TW201733985A - 用於製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸之方法 - Google Patents
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Abstract
4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸可以從2-羥基吡啶腈而自一系列的選自於氯化反應、氯基取代、腈水解以及氯基還原的化學步驟中被方便地製備出。
Description
發明領域 本案揭露內容係有關一種用於製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸(4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids)的方法。更特別地，本案揭露內容係有關一種從呋喃醛(furfural)來製備4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸的方法。
發明背景 美國專利編號6,521,622 B1以及美國專利申請案系列編號61/747,723和14/142,183 (此等專利案件的揭露內容以它們的整體在此被併入本案以作為參考)描述特別是某些具有下列通式的雜環芳香族醯胺化合物(heterocyclic aromatic amide compounds)：， 以及它們作為殺真菌劑(fungicides)的用途。
這些揭露內容亦描述在這些雜環芳香族醯胺化合物的製備上作為關鍵中間產物(key intermediates)的4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸的製備。具有一從一不昂貴的原料(raw materials)而至4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸之有效且可擴展的製程途徑(process route)將會是有用的。
發明概要 本案揭露內容係有關於用於從具有化學式B的化合物來製備具有化學式A的4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸的方法：， 其中R1
是一C1
-C3
烷基；。
該具有化學式A的化合物可以於一包括下列步驟的多步驟方法(multi-step process)中被製備出： a) 藉由將該具有化學式B的化合物與一氯化劑(chlorinating agent)組合在一起以形成一混合物而生成一第一混合物； b) 從該第一混合物分離出一具有化學式C的化合物：， 其中R是H或Cl； c) 生成一含有該具有化學式C的化合物以及一具有化學式D的鹼金屬烷氧化物(alkali metal alkoxide)的第二混合物：， 其中M是Na或K，以及R1
是一C1
-C3
烷基； e) 從該第二混合物分離出一具有化學式E的化合物：， 其中R是H或Cl，以及R1
是一C1
-C3
烷基； f) 生成一含有該具有化學式E的化合物、水以及一無機酸(mineral acid)和一強鹼(strong base)當中一者的第三混合物； g) 加熱該第三混合物； h) 從該第三混合物分離出一具有化學式F的化合物；， 其中R是H或Cl，以及R1
是一C1
-C3
烷基； i) 生成一含有該具有化學式F的化合物以及一還原劑(reducing agent)的第四混合物：以及 j) 從該第四混合物分離出該具有化學式A的化合物。
本案揭露內容亦有關於一種用以從該具有化學式B的化合物來製備具有化學式C的三氯-3-羥基吡啶腈(trichloro-3-hydroxypicolinonitrile)的方法：， 其中R是Cl；， 其中該方法包括下列步驟： a) 藉由將該具有化學式B的化合物與一磺醯氯(sulfuryl chloride)組合在一起以形成一混合物而生成一混合物； b) 加熱該混合物；以及 c) 從該被加熱的混合物分離出該具有化學式C的化合物，其中R是Cl。
本案揭露內容的另一個方面是從本案方法所生成的新穎中間產物，也就是選自於由下列所構成之群組中的化合物： a)； b)； c)， 其中R1
是一C1
-C3
烷基； d)， 其中R1
是一C1
-C3
烷基； e)， 其中R1
是一C1
-C3
烷基； f)， 其中R1
是一C1
-C3
烷基。
詳細說明 如此處所用的術語“分離”(“isolate”、“isolating”或“isolation”)意指使用標準方法(standard methods)而從一完成的化學方法混合物(finished chemical process mixture)部分地或完全地移除一所欲產物，該等方法諸如，但不限於：過濾(filtration)、萃取(extraction)、蒸餾(distillation)、結晶化(crystallization)、離心(centrifugation)、輾磨(trituration)、液體-液體相分離(liquid-liquid phase separation)或為那些具有本技術領域之通常技藝者所知曉的其他方法。被分離出的產物具有一純度(purity)落在從£50%至³50%的範圍，並可使用標準純化方法予以純化至一更高的純度水平(purity level)。被分離出的產物亦可有經或未經純化(with or without purification)而被使用於一隨後的方法步驟中。
在被描述於此的方法中，具有化學式A的4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸係從具有化學式(B)的3-羥基吡啶腈而自一系列的涉及氯化反應(chlorination)、以一烷氧化物基團(alkoxide group)來取代一氯基基團(chloro group)、腈水解(nitrile hydrolysis)和鹵素還原(halogen reduction)的化學步驟中被容易地製備出。有些該等個別的步驟可以不同的序列順序(sequences of order)來執行。如美國專利申請案系列編號14/794430當中所揭示的，具有化學式B的3-羥基吡啶腈可以從呋喃醛被容易地製備出。A. 具有化學式C的化合物之製備 圖解I
在被顯示於圖解I的方法中，端視所使用的氯化試劑(chlorination reagent)而定，3-羥基吡啶腈的氯化反應可以提供一由單-、二-以及三氯-3-羥基吡啶腈所構成的混合物。使用氯氣(chlorine gas)提供一低產率之一由該二-和三氯-吡啶腈C (R = H, Cl)所構成的混合物，而B之利用1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(1,3-dichloro-5,5- dimethylhydantoin)的氯化反應主要地生成單氯化產物(mono-chlorination product) B1和更少數量的該二-和三氯-吡啶腈C (R = H, Cl)。然而，B之利用磺醯氯的氯化反應佔優勢地提供呈非常良好產率之具有化學式C的三氯-吡啶腈(R = Cl)。用於氯化反應的反應溶劑可以選自於包含水、乙腈(acetonitrile)、環丁碸(sulfolane)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)以及此等的混合物之群組。 B. 具有化學式A的化合物之製備 圖解II
被用來將化合物C (R = H, Cl)轉變成為該具有化學式A的4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸的化學步驟被顯示於圖解II中。在以一烷氧基基團來置換該具有化學式C的化合物之4-氯基基團的取代反應(步驟a
)中，一具有化學式MOR1
(M是一鹼金屬；R1
是一C1
-C3
烷基)的鹼金屬烷氧化物的使用生成具有化學式D的4-烷氧基吡啶腈(4-alkoxypicolinonitrile)(R = H, Cl)。至少2個當量(equivalents)(且較佳為2-5個當量)的該鹼金屬烷氧化物被使用於這個反應中。可用於這個反應的典型鹼金屬烷氧化物包含鈉(sodium)或鉀(potassium)的甲氧化物(methoxide)、乙氧化物(ethoxide)、1-丙氧化物(1-propoxide)或2-丙氧化物(2-propoxide)。該反應可在下列之內被進行：一諸如甲醇(用於甲氧化物)、乙醇(用於乙氧化物)、1-丙醇(用於1-丙氧化物)或2-丙醇(用於2-丙氧化物)的質子性溶劑(protic solvent)或反應介質(reaction medium)，或者由甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇與一諸如DMSO、DMF、環丁碸或N-甲基吡咯啶酮(NMP)的極性非質子性共溶劑(polar, aprotic co-solvent)所構成的混合物。該反應亦可在無一醇共溶劑(alcohol co-solvent)存在之下、於一或多種該等極性非質子性溶劑中利用一鹼金屬烷氧化物來進行。被用來進行該反應的溫度是介於大約20℃以及大約150℃之間，較佳為介於大約40℃以及大約100℃之間。該取代反應通常需要大約1小時至大約48小時俾以持續到完成，並且可於一密封容器(sealed vessel)內在壓力下來進行。在該反應完全之後，所欲產物(desired product)係藉由使用標準分離和純化技術而被回收。
在某些具體例中，來自該具有化學式C的化合物之具有化學式D的化合物(R = H, Cl)之製備可以藉由使用包含一質子性溶劑與一極性非質子性溶劑之至少一者的溶劑混合物來進行，藉此在總溶劑混合物(total solvent mixture)中的該質子性溶劑相對於該極性非質子性溶劑的容積百分比(vol%)比值係落在大約100:0至大約0:100的範圍。在某些具體例中，在總溶劑混合物中的該質子性溶劑相對於該極性非質子性溶劑的容積百分比(vol%)比值是80-100 vol%質子性溶劑對0-20 vol%極性非質子性溶劑、60-80 vol%質子性溶劑對20-40 vol%極性非質子性溶劑、40-60 vol%質子性溶劑對40-60 vol%極性非質子性溶劑、20-40 vol%質子性溶劑對60-80 vol%極性非質子性溶劑或0-20 vol%質子性溶劑對80-100 vol%極性非質子性溶劑。該質子性溶劑相對於該極性非質子性溶劑之較佳的容積百分比(vol%)比值是從大約0.01-10 vol%質子性溶劑對大約90-99.99 vol%極性非質子性溶劑。在某些具體例中，被用以從該具有化學式C的化合物來製備該具有化學式D的化合物(R1
= CH3
)之溶劑混合物是甲醇與DMSO、甲醇與DMF、甲醇與環丁碸，或甲醇與NMP。
在分別地水解該具有化學式D和F的4-烷氧基-3-羥基吡啶腈的腈基團俾以生成該具有化學式E和A的4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸之反應(圖解II中的步驟b
)中，起始吡啶腈典型地被散浮於一強的水性無機酸反應介質內，並且在一升高的溫度下被加熱加上良好混合歷時一段時間。可用於該水解反應的強無機酸包含硫酸(sulfuric acid)、磷酸(phosphoric acid)、氫氯酸(hydrochloric acid)和氫溴酸(hydrobromic acid)。較佳的強無機酸反應介質包含水性硫酸混合物，諸如以重量為基礎，配於水中的大約25%、大約30%、大約35%、大約40%、大約45%、大約50%、大約55%、大約60%、大約65%、大約70%、大約75%或大約80%硫酸。更佳地，配於水中的從大約25%至大約70%硫酸可被使用。可被用來進行該水解反應的溫度通常是介於大約75℃和大約150℃之間，且較佳為介於大約80℃和大約120℃之間。該水解反應通常需要從大約8小時至大約48小時，較佳為從大約8小時至大約36小時，俾以達到完全。在該反應完全之後，所欲產物係藉由冷卻並將反應混合物慢慢地倒入至冷水之中以及使用標準分離和純化技術而被回收。
在某些具體例中，在分別地水解該具有化學式D和F的4-烷氧基-3-羥基吡啶腈的腈基團俾以生成該具有化學式E和A的4-烷氧基-3-羥基吡啶甲酸之反應(圖解II中的步驟b
)中，起始吡啶腈被散浮於一含有一強鹼[諸如一鹼金屬(alkali)或鹼土金屬(alkaline earth metal)之一氫氧化物(hydroxide)]的水性反應介質內，並且在一升高的溫度下被加熱加上良好混合歷時一段時間。供應用於該吡啶腈之水解的強鹼包含氫氧化鈉和氫氧化鉀。被使用於該吡啶腈之水解的該強鹼的濃度(concentration)可以落在下列範圍：從大約10至大約40 重量百分比(wt%)、從大約15至大約40 wt %、從大約20至大約40 wt%、從大約30至大約40 wt%，或從大約15至大約25 wt%。用於該水解反應的強鹼對該腈起始材料的莫耳當量比值(molar equivalent ratio)可以落在從大約3:1至大約10:1的範圍，較佳為從大約4:1至大約7:1。可被用來進行強鹼水解反應的溫度通常是介於大約75℃和大約150℃之間，且較佳為介於大約80℃和大約120℃之間。該強鹼水解反應通常需要從大約8小時至大約48小時，較佳為從大約8小時至大約36小時，俾以達到完全。在該水解反應完全之後，所欲產物可以藉由酸化(acidifying)該反應混合物以及使用標準分離和純化技術而被回收。
將氯基基團從該具有化學式E的化合物之5-和6-位置移除俾以生成具有化學式A的還原產物(reduced product)可以藉由使用一氫源(hydrogen source)和一過渡金屬催化劑(transition metal catalyst)之催化還原反應(catalytic reduction)而被達成。
在利用氫的催化還原反應中，合適的氫源包含氫氣(hydrogen gas)或者諸如甲酸銨、甲酸鉀或甲酸鈉(ammonium, potassium or sodium formate)的氫轉移試劑(hydrogen transfer reagents)。合適的過渡金屬催化劑包含，但不限於：鈀/碳(palladium on carbon, Pd/C)以及雷氏鎳(Raney nickel, Ra/Ni)。這些催化劑，以金屬相對於氯吡啶基質(chloropyridine substrate)的重量為基礎，可以在從大約0.01%至大約10%的水平之下被使用。供應用於這個反應的例示性溶劑包含甲醇、乙醇、異丙醇(isopropanol)、乙酸乙酯(ethyl acetate)以及乙酸(acetic acid)。一可溶性鹼譬如，舉例來說，三乙胺(triethylamine)，通常被使用於利用氫的催化還原反應中。從大約2至大約4莫耳當量的該可溶性鹼通常被使用。當氫氣被使用作為該氫源時，該還原反應可以在1大氣壓力(atmospheric pressure)的氫氣之下被進行，或者在一升高的氫氣壓力之下，諸如高於大氣壓力的10、20、40、60、80、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000或更高的磅每平方吋(pounds per square inch, psi)或者介於這些數值之間的遞增氫氣壓力(incremental hydrogen gas pressures)。在該催化還原反應完全之後，所欲產物可以藉由使用標準分離和純化技術而被回收。
在某些具體例中，將氯基基團從該具有化學式D的化合物之5-和6-位置移除俾以生成具有化學式F的還原產物(reduced product)可以藉由使用一氫源和一過渡金屬催化劑之催化還原反應而被達成。
藉由這些方法的任一者所得到的產物可以藉由諸如蒸發(evaporation)、過濾或萃取的傳統方式(conventional means)予以回收，並且可藉由諸如再結晶(recrystallization)或層析法(chromatography)的標準程序(standard procedures)而被純化。
下面的實施例被出示以便例示說明本案揭露內容。 實施例 實施例1a. 4,6-二氯-3-羥基吡啶腈以及4,5,6-三氯-3-羥基吡啶腈
3-羥基吡啶腈(2.4 g, 20 mmol)以及乙酸鈉(2.5 g, 30 mmol)被溶解於乙腈(120 mL)和水(30 mL)之內。混合物被冷卻到-15℃至-20℃並以一緩慢的氯氣流予以處理直到1.7g的氯已被施予(dispensed)。混合物被增溫到-2℃至-4℃，另外9.0 g的氯被施予至混合物之內並且攪拌(stirring)被繼續歷時90分鐘。過量的氯藉由亞硫酸氫鈉溶液(sodium bisulfite solution)的添加而被破壞，並有兩個相被形成。該等相被分開，而水相(aqueous phase)以100 mL的二氯甲烷(dichloromethane)予以萃取。被合併的有機相(combined organic phases)以20 mL的飽和氯化鈉溶液(sat. NaCl solution)予以清洗，被乾燥[硫酸鈉(Na2
SO4
)]，並於真空下被蒸發(evaporated under vacuum)。粗製物質(crude material)係藉由逆相高效液相層析法(RP-HPLC)予以純化，使用一YMC-AQ管柱(column)、以含有0.20% v/v磷酸(H3
PO4
)的50%水性乙腈來洗提(eluting)，俾以提供有如白色固體(white solids)之550 mg的4,6-二氯-3-羥基吡啶腈以及660 mg的4,5,6-三氯-3-羥基吡啶腈，它們在被加熱以供熔點測定(melting point determination)時分解(decomposed)。4,6-二氯-3-羥基吡啶腈：1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H)。13
C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.26, 140.14, 135.24, 129.48, 121.14, 114.58; ESIMS m/z 187 [(M-H)-]。4,5,6-三氯-3-羥基吡啶腈：13
C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.16, 137.98, 134.29, 133.17, 118.63, 114.49. ESIMS m/z 221 [(M-H)-]。 實施例1b. 6-氯-3-羥基吡啶腈、4,6-二氯-3-羥基吡啶腈以及4,5,6-三氯-3-羥基吡啶腈
3-羥基吡啶腈(500 mg, 4.2 mmol)被組合以配於2.5 mL的乾乙腈(dry acetonitrile)內之1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(900 mg, 4.6 mmol)並且在50℃之下被加熱歷時20小時。在冷卻之後，混合物以30 mL的乙酸乙酯以及10 mL的20%亞硫酸氫鈉溶液予以攪拌。有機相以10 mL的水以及10 mL的飽和NaCl溶液予以清洗，被乾燥(Na2
SO4
)以及被蒸發。殘餘物(residue)係藉由RP-HPLC予以層析(chromatographed)，使用一YMC-AQ管柱、以含有0.20% v/v H3
PO4
的50%水性乙腈來洗提，俾以提供300 mg的6-氯-3-羥基吡啶腈、84 mg的4,6-二氯羥基吡啶腈以及214 mg的4,5,6-三氯羥基吡啶腈。 實施例1c. 4,5,6-三氯-3-羥基吡啶腈
對一配備有一溫度探測器(thermoprobe)與一冷凝器(condenser)的三頸100 mL圓底燒瓶(round bottom flask)予以加入3-羥基吡啶腈(2.00 g; 1.67 mmol)以及環丁碸(15 mL)。反應混合物被加熱至62℃，而4.2 mL的磺醯氯被緩慢地加入。在62℃之下攪拌3小時之後，反應混合物被取樣並藉由液相層析-質譜儀(LC-MS)來分析，顯示有大約75%的所欲三氯化產物(trichlorinated product)的形成。對該混合物予以加入一額外的1.0 mL的磺醯氯。反應混合物在62℃之下被攪拌過夜，在這之後的LC-MS顯示＞90%轉化(conversion)為所欲產物。反應混合物被冷卻至室溫，而水(25 mL)被加入。有機物以乙酸乙酯(150 mL)來萃取，用MgSO4
來乾燥，而揮發物(volatiles)藉由真空來移除，俾以顯露一橘色油(orange oil)。粗製產物(crude product)係藉由急速層析法(flash chromatography)[己烷-乙酸乙酯梯度(hexane-ethyl acetate gradient)]予以純化，俾以提供有如一黃色固體之4,5,6-三氯-3-羥基吡啶腈(2.30 g; 62%)：13
C NMR (101 MHz, DMSO) δ 155.4, 137.7, 134.3, 133.1, 118.6. 114.6。HRMS ESI (m/z)[M]-
關於C6
HCl3
N2
O，221.9154；測量值，220.9087。 實施例1d. 5,6-二氯-3-羥基-4-甲氧基吡啶腈
在室溫下，對一配於DMSO (8 mL)中的4,5,6-三氯-3-羥基吡啶腈(867 mg, 3.88 mmol)之磁石攪拌的溶液(magnetically stirred solution)予以加入配於甲醇溶液(MeOH solution)中的30%甲氧化鈉(3.494 g, 19.40 mmol)。反應混合物被加熱至50℃歷時2小時。反應混合物被冷卻至15-20℃並以1.5N HCl予以淬火(quenched)。水性層(aq layer)(pH 1)以甲基三級丁基醚(MTBE)予以萃取兩次。被合併的有機層被濃縮，而濃縮物(concentrate)藉由正相層析法(normal phase chromatography)(CH2
Cl2
-MeOH)予以純化，俾以給予有如一灰白色固體(off-white solid)的5,6-二氯-3-羥基-4-甲氧基吡啶腈(700 mg, 3.20 mmol, 82%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.96 (s, 3H)；13
C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.55, 152.59, 139.02, 127.59, 118.53, 114.57, 61.31；HRMS-ESI (m/z)[M]+
關於C7
H4
Cl2
N2
O2
的計算值，217.965；發現值，217.9654。 實施例1e. 6-氯-3-羥基-4-甲氧基吡啶腈
在室溫下，對一配於DMSO (3 mL)中的4,6-二氯-3-羥基吡啶腈(150 mg, 0.794 mmol)之磁石攪拌的溶液予以加入配於甲醇溶液(MeOH solution)中的30%甲氧化鈉(715 mg, 3.97 mmol)。反應混合物被加熱至50℃歷時18小時。反應混合物被冷卻至15-20℃並以1.5N HCl予以淬火。水性層(pH~1)以MTBE予以萃取兩次。被合併的有機層被濃縮，而濃縮物藉由正相層析法(CH2
Cl2
-MeOH)予以純化，俾以給予有如一灰白色固體的6-氯-3-羥基-4-甲氧基吡啶腈(110 mg, 0.596 mmol, 75%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.98 (s, 3H)；13
C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.96, 148.97, 141.41, 117.68, 114.98, 111.22, 57.23；HRMS-ESI (m/z)[M]+
關於C7
H5
ClN2
O2
的計算值，184.0041；發現值，184.0040。 實施例1f. 5,6-二氯-3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸
在室溫下，對5,6-二氯-3-羥基-4-甲氧基吡啶腈(153 mg, 0.7 mmol)的固體予以加入30% KOH (4 mL)，而混合物在90-95℃之下被攪拌過夜。在反應完全之後，反應混合物被冷卻至室溫，並以將3N HCl將pH值調整至2-3。沉澱的固體(precipitated solid)被收集、以水予以清洗並且被乾燥，俾以提供有如一白色固體的5,6-二氯-3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸(165 mg, 0.693 mmol, 99%產率)：1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.03 (s, 3H)；13
C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 168.70, 154.37, 153.49, 134.62, 131.82, 124.09, 60.23；HRMS-ESI (m/z)[M]+
關於C7
H5
Cl2
NO4
的計算值，236.9596；發現值，236.9591。 實施例1g. 6-氯-3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸
一含有配於30% KOH (5 mL)之內的6-氯-3-羥基-4-甲氧基吡啶腈(80 mg, 0.433 mmol)的混合物在90℃之下被攪拌歷時20小時。反應混合物被冷卻至室溫，繼而緩慢地加入6N HCl俾以沉澱出產物。固體被過濾並用水予以清洗，俾以給予有如一白色固體的6-氯-3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸(60 mg, 0.295 mmol, 68.0%產率)：1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (s, 1H), 3.92 (s, 3H)；13
C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 170.16, 156.99, 148.72, 139.90, 129.31, 111.03, 56.80；HRMS-ESI (m/z)[M]+
關於C7
H6
ClNO4
的計算值，202.9985；發現值，202.9990。 實施例1i. 3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸
對位在一壓力管(pressure tube)(50 mL)之內的3-羥基-6-溴-4-甲氧基吡啶甲酸(3-hydroxy-6- bromo-4-methoxypicolinic acid)(60 mg)和MeOH (5 mL)予以加入三乙胺(51 mg)。接著在一氮氣氛圍(nitrogen atmosphere)下，10% Pd/C (20 mg)被加入至該管。反應泥漿(reaction slurry)被置放在氫氣(500 psi)下並且在50℃之下被攪拌。在20小時之後，氫氣被移除。反應泥漿被過濾通經一矽藻土墊(celite pad)，而該矽藻土墊以新鮮甲醇(fresh methanol)予以清洗。甲醇濾液(methanolic filtrate)被濃縮俾以給予一固體。該固體以0.2N HCl (10 mL)予以稀釋俾以將pH值調整至大約1-2，而所形成的懸浮液(suspension)藉由過濾被收集、以水予以清洗並於空氣中予以乾燥歷時數小時接而在一處在50℃下的真空烘箱(vacuum oven)內予以乾燥，俾以給予有如一白色固體之呈45%產率的3-羥基-4-甲氧基吡啶甲酸(20 mg)：1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.04 (d,J
= 6.4 Hz, 1H), 7.39 (d,J
= 6.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H)；13
C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.16, 162.03, 152.52, 132.32, 126.57, 109.13, 57.35；HRMS-ESI (m/z)關於C7
H7
NO4
的計算值，169.0379；發現值，169.0375。
(無)
Claims (10)
- 一種用於從具有化學式B的化合物來製備具有化學式A的化合物之方法：， 其中R1 是一C1 -C3 烷基；， 該方法包括下列步驟： a) 藉由將該具有化學式B的化合物與一氯化劑組合在一起而生成一第一混合物； b) 從該第一混合物分離出一具有化學式C的化合物：， 其中R是H或Cl； c) 生成一含有該具有化學式C的化合物以及一具有化學式D的鹼金屬烷氧化物的第二混合物：， 其中M是Na或K，以及R1 是一C1 -C3 烷基； d) 從該第二混合物分離出一具有化學式E的化合物：， 其中R是H或Cl，以及R1 是一C1 -C3 烷基； e) 生成一含有該具有化學式E的化合物、水以及一無機酸和一強鹼當中一者的第三混合物； f) 加熱該第三混合物； g) 從該第三混合物分離出一具有化學式F的化合物；， 其中R是H或Cl，以及R1 是一C1 -C3 烷基； h) 生成一含有該具有化學式F的化合物以及一還原劑的第四混合物：以及 i) 從該第五混合物分離出該具有化學式A的化合物：， 其中R1 是一C1 -C3 烷基。
- 如請求項1的方法，其中用於該第一混合物的溶劑是選自於包含水、乙腈(acetonitrile)、環丁碸(sulfolane)、二甲亞碸(DMSO)以及二甲苯(xylene)之群組。
- 如請求項1的方法，其中該氯化劑是選自於包含氯、磺醯氯(sulfuryl chloride)以及1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin)之群組。
- 如請求項1的方法，其中R1 是CH3 。
- 如請求項1的方法，其中該無機酸是硫酸。
- 如請求項1的方法，其中該強鹼是氫氧化鈉或氫氧化鉀。
- 如請求項1的方法，其中該還原劑包含氫以及一過渡金屬催化劑。
- 如請求項7的方法，其中該氫是氫氣，而該過渡金屬催化劑是由鈀/碳(palladium on carbon)所構成。
- 一種用以從具有化學式B的化合物來製備具有化學式C的化合物之方法：， 其中R是Cl；， 該方法包括下列步驟： a) 藉由將該具有化學式B的化合物與磺醯氯組合在一起而生成一混合物； b) 加熱該混合物；以及 c) 從該混合物分離出該具有化學式C的化合物。
- 一種選自於由下列所構成之群組中的化合物： a)； b)； c)， 其中R1 是一C1 -C3 烷基； d)， 其中R1 是一C1 -C3 烷基； e)， 其中R1 是一C1 -C3 烷基；以及 f)， 其中R1 是一C1 -C3 烷基。
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