty połączono, przemyto wodą (100 ml) i nasyconym roztworem NaCl (50 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono. Surowy olej, który zestalił się po odstawieniu, poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (4:1 eter naftowy-EtOAc), otrzymując tytułowy związek (0,42 g) w postaci brązowego ciała stałego, temperatura topnienia 91-93°C.
Modyfikacja heterocyklicznych amidów aromatycznych do innych heterocyklicznych amidów aromatycznych. Wytwarzanie 4-hydroksytiofeno-N-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)-3-karboksyamidu (554).
Kwas 4-metoksytiofenokarboksylowy i 3,3,5,5-tetrametylocykloheksyloaminę sprzężono ze sobą według ogólnej procedury sprzęgania C opisanej wcześniej, otrzymując 4-metoksytiofeno-N-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)-3-karboksyamid.
Roztwór 500 mg tego metoksytiofenoamidu w 15 ml chloroformu mieszano pod rurką suszącą na łaźni suchy lód-aceton przez 5 minut. Do tego roztworu wkroplono w czasie 15 minut roztwór 940 mg tribromku boru (2 równoważniki) w 10 ml chloroformu. Mieszanie kontynuowano podczas gdy mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury pokojowej, a następnie przez noc. Mieszaninę reakcyjną umieszczono następnie w łaźni z zimną wodą i wkroplono 15 ml wody. Po wymieszaniu przez 15 minut mieszaninę rozcieńczono 50 ml CH2CI2 i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną przemyto 50 ml CH2Cl2. Połączone organiczne ekstrakty przemyto 25 ml wody i nasyconym roztworem soli i osuszono. Ekstrakt przesą czono i zatężono. Pozostał o ść poddano chromatografii na ż elu krzemionkowym, stosując jako eluent CH2Cl2-5% EtOAc, otrzymując 310 mg tytułowego związku w postaci brązowych kryształów, temperatura topnienia 170-174°C. Próbkę rekrystalizowano z eteru naftowegoEtOAc, otrzymując brązowe igły, temperatura topnienia 171-173°C.
PL 205 059 B1
Te związki pośrednie wytworzono w sposób przedstawiony na schemacie 42.
Do mieszanego roztworu chlorowodorku estru izopropylowego (±)-seryny (2,75 g) i trietyloaminy (3,55 g) w CH2CI2 (75 ml) dodano w czasie 5 minut roztwór chlorku 3-benzyloksy-6-bromo-4-metoksypirydyno-2-karbonylu (3) (5,32 g) w CH2CI2 (15 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, następnie wylano do 1 N HCl (75 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (25 ml), osuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując żółtą gumę (6,7 g). Tę substancję można rekrystalizować z eteru/heksanu, otrzymując związek 155a w postaci białego ciała stałego, temperatura topnienia 100-103°C. W podobnej procedurze z estru metylowego chlorowodorku (±)-seryny otrzymano pośredni ester metylowy 155b.
Do mieszanego roztworu związku 155a (1,17 g), trietyloaminy (0,31 g) i DMAP (0,06 g) w CH2CI2 (25 mi) dodano w jednej porcji chlorek α-metylohydrocynamoilu (0,46 g). Powstałą mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, następnie wylano do 2 N HCl (15 ml). Fazę organiczną oddzielono, przemyto 1 N NaOH (15 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując związek 156a w postaci żółtego oleju (1,45 g). NMR (CDCI3) tego oleju odpowiadał mieszaninie diastereomerów 1:1.
Roztwór chlorku 3-(t-butylodimetylosililoksy)butyrylu (3,55 g) (wytworzonego z odpowiedniego estru t-butylodimetylosililowego sposobem A. Wissnera i C. V. Grudzinskasa, J. Org. Chem., 1978, 43, 3972), w CH2CI2 (10 ml) dodano energicznie do zimnego (0°C), mieszanego roztworu związku 155b (6,6 g) i DMAP (0,18 g) w suchej pirydynie (25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze 0°C, następnie w temperaturze pokojowej przez trzy godziny. Po rozcieńczeniu eterem (200 ml) mieszaninę ekstrahowano wodą (2 x 100 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano rozpuszczalnik. Do pozostałości dodano toluen (25 ml) i rozpuszczalnik ponownie odparowano. Żółtą oleistą pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, 7:3 heksan/aceton), otrzymując związek 156b w postaci mieszaniny diastereomerów.
Do mieszanego roztworu kwasu 2-benzylo-3-(t-butylodimetylosililoksy)propionowego (7,36 g) (N. P. Peet, N. L. Lentz, M. W. Dudley, A. M. L. Ogden, D. E. McCarty, i M. M. Racke, J. Med. Chem., 1993, 36, 4015) w DMF (20 ml) dodano w jednej porcji chlorek t-butylodimetylosililu (4,52 g), następnie imidazol (4,1 g), i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę rozcieńczono wodą (300 ml) następnie ekstrahowano pentanem (3 x 100 ml). Fazę pentanową przemyto wodą, osuszono (Na2SO4) i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując bezbarwny olej (9,5 g). NMR (CDCI3) tego oleju odpowiadał mieszaninie diastereomerów. Ester (4,1 g) przekształcono w odpowiadający chlorek kwasowy sposobem według N. P. Peete, i in., J. Org. Chem., 1978, 43,
PL 205 059 B1
3972. Ten chlorek kwasowy skondensowano ze związkiem 155b (4,4 g), jak opisano wyżej, otrzymując po chromatografii na żelu krzemionkowym (4:1 heksan/aceton) żądany związek 156c jako mieszaninę diastereomerów.
Do mieszanego roztworu związku 156c (4,5 g) w metanolu (35 ml) dodano stężony HCl (1,5 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, rozcieńczono wodą (200 ml), następnie ekstrahowano CH2CI2 (2 x 100 ml). Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (7:3 heksan/aceton), otrzymując związek 156d w postaci bladożółtej żywicy (2,8 g). NMR (CDCI3) pokazał, że była to mieszanina diastereomerów.
Związki 156 a-d przekształcono w odpowiadające odbezpieczone heterocykliczne amidy aromatyczne przez uwodornienie w obecności Pd/C, jak opisano wcześniej.
Wytwarzanie związku pośredniego 158.
Syntezę tego związku pośredniego pokazano na schemacie 43. Amid 157 wytworzono z bromowodorku (+)-trans-1-hydroksy-2-aminocyklopentanu (7,09 g, 38,9 mmoli) i chlorku 3-benzyloksy-6-bromo-4-metoksypirydyno-2-karbonylu (3) (13,8 g, 38,9 mmoli) w CH2CI2 (150 ml), według ogólnej procedury sprzęgania B i oczyszczono metodą chromatografii „flash, stosując jako eluent mieszaninę 1:1 heksany-EtOAc. Dało to związek 157 (13,4 g) jako białe ciało stałe, temperatura topnienia 56-57°C.
Do roztworu chlorku oksalilu (4,54 ml, 52,08 mmoli) w CH2CI2 (100 ml) w temperaturze -78°C dodano powoli dimetylo-sulfotlenek (7,4 ml, 104,1 mmoli), a następnie roztwór amidu 157 (10,46 g, 24,8 mmoli) w CH2CI2 (25 ml). Po 30 minutach dodano Et3N i roztwór powoli ogrzano do temperatury pokojowej. Mieszaninę wylano do nasyconego NH4CI (100 ml) i ekstrahowano CH2CI2 (2 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako e-luent mieszaninę 1:1 EtOAc-heksan, otrzymując keton 158 (9,64 g, 94%), czysty według GC/MS i 1H-NMR.
Związki 157 i 158 przekształcono w odpowiadające odbezpieczone heterocykliczne aromatyczne amidy przez uwodornienie w obecności Pd/C, jak opisano wcześniej.
PL 205 059 B1
Wytwarzanie związków pośrednich 160 a-d.
Te związki pośrednie wytworzono jak przedstawiono na schemacie 44. Sprzęganie serynolu z kwasem 3-benzyloksy-6-bromo-4-metoksypikolinowym (16) według ogólnej procedury sprzę gania C, dało 1,3-diol 159 jako bezbarwny olej, czysty według widm 1H, 13C-NMR i IR.
1,3-Diol 159 (1 mmoli) skondensowano z odpowiadającym związkiem karbonylowym (2 mmoli) lub odpowiadającym dimetyloacetalem (2 mmoli) przez ogrzewanie do wrzenia w benzenie (20 ml/mmoli) w obecnoś ci katalitycznej iloś ci kwasu p-tolueno-sulfonowego (0,1 mmoli) w aparaturze Deana-Starka.
Tak więc kondensacja związku 159 i 1,3,3-trimetoksypropanu dała acetal 160a jako mieszaninę 2:1 diastereomerów syn i anti. Widmo masowe (ES) wskazało [M+] przy (m/e) 495 i 497. Widma 1H-, 13C-NMR i IR były zgodne ze strukturą 160a.
Kondensacja 159 i 2-metylo-3-(4-t-butylo)fenylopropanonu dała acetal 160b jako mieszaninę 1 13
3:1 diastereomerów syn i anti. Widmo masowe (ES) wskazało [M+] przy (m/e) 597. Widma 1H, 13C-NMR i IR był y zgodne ze strukturą 160b.
Kondensacja związku 159 i dihydro-e-jononu dała acetal 160c jako mieszaninę 2:1 diastereo1 13 merów syn i anti. Widmo masowe (El) wskazało [M+] przy (m/e) 587. Widma 1H, 13C-NMR i IR były zgodne ze strukturą 160c.
Kondensacja związku 159 i 3,3,5,5-tetrametylocykloheksanonu dała acetal 160d, zgodny z widmami 1H, 13C-NMR i IR.
Związki pośrednie 160 a-d przekształcono w odpowiadające odbezpieczone heterocykliczne amidy aromatyczne przez uwodornienie w obecności Pd/C, jak opisano wcześniej.
PL 205 059 B1
Schemat 45 opisuje wytwarzanie tych związków. Tak więc, 2,3,6,6-tetrametylo-2-cykloheptenyloaminę najpierw sprzężono z kwasem 2-hydroksy-3-metoksy-2-pikolinowym stosując standardową procedurę sprzęgania C, otrzymując związek pośredni 161. Dichlorowanie związku 161 zgodnie z procedurą Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1831-1834, dało dichlorową pochodną 281. Standardowe utlenianie związku 161 za pomocą m-CPBA w CH2CI2 dało epoksydowy analog 162 zawierający N-tlenek, który po potraktowaniu H2 (310,34 kPa ((45 psi)) i 10% Pd/C w warunkach standardowego katalitycznego uwodornienia utworzył związek 280.
Wytwarzanie trans-4-hydroksy-3,3,5,5-tetrametylopikolino-amidu (264).
Ten związek wytworzono jak pokazano na schemacie 46. Do mieszanego roztworu ketopikolinamidu 266 (56 mg, 0,18 mmoli) w 2 ml metanolu dodano borowodorek sodu (20 mg, 0,53 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 5 godzin i odparowano metanol. Surową substancję rozcieńczono 5 ml wody i ekstrahowano EtOAc (3 x 5 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (1 x 5 ml) i solanką (1 x 5 ml). Roztwór osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Analizy NMR i GC odpowiadały tytułowemu związkowi 264 o stereochemii trans i czystości 95%.
PL 205 059 B1
341
Schemat 47
Wytwarzanie związku 341.
Wytwarzanie tego związku przedstawiono na schemacie 47. Prekursor, ester benzylowy 139 (schemat 38) (33 mg, 0,046 mmoli) rozpuszczono w 10 ml EtOAc i dodano 110 mg katalizatora Pearlmana. Mieszaninę wytrząsano w aparacie Parra pod ciśnieniem wodoru 344,7 kPa (50 psi) przez 12 godzin. Następnie roztwór przesączono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości eteru i dodawano eter naftowy do utworzenia osadu. Ciało stałe zebrano przez odsączenie i osuszono, otrzymując tytułowy związek 341.
Wytwarzanie N-(3-hydroksy-4-metoksy-2-pirydylokarbonylo)-2-amino-2-dezoksy-alfa-D-glukopiranozy (334).
1,3,4,6-Tetra-O-acetylo-2-amino-2-dezoksy-alfa-D-glukopiranozę (151) i kwas 3-hydroksy-4-metoksypikolinowy sprzężono ze sobą, stosując standardową procedurę sprzęgania C. Do roztworu powstałego pikolinamidu (0,19 g, 0,38 mmoli) w 6 ml metanolu dodano monohydrat wodorotlenku litu (0,92 mmol, 40 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór zobojętniono dodając kwasową żywicę DOWEX® 5 x 8-100 (0,5 g). Mieszaninę przesączono i zatężono, otrzymując tytułowy związek (110 mg, 88%).
PL 205 059 B1
166a: R = c-Pr 166b: R = i-PrNH 166c: R = i-PrO
Schemat 48
Ogólna procedura wytwarzania egzocyklicznego estru 166a, karbaminianu 166b i węglanu 166c.
Te związki ogólnie wytworzono jak przedstawiono na schemacie 48, wychodząc od aminy 164, wytworzonej zgodnie z procedurami M. Shimano, i in., Tetrahedron, 1998, 54, 12745. Tę aminę sprzężono z kwasem 3-benzyloksy-6-bromo-4-metoksy-pikolinowym 16 w standardowej procedurze sprzęgania C opisanej wcześniej, następnie powstały związek pośredni 165 poddano reakcji z odpowiednim chlorkiem kwasu karboksylowego, izocyjanianem alkilu, lub chloromrówczanem alkilu w obecności zasady, otrzymując odpowiednio żądany zabezpieczony ester 166a, karbaminian 166b lub węglan 166c. Odbezpieczanie tych związków według procedur opisanych wcześniej z użyciem H2 w obecności Pd/C dało żądany ester, karbaminian lub węglan. Powyższe etapy zastosowano do wytwarzania innych analogicznych estrów, karbaminianów i węglanów.
Wytwarzanie 166a.
Do mieszanego roztworu związku 165 (180 mg, 0,29 mmoli) w pirydynie (10 ml) dodano powoli w czasie 5 minut chlorek cyklopropanokarbonylu (0,45 ml, 5 mmoli). Mieszaninę pozostawiono z mieszaniem w atmosferze N2 w temperaturze pokojowej przez noc. Powstałą mieszaninę wylano do 1 N HCl (30 ml) i ekstrahowano EtOAc (2 x 75 ml). Warstwy organiczne połączono i przemyto wodą (25 ml), następnie nasyconym NaCl (25 ml), osuszono nad MgSO4 i zatężono, otrzymując pomarańczowy olej. Surowy olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent gradient 30% do 50% EtOAc w heksanie, otrzymując tytułowy związek 166a (100 mg) w postaci przejrzystego oleju.
Wytwarzanie 166b.
Do mieszanego roztworu związku 165 (200 mg, 0,33 mmoli) w CH2CI2 (5 ml) dodano trietyloaminę (2 krople), DMAP (1 mg) i izocyjanian izopropylu (0,2 ml, 2 mmoli). Powstałą mieszaninę mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do 1 N HCl (25 ml) i ekstrahowano EtOAc (2 x 50 ml). Warstwy organiczne połączono i przemyto wodą, następnie nasyconym NaCl, osuszono nad MgSO4 i zatężono, otrzymując różową pianę. Surową pianę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent gradient 30% do 50% EtOAc w heksanie, otrzymując tytułowy związek 166b (90 mg) jako białe ciało stałe.
Wytwarzanie 166c.
Mieszany roztwór związku 165 (180 mg, 0,29 mmoli) w pirydynie (5 ml) i CH2CI2 (5 ml) ochłodzono do 0°C na łaźni lodowej w atmosferze azotu. Do ochłodzonej mieszaniny powoli dodano w czasie 1 minuty chloromrówczan izopropylu (1 M w toluenie, 5 ml). Łaźnię lodową usunięto i mieszaninę
PL 205 059 B1 mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy 1 N HCl (25 ml) i EtOAc (75 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą, następnie nasyconym NaCl, osuszono nad MgSO4 i zatężono, otrzymując przejrzysty olej. Surowy olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent gradient 30% do 50% EtOAc w heksanie, otrzymując tytułowy zwią-
Diastereomeryczną mieszaninę amin 53 otrzymaną jak opisano wcześniej (schemat 9) sprzężono z chlorkiem kwasowym 3 w ogólnej procedurze sprzęgania A opisanej poprzednio (schemat 49), otrzymując mieszaninę diastereomerów 167 i 168. Oddzielono je przez ostrożną chromatografię na żelu krzemionkowym (85:15 heksan/aceton), otrzymując czyste związki 167 i 168, każdy z wydajnością około 35%. Odbezpieczono je H2 w obecności Pd/C, jak opisano wcześniej.
Ogólne procedury konwersji heterocyklicznych amidów aromatycznych (2) w O-acylowe heterocykliczne amidy aromatyczne (2Y: M = acyl), O-sililowe heterocykliczne amidy aromatyczne (2Y: M = silil) i O-sulfonylowe heterocykliczne amidy aromatyczne (2Y: M = sulfonyl).
PL 205 059 B1
Wytwarzanie związku O-(3,3-dimetylo)butanoilowego 610.
Wytwarzanie tego związku przedstawiono na schemacie 50, rozpoczynając od związku 169 (wytworzonego zgodnie z procedurą M. Shimano, i in., Tetrahedron 1998, 54, 12745). Tak więc, mieszany roztwór związku 169 (100 mg, 0,19 mmol) i DMAP (5 mg, 0,04 mmol) w bezwodnej pirydynie (5 ml) potraktowano chlorkiem 3,3-dimetylobutanoilu, i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 5,5 godziny. Następnie potraktowano ją wodą (15 ml) i ekstrahowano EtOAc (20 ml). Organiczny ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Chromatografia na płytkach preparatywnych z żelem krzemionkowym (grubość 2 mm), z elucją eterem, dała tytułowy związek w postaci białawego ciała stałego, temperatura topnienia 151-152°C. Dane 1H-NMR i MS były zgodne z przypisaną strukturą.
Inne O-acylowe heterocykliczne amidy aromatyczne wytworzono w odmianach powyższej procedury. Takie odmiany obejmują, np., oczyszczanie produktów innymi technikami dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie, takimi jak chromatografia kolumnowa lub rekrystalizacja.
Wytwarzanie związku O-t-butylodimetylosililowego 720.
Wytwarzanie tego związku przedstawiono na schemacie 50. Tak więc, mieszany roztwór związku 169 (100 mg, 0,19 mmol) i N-metylomorfoliny (0,13 ml, 1,18 mmol) w bezwodnym DMF (2 ml) potraktowano chlorkiem t-butylodimetylosililu (57 mg, 0,38 mmol), i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 dzień. Powstałą mieszaninę podzielono pomiędzy wodę (10 ml) i EtOAc (15 ml), i fazę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, z elucją eterem, otrzymując 74 mg tytułowego związku w postaci przejrzystego smaru. Widmo 1H-NMR było zgodne z przypisaną strukturą.
Wytwarzanie związku O-p-toluenosulfonylowego 722.
Wytwarzanie tego związku przedstawiono na schemacie 50. Tak więc, p-chlorek toluenosulfonylu (90 mg, 0,466 mmol) dodano do mieszanej zawiesiny związku 169 (200 mg, 0,388 mmol) i węglanu potasu (65 mg, 0,466 mmol) w bezwodnym acetonie (3 ml). Po wymieszaniu w temperaturze otoczenia przez 12 godzin mieszaninę rozcieńczono EtOAc (25 ml) i przemyto H2O (2 x 10 ml). Fazę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii „flash, eluując heksanami-EtOAc (1:1), otrzymując 197 mg białego ciała stałego, temperatura topnienia 153-155°C, którego widmo 1H-NMR było zgodne z żądanym tytułowym związkiem.
Tabela I ilustruje dodatkowe związki o wzorze I wytworzone z odpowiednich substratów w powyżej opisanych procedurach. Dane widmowe 1H-NMR dla wszystkich tych związków były zgodne z przypisanymi strukturami.
Zastosowanie grzybobójcze
Okazało się, że związki według niniejszego wynalazku zwalczają grzyby, szczególnie patogeny roślin i grzyby niszczące drewno. Przy wykorzystaniu do zwalczania grzybic roślin, związki aplikuje się na rośliny w ilości hamującej chorobę i fitologicznie dopuszczalnej. Zabiegi można przeprowadzać przed i/lub po infestacji roślin grzybami. Zabiegi można również prowadzić zaprawiając nasiona roślin, glebę, w której rosną rośliny, pola ryżowe do sadzonek, lub wodę do podlewania. Inne zabiegi mogą polegać na impregnacji drewna w celu zwalczania niszczenia drewna i/lub produktów z drewna.
Stosowany tutaj termin ilość hamująca chorobę i fitologicznie dopuszczalna odnosi się do ilości związku według niniejszego wynalazku, która zabija lub hamuje patogen rośliny i zapobiega, usuwa lub zatrzymuje chorobę rośliny, której zwalczanie jest pożądane, która to ilość nie jest istotnie toksyczna dla rośliny. Ta ilość będzie ogólnie wynosiła od około 1 do 1000 ppm, korzystnie 10 do 500 ppm. Dokładne wymagane stężenie związku zależy od zwalczanej grzybicy, typu stosowanego preparatu, rodzaju zastosowanego zabiegu, konkretnego gatunku rośliny, warunków klimatycznych, i innych czynników. Odpowiednia stosowana ilość mieści się typowo w zakresie od około 50 do około 1000 g na hektar (g/ha).
Związki według wynalazku można również stosować do ochrony przed inwazją grzybów magazynowanego ziarna i innych nie będących roślinami miejsc.
Dla określenia grzybobójczej skuteczności związków według wynalazku przeprowadzono w laboratorium następujące eksperymenty.
Biologiczna ocena inhibicji wzrostu grzybów in vitro.
Warunki hodowli: Zawiesiny konidiów grzybów lub fragmentów grzybni wytwarza się w bulionie ze sterylnej dekstrozy ziemniaczanej (Difco) dla Magnaporthe grisea (Pyricularia oryzae - PYRIOR),
PL 205 059 B1
Rhizoctonia solani (RHIZSO), Mycosphaerella graminicola (Septoria tritici - SEPTTR), Stagonospora nodorum (Leptosphaeria nodorum - LEPTNO), Ustilago maydis (USTIMA), i w bulionie z ziarna ryżu dla Phytophthora infestans (PHYTIN). Zawiesiny pipetuje się na sterylne 96-dołkowe płytki do mikromiareczkowania zawierające próbki doświadczalnych fungicydów rozpuszczonych w dimetylosulfotlenku. Stężenie fungicydu waha się od 0,001 do 100 ppm z końcowym stężeniem rozpuszczalnika nie przekraczającym 1% pożywki. Grzyby rozmnaża się przez różny czas w temperaturze 24 do 30°C, aż zawartość dołków kontrolnych zawierających tylko rozpuszczalnik stanie się mętna wskutek wzrostu grzybów. W tym czasie określa się inhibicję wzrostu przez wizualną ocenę każdego dołka i określa się procentową inhibicję wzrostu w porównaniu z próbami kontrolnymi potraktowanymi rozpuszczalnikiem.
W Tabeli II + wskazuje, że testowana substancja spowodowała co najmniej 80% inhibicję wzrostu, a - wskazuje na mniejszą niż 80% inhibicję wzrostu wskazanego patogenu po wprowadzeniu do pożywki wzrostowej w stężeniu 25 ppm. Puste miejsce wskazuje na nie wykonany test.
Biologiczna ocena zwalczania infekcji grzybiczej całych roślin in vivo.
Komponowanie związku przeprowadzono rozpuszczając substancje techniczne w acetonie, i przeprowadzając dalsze seryjne rozcieńczenia w acetonie, dla uzyskania żądanych stężeń. Końcowe objętości zabiegowe otrzymano dodając 9 objętości 0,05% wodnego roztworu Tween-20 lub 0,01% Triton X-100, w zależności od patogenu.
Mączniak rzekomy winorośli (Plasmopara viticola - PLASVI) (ochrona po 24 godzinach): winorośle (odmiana Carignane) hodowano z nasion w bezglebowej torfowej mieszance doniczkowej (Metromix), aż sadzonki miały wysokość 10-20 cm. Te rośliny opryskano następnie do stanu spływania testowanym związkiem w dawce 100 ppm. Po 24 godzinach testowe rośliny zakażono opryskując wodną zawiesiną zarodni Plasmopara viticola i trzymano w komorze zraszania przez noc. Rośliny przeniesiono następnie do cieplarni do czasu, aż choroba rozwinęła się na nietraktowanych roślinach kontrolnych.
Zaraza ziemniaczana pomidorów (Phytophthora infestans - PHYTIN) (ochrona po 24 godzinach): pomidory (odmiana Rutgers) hodowano z nasion w bezglebowej torfowej mieszance doniczkowej (Metromix), aż sadzonki miały wysokość 10-20 cm. Te rośliny opryskano następnie do stanu spływania testowanym związkiem w dawce 100 ppm. Po 24 godzinach testowe rośliny zakażono opryskując wodną zawiesiną zarodni Phytophthora infestans i trzymano w komorze zraszania przez noc. Rośliny przeniesiono następnie do cieplarni do czasu, aż choroba rozwinęła się na nietraktowanych roślinach kontrolnych.
Brunatna rdza pszenicy (Puccinia recondita - PUCCRT) (ochrona po 24 godzinach): pszenicę (odmiana Yuma) hodowano w bezglebowej torfowej mieszance doniczkowej (Metromix) aż sadzonki miały wysokość 10-20 cm. Te rośliny opryskano następnie do stanu spływania testowanym związkiem w dawce 100 ppm. Po 24 godzinach testowe rośliny zakażono opryskując wodną zawiesiną sporów Puccinia recondita, i trzymano w komorze zraszania przez noc. Rośliny przeniesiono następnie do cieplarni do czasu, aż choroba rozwinęła się na nietraktowanych roślinach kontrolnych.
Mączniak prawdziwy pszenicy (Erysiphe graminis - ERYSGT) (ochrona po 24 godzinach): pszenicę (odmiana Monon) hodowano w bezglebowej torfowej mieszance doniczkowej (Metromix) aż sadzonki miały wysokość 10-20 cm. Te rośliny opryskano następnie do stanu spływania testowanym związkiem w dawce 100 ppm. Po 24 godzinach testowe rośliny zakażono przez opylanie konidiami z zainfekowanych mączniakiem roślin pszenicy. Rośliny przeniesiono następnie do cieplarni do czasu, aż choroba rozwinęła się na nietraktowanych roślinach kontrolnych.
Septorioza pszenicy (Septoria tritici - SEPTTR) (ochrona po 24 godzinach): pszenicę (odmiana Yuma) hodowano w bezglebowej torfowej mieszance doniczkowej (Metromix) aż sadzonki miały wysokość 10-20 cm. Te rośliny opryskano następnie do stanu spływania testowanym związkiem w dawce 100 ppm. Po 24 godzinach testowe rośliny zakażono opryskując wodną zawiesiną sporów Septoria tritici, i trzymano w komorze zraszania przez noc. Rośliny przeniesiono następnie do cieplarni do czasu, aż choroba rozwinęła się na nietraktowanych roślinach kontrolnych.
Leptosporioza pszenicy (Leptosphaeria nodorum - LEPTNO) (ochrona po 24 godzinach): pszenicę (odmiana Yuma) hodowano w mieszance doniczkowej torfowej bezglebowej (Metromix) aż sadzonki miały wysokość 10-20 cm. Te rośliny opryskano następnie do stanu spływania testowanym związkiem w ilości 100 ppm. Po 24 godzinach testowe rośliny zakażono opryskując wodną zawiesiną sporów Leptosphaeria nodorum, i trzymano w komorze zraszania przez noc. Rośliny przeniesiono następnie do cieplarni do czasu, aż choroba rozwinęła się na nietraktowanych roślinach kontrolnych.
PL 205 059 B1
W Tabeli II ++ wskazuje, ż e testowana substancja spowodował a co najmniej 75-100% zwalczania infekcji grzybiczej w porównaniu z występowaniem choroby na nietraktowanych roślinach, + wskazuje, że testowana substancja spowodowała 25-74% zwalczania infekcji grzybiczej, i - wskazuje < 25% zwalczania infekcji grzybiczej okreś lonego patogenu w stężeniu 100 ppm. Puste miejsce wskazuje na brak testowania.
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
201 a”— 0 żółty olej 264
202 ęę«jO O bładożółty olej 234
203 ęęO biadożółte ciało stałe 63-64
204 białe ciało stałe 302
205 białe ciało Stałe 290
206 0 oleiste białe ciało stałe 272
207 o żółty olej 2S6
208 bezbarwne cienkie igły 112-115
209 bezbarwne kryształy 123-126
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (eC)
210 bezbarwne kryształy • 139-142
211 bezbarwne kryształy 154-157
212 ^9-0° białe ciało stałe 131-132
213 ^y,OH Wo-. brązowe ciało stałe 248,250
214 żółte ciało stałe 282
215 pomarańczowo-biafc ciało stałe 242
216 OM* I brudnobiałe ciało stałe 127-129
217 ζ-Φηχτ· brązowe ciało stałe 131-133
218 oę»jQ o α brudnobiałe ciało stałe 97-99
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (*C)
219 bradnobiais ciało State S5-6?
229 oęur o bmdnohiate ciało stefe 55-97
221 cę»j3: bisie ciało stele 100-101
222 Q3u0k o bladoAółty olej 242
223 opar białe ciało stałe 83-94
224 białe eiate State 75-78
22S o Kafc cłato stałe 41-43 .
226 oęLor białe eiate State SS-97
22? białe ciało stale 78-79
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
228 O białe ciało stałe 106-109
229 oyo białe ciało stałe 89-91
230 οφχ żółty olej
231 oę«5) o · pomarańczowy-olej 2S2
232 0 * pomarańczowy olej 292
233 o brudnobiałe ciało stałe 276,278
234 żółty olej 270
235 «Λ y=ź X33. o >=0 brunatne ciało stałe 221
236 bezbarwne kryształy 42-45
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
237 ιΛτ0Η k X. cK o 5 bezbarwne ciało stałe 122-134
238 W bezbarwne igły 105-107
239 OM« o brudnobiałe puszyste kryształy 254, 256
240 OMe JU o żółte puszyste kryształy 282
241 OMe o brązowe ciało stałe 304
242 OMe O * złoty syrop 304
243 OMe o brązowy proszek 287
244 OMe Oę^jęr o α żółta żywica 436
245 OMe O bezbarwny olej
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
246 OMe brudnobiałe ciało State 140-142
247 OMe άχο· biadoźółte ciało State 340
248 OM· ćOy żółty olej M+1 253
249 OMe gęsty żółty olej 250
250 OM· Ar08 0 *>< brudnobiałe ciało stałe 104-106
251 OMe bursztynowy olej
252 ΟΜΘ żółty żet
253 klarowny żel
254 OMe żółty żel
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
255 ΟΜβ i biały proszek 340
255 OMe o białe ciało stałe
257 OM· J\x°n V-x. ci olej 433
258 óęk^ żywica M*1 345
259 żywica M+1 341
260 OMe O (X»<yo białe ciało stałe 396 147-149
261 OMe O ł eę=4·- j bladożóliy olej M+1 421
262 OMe O białe ciało stałe M+1 454 59-60
263 OMe o brudnobiała piana M+1 454
PL 205 059 B1
Tabela I
——-ί—·— Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) . Punkt topnienia
264 OMe białe ciało stałe 322
2SS żółty olei
266 ćę»<^ białe ciało stałe 362
267 biaftarpłantt
268 o«a C-y^ białe ciało stałe 426 175-200
268 δχ£Λ>ο białe ciało stałe 461 55-65
270 OMe Φγ^Ο^-Ο-^ o brndnobiałe ciało stałe 168-172 (rozk.)
271 OMe ćę^o-o-o^, o brudnobiałe eiafo stałe 181483 (rozk.)
272 OM· <\<X brudnobiałe ciało stałe 535
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
273 OMe białe ciało stałe 297 113-115
274 OMe białe ciało stałe 427
275 OM· Cę«o-o o żółty żel 358
276 y*· , θ r^ii CjC^H bezbarwny żel 438
277 OMe żywica 306
278 bladożółty olej 302
• 279 żywica · 318
280 OMe X^oh 3< w%> biała piana 334
281 OMe biała piana M-1 388
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny <M) Punkt topnienia (°C)
282 OMe bladożółty olej 278
283 OMe klarowny olej
284 ciało stałe 122-128
285 OM· brązowe-ciałostałe 174-179
286 OMe gęsty bezbarwny olej 384
287 OMe białe ciało stałe 262
288 OMe bladożółte ciało 304
289 OMe 1 OM* o biadożółta żywica 384
290 białe ciało stałe 310
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
291 ciemnobrunatny olej 316
292 OM* H ciastowate żółte ciało stale 344
293 OM· Vsp białe ciało stałe 143-160 (rozk.)
294 OM· ^'X^ł>*'o-~^zs5sr- CF, 0 V żółta żywica 450
29$ OM· ^κΑ°χΡ bezbarwna żywica 450
29$ OMe O bezbarwna żywica 450
297 OMe a^oh ^ν·ΧΤ” żółta żywica 450
298 OM· OM* żółta żywica 348
239 ΟΜ· - 0 Ζά (mieszanina) \ / bładożółta żywica 439
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
300 OMe białe ciało stałe 439
301 o * bezbarwna żywica 510
302 OMa białe ciało stałe 304
303 OM· Γ I H y ? \ o białcpienisteciało stałe 401
304 brunatne szkło 294, 296
305 ^x-0H om· r if (VH« ”° ° πτω białe ciało stałe 145-147
306 OMe białe ciało stałe 356 150-152
307 0- ΓΓ^ΟΗ OM· HO^O Γ Aj-™ HOXO° białe ciało stałe 168-170
30S OM· A”. O bursztynowe szkło 356
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
309 OMe Φρ n 0 ΧζΝγχΛ/ O lepki olej 384
310 OMe szkło 252
311 OMe X°H «Br Λ-ςτο białe ciało stałe 356 .156-158
312 OMe olej i 370
313 OMe Xęro olej 370
314 OMe XX- 0 jasnobrązowa żywica 296
31S OMe białe ciało stałe 379
316 OMe o białe ciało stałe M+1 429
317 OM· o ° 428
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (*C)
318 OM· żywica 418
319 OMe K <W5> 0 białe ciało stałe 418 139-140
320 OMe o o białe ciało stałe 108.5-109.5
321 OM· o żółte-szkło 412
322 OM· Λ» ° N U0XX^ żółte lepkie ciało stałe 400
323 OM· żółte lepkie ciało stałe 394
324 OMe ' Λ'Χ rn N ° białe ciało stałe 345 141-143
325 OM· szkło 398
326 OM· ... |l H OM· o *Xo Ó'zV klarowny żel
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
327 OMe °Λρ*’ o klarowny żel
328 OMe O^Ph 0 brudnobiałe ciało stałe
329 OMe Sa# 0 o7 i *—OH ' białe ciało stałe
330 OMe ifSrOHH o* i ° °^>-OAc białe ciało stałe
331 OMe białe ciało stałe
332 OMe Pti liVKH ψγγγ-1 θ O->-0-Ph białe ciało stałe
333 OMe ° °'/-OAc białe ciało stałe
334 OMe 0 AO^°H HO żółte ciało stałe
335 OMe 0 Acr^0** AcO białe ciało stałe
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
336 * OMe Λ^ΟΗ OOCCMe, ^NxWrOOCCMe’ 0 °Y^'OOCCMeJ 'OOCCMe, i białe ciało stałe
337 MeO OH H COOH białe ciało stałe M+1 423
338 MeO OH u COOMe brązowe oleiste ciało stałe M+1 437
339 MeO OH m COOChęPh O-c-o-”*' białe woskowe ciało stałe M+1 513
340 MeO OH h COOMe N 0 lepkie ciało stałe 270
341 OM· S=o χ^0Η o O COOH 0 kOH ' brązowy olej
342 om. —ę=o O O COOChLPti (\βΛ^ 0 Xch^ klarowny olej
343 O MeO OH H VOMe >=< N_( ,° ΓηύΧ +- N 0 / bladożółta żywica M+1 403
344 0 MeO OH u X-OMe o'jCph bladożółta żywica M+1 403
345 0 MeO OH H VoMe >=/ N—( O ν,ΓΛ bursztynowa żywica M+1 417
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
346 0 MeO OH M /—OMe Ph bładożółty olej M+1 419
347 różowawa żywica M+1 427
348 różowawa żywica M+1 469
349 O MeO OH H ^-OMe Ph bladożółta żywica M+1 503
350 0 MeO OH H VoMe . | . >=< N-< 0 T < A—i ^-O-? O-Si- Vn o Λ-' i Ph bursztynowa żywica M+1 447
351 )- 0 MeO OH H >=0 >=/ \ 0 ίΗ„Ύ·5-’ bladożółta żywica M+1 445
352 y- . bursztynowa żywica 454
353 V o MeO OH H y=O >=< H-Z 0 0 GV*{^ żółta żywica 516
354 “V »Ζ° o Ψ CH, żółta żywica M+1 499
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
355 5- Χ- ΟΛ Ph—' λ żółta żywica M+1 545
356 V o MeO OH H )=O >=< N-( 0 PU Ph—7 X bladożółta żywica M+1 579
357 V- o MeO OH o >° xlx Ph—7 λ żółta żywica M+-1 589
358 0 A qv*u· (diastcreomery S,S i S,R) · bladożółta żywica ; 516
359 >4 o ' MeO OH H \=O >=< N-< 0 < W \-0-< p« n 0 \—f (diastereomery S,S i S.R) bladożółta żywica 516
360 0^ UeO>7 H-f0 o CpoX°V żółta żywica 472
361 OMe χχ ° Ao 0 żółty olej
PL 205 059 B1
Tabela i
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°G)
362 OMe A·-™, 0 żółty olej M+l489
363 OMe A--o ' ΪΌ- żółty olej M+l486
364 OUe O 0 żółty olej M+l 503
365 ?“* a OAJJjó o żółty olej
366 OMe A™—y* o 0 żółty olej
367 χ» Tę żółty olej
368 °UO Y) Χ,ΟΗ αΧΛ Ν-^Ζχζ%Χ0 ο żółty olej M+l 435
369 OMe żółty olej
370 OMe AM,,™ ο ’ żółty olej M+l387
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
371 OMe óQa—„ 0 żółty olej M+l 373
372 OMe ΟΦα-ο 0 żółty olej
373 OMe i OOa^a' 0 0 żółty olej
374 OM· YCOOH ° W. żółty olej M+l 423
375 ° 0 białe ciało stałe 400
376 OMe θ ΧΑφγ- bladożółte ciało stałe 473 190-192
377 0 SH białe ciało stałe M+1 379 234-235
378 OMe Ar0H o 0 ciało stałe 338
379 OM· A j ° YΆ-α^λ» 0 Χ,Ο-Α Η 0 bladożółte ciało stałe 439 118-121
38C OMe δφγΑ 0 L°dO białe ciało stałe 406 107-105
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
381 OMe o ,· T biate ciało stałe
382 OMe «Ά° 0 białe ciało stałe
383 OMe I 0 ° : białe ciało stałe 444
384 9“· n . A- A® k ( X 0 T 0 S białe ciało stałe 172-174
385 OMe «< ° s ciało stałe w kolorze kości słoniowej 194-196
386 OMe oU( N if -Ph 0 0 klarowny olej 512
387 OMe 0<^A «AL ° s brudnobiała piana 512
388 OMe oA ° δ białe ciało stałe 212-214
391 OMe oAA «AL ° 0 brązowa piana 540
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
392 ΟΜβ o*AA 0 ° klarowny olej
393 o o o °i-^o żółte szkło
394 OM· O-.Pt! Α'-ίΧ 0 I bladożółte ciało stałe 181-185
395 OMe °«^-oh óAbiC 0 o żółte ciało stałe 562
396 OMe Us/ <xY. 0 5 biała piana M+1 595
397 OMe O^(CH,)„Me * if Ph 0 I żółte ciało stałe
398 ΟΜβ Ο^ΙΟΗ,Ι,,Μβ 0 s białe ciało stałe
399 OMe <X=-i=X 0 0 biała piana M+1 530
400 OM· «t=x 0 δ białe ciało stałe
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
401 OMe θχ/-Ο%_/ 0 Ϊ białe żywiczne ciało stałe 530
402 OMe O g brudnobiałe ciało stałe 182-184
403 OMe <w. białe ciało stałe 194-195
404 OMe *Λ·ουα„, białe ciało stałe 126-127
405 OMe iV”« ΤΟ^Χ, 0 bladożółte ciało stałe 416
406 OMe WTCęO'0” O brudnobiałe ciało stałe 416
407 OMe j Ao/x. •OH brudnobiałe ciało stałe 431
408 OMe białe ciało stałe M+1 446
409 OMe Ao/r· Ν.Λ.. OMe białe ciało stałe 445 |
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
410 OM· |Γ^Υ0ΗΗ ΎαΛ, Η żółte ciało stałe 204-205
411 OM. ZY JCOH 0 brudnobiałe ciało stałe 350
412 OM· brudnobiałe ciało stałe 350
413 OM· brudnobiałe ciało stałe 350
414 OMe brudnobiałe ciało stałe 350
415 OMe brudnobiałe ciało stałe 350
416 om· ńr ΎΤΧΧΧ brudnobiałe ciało stałe 350
417 OMe ^ί“τ>0ΧΧ brudnobiałe ciało stałe 350
418 <**· i^il iVHH ?V o nu brudnobiałe ciało stałe 361
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
419 OMe A-oh ov brudnobiałe ciało stałe 361
420 OMe 1 Ατχ-Ρ1 CN brudnobiałe ciało stałe 361
421 OMe ^AA brudnobiałe ciało stałe 361
422 OMe brudnobiałe ciało stałe 361
423 OMe Α’τΧΤΧ, bladożółte ciało stałe 404
424 OMe fSr0HH Α'όΧ brudnobiałe ciało stałe 404
425 OMe ΑίΑΧΧ' brudnobiałe ciało stałe 404
426 OMe Αγ°Η A°- ΑΆχχ białe ciało stałe 125-127
427 OMe A.0H Ο^Ο^χ χύλγα’· białe ciało stałe 145-147
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt , topnienia (°C)
428 j*1* O Aoh^ oAAowe 0 brudnobiałe ciało stałe 366
429 ?“· ΓΊΓ Aoh θΑ * yS brudnobiałe ciało stałe 366
430 OM· brudnobiałe ciało stałe 366
431 OM· nr v O brudnobiałeciało.stałe 366
432 OMe ^?τσ°ιχ. brudnobiałe ciało stałe 366
433 OMe ^O-A OMe brudnobiałe ciało stałe 366
434 OMe brudnobiałe ciało stałe 366
435 OMe brudnobiałe ciało stałe 366
436 OMe | X™ Af° . “ΎΌο.αο białe ciało stałe 109-110.5
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
437 f0M O-G.a AA brudnobiałe ciało stałe 370, 372
43S ίΫ- 0 brudnobiałe ciało stałe 370, 372
439 OMe brudnobiałe ciało stałe 370, 372
440 OMe brudnobiałe ciało stałe 370, 372
441 OMe α brudnobiałe ciało stałe 370, 372
442 OMe d?QoOa brudnobiałe ciało stałe 370, 372
443 OMe brudnobiałe ciało stałe 370, 372
444 OMe białe ciało stałe 133-134
445 OMe Αχθ, n żółte ciało stałe 167-169
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (’C)
44S OMe białe ciało stałe 420
447 OMe białe ciało stałe 418
448 OMe ίγ'γχ - . , °* .,- białe ciało stałe 418
449 OMe h brudnobiałe ciało stałe 431
450 OMe o M H białe ciało stałe >260
451 OMe brudnobiałe ciało stałe M+1 433 196(rozk.)
452 OMe 0 O 0 CFj brudnobiałe ciało stałe 432
453 OMe f\“ ifNV^ σ żółte ciało stałe 240-242
454 OMe cXvyjX brudnobiałe ciało stałe 240-242
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
455 OMe białe ciało stałe 358
456 OMe όΑγο o białe ciało stałe 392
457 OMe eęA. TAcf, bnidnobiałe ciało stałe 460
458 OM· bnidnobiałe ciało stałe 141-142
459 OMe ; FZZtaĄ bnidnobiałe ciało stałe 161-163
460 OMe białe ciało stałe 149-153
461 OMe białe ciało stałe 169-171
462 OMe białe ciało stałe 141-143
463 OMe «w białe ciało stałe 140-141.5
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (*C)
464 OMe %A. białe ciało stałe 179-18t
46$ białe dało stałe 160-162
466 białe ciało stałe 198-200
467 OMe ιΗν0” c?, A* ο AiAgAiAjj bladożółte ciało Stałe 198-201
468 ΟΜ» χ°«Η ^>+yNy-A, . N^N o UAoAAoph j białe ciało stałe 430
469 OMe j 5 Ij LAc, białe ciało stałe 149-151
470 OMe białe ciało stałe 173-175
471 OMe o UaA^ białe ciało stałe 193-195
472 OMe ^ϊ\χχΑ białe ciało stałe M+1 406
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
473 OM. U<> AWA żółte ciało stałe 812
474 bezbarwne kryształy 107-110
475 w 0 ! żółte ciało stałe 168-172
476 ^ΊΑΧΧ, brązowe ciało stałe 118-121
477 SMe żółta żywica 322
478 SMe °x / nAH νοΑ o jasnożółte ciało stałe 184-187
479 ^ΌςΧΧ, jasnożółte ciało stałe 129-132
480 α żywiczne brązowe ciało stałe 310.312
481 -ο?ξ£ υ 0 szkło 514
PL 205 059 B1
Tabela i
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (’C)
482 /A* x^V°Me 0 białe ciało stałe 336, 338
483 ΧΧ^χθ Ο ί ciało stałe 124-126
484 ,-ΟφΆ ; Ο α białe ciałostate 346, 346,350
485 χ^ΟΜ βΑ'ΜΧ|'Χ·Χ-'^ 0 żółte ciało stałe 140-142
486 χφ/χ brudnobiałe ciało stałe 111-113
487 białe ciało stałe 106-107
488 χ^ΟΗ χ^γ^. ĄA-Z 0 1 btafe ciało stale 388, 390
489 Br Ν V* Ο * żółta żywica 390, 392
490 χ^χ°π ΧΤ 0 ’ jasnożółty olej 412, 414
491 ί^·0Η aX?Y^Y^f* Ο Ph żółta żywica 396,398
492 o-C^cf, Ο Μ biate ciało stałe 452, 454 _
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
493 γτοηη 4 0 białe ciało stałe 452,454
494 jA'“o'ot5 białe ciało stałe 452, 454
495 pomarańczowa żywica 452, 454
496 białe ciało stałe 452, 454
497 XaO0i? cp, pomarańczowe/białe ciało stałe 452, 454
498 białe ciało stałe 452, 454
499 ' <V0H “ΛΑτχσ· białe ciało stale 452. 454
500 rr0H biaie ciało stałe 409, 411
501 TOH O 1 VO biała piana M-2 631
502 rvOH zA- brudnobiałe ciało stałe 232-235 (rozk.)
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (C)
503 o białe ciało stałe 213-215 (rozk.)
504 0 szare ciało stałe 70-78
505 Ή ciemna smoła
506 0 ciemną smoła
507 oęta° 0 ciemna smoła
508 n^Voh ii T η Γ T O i ciemna smoła 272
509 •Pr™ rra 0 ' ciemna smoła 276, 278
510 nV0H oęaju O I ciemna smoła 310
511 nV0Hh i^r00 5 O ' ciemna smoła 326
512 «V« γυ0* ULflJU o * ciemna smoła
513 0 / νΉ-% Η“<οΛ» brązowe szkło 485
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
514 ΟγΜ: 0 białe ciało stałe 180-181
515 0>O o Sekto brązowe ciało stałe 190-192
516 . N..OH CęuQ.«. 0 OMe brudnobiałe kryształy 193-194
517 οςυσ: o białe kryształy 229-230
518 N^OH białe ciało stałe 219-221
519 N OH o Ph brązowawo-biale ciało stałe 190-192
520 N OH Q.Ph O jasnożólte igły 234-235
521 N OH AAy^j^j-0 *ph jasnobrązowe kryształy 200-201
522 N OH O T^XQ-Ph białe kryształy 223-224
524 bezbarwne igły 307-308
S25 \.N OH Q 1 AA w θ bezbarwne kryształy i 247-250
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
526 N OK V szare ciało stałe 320-327
527 λυ οη ° i szare ciało stałe 120-130
528 bezbarwne igły 286-288
529 u 0 bezbarwne ciało stałe j 512
530 bezbarwne kryształy 329-331
531 MAĆ u 0 bezbarwne ciało stałe 103-108
532 Ά o białe ciało stałe 233 (rozk.)
533 O?<£ jasnożółte pyłki 248-250 (rozk.)
534 Ά υ 0 żółte ciało stałe M-1 484
535 N °« •ΎΟΑΧ, żółte ciało stałe 239-243 (rozk.)
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
536 W,N OH o I ( χγτγ brudnobiałe ciało stałe 80-83
537 o / MeO N OH 9 I ° 0 brązowe ciało stałe 84-86
538 α^,Η ΟΗ 9 I beżowe ciało stałe 108-110
539 białe ciało stałe 263-265
540 -'X?x białe ciało stałe 195 (rozk.)
541 Χ.Ν OH \ białe krystaliczne ciało stałe >300
542 klarowne ciało stałe 220 (rozk.)
543 HO___Ν'.ΟΗ \ _ u J H brązowe ciało stałe 283-285
544 0 bezbarwne szkło M+1 503 M-1 501
545 Ύΐχϊ o Z bezbarwne ciało stałe i 265-268
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
546 Μβ3γΝ OH γ-Χ 0 żółte kryształy 208-213
547 “ΧΧ^ώ^ O g ** żółto-brunatne ciało stałe M+1 533
54S MeS^N-^OH ΆΆ p. żółte ciało stałe 261-265
549 <XXr o / bezbarwne igły 121-125
550 ckB-kćc bezbarwne szkło M+1 491
551 żółte ciało stałe 380
552 N^-OH . żółte ciało stałe 96-102
553 0 1 7-( Ά. ο szkliste ciało stałe M+1 492
554 cę<£ brązowe kryształy 170-174
555 ζ=γ“ ’^Χΰχ, | brunatna żywica 379
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny <M) Punkt topnienia (“O
556 0 biate ciało stałe 195(rozk.)
557 białe ciało stała 205-208
558 ,X 0 , V —\_Jjm Ao i a biate ciało stałe 199-205
558. białe ciało stałe 215-217
550 jasnobrunatoe ciało stałe 185-188
$61 /ϊγ* 0 i W . brązowe szkliste ciało stałe 115-117
562 cęęA^j u o bfiidiiobiałe ciało stałe 163-185
563 ctĄ^ żółte ciało stałe >300
564 o=^ o Ρ 'ν^™# ^ι·ι— \s=N N-/ Y-O h w bezbarwne kryształy 320 158-161
555 o=^ ΗΧλΜ \-sH H^Z )-O \ M W bezbarwny olej 37S
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
566 Ph °=<o CÓp, N kOoh bezbarwna żywica 340
567 Ph °=<o (Λ-Α Χ'’ i bezbarwne ciało stałe 444 174-177
568 A=A 0 brudnobiałe ciało stałe
569 OMe Aa O gęsty smar
570 cHhOh<P-CFi klarowny żółty smar 416
571 o=h \ # X=n n—ę y bezbarwny olej 360
572 0 bezbarwne igły M+1 569 163-166
573 °=/ MeO 0 białe ciało stałe
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
574 0=/ MeO O 'J=N H \ / białe ciało stałe
575 0=/ MaO O Ą~^>=o białe ciało stałe 362
576 o=^ MeO 0 kkf CF, białe ciało stałe
577 0=/ MaO 0 CK-<-f CF, białe ciało stałe
578 Ά MeO 0 biała piana 360
579 0=ć MeO O bladożółta żywica 344
580 0=^ MeO 0 klarowny żel
581 0=2 MaO 0 0 Ph H COOMe bladożółta żywica M+1 445
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
582 0=/ 'OM· i MeO 0 O Ph i N-( j M COOMe bladożółta żywica M+1 477
583 O=( MeO 0 O r- Ph (WZ N-< H COOMe bladożółta żywica M+1 445
584 O=/ OM· MeO 0 O /— Ph ZX K COOMe bladożółta żywica M+1 477
585 0=/ f* MeO 0 O O-' tRU H COOMe bładożółty olej M+1 461
586 ob MeO 0 0 )— H COOMe różowawa żywica M+1 469
587 oK o R 1 ,-cO-Ph L=N N—( M COOMe bladożółta żywica M+1 545
588 °R MeO 0 O / r-O^-Ph b=N N—( H k° ° λ bladożółta żywica M+1 487
589 MeO 0 O )— K/ r-oM-Ph \=N N-( żółta żywica M+1 587
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
590 O=/ MeO 0 0 /—Ph WA żółta żywica 558
591 0=A ° MeOv_?0 Η'Ο'θγο °P klarowny olej
592 0=A p*1) MeO O i w. brudnobiałe ciało stałe
593 °=/ \y MeO 0 Y— białe ciało stałe 470
594 MeO r~~ białe ciało stałe 470
595 0=^ MeO O o białe ciało stałe M-1 377 163-164 C
596 o=/ MeO 0 O W 0 brudnobiałe ciało stałe
598 o=r MeO 0 O , 0 białe ciało stałe M+1 571 171-172
100
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C>
599 MeO 0 / o o i z—\ o białe ciało stałe M+1 585 162-163
600 o=ż MeO 0 °Λ / W? 0 żółte lepkie ciało stałe
601 o/ MeO 0 0. / o białe ciało stałe 195-106
602 0=^ MeO 0 0. / 0 brudnobiałe ciało stałe M+1 584 160-161
603 0=/-^- n MeO O 0, / y-{_o 9 i Łn «'<vC 0 żółte ciało stałe M+1 597
604 X o o białe ciało stałe 176-177
605 -Ć o MeO 0 O, / 0 lepkie jasnożółte ciało stałe
PL 205 059 B1
101
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
606 o=<A MeO O O. / xxA 0 i lepkie żółte ciało stałe M+1 599
607 o=k MeO O O. / 0 lepkie jasnożólte ciało stałe M+1 597
608 O=^\— | MeO O O. Z ^A 0 lepkie żółte ciało stałe M+1 613
609 A MeO O ° / o«A O białe ciało stałe M+1 613
610 □=H~ MeO O °* / °«A O brudnobiałe ciało stałe 612 151-152
611 o-P MeO O O. / yy O O 1 ?—\ o białe lepkie ciało stałe
612 oP MeO O °a / A~ę t°^~ jl^c)χ o białe lepkie ciało stałe
102
PL 205 059 B1
Tabela ł
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny <M> Punkt topnienia (°C)
613 Μβ0Ο=Χ^~*^~ O / i ΒΧΧγΧ,ρ* o białe lepkie ciało stale/wosk M+1 627
et* A^JK o lepkie białe ciało stałe M+1 641
ets MeO O O / At o biate ciało stałe M+1 639
616 0=ć~^ AX_ Hh° VI oH Vn EI<oXph o białe ciało stałe M+1 655
617 O=f-Cz_ MaO O ' / O klarowny olej M+1 855
618 o klarowny ołej M+1 683
819 ο=^Α_·/’\ X. / o - pomarańczowy olej M+1 681
PL 205 059 B1
103
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
620 o A 'α MeO 0 0 / O ciemno pomarańczowe ciało stałe M+1 605
621 0^0 MeO 0 O / / o o i z—( «<°x, 0 żółty olej . M+1 633
622 0=O-a MeO O 0 / O białe ciało stałe M+1 619
623 α α MeO O O / O brązowy olej M+1 671
624 oA MeO 0 O. / 11 oH U Ph O pomarańczowe ciało stałe M+1 651
625 O=<f \—Br MeO 0 O / YVPh > 0 białe ciało stałe M+1 665
626 —\......X~Bf MeO O 0 / o białe/pomarańczowe ciało stałe M+1 691
104
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
628 0 MeO O 0. / W o o i 0 lepkie żółte ciało stałe M+1 633
629 MeO 0 0 / o żółte ciało stałe M+1 633
630 ó 0=/ MeO O O. / W O 0 1 y—( 0-« >Α° x n O lepkieżółte ciało stałe M+1 633
631 0 klarowny olej M+1 661
632 MeO O 0 / o o | >-ς Χγί,ρ* 0 klarowny olej M+1 647
633 .-d . 0 żółty olej M+1 661
PL 205 059 B1
105
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
634 OMe fi , MeO 0 o / ίΚξί 0 białe lepkie ciało stale M+1 649
63S ocet, o klarowny olej M+1 751
636 -fi· -H 0 lepkie białe ciało stałe M+1 637
637 .fi MeO O 0 / 0 lepkie białe ciało stałe M+1 637
638 0 klarowny olej M+1 655
639 MeO 0 ° / y-i θ ° i A~\ T ^Ph 0 białe ciało stałe M+1 655
106
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
$40 oU MeO 0 0 / O lepkie białe ciało stałe M+1 687
641 $ °=( CF. MeO O O / W* o lepkie żółte ciało stałe M+1 705
642 :$' o MeO O O / CH>oV x N 0 i lepkie białe ciało stałe M+1 709
643 α ! 0 o=< α MeO O O / tl >—ph ó ” lepkie żółte ciało stałe M+1 687
644 MeO 0 O / O klarowny olej M+1 687
645 ifu^0 Q χζ'ό <x° o o °5_/“ ( 0° 5 X . i lepkie biaie ciało stałe M+1 686
PL 205 059 B1
107
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
646 °-ó 0=/^α MeO 0 O. / o o i Η 0 żółty olej M+1 720
647 X * ° V — O O Fjs 2 lepkie żółte ciało stałe M+1 697
648 o=< n Myc° ° λ, H o żółte pieniste ciało stałe M+1 633
649 σ oX MeO 0 0. / 0 lepkie fioletowe ciało stałe M+1 667
650 Ph o MeO 0 O / ΊΓ Ph 0 białe ciało stałe M+1 647
651 Ph -Γ o MeO O 0 / ff k0\.,o ' N 'ν'ΟγΧ_ρη 0 lepkie białe ciało stałe M+1 645
652 oX MeO O O / tKiĆ 0 pomarańczowy olej M+1 661
108
PL 205 059 B1
Tabela ϊ
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
6S3 /—OM«t O=< MeO 0 O / χιΑ O brudnobiałe ciało stałe 586
654 z-OPti °=\ MeO O O. / (Η λΛ° x N O pomarańczowe ciało stałe M+1 649
655 z—SPh O=< MeO 0 ° / o brunatny olej M+1 665
656 /—PSł o<° MeO O O / xt=A O żółte ciało stałe M+1 663
657 . CF, ’ o^*0Me MeO 0 O / O żółte ciało stałe M+1 731
658 OMft op MeO O 0 / O białe ciało stałe 126-128 C
659 V=o /-0 O=< MeO 0 θ. / »«A O brunatny olej M+1 615
PL 205 059 B1
109
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
660 y=o 0 MeO 0 0 / 0 brunatny olej M+1 629
661 i y° oZ° MeO 0 0 t W ° °. I H. ff )k0A-° ' N O c brunatne ciało stałe M+1 643
662 Ph _ X „ MeO 0 0 / o żółty olej M+1 677
663 Ph \=O 4° o MeO 0 0 i OH-iA O żółty olej M+1 691
665 cooet oA MeO 0 °A / W P *?» ! <m ΛοΧ·° x 0 białe ciało stale M+1 643
667 O=X \—/ \COOMe MeO O O / 0 brunatny olej M+1 685
668 α-^Λ“α MeO 0 0 / 0 lepkie białe ciało stałe M+1 688
110
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
669 α ^A 0 białe lepkie ciało stałe M+1 655
670 α α A A 0 żółte lepkie ciało stałe
671 α 0 o=< α ΜβΟ 0 Ο / A 0 białe kryształy M+1 688
672 MeO 0 0 / »Α 0 lepkie białe ciało stałe M+1 654
673 Ο=Ρ ΜβΟ 0 θ / 0 białe pieniste ciało stałe
674 ο-Ρ ΜβΟ 0 ° / Α 0 Ο , Α <~Α >οΑ° χ Ν 0 żółte lepkie ciało stałe/olej
PL 205 059 B1
111
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
675 MeO O O / O brązowy olej M+1 639
676 X MeO O 0 , 0 O 1 >-( o lepkie białe ciało stałe M+1 641
677 α MeO^O^A^ o , «X 0 lepkie żółte ciało stałe M+1 768
676 OMe °=< n MeO 0 O. / O żółty olej M+1 573
679 oet MeO 0 O. / Π Ph O przezroczyste szkło
660 o—< °=< '— MeO O °, / O i żółte lepkie ciało stałe M+1 601
681 0—\ °=< „ MeO 0 °, / 0 klarowny olej M+1 599
112
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
683 o-κ / o=< v_/ MeO 0 O. / o białe ciało stałe M+1 615
684 o=<°A_/ MeO 0 O / 0 O i X=N o pomarańczowe ciało stałe M+1 613
685 MeOO=k °A / O brunatne ciało stałe M+1 611
686 o=< ' MeO 0 O / W o lepkie przezroczyste ciało stałe M+1 615
687 O-( > MeO 0 O / «-«X o żółty olej M+1 629
688 o-4 \—4 o=< MeO 0 ° / ϊκαΧ O żółty olej M+1 643
689 ę&o, x 7 O 0 k, °V r °v° 5 X żółty olej M+1 671
PL 205 059 B1
113
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygtąd Jon Molekularny <M) Punkt topnienia <°C)
690 MeO 0 0, / /> q i R\ «'<ο^Χ2ρη O białe lepkie ciafo stałe M+1 697
591 0—\ o=< α MeO O O / o brunatny ołej M+1 621
692 Λ-/ Z.. a, R »<vC o żółty olej M+1SS7
693 0—\ /—Cl o=< '—' MeO 0 O / ' . O pomarańczowe ciało stałe M+1 651
694 co, O-/ o=( MeO O O / W o brunatny olej M+1 689
695 Ph o-7 0=< MeO O 0 / O białe lepkie ciało stałe M+1 649
696 o-p O=< MeO O C / 0 żółte ciało stałe M+1 684
114
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
697 OPh 0=^ MeO 0 O* / 0 żółty olej M+1 635
698 ο=! οΌ~ MeO O O / O brunatny olej M+1 649
699 s-\ o=< X- MeO O °* / O klarowny olej M+1 617
700 \ N— O=< MeO O θ / O białe woskowate ciało stałe
701 O=ć o biała piana 521
702 0=2 \_ MeO O O /— O klarowny olej M-1 569
703 OMe oC MeO O OA / o biały proszek i 613 144-145
704 OMe A o y- MeO O ° 7~ {W 8<Ά„ o bezbarwna żywica 542
PL 205 059 B1
115
Tabela 1
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
705 ΟΜβ oA-' MeO 0 ° /—OMe Af O gęsty smar
706 OMe A MeO O \ k-T/ CJz I bladożółte ciało stałe 158-160
707 MeO O ff~\ y-<o Π I N Η Υ1 NCU8 biała piana M+1 488
708 OMe A MeO O Wjł (J-cf, N H \=-/fjOMe białe ciało stałe M+1 532
709 o=< _A MeO O β—\ H \sasZ . brudnobiałe ciało stałe 165-166
710 O=<f MeO O y\* _/s_\=/_CF* \=N 'J{“vZ/ żółte szkło 462
711 oA MeO o e~\ ΑΛ-<Ο An N-TVs W \$SS&f bladożółte ciało stałe 134-136
712 OMe A X» (A A.>,- żółta żywica 506
116
PL 205 059 B1
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
713 OMe MeO 0 ?CF, białe ciało stałe 164-167
714 OMe CF, A 0 MeO 0 0 /=7 białe ciało stałe 187-189
715 0=/ MeO 0 CFa brudnobiałe ciało stałe 166-169
716 OMe 0=X i MeO 0 CF, białe ciało stałe M+1 519
717 0=/ MeO 0 bladożółte ciało stałe 203-205
718 oA“' η> AC '=N H \ / białe ciało stałe 115-118
719 o=/ MeO 0 CF, ^K-o-K* białe ciało stałe 124-126
720 -K- 0 MeO 0 0 / 0 smar
PL 205 059 B1
117
Tabela I
Związek numer Budowa cząsteczki Wygląd Jon Molekularny (M) Punkt topnienia (°C)
721 O II o=s— MeO 0 O / 0 białe ciało stałe 189-194
722 °=?-O~ o MeO O / 0 białe ciało stałe 153-155
723 o II O—S— np Μ·Ο O Λ—\ żółte ciało stałe 177-180
118
PL 205 059 B1
Tabela II
PL 205 059 B1
119
120
PL 205 059 B1
Tabela II
USTIMA in vitro hamowanie wzrostu - + + + • • • • - • • • • •
SEPTTR in vitro hamowanie wzrostu • • + + + + + • + • + • • • • • + -ł- •
RHIZSO in vitro hamowanie wzrostu • • • • • + + • + + • • • • • + + + + + + + • •
PYRIOR in vitro hamowanie wzrostu • • • • • + • + • • • • • + • 1 • • + + • •
PHYTIN in vitro hamowanie wzrostu • • + + • + • + • • • • + • + • • • • • • • •
LEPTNO in vitro hamowanie wzrostu · • • + -+ +- -+ • • ·+ + + + 1 • • • + • • • + + + •
SEPTTR in vivo Ochrona po 1 dniu • + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
PUCCRT in vivo ochrona po 1 dniu • + • • + + + + + + • + • + • + + + + + • • + • + + + 1 +
PLĄS VI in vivo ochrona po 1 dniu • + • + + + + + + + + • + + • + • + • + + + • • + + + + • • •
PHYTIN in vivo ochrona po 1 dniu » • • • • • • + + • • • • • + + + • • • • • • • 1 •
LEPTNO in vivo ochrona po 1 dniu + • + + + + • + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +
ERYSGT in vivo ochrona po 1 dniu • + 1 • • • + • • • • + • + • • • + +
Numer Związku 263 co CM u» co CM co CO «Μ co CM 268 & to w o h·» CM T“ h* CM CM h* CM <*ł K- «Μ h* CM ŁO K. CM co f* CM CM co r* <M Ok CM o co CM so CM CM OO CM Cł co CM 00 CM 60 OO CM <O oo CM h* oo CM oo DO CM o> DO CM o en CM L r· Ok CM CM Ok CM PO Ok CM
PL 205 059 B1
121
122
PL 205 059 B1
Tabela II
PL 205 059 B1
123
124
PL 205 059 B1
Tabela II
PL 205 059 B1
125
126
PL 205 059 B1
Tabela II
PL 205 059 B1
127
128
PL 205 059 B1
Tabela II
PL 205 059 B1
129
130
PL 205 059 B1
Tabela II
PL 205 059 B1
131
132
PL 205 059 B1
Związki według niniejszego wynalazku korzystnie aplikuje się w postaci kompozycji. Zatem przedmiotem niniejszego wynalazku jest także kompozycja grzybobójcza zawierająca środek aktywny i fitologicznie dopuszczalny nośnik, która jako ś rodek aktywny zawiera związek według wynalazku. Kompozycje są stężonymi preparatami, które dysperguje się w wodzie lub innej cieczy przed stosowaniem, lub są preparatami proszkowymi do opylania lub granulowanymi, które stosuje się bez dalszych operacji. Kompozycje wytwarza się zgodnie z procedurami, które są konwencjonalne w dziedzinie chemii rolniczej, lecz które są nowe i ważne ze względu na obecność w nich związków według niniejszego wynalazku. Podano pewien opis wytwarzania kompozycji dla ułatwienia agrochemikom sporządzenia żądanej kompozycji.
Dyspersje, w formie których stosuje się związki, są najczęściej wodnymi zawiesinami lub emulsjami wytworzonymi ze stężonych preparatów związków. Takie rozpuszczalne w wodzie, dyspergowalne w wodzie, lub emulgowalne preparaty są ciałami stałymi, zwykle znanymi jak zwilżalne proszki,
PL 205 059 B1
133 lub cieczami, zwykle znanymi jako koncentraty emulsji, lub zawiesinami wodnymi. Niniejszy wynalazek uwzględnia wszystkie nośniki, przy których pomocy związki według niniejszego wynalazku można komponować do dostarczania do stosowania jako fungicydy. Jak łatwo zauważyć, można stosować dowolną substancję, do której można dodawać te związki, jeśli tylko zapewnia ona żądaną przydatność bez znaczącego wpływu na aktywność związków według niniejszego wynalazku jako środków przeciwgrzybiczych.
Zwilżalne proszki, które można sprasować otrzymując dyspergujących w wodzie granulek, obejmują dokładną mieszaninę związku czynnego, obojętnego nośnika i surfaktantów. Stężenie związku czynnego wynosi zwykle od około 10% do około 90% wagowych, korzystniej około 25% do około 75% wagowych. Przy wytwarzaniu kompozycji zwilżalnego proszku, toksyczne produkty mogą być komponowane z dowolnymi dobrze rozdrobnionymi ciałami stałymi, takimi jak profilit, talk, kreda, gips, ziemia fulerska, bentonit, atapulgit, skrobia, kazeina, gluten, glinki montmorylonitowe, ziemie okrzemkowe, oczyszczone krzemiany lub tym podobne. W takich operacjach, dobrze rozdrobniony nośnik miele się lub miesza ze środkiem toksycznym w lotnym rozpuszczalniku organicznym. Skuteczne surfaktanty, stanowiące od około 0,5% do około 10% zwilżalnego proszku, obejmują sulfonianowane ligniny, naftalenosulfoniany, alkilobenzenosulfoniany, alkilosiarczany i niejonowe surfaktanty, takie jak addukty tlenku etylenu z alkilofenolami.
Koncentraty emulsji związków według niniejszego wynalazku zawierają dogodne stężenie związku, takie jak od około 10% do około 50% wagowych, w odpowiedniej cieczy. Związki rozpuszcza się w obojętnym nośniku, który jest rozpuszczalnikiem mieszającym się z wodą lub mieszaniną niemieszających się z wodą rozpuszczalników organicznych i emulgatorów. Koncentraty można rozcieńczać wodą i olejem otrzymując mieszaniny do opryskiwania w postaci emulsji olej w wodzie. Przydatne organiczne rozpuszczalniki obejmują związki aromatyczne, zwłaszcza wysokowrzące naftalenowe i olefinowe frakcje ropy naftowej, takie jak ciężka benzyna aromatyczna. Można również stosować inne rozpuszczalniki organiczne, takie jak, np., rozpuszczalniki terpenowe, obejmujące pochodne kalafonii, alifatyczne ketony, takie jak cykloheksanon, oraz złożone alkohole, takie jak 2-etoksyetanol.
Emulgatory, które można korzystnie stosować w wynalazku, mogą łatwo wybrać specjaliści w dziedzinie, i obejmują one róż ne niejonowe, anionowe, kationowe, i amfoteryczne emulgatory, lub mieszankę dwu lub większej liczby emulgatorów. Przykłady niejonowych emulgatorów przydatnych w wytwarzaniu koncentratów emulsji obejmują etery poli(glikoli alkilenowych) i produkty kondensacji alkilo- i arylofenoli, alkoholi alifatycznych, alifatycznych amin lub kwasów tłuszczowych z tlenkiem etylenu, tlenkami propylenu, takie jak oksyetylenowane alkilofenole, i estry karboksylowe solubilizowane poliolem lub polioksyalkilenem. Kationowe emulgatory obejmują czwartorzędowe związki amoniowe i sole amin tłuszczowych. Anionowe emulgatory obejmują rozpuszczalne w oleju sole (np., wapniowe) kwasów alkiloarylosulfonowych, rozpuszczalne w oleju sole siarczanowych poli(eterów glikolu) i odpowiednie sole fosforanowanego poli(eteru glikolu).
Reprezentatywne ciecze organiczne, które można stosować do wytwarzania koncentratów emulsji według niniejszego wynalazku, to ciecze aromatyczne, takie jak ksylen, frakcje propylobenzenu lub mieszane frakcje naftalenowe, oleje mineralne, podstawione aromatyczne ciecze organiczne, takie jak ftalan dioktylu, nafta i dialkiloamidy różnych kwasów tłuszczowych; szczególnie dimetyloamidy glikoli tłuszczowych i pochodnych glikolu, takich jak eter n-butylowy, eter etylowy, lub eter metylowy glikolu dietylenowego, oraz eter metylowy glikolu trietylenowego. Mieszaniny dwu lub większej liczby organicznych cieczy są również często dogodnie stosowane do wytwarzania koncentratu emulsji. Korzystnymi organicznymi cieczami są frakcje ksylenu i propylobenzenu, a ksylen jest najkorzystniejszy. Powierzchniowo czynne środki dyspergujące są zwykle stosowane w ciekłych kompozycjach w ilości od 0,1 do 20% wagowych połączonych mas środka dyspergującego i związku czynnego. Czynne kompozycje mogą również zawierać inne zgodne dodatki, np., regulatory wzrostu roślin i inne biologicznie czynne związki stosowane w rolnictwie.
Wodne zawiesiny obejmują zawiesiny nierozpuszczalnych w wodzie związków według niniejszego wynalazku, zdyspergowanych w wodnym nośniku w stężeniu w zakresie od około 5% do około 50% wagowych. Zawiesiny wytwarza się drobno mieląc związek i energicznie mieszając go z nośnikiem złożonym z wody i surfaktantów wybranych spośród typów omówionych powyżej. Dla zwiększenia gęstości i lepkości wodnego nośnika można również dodawać składniki obojętne, takie jak nieorganiczne sole i syntetyczne lub naturalne gumy. Często najbardziej skuteczne jest zmielenie i zmieszanie związku jednocześnie, wytwarzając wodną mieszaninę i homogenizując w urządzeniu takim jak młyn piaskowy, młyn kulowy lub homogenizator typu moździerza.
134
PL 205 059 B1
Związki można również stosować jako granulowane kompozycje, które są szczególnie przydatne w zastosowaniu na glebę. Granulowane kompozycje zwykle zawierają od około 0,5% do około 10% wagowych związku zdyspergowanego w obojętnym nośniku, który składa się całkowicie lub w znacznej części z gruboziarnistego atapulgitu, bentonitu, diatomitu, glinki lub podobnej taniej substancji. Takie kompozycje są zwykle wytwarzane przez rozpuszczenie związku w odpowiednim rozpuszczalniku, i naniesienie go na granulowany nośnik, który preformowano do odpowiednich rozmiarów cząstek, w zakresie od około 0,5 do około 3 mm. Takie kompozycje można również komponować wytwarzając ciasto lub pastę nośnika i związku, i krusząc i osuszając, z wytworzeniem żądanych granulowanych cząstek.
Proszki do opylania zawierające związki wytwarza się po prostu przez dokładne zmieszanie związku w sproszkowanej postaci z odpowiednim pylistym rolniczym nośnikiem, takim jak, np., glinka kaolinowa, zmielona skała wulkaniczna, i tym podobne. Proszki do opylania mogą dogodnie zawierać od około 1% do około 10% wagowych związku.
Czynna kompozycja może zawierać surfaktanty pomocnicze dla polepszenia odkładania, zwilżania i penetracji kompozycji na docelowej uprawie i organizmie. Te pomocnicze surfaktanty można ewentualnie stosować jako składnik preparatu lub jako domieszkę zbiornikową. Ilość pomocniczego surfaktantu będzie się wahać od 0,01% do 1,0% objętościowych względem objętości spryskującej wody, korzystnie 0,05 do 0,5%. Odpowiednie surfaktanty pomocnicze obejmują oksyetylenowane nonylofenole, oksyetylenowane syntetyczne lub naturalne alkohole, sole estrów kwasów sulfobursztynowych, oksyetylenowane związki krzemoorganiczne, oksyetylenowane tłuszczowe aminy i mieszanki surfaktantów z olejami mineralnymi lub roślinnymi.
Kompozycja może ewentualnie obejmować grzybobójcze kombinacje, które obejmują co najmniej 1% jednego lub większej liczby związków według niniejszego wynalazku z innym związkiem pestycydowym. Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera co najmniej jeden inny związek wybrany z grupy obejmującej insektycydy, fungicydy, herbicydy, nematocydy, mitycydy, artropodocydy, bakterycydy i ich kombinacje, które są zgodne ze związkami według niniejszego wynalazku w środowisku wybranym dla stosowania i nieantagonistyczne wobec aktywności niniejszych związków. Odpowiednio, w takich wykonaniach, inny związek pestycydowy stosuje się jako dodatkowy środek toksyczny do tego samego lub innego zastosowania pestycydowego. Związki w kombinacji mogą być ogólnie obecne w stosunku od 1:100 do 100:1.
Niniejszy wynalazek obejmuje zakresem sposób zwalczania lub zapobiegania zakażeniom grzybami, polegający na tym, że na miejsce występowania grzyba lub miejsce, w którym zakażenie należy zwalczać lub mu zapobiegać, z wyłączeniem żywego ciała ludzkiego lub zwierzęcego, aplikuje się grzybobójczo skuteczną ilość związku według wynalazku. Związki są odpowiednie do traktowania różnych roślin w dawkach grzybobójczych, wykazując jednocześnie niską fitotoksyczność. Związki są przydatne na sposób ochronny lub wyniszczający. Związki według niniejszego wynalazku aplikuje się dowolną znaną techniką, jako związki lub jako kompozycje obejmujące związki. Np. związki można aplikować na korzenie, nasiona, lub liście roślin w celu zwalczania różnych grzybów bez pogarszania komercyjnej wartości roślin. Substancje aplikuje się w dowolnej spośród form użytkowych ogólnie stosowanych typów, np., jako roztwory, proszki do opylania, zwilżalne proszki, płynne koncentraty lub koncentraty emulsji. Te substancje są dogodnie stosowane na różne znane sposoby.
Związki według niniejszego wynalazku okazały się mieć znaczące działanie grzybobójcze, szczególnie dla celów rolniczych. Liczne związki są szczególnie skuteczne do stosowania na uprawach rolnych i roślinach ogrodowych, lub na drewnie, farbie, skórze lub spodzie dywanów.
W szczególnoś ci, zwią zki skutecznie zwalczaj ą liczne niepożądane grzyby, które infekują przydatne rośliny uprawne. Wykazano aktywność wobec licznych grzybów, w tym, np., następujących reprezentatywnych gatunków grzybów: mączniaka rzekomego winorośli (Plasmopara viticola - PLASVI), zarazy ziemniaczanej pomidorów (Phytophthora infestans - PHYTIN), parcha jabłoni (Venturia inaequalis - VENTIN), brunatnej rdzy pszenicy (Puccinia recondita - PUCCRT), ż ółtej rdzy pszenicy (Puccinia striiformis - PUCCST), zarazy liści ryżu (Pyricularia oryzae - PYRIOR), chwościka burakowego (Cercospora beticola - CERCBE), mączniaka prawdziwego pszenicy (Erysiphe graminis - ERYSGT), septoriozy pszenicy (Septoria tritici - SEPTTR), zgorzeli ryżu (Rhizoctonia solani - RHIZSO), łamliwości źdźbła pszenicy (Pseudocercosporella herpotrichoides - PSDCHE), brunatnej zgnilizny brzoskwini (Monilinia fructicola - MONIFC) i leptosporiozy pszenicy (Leptosphaeria nodorum - LEPTNO). Dla specjalistów w dziedzinie będzie zrozumiałe, ż e skuteczność związków według niniejszego wynalazku wobec powyższych grzybów ustala ogólną przydatność związków jako fungicydów.
PL 205 059 B1
135
Związki według niniejszego wynalazku mają szeroki zakres skuteczności jako fungicydy. Dokładna ilość stosowanej czynnej substancji zależy nie tylko od konkretnej czynnej zastosowanej substancji, lecz również od konkretnego oczekiwanego działania, zwalczanych gatunków grzybów, oraz etapu ich wzrostu, jak też części rośliny lub innego produktu stykających się z toksycznym składnikiem czynnym. Tak więc wszystkie składniki czynne związków według niniejszego wynalazku i zawierające je kompozycje mogą nie być równie skuteczne przy podobnych stężeniach lub przeciwko tym samym gatunkom grzybów. Związki i kompozycje według niniejszego wynalazku są skuteczne do stosowania na roślinach w ilości hamującej chorobę i fitologicznie dopuszczalnej.

Claims (4)

1. Heterocykliczny amid aromatyczny o wzorze I w którym:
R1 oznacza fenyl, cyklopentyl;
R3 oznacza H, O-C1-C6-alkil, O-C(O)-C1-C6-alkil, O-C(O)-C3-C8-cykloalkil, O-C(O)-C3-C8-alkenyl, O-C(O)-fenyl, O-C(O)-NH-C1-C6-alkil, O-C(O)-O-C1-C6-alkil;
R7 oznacza H, Me;
X4 oznacza CH, CMe, COMe, COEt, CSMe; i
W oznacza CH2, O.
2. Kompozycja grzybobójcza zawierająca środek aktywny i fitologicznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako środek aktywny zawiera związek jak określono w zastrz. 1.
3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera ponadto co najmniej jeden inny związek wybrany z grupy obejmującej insektycydy, fungicydy, herbicydy, nematocydy, mitycydy, artropodocydy, bakterycydy i ich kombinacje.
4. Sposób zwalczania lub zapobiegania zakażeniom grzybami, znamienny tym, że na miejsce występowania grzyba lub miejsce, w którym zakażenie należy zwalczać lub mu zapobiegać, z wyłączeniem żywego ciała ludzkiego lub zwierzęcego, aplikuje się grzybobójczo skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 1.
PL360097A 1999-08-20 2000-08-04 Heterocykliczny amid aromatyczny, jego kompozycja grzybobójcza oraz sposób zwalczania lub zapobiegania zakażeniom grzybami PL205059B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14997799P 1999-08-20 1999-08-20
US15024899P 1999-08-23 1999-08-23
US09/620,662 US6521622B1 (en) 1999-07-20 2000-07-20 Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
PCT/US2000/021523 WO2001014339A2 (en) 1999-08-20 2000-08-04 Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL360097A1 PL360097A1 (pl) 2004-09-06
PL205059B1 true PL205059B1 (pl) 2010-03-31

Family

ID=27386897

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL360097A PL205059B1 (pl) 1999-08-20 2000-08-04 Heterocykliczny amid aromatyczny, jego kompozycja grzybobójcza oraz sposób zwalczania lub zapobiegania zakażeniom grzybami

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1204643B1 (pl)
JP (1) JP2003527324A (pl)
CN (1) CN1237051C (pl)
AT (1) ATE397590T1 (pl)
AU (1) AU778108B2 (pl)
BR (1) BR0013469B1 (pl)
CA (1) CA2376275A1 (pl)
CZ (1) CZ2002487A3 (pl)
DE (1) DE60039115D1 (pl)
ES (1) ES2307525T3 (pl)
HU (1) HU228503B1 (pl)
PL (1) PL205059B1 (pl)
PT (1) PT1204643E (pl)
TR (1) TR200200409T2 (pl)
WO (1) WO2001014339A2 (pl)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4689042B2 (ja) * 1998-11-04 2011-05-25 明治製菓株式会社 ピコリン酸アミド誘導体、それを有効成分として含有する有害生物防除剤
EP1516875A1 (en) * 1999-07-20 2005-03-23 Dow AgroSciences LLC Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
US20030018052A1 (en) 1999-07-20 2003-01-23 Ricks Michael J. Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
ES2546386T3 (es) * 1999-07-20 2015-09-23 Dow Agrosciences, Llc Amidas aromáticas heterocíclicas fungicidas y sus composiciones, métodos de uso y preparación
FR2803592A1 (fr) 2000-01-06 2001-07-13 Aventis Cropscience Sa Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.
FR2815030A1 (fr) * 2000-10-05 2002-04-12 Lipha Derives nitroso de la diphenylamine, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la preparation de medicaments
AR035884A1 (es) 2001-05-18 2004-07-21 Nihon Nohyaku Co Ltd Derivado de amida aromatico sustituido, derivado de amina aromatico sustituido con un grupo fluoroalquilo util como intermediario para obtener el mismo, insecticida para agrohorticultura que lo contiene y metodo para usar este ultimo
FR2827286A1 (fr) * 2001-07-11 2003-01-17 Aventis Cropscience Sa Nouveaux composes fongicides
CA2453577A1 (en) 2001-07-31 2003-02-13 Richard Brewer Rogers Reductive cleavage of the exocyclic ester of uk-2a or its derivatives and products formed therefrom
US6903219B2 (en) * 2001-10-05 2005-06-07 Dow Agrosciences Llc Process to produce derivatives from UK-2A derivatives
AR037328A1 (es) * 2001-10-23 2004-11-03 Dow Agrosciences Llc Compuesto de [7-bencil-2,6-dioxo-1,5-dioxonan-3-il]-4-metoxipiridin-2-carboxamida, composicion que lo comprende y metodo que lo utiliza
JP4361800B2 (ja) 2001-12-21 2009-11-11 サイトキネティックス， インコーポレイテッド 心不全を処置するための組成物および方法
CA2513824A1 (en) * 2003-01-31 2004-08-19 Astrazeneca Ab Saturated quinoxaline derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands
JP2004269515A (ja) * 2003-02-18 2004-09-30 Nippon Nohyaku Co Ltd 置換複素環アミド誘導体、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
WO2004074252A1 (ja) * 2003-02-18 2004-09-02 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 置換複素環アミド誘導体、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
EP1449841A1 (en) * 2003-02-19 2004-08-25 Bayer CropScience SA New fungicidal compounds
TWI368482B (en) * 2003-12-19 2012-07-21 Bayer Sas New 2-pyridinylethylbenzamide derivatives
CN1933838A (zh) * 2004-02-12 2007-03-21 默克公司 作为代谢型谷氨酸受体－5调节剂的联吡啶酰胺
MX295245B (es) 2005-06-21 2012-01-26 Mitsui Chemicals Inc Derivado de amida e insecticida que contiene el mismo.
RS54216B1 (sr) 2006-03-22 2015-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag. Pirazoli kao 11-beta-hsd-1
JP5296688B2 (ja) * 2006-09-11 2013-09-25 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 殺虫化合物
CL2008000512A1 (es) 2007-02-22 2008-08-29 Bayer Cropscience Sa Compuestos derivados de n-(3-fenilpropil)carboxamida; procedimiento de preparacion de dichos compuestos; composicion fungicida; y metodo para combatir de forma preventiva o curativa los hongos fitopatogenos de cultivos.
EP1987717A1 (de) 2007-04-30 2008-11-05 Bayer CropScience AG Pyridoncarboxamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
EP2188274A4 (en) * 2007-08-03 2011-05-25 Boehringer Ingelheim Int VIRAL POLYMERASE HEMMER
EA201000948A1 (ru) 2007-12-19 2011-02-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Ингибиторы вирусной полимеразы
ES2552820T3 (es) * 2008-05-30 2015-12-02 Dow Agrosciences Llc Métodos para combatir patógenos fúngicos QoI-resistentes
JP2010270037A (ja) * 2009-05-20 2010-12-02 Sumitomo Chemical Co Ltd アミド化合物とそれを含有する植物病害防除剤
JP2010270035A (ja) * 2009-05-20 2010-12-02 Sumitomo Chemical Co Ltd アミド化合物ならびにその植物病害防除用途
NZ625074A (en) * 2009-10-07 2015-11-27 Dow Agrosciences Llc Synergistic fungicidal mixtures for fungal control in cereals
EP2377867A1 (de) * 2010-04-14 2011-10-19 Bayer CropScience AG Dithiinopyridazinon-Derivate
US10703722B2 (en) 2010-04-27 2020-07-07 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CA2797533A1 (en) 2010-04-27 2011-11-10 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2011139489A2 (en) * 2010-04-27 2011-11-10 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
ITRM20110083U1 (it) 2010-05-13 2011-11-14 De La Cruz Jose Antonio Freire Piastra per la costruzione di carrelli per aeroplani
US8653114B2 (en) * 2010-06-03 2014-02-18 Bayer Intellectual Property Gmbh O-cyclopropylcyclohexyl-carboxanilides and their use as fungicides
AR081349A1 (es) * 2010-06-07 2012-08-08 Dow Agrosciences Llc Carboxamidas de pirazinilo como fungicidas
CA2809908A1 (en) * 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Cropscience Ag Dithiin-tetra(thio) carboximides for controlling phytopathogenic fungi
CN103339104A (zh) * 2010-11-15 2013-10-02 拜耳知识产权有限责任公司 十氢-1,4-桥亚甲基萘甲酰胺
BR112014002363A2 (pt) * 2011-08-03 2017-06-13 National Taiwan University agonistas do domínio de homologia src 2 contendo proteína tirosina fosfatase - 1 e métodos de tratamento utilizando os mesmos
EP2592077A1 (en) * 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
TWI568721B (zh) 2012-02-01 2017-02-01 杜邦股份有限公司 殺真菌之吡唑混合物
KR102055466B1 (ko) * 2012-04-03 2020-01-22 미쓰이가가쿠 아그로 가부시키가이샤 알킬화 방향족 아미드 유도체의 제조방법
KR20150013692A (ko) * 2012-05-07 2015-02-05 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살진균제로서 매크로시클릭 피콜린아미드
HK1208463A1 (en) * 2012-05-07 2016-03-04 陶氏益农公司 Macrocyclic picolinamides as fungicides
HK1210167A1 (en) * 2012-05-07 2016-04-15 陶氏益农公司 Macrocycle picolinamides as fungicides
ES2582330T3 (es) 2012-06-22 2016-09-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-Metilanilino-pirazoles fungicidas
CN103539731B (zh) * 2012-07-11 2018-01-05 中国科学院上海药物研究所 吡啶‑2‑酰胺类化合物及其制备方法、其药物组合物和用途
EA201500651A1 (ru) 2012-12-18 2015-11-30 Альмираль, С.А. НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСИЛ- И ХИНУКЛИДИНИЛКАРБАМАТА, ОБЛАДАЮЩИЕ АГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К β2 АДРЕНЕРГИЧЕСКОМУ РЕЦЕПТОРУ И АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К МУСКАРИНОВОМУ РЕЦЕПТОРУ М3
DK2938191T3 (en) 2012-12-28 2018-05-07 Dow Agrosciences Llc SYNERGISTIC FUNGICIDE MIXTURES FOR FERTILIZER IN GRAIN PLANTS
RU2015131840A (ru) 2012-12-31 2017-02-03 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Макроциклические пиколинамиды в качестве фунгицидов
WO2014130409A2 (en) 2013-02-21 2014-08-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazole mixtures
TWI643853B (zh) 2013-02-27 2018-12-11 阿爾米雷爾有限公司 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類
CN105263920B (zh) 2013-04-15 2017-09-26 杜邦公司 杀真菌酰胺
US9730447B2 (en) 2013-04-15 2017-08-15 E I Du Pont De Nemours And Company Fungicidal amides
AR096827A1 (es) * 2013-07-09 2016-02-03 Bayer Cropscience Ag Uso de piridoncarboxamidas seleccionadas o sus sales como ingredientes activos contra estrés abiótico en plantas
TW201517906A (zh) 2013-07-25 2015-05-16 Almirall Sa 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合
TWI641373B (zh) 2013-07-25 2018-11-21 阿爾米雷爾有限公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽
US9265253B2 (en) 2013-10-01 2016-02-23 Dow Agrosciences Llc Use of macrocyclic picolinamides as fungicides
BR112016006076A2 (pt) * 2013-10-01 2017-08-01 Dow Agrosciences Llc compostos de picolinamida macrocíclica com atividade fungicida
CN106028814A (zh) 2013-12-26 2016-10-12 美国陶氏益农公司 大环吡啶酰胺作为杀真菌剂的用途
EP3086641A4 (en) 2013-12-26 2017-06-21 Dow Agrosciences LLC Macrocyclic picolinamide compounds with fungicidal activity
AU2014373922B2 (en) 2013-12-31 2017-08-10 Corteva Agriscience Llc Synergistic fungicidal mixtures for fungal control in cereals
WO2015123193A1 (en) 2014-02-12 2015-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal benzodipyrazoles
US10201158B2 (en) 2014-03-20 2019-02-12 Mitsui Chemicals Agro, Inc. Plant disease control composition and method for controlling plant disease by application of same
WO2015157005A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 E I Du Pont De Nemours And Company Substituted tolyl fungicide mixtures
EP3139916A4 (en) 2014-05-06 2017-11-15 Dow AgroSciences LLC Macrocyclic picolinamides as fungicides
US20170037014A1 (en) 2014-05-06 2017-02-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazoles
BR112017000104A2 (pt) 2014-07-08 2017-10-31 Dow Agrosciences Llc picolinamidas macrocíclicas como fungicidas
CN106660957B (zh) 2014-07-08 2019-11-29 美国陶氏益农公司 4-烷氧基-3-羟基吡啶甲酸的制备方法
CN106470982A (zh) 2014-07-08 2017-03-01 美国陶氏益农公司 作为杀真菌剂的大环吡啶酰胺
CA2954268C (en) 2014-07-08 2022-11-22 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-hydroxypicolinic acids
TW201617343A (zh) 2014-09-26 2016-05-16 阿爾米雷爾有限公司 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物
AR103024A1 (es) 2014-12-18 2017-04-12 Bayer Cropscience Ag Piridoncarboxamidas seleccionadas o sus sales como sustancias activas contra estrés abiótico de las plantas
CN113173838A (zh) * 2014-12-30 2021-07-27 美国陶氏益农公司 具有杀真菌活性的吡啶酰胺化合物
JP6742319B2 (ja) * 2014-12-30 2020-08-19 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺真菌活性を有するピコリンアミド化合物
CA2972408A1 (en) * 2014-12-30 2016-07-07 Dow Agrosciences Llc Use of picolinamide compounds with fungicidal activity
US20180002320A1 (en) * 2014-12-30 2018-01-04 Dow Agrosciences Llc Use of macrocyclic picolinamides as fungicides
BR102015032976B8 (pt) 2014-12-30 2022-09-06 Dow Agrosciences Llc Método para controle de doenças ou patógenos fúngicos em plantas
EP3255991B1 (en) * 2014-12-30 2020-09-30 Dow Agrosciences LLC Picolinamides as fungicides
AU2015374375B2 (en) 2014-12-30 2019-03-21 Dow Agrosciences Llc Picolinamides with fungicidal activity
CN107105661A (zh) * 2014-12-30 2017-08-29 美国陶氏益农公司 具有杀真菌活性的大环吡啶酰胺化合物
EP3261641B1 (en) 2015-02-27 2023-07-12 Calcimedica, Inc. Pancreatitis treatment
EP3271336A1 (en) 2015-03-19 2018-01-24 E. I. du Pont de Nemours and Company Fungicidal pyrazoles
CA2995094A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Calcimedica, Inc. Use of crac channel inhibitors for the treatment of stroke and traumatic brain injury
CN108349915A (zh) * 2015-11-04 2018-07-31 先正达参股股份有限公司 杀微生物的苯胺衍生物
TW201733985A (zh) * 2016-02-29 2017-10-01 陶氏農業科學公司 用於製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸之方法
KR102384529B1 (ko) * 2016-07-07 2022-04-08 코르테바 애그리사이언스 엘엘씨 4-알콕시-3-(아실 또는 알킬)옥시피콜린아미드의 제조 방법
WO2018045003A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Dow Agrosciences Llc Picolinamide n-oxide compounds with fungicidal activity
WO2018045000A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Dow Agrosciences Llc Picolinamides as fungicides
US10172358B2 (en) 2016-08-30 2019-01-08 Dow Agrosciences Llc Thiopicolinamide compounds with fungicidal activity
US10334852B2 (en) 2016-08-30 2019-07-02 Dow Agrosciences Llc Pyrido-1,3-oxazine-2,4-dione compounds with fungicidal activity
US11970486B2 (en) 2016-10-24 2024-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
WO2018118781A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Fmc Corporation Fungicidal oxadiazoles
BR102018000183B1 (pt) * 2017-01-05 2023-04-25 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas, composição para controle de um patógeno fúngico, e método para controle e prevenção de um ataque por fungos em uma planta
AU2018205275B2 (en) 2017-01-06 2024-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv Methods for the treatment of neurological disorders
TWI886480B (zh) 2017-04-06 2025-06-11 美商富曼西公司 殺真菌之噁二唑
TW201842851A (zh) 2017-05-02 2018-12-16 美商陶氏農業科學公司 用於穀類中的真菌防治之協同性混合物
TWI774761B (zh) 2017-05-02 2022-08-21 美商科迪華農業科技有限責任公司 用於穀物中的真菌防治之協同性混合物
CA3062074A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Dow Agrosciences Llc Use of an acyclic picolinamide compound as a fungicide for fungal diseases on turfgrasses
AR112221A1 (es) 2017-07-05 2019-10-02 Fmc Corp Oxadiazoles fungicidas, composición que los comprende y un método para controlar fitoenfermedades que los emplea
US11873298B2 (en) 2017-10-24 2024-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
WO2019087145A1 (en) 2017-11-03 2019-05-09 Isagro S.P.A. Aromatic amides having a fungicidal activity, their agronomic compositions and relative preparation method
BR102019004480B1 (pt) 2018-03-08 2023-03-28 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas como fungicidas
AU2019238326B2 (en) 2018-03-23 2025-03-06 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
TW202400547A (zh) 2018-09-06 2024-01-01 美商富曼西公司 殺真菌之經硝苯胺基取代之吡唑
MA53606A (fr) 2018-09-14 2021-12-22 Fmc Corp Halométhyl cétones et hydrates fongicides
US11639334B2 (en) 2018-10-15 2023-05-02 Corteva Agriscience Llc Methods for synthesis of oxypicolinamides
TWI832917B (zh) 2018-11-06 2024-02-21 美商富曼西公司 經取代之甲苯基殺真菌劑
KR20220007845A (ko) 2019-01-24 2022-01-19 유마니티 테라퓨틱스, 인크. 화합물 및 이의 용도
IT201900006543A1 (it) 2019-05-06 2020-11-06 Isagro Spa Composti ad attività fungicida, relative composizioni agronomiche e uso per il controllo di funghi fitopatogeni
IT201900011127A1 (it) 2019-07-08 2021-01-08 Isagro Spa Composti ad attività fungicida, relative composizioni agronomiche e uso per il controllo di funghi fitopatogeni
EP4044811A4 (en) 2019-10-18 2023-09-27 Corteva Agriscience LLC METHOD FOR SYNTHESIS OF PICOLINAMIDS
EA202192047A1 (ru) 2019-11-13 2021-12-08 Юманити Терапьютикс, Инк. Соединения и их применение
IT201900021960A1 (it) 2019-11-22 2021-05-22 Isagro Spa Composti ad attività fungicida, loro composizioni agronomiche e relativo metodo di preparazione
WO2021146522A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Fmc Corporation Fungicidal amides
IL295336A (en) 2020-02-14 2022-10-01 Fmc Corp -Diphenyl-3(2h)pyridazinones are converted for use as fungicides
AR123501A1 (es) 2020-09-15 2022-12-07 Pi Industries Ltd Nuevos compuestos de picolinamida para combatir hongos fitopatógenos
UY39424A (es) 2020-09-15 2022-03-31 Pi Industries Ltd Nuevos compuestos de picolinamida para combatir hongos fitopatógenos
WO2024017855A1 (en) 2022-07-20 2024-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel isothiazol-3-yl and isoxazol-3-yl sulfonamide compounds

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL300271A (pl) * 1962-11-09
BE639691A (pl) * 1963-11-08
DE2350886A1 (de) * 1972-10-13 1974-04-18 Ciba Geigy Ag Neue ester
US4588735A (en) * 1983-02-28 1986-05-13 Chevron Research Company Fungicidal (trihalophenoxy or trihalophenthio) alkylaminoalkyl pyridines and pyrroles
FR2649699A1 (fr) * 1989-07-13 1991-01-18 Rhone Poulenc Agrochimie 4-phenyl pyrimidine fongicides
DE4434637A1 (de) * 1994-09-28 1996-04-04 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
WO1996037472A2 (en) * 1995-05-24 1996-11-28 Novartis Ag Pyridine-microbicides
JPH1053583A (ja) * 1996-08-09 1998-02-24 Mitsubishi Chem Corp ピラゾール化合物およびこれを有効成分とする殺菌、殺虫、殺ダニ剤
PA8467301A1 (es) * 1998-02-05 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Nuevos derivados del acido dihidroxihexanoico
AU751098B2 (en) * 1998-02-06 2002-08-08 Meiji Seika Kaisha Ltd. Novel antifungal compounds and process for producing the same
JPH11228542A (ja) * 1998-02-10 1999-08-24 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規抗真菌剤
WO2000076979A1 (de) * 1999-06-09 2000-12-21 Bayer Aktiengesellschaft Pyridincarboxamide und ihre verwendung als pflanzenschutzmittel
CA2375920A1 (en) * 1999-06-14 2000-12-21 Eli Lilly And Company Compounds
ES2546386T3 (es) * 1999-07-20 2015-09-23 Dow Agrosciences, Llc Amidas aromáticas heterocíclicas fungicidas y sus composiciones, métodos de uso y preparación

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001014339A3 (en) 2001-11-15
PT1204643E (pt) 2008-09-15
TR200200409T2 (tr) 2003-03-21
JP2003527324A (ja) 2003-09-16
CN1237051C (zh) 2006-01-18
DE60039115D1 (de) 2008-07-17
AU6526700A (en) 2001-03-19
EP1204643B1 (en) 2008-06-04
BR0013469B1 (pt) 2011-01-25
CZ2002487A3 (cs) 2002-06-12
WO2001014339A2 (en) 2001-03-01
HU228503B1 (hu) 2013-03-28
CN1390204A (zh) 2003-01-08
HUP0300924A2 (hu) 2003-08-28
PL360097A1 (pl) 2004-09-06
HUP0300924A3 (en) 2003-10-28
ES2307525T3 (es) 2008-12-01
BR0013469A (pt) 2003-04-29
AU778108B2 (en) 2004-11-18
ATE397590T1 (de) 2008-06-15
CA2376275A1 (en) 2001-03-01
EP1204643A2 (en) 2002-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205059B1 (pl) Heterocykliczny amid aromatyczny, jego kompozycja grzybobójcza oraz sposób zwalczania lub zapobiegania zakażeniom grzybami
US6521622B1 (en) Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
US6706740B2 (en) Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
USRE39991E1 (en) Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
EP1516874B1 (en) Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
JP2012180362A (ja) 殺真菌活性を有するチエノ−ピリミジン化合物
WO1998033772A1 (en) 2-methoxyimino-2-(pyridinyloxymethyl)phenyl acetamides with carboxylic acid derivatives on the pyridine ring as fungicides
EP1486489B1 (en) Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification