PL195543B1 - Wielojednostkowe preparaty do podawania doustnego, o przedłużonym uwalnianiu dawek, z kontrolowanymuwalnianiem, niezależnym od pobudzania i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania wielojednostkowych preparatów do podawania doustnego, o przedluzonym uwalnianiu dawek, z kontrolowanym uwalnianiem, niezaleznym od pobudzania, znamienny tym, ze laczy sie hydrofilowy polimer hydroksypropyloceluloze, HPC, o przecietnym ciezarze czasteczkowym 250000 do1200000 w ilosci 40 do 95% wagowych w przeliczeniu na mieszanine substancja czynna - polimer i o molowym stopniu podstawienia przynajmniej 3, jako materialem ulegajacym erozji, nadaja- cym przedluzone dzialanie z co najmniej jedna substancja farmaceutycznie czynna i te kombinacje substancja czynna - polimer przeprowadza sie w male czasteczki o srednicy 0,2 do 3,0 mm, a te czasteczki, w skutecznej dawce, umieszcza sie w kapsulkach. 8. Zastosowanie czasteczek okreslonych w zastrz. 1 do wytwarzania gotowych preparatów w po- staci kapsulek. 9. Wielojednostkowe preparaty do podawania doustnego, o przedluzonym uwalnianiu dawek, z kontrolowanym uwalnianiem, niezaleznym od pobudzania, znamienne tym, ze sa w postaci kapsu- lek zawierajacych male czasteczki o srednicy 0,2-3,0 mm, skladajace sie z mieszaniny hydrofilowego polimeru hydroksypropylocelulozy, HPC, o przecietnym ciezarze czasteczkowym 250000 do 1200000 w ilosci 40 do 95% wagowych w przeliczeniu na mieszanine substancja czynna - polimer i o molowym stopniu podstawienia przynajmniej 3 i substancji farmaceutycznie czynnej. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy wielojednostkowych preparatów do podawania doustnego, o przedłużonym uwalnianiu dawek, z kontrolowanym uwalnianiem, niezależnym od pobudzania i sposobu ich wytwarzania z zastosowaniem wybranego hydrofilowego polimeru zdolnego do erozji.

W opisie EP 205 282 opisano tabletkę stanowiącą preparat w postaci pojedynczych jednostek. Preparat w postaci pojedynczej jednostki jest w tej publikacji absolutnie konieczny, ponieważ tabletka ma pozostawać w ustach jako całość. Powyższy sposób wytwarzania tabletki obejmuje prasowanie i formowanie powleczonych granulek w celu zapobieżenia dezintegracji po podaniu tabletki.

W przeciwieństwie do powyższego, sposób według wynalazku dotyczy wytwarzania kapsułki jako preparatu wielojednostkowego, zawierającego wiele małych i niezależnych cząstek, które mają specyficzny skład, powodujący niezależność od pobudzania czyli niezależność od „efektu pokarmowego”, co opisano poniżej.

Jeżeli chodzi o nieoczywistość i cel wynalazku, to EP 205 282 rozwiązuje całkowicie inny problem niż niniejszy wynalazek, a mianowicie polepszoną adhezję do śluzówki.

Dla wielu leków pożądane jest zapewnienie nie kontrolowanego, długo utrzymującego się i równomiernego uwalniania substancji czynnej po podaniu leku jeden raz dziennie. W ten sposób można utrzymać pożądane stężenie w osoczu na właściwym poziomie, bez większych odchyłek przez dłuższy czas, a przez to podwyższyć pewność stosowania leku i skłonność do stosowania się do poleceń przez pacjenta. Preparaty, które uwalniają wten sposób substancję czynną przez określony czas, określa się jako preparaty o przedłużonym działaniu. Znane są już różne technologie ich wytwarzania.

Bardzo często w tym celu stosuje się jednojednostkowe tabletki podstawowe, które zawierają substancję czynną w matrycy polimeru i niektóre farmaceutyczne substancje pomocnicze. Polimer może mieć charakter hydrofilowy lub hydrofobowy, lub stanowić ich mieszaninę. Tymczasem poszukiwane stały się tabletki podstawowe z polimerami hydrofilowymi, ponieważ są one stosunkowo korzystne cenowo, nietoksyczne, nadają się do przeróbki na zwykłych urządzeniach itp.

Dalszy sposób stanowi otaczanie postaci preparatu otoczkami buforowanymi wzgl. zależnymi od pH, które powinny zapewniać kontrolowane uwalnianie w określonych obszarach przewodu pokarmowego.

Podczas gdy tabletki podstawowe ulegające erozji są nieodporne na naprężenia mechaniczne, zwłaszcza obciążenia hydrodynamiczne, preparaty sterowane pH są nieodporne na zmiany pH w przewodzie pokarmowym. Gdy tabletki przesuwają się przez przewód pokarmowy, zmienia się zarówno wartość pH, jak też naprężenia mechaniczne, w szczególności także w zależności od rodzaju i ilości treści wypełniającej żołądek jak i układ trawienny. Tę zależność uwalniania substancji czynnej opisuje się jako „zależność od pobudzania” lub jako „efekt pokarmowy”. Okazało się, że szybkość uwalniania większości preparatów o przedłużonym działaniu jest zależna od przyjmowania pokarmu i przez to występują różne profile działania, w zależności od tego, czy przyjmowanie leku prowadzi się przed, podczas, lub po posiłku.

Prowadzono wiele doświadczeń, które pozwalają eliminować względnie minimalizować niepożądaną zmienność tego „efektu pokarmowego”. W przypadku preparatów o kontrolowanej erozji został już opisany jeden prawie niezależny od pobudzania system jednojednostkowy, który jednak technicznie jest bardzo kosztowny a przez to nieprzydatny (por. W.D. Lindner i in., Farm., 51 (1996) 263). Jako dalsza możliwość preparatu niezależnego od pobudzania opisany został i częściowo z powodzeniem wprowadzony na rynek, jednojednostkowy układ pomp osmotycznych. W tym rozwiązaniu, substancję czynną wypycha się na zewnątrz przez określone otwory lub pory komory, przy czym ciśnienie prasujące uzyskuje się za pomocą pęczniejącego polimeru, dla którego pobieranie wody kontroluje się osmotycznie (por. opisy patentowe USA Nr 4449983, Nr 4203400 i Nr 4327725).

Problemy i wady wcześniej proponowanych i stosowanych preparatów o przedłużonym działaniu i niezależnych od pobudzania są znane i między innymi zostały przedstawione w opisie patentowym EP 0425298. Według tego zgłoszenia poszukuje się uzyskania niezależności od pobudzenia dla substancji czynnych tworzących sole na drodze różnorodnych otoczek z trudno rozpuszczalnych polimerów. Wada tego sposobu polega także na technicznie kosztownych przedsięwzięciach sposobu realizacji i na tym, że można stosować tylko określone substancje czynne tworzące sole a przez to łatwo rozpuszczalne.

Jako preparaty wielojednostkowe określa się takie preparaty, które w odróżnieniu od tak zwanych jednojednostkowych preparatów takich, jak tabletki, składają się z wielu małych cząsteczek, takich

PL 195 543 B1 jak granulki, granulaty, minitabletki lub ziarna, które zawarte są w jednej kapsułce. W przewodzie pokarmowym te cząsteczki występują następnie w postaci niezależnej od siebie. Takie preparaty wielojednostkowe wykazują szereg korzyści w porównaniu do preparatów jednojednostkowych. Troszczą się oneo równomierną absorbcję substancji czynnej i o mniejsze indywidualne zmiany profilu farmakokinetycznego zarówno wewnętrznego jak i dla różnych osobników. Ponadto można w ten prosty sposób wprowadzić różne substancje czynne i różne dawki np. do kapsułki. Preparaty te można w ten sposób bez większego trudu dopasować do różnych wymagań medycznych.

Zadanie niniejszego wynalazku należy postrzegać więc tak, żeby można było oddać do dyspozycji wielojednostkowe preparaty o przedłużonym działaniu niezależne od pobudzania, tzn. preparaty bez przeszkadzającego „efektu pokarmowego” dla wszystkich rodzajów substancji czynnych, zwłaszcza dla trudno rozpuszczalnych substancji czynnych, które można by było wytwarzać w prosty sposób.

Wielojednostkowe preparaty o przedłużonym działaniu według niniejszego wynalazku stanowią preparaty, które podczas badania metodą łopatkową (Paddletest) USP/Farmakopei Amerykańskiej na aparacie II uwalniają 80% substancji czynnej w ciągu 4 do 14 godzin, korzystnie w ciągu 6 do12godzin, w stosunku do całkowitej ilości substancji czynnej w preparacie.

Preparaty niezależne od pobudzania według niniejszego wynalazku stanowią preparaty, które w metodzie łopatkowej XXII w 900 ml ośrodka uwalniającego o pH 6,8, przy szybkości mieszania 50 obrotów na minutę i 150 obrotów na minutę wykazują maksymalną różnicę uwalniania ± 10%, korzystnie ± 5%.

Szybkość mieszania w metodzie łopatkowej według USP została wybrana na podstawie publikacji B. Abrahamson i in., Eur. J. Pharm. Sci., 46 (1998) 69, według którego mechaniczne naprężenie tabletki w przewodzie pokarmowym porównywalne jest w przybliżeniu takim warunkom, jakie odpowiadają szybkości mieszania w teście wiosełkowym odpowiadającym około 150 obrotom na minutę.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wielojednostkowych preparatów do podawania doustnego, o przedłużonym uwalnianiu dawek, z kontrolowanym uwalnianiem, niezależnym od pobudzania, polegający na tym, że łączy się hydrofilowy polimer hydroksypropylocelulozę (zwaną dalej HPC) o przeciętnym ciężarze cząsteczkowym 250000 do 1200000 w ilości 40 do 95% wagowych w przeliczeniu na mieszaninę substancja czynna - polimer i o molowym stopniu podstawienia przynajmniej 3, jako materiałem ulegającym erozji, nadającym przedłużone działanie z co najmniej jedną substancją farmaceutycznie czynną i tę kombinację substancja czynna - polimer przeprowadza się w małe cząsteczki o średnicy 0,2 do 3,0 mm, a te cząsteczki, w skutecznej dawce, umieszcza się w kapsułkach.

Korzystnie, HPC wprowadza się w ilości 45 do 90% wagowych.

Ponadto korzystnie wprowadza się HPC o przeciętnym ciężarze cząsteczkowym od 350000 do 1150000.

Kombinację substancja czynna - polimer przeprowadza się korzystnie w małe cząsteczki o średnicy maksymalnej od 0,5 do 2mm.

Cząsteczki z kombinacji substancja czynna - polimer korzystnie wytwarza się przez wytłaczanie ze stopu i granulowanie.

Cząsteczki z kombinacji substancja czynna - polimer ewentualnie dodatkowo lakieruje się.

Jako substancję czynną najkorzystniej stosuje się nifedipinę.

Następnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie cząsteczek określonych powyżej do wytwarzania gotowych preparatów w postaci kapsułek.

Powyższe preparaty według wynalazku są w postaci kapsułek zawierających małe cząsteczki o średnicy 0,2-3,0 mm, składające się z mieszaniny hydrofilowego polimeru HPC o przeciętnym ciężarze cząsteczkowym 250000 do 1200000 w ilości 40 do 95% wagowych w przeliczeniu na mieszaninę substancja czynna - polimer i o molowym stopniu podstawienia przynajmniej 3i substancji farmaceutycznie czynnej.

Można stosować także HPC o przeciętnym ciężarze cząsteczkowym od 700000 do 1200000, korzystnie 850000 do 1150000.

Pod pojęciem maksymalnej średnicy rozumie się przy tym największy wymiar w kierunku wzdłużnym; leży on w zakresie od 0,2 do 3 mm.

Mini-cząsteczki można pożądanie lakierować a także dodawać dalszych zwykłych farmaceutycznych środków pomocniczych.

Te mini-cząsteczki o przedłużonym działaniu można wytworzyć i podawać w prosty sposób z pożądaną wielkością dawek jako wielojednostkowe postaci o przedłużonym działaniu po przetworzeniu

PL 195 543 B1 np. w kapsułki z twardej żelatyny, jako saszetki lub tabletki, które bezpośrednio po podaniu rozpadają się ponownie w mini-cząsteczki i dzięki temu zachowują się jak wielojednostkowe postaci dozowania.

Ze znajomości stanu techniki nie nasuwało się jednoznacznie, że przez wybór wyżej wymienionego hydrofilowego polimeru HPC ulegającego erozji z równoczesnym ograniczeniem wielkości maksymalnej cząsteczek polimeru zawierających substancję czynną do maksymalnie 3 mm można wytworzyć preparaty o przedłużonym działaniu niezależne od pobudzania. Należało o wiele bardziej oczekiwać, że właśnie łatwo ulegający erozji hydrofilowy polimer będzie wykazywał szczególnie silny efekt pobudzania wzgl. efekt pokarmowy. Znane jest np., że tabletki matrycowe zawierające nifedipinę o średnicach 9 do 10 mm, zawierające HPC lub HPMC (hydroksypropylometylocelulozę) jako hydrofilowy polimer są silnie zależne od pobudzania i wykazują silny efekt pokarmowy (por. Adalat CC®; EP 0299211 i B. Abrahamson i in. J. Controlled Rel., 52 (1998) 301).

Z drugiej strony od pewnego czasu znane są także i opisane mini-tabletki do doustnego podawania (por. Colombo i in., Acta Technol. Legis. med. 1992, 3 (3), 137). Nie znane było jednak wcześniej, że cząsteczki według wynalazku o maksymalnej średnicy 3 mm stanowią preparaty o przedłużonym działaniu niezależne od pobudzania.

Do rozwiązania zadania według wynalazku wymagana jest kombinacja obydwu elementów a) i b). Własne doświadczenia z mini-tabletkami ulegającymi erozji, zawierającymi nifedipinę jako substancję czynną, które wprawdzie miały średnicę 2 mm, lecz zawierały jako polimer ulegający erozji mieszaninę hydroksyetylocelulozy (HEC) i hydroksypropylometyloceluiozy (HPMC), wykazywały znaczną zależność od pobudzania.

Niespodziewanie znaleziono, że przez kombinację wyboru hydrofilowego polimeru ulegającego erozji w postaci HPC i zmniejszenia wielkości stosowanych minicząsteczek do maksymalnej średnicy 3 mm można otrzymać w prosty i skuteczny sposób wielojednostkowe preparaty o przedłużonym działaniu. Według testu rozpoznawczego preparaty według wynalazku nie wykazują praktycznie żadnej zależności od pożywienia.

Wytwarzanie granulek, granulatów, minitabletek lub ziarenek stosowanych według wynalazku prowadzi się zwykłymi sposobami. Obok typowych sposobów sporządzania preparatów, w których granuluje się HPC z substancją czynną i ewentualnie dalszymi środkami pomocniczymi z zastosowaniem wody lub rozpuszczalników organicznych, można stosować także w korzystny sposób metody wytłaczania ze stopu. Takie sposoby wytłaczania ze stopu znane są od dawna. W nowszej literaturze patentowej proponowano także odmiany tego wytłaczania ze stopu (por. opisy DE 195 04 831.8, EP 240 904, US-PS 5 456 923, EP 544 144 a zwłaszcza WO 96/25149).

Wiele dawniej znanych sposobów wytłaczania ze stopu wykazuje w stosunku do sposobów stosowanych według wynalazku szereg wad. Tak więc do wytwarzania wyrobów wytłaczanych stosuje się często przynajmniej dwa polimery, np. polimer rozpuszczalny w wodzie i polimer nierozpuszczalny w wodzie. Przez konieczność stosowania dodatkowych zmiękczaczy lub innych środków pomocniczych można niekorzystnie wpłynąć na stosunek środek pomocniczy/lek, tak, że produkt gotowy jest bardzo objętościowy a także drogi. Według niniejszego wynalazku można otrzymać preparaty niewrażliwe na pobudzanie i pożywienie już poprzez proste mieszanie i wytłaczanie pożądanego środka czynnego z HPC.

O ile jest to pożądane można naturalnie także do wielojednostkowych preparatów o przedłużonym działaniu zastosować dodatkowe substancje pomocnicze, takie jak stearynian magnezu lub warstwy powłoki lub lakierowanie, które przeszkadzają wzajemnemu sklejaniu cząsteczek. Te środki pomocnicze nie mają jednak żadnego bezpośredniego wpływu na przedłużone oddziaływanie niezależne od pobudzania lub nie wykazujące efektu pokarmowego preparatu według wynalazku.

Możliwe jest także, wprowadzenie dalszych hydrofilowych i nierozpuszczalnych w wodzie polimerów, takich jak np., poli(estry metakrylowe), obok głównego polimeru HPC, podczas wytwarzania minitabletek. Przykład stanowi znany amoniowy kopolimer metakrylanowy typ B (Eudragit® RS PO).

W praktyce korzystny sposób wytwarzania wielojednostkowych postaci dozowania o przedłużonym działaniu polega na tym, że przynajmniej jedną substancję czynną leczniczo i HPCo przeciętnym ciężarze cząsteczkowym MG od 250000 do 1200000, jako hydrofilowy, termoplastyczny lecz farmaceutycznie nie nasuwający obaw polimer oraz ewentualnie dalsze zwykłe farmaceutyczne materiały pomocnicze, które jednak nie wpływają na przedłużenie czasu działania, miesza się, granuluje i tabletkuje lub miesza się, wytłacza i granuluje do cząsteczek o maksymalnej średnicy cząstek 3 mm i cząstki te przeprowadza następnie w postać stosowania odpowiednią do podawania doustnego.

PL 195 543 B1

Podczas sposobu z wytłaczaniem, środki lecznicze działające leczniczo i polimer wprowadza się albo równocześnie, bez uprzedniego mieszania, albo w postaci mieszaniny po wcześniejszym zmieszaniu do normalnej wytłaczarki, korzystnie do wytłaczarki dwuślimakowej, którą podgrzewa się wcześniej do temperatury, w której ani polimer ani środek leczniczy nie ulegają rozkładowi. W tym wypadku zakres temperatury na ustniku wytłaczarki wynosi 50 do 220°C, korzystnie 80 do 210°C, a zwłaszcza 100-180°C. W obszarze zasilania materiałami do wytłaczarki temperatura wynosi około 25°C. Temperatura w obszarze pośrednim wytłaczarki leży między temperaturą w miejscu zasilania wytłaczarki i temperaturą ustnika wytłaczarki.

Podczas przechodzenia przez wytłaczarkę jednorodna mieszanina mięknie i na końcu przeciskana jest przez płytę, która zawiera przynajmniej jeden ustnik o określonej średnicy od około 0,2 do 3,0 mm, korzystnie 0,5 do 2,0 mm. Wytłoczone pasma, które przy wyjściu z ustnika wytłaczarki jeszcze są miękkie i szybko zestalają się w temperaturze pokojowej, bezpośrednio po ich wyjściu tnie się na granulat o średnicy około 0,2do 3,0 mm, korzystnie 0,5do 2 mm. Alternatywnie te wytłoczone pasma natychmiast granuluje się (w linii) (np. granulowanie za pomocą pierścienia wodnego, granulowanie podwodne lub granulowanie w powietrzu) lub tnie się natychmiast na kawałki. Korzystne jest granulowanie w powietrzu. Otrzymane wytłoczki można bezpośrednio napełniać do kapsułek z twardej żelatyny. Jako szczególna postać wykonania okazało się korzystne, dodatkowe lakierowanie otrzymanych wytłoczek przed ich napełnieniem do kapsułek żelatynowych, korzystnie za pomocą nierozpuszczalnego w wodzie, lecz przepuszczającego wodę a nie tworzącego żelu polimeru.

Ta postać dozowania o przedłużonym działaniu według niniejszego wynalazku nie ulega zniszczeniu pod wpływem naprężeń mechanicznych względnie pod obciążeniem hydrodynamicznym w przewodzie pokarmowym; szybkość uwalniania nie zależy przy tym od naprężeń mechanicznych i hydrodynamicznego obciążenia, któremu poddawany jest produkt i jest niezależna od stopnia wypełnienia żołądka. Postać dozowania o przedłużonym działaniu nie wykazuje także efektu pokarmowego.

Lakierowane wytłoczki można za pomocą konwencjonalnych środków pomocniczych (np., mikrokrystalicznej celulozy, Ac-Di-Sol® itp.) prasować do postaci tabletek. Tabletki te rozpadają się szybko po przyjęciu, tak, że tabletka zachowuje się jak wielojednostkowa postać dozowania.

Preparat według niniejszego wynalazku można wytworzyć także znanymi sposobami tabletkowania, w których zawarte substancje, np. w znany sposób granuluje się, nadaje postać zdolną do poślizgu i ściska do postaci mikrotabletek o średnicy < 3 mm, korzystnie < 2 mm.

Przedłużanie działania niezależne od pobudzania, jak to już wspomniano, w przeciwieństwie do preparatów ze stanu techniki,uzyskanowniniejszymwynalazkuprzezkombinacjęa) zastosowanego polimeruHPCib)maksymalnejśrednicy,podczas gdypowlekaniesłużyjedyniedotego,abychronić postać dozowania przed sklejaniem.

W przypadku stosowanej substancji czynnej może chodzić o dowolny lek do przyjmowania drogą doustną, taki, jak np., środekprzeciwzakażeniowy,środekpobudzającykrążenie,środekprzeciwgrzybiczy, środek przeciwdepresyjny, środek poprawiający pamięć, środek przeciwpadaczkowy, środekprzeciwzapalny, środek przeciwbólowy, środek przeciwastmatyczny, środek przeciwzakrzepowy, środekprzeciwrakowy,środekprzeciwmalaryczny,niestereoidowylekprzeciwzapalny(NSAID),diuretyk,środekantyarytmiczny,środekobniżającyzawartośćcukru,blokerkonwertazyangiotensyny, środekuspakajający, środekzmniejszającyprzekrwienie,środekantyhistaminowylub środekobniżającyzawartość lipidów. Środki obniżające zawartość lipidów mogą stanowić między innymi inhibitory Apo B lub inhibitory MTP. Na szczególne zainteresowanie zasługują inhibitory Apo B według opisu EP 705 831, które tu wyraźnie powinny być brane pod uwagę. Na szczególne zainteresowanie zasługuje substancja stanowiąca 2-cyklopentylo-2-[4-(2,4-dimetylo-pirydo[2,3-b]indol-9-ilo-metylo)-fenylo]-N-(2-hydroksy-1-fenylo-etylo)acetamid. Do celów niniejszego wynalazku wprowadza się tylko takie substancje lecznicze,które nie rozkładają się w temperaturach i warunkach przetwórstwa. Ilości przyjmowanej substancji czynnej na jednostkę dozowania można zmieniać w szerokich granicach w zależności odrodzaju środka leczniczego i szybkości uwalniania. Okazało się korzystne, wprowadzanie 0,8 do 10 części wagowych, korzystnie 1 do 5 części wagowych polimeru tworzącego żel na jedną część wagową substancji czynnej.

W przeciwieństwie do wcześniej znanych technologii, do przedłużania działania według niniejszego wynalazku potrzebny jest tylko jeden polimer. Pożądaną szybkość uwalniania uzyskuje się przez zmianę parametrów wytwarzania. Na szybkość uwalnianialekuwpływasię,np.,przezstężenie leku w produkcie gotowym lub przez parametry wytłaczania, takie jak geometria ślimaka, szybkość

PL 195 543 B1 wytłaczania, temperatura wytłaczania, średnica i powierzchnia wytłoczki, lepkość i ciężar cząsteczkowy polimerów itp.

Jak już wspomniano, można stosować także dalsze, zwykłe środki pomocnicze, które zwykle stosuje się przy wytwarzaniu stałych postaci dozowania w farmacji i znane z literatury. Jednak żadna z tych substancji nie jest konieczna, aby w sposób istotny wpływać na pożądane opóźnienie uwalniania środka leczniczego i niezależność od pobudzania. Te substancje pomocnicze służą jedynie do tego, aby sposób uczynić bardziej elastyczny.

Wytłoczki lub minitabletki lakieruje się ewentualnie np., wodnymi dyspersjami niezależnymi od pH, takimi jak dyspersja etylocelulozy (np., Aquacoat EC 30, nazwa handlowa FMC) lub poli(akrylanem etylu/metakrylanem metylu) 2:1 (np., Eudragit NE 30 D, nazwa handlowa Roehm Pharma). Można ponadto zastosować zmiękczacz, taki jak cytrynian trietylu lub Tween 20, aby warstwa lakieru nie stawała się krucha podczas przechowywania. Do zawiesiny lakieru można wprowadzić także dodatkowo stearynian magnezu, jako środek przeciwdziałający sklejaniu. HPMC służy jako środek porotwórczy. Lakier nie ma żadnego większego wpływu na szybkość uwalniania, z tym wyjątkiem, że podczas pierwszych 1-2 godzin po przyjęciu może prowadzić do opóźnienia rozpoczęcia uwalniania.

Jako typowe zawiesiny lakiernicze dla minitabletek i wytłoczek można wymienić (wszystkie dane podane są w % wagowych):

A. 30-60% (korzystnie 40%) dyspersji Eudragit® NE 30 D; 3-10% (korzystnie 5%) HPMC 3cP; 0,05-0,5% (korzystnie 0,1%) Tween 20; 1-7,5% (korzystnie 2,5%) stearynianu magnezu i woda całkowicie odsolona do 100%.

B. 3,5-30% (korzystnie 25%) dyspersji Aquacoat® EC 30 D; 3-10% (korzystnie 4-5%) HPMC 15 cP; 0,5-4% (korzystnie 2%) cytrynianu trietylu i woda całkowicie odsolona do 100%.

Zawiesiny lakiernicze wytwarza się, np., rozpuszczając najpierw oddzielnie w wodzie HPMC i zmiękczacz a następnie mieszając z dyspersją środka wiążącego. Przy stosowaniu stearynianu magnezu dysperguje się go w wodnym roztworze HPMC i zmiękczacza przed dodaniem dyspersji Eudragit NE30 D.

Ewentualnie lakierowane cząsteczki kombinacji polimeru i substancji czynnej według wynalazku, takie jak granulki, granulat, minitabletki lub ziarna można zwykłymi sposobami napełniać do kapsułek, prasować do postaci tabletek lub dalej przerabiać do postaci pozostałych znanych postaci podawania leku lub gotowych postaci leków.

Wynalazek zostanie bliżej objaśniony na podstawie następujących dalej przykładów.

Wpływ mieszania łopatkowego na uwalnianie substancji czynnej

Uwalnianie substancji czynnej z przykładów 16 i 17 według wynalazku i z przykładu porównawczego A poddawano badaniom w metodzie łopatkowej USP XXII przez określony czas. Okazało się przy tym, że w przypadku przykładów 16 i 17 uwalnianie substancji czynnej przy 50 i 150 obrotach na minutę (UpM) w przeciągu 14 godzin (a więc do całkowitego uwolnienia) różniło się o maksymalnie 5%, podczas gdy w przypadku przykładu porównawczego A występowały różnice uwalniania wynoszące 50%.

Przykład porównawczy A

19,4 części wagowe hydroksypropylometylocelulozy (lepkość 100000 cP, typ 2208) i 45,3 części wagowe hydroksyetylocelulozy (lepkość 15000 cP) granuluje się z wodną zawiesiną nifedipiny (30 części wagowych) i hydroksypropylocelulozy (2 części wagowe) lepkość < 10 cP. Otrzymany granulat za pomocą stearynianu magnezu doprowadza się do postaci zdolnej do poślizgu i sprasowuje do postaci minitabletek o wielkości 2 mm i 6,4 mg. Minitabletki lakieruje się w zwykły sposób wodną dyspersją Eudragit NE 30 D, stearynianu magnezu, Tween 20®, hydroksypropylometylocelulozy 3 cP i wody. Na 1 kg minitabletek natryskuje się 0,6 kg zawiesiny lakieru. Lakierowane minitabletki zakapsułkowuje się do postaci zawierającej ilość nifedipiny równoważną 30 mg.

Przykłady wykonania

Przykład 1 kg środka leczniczego w postaci nifedipiny miesza się z 7 kg HPC o dużej lepkości (MG 400000 firmy Nippon Soda, Japonia). Mieszaninę przerabia się za pomocą wytłaczarki dwuślimakowej z dwoma ustnikami o średnicy 2 mm. Materiał wytłacza się przy temperaturze ustnika 150°C. Temperaturę różnych podjednostek obudowy wytłaczarki nastawia się na temperaturę leżącą o około 10°C niżej od temperatury ustnika wytłaczarki. Wytłoczki tnie się na wałeczki o długości około 2 mmi lakieruje we fluidyzacyjnym urządzeniu do lakierowania. Natryskuje się około 0,6 kg zawiesiny lakierniczej A na jeden kilogram wytłoczek. Lakierowanie prowadzi się w zwykłych warunkach.

PL 195 543 B1

P r zyk ł a d 2

Analogiczny jak przykład 1, jednak miesza się 2 kg nifedipiny z 8 kg polimeru tego samego rodzaju.

P r zyk ł a d 3

Analogiczny jak przykład 1, jednak temperatura ustnika wynosi 160°C.

P r zyk ł a d 4

Analogiczny jak przykład 1, jednak średnica ustnika wynosi 1,4 mm.

P r zyk ł a d 5

Analogiczny jak przykład 1, jednak średnica ustnika wynosi 0,8 mm.

P r zyk ł a d 6

Analogiczny jak przykład 1, jednak wytłaczane pasma tnie się początkowo na wałeczki o długości około 3 mm.

P r zyk ł a d 7

Analogiczny jak przykład 1, jednak wałeczków o długości około 2 mm nie poddaje się lakierowaniu.

P r zyk ł a d 8

Analogiczny jak przykład 1, jednak temperatura ustnika wynosi 140°C.

P r zyk ł a d 9

Analogiczny jak przykład 1, jednak jako polimer stosuje się polimer HPC o średnim ciężarze cząsteczkowym około 850000 (firmy Hercules, USA).

P r zyk ł a d 10

Analogiczny jak przykład 1, jednak jako polimer stosuje się polimer HPC o średnim ciężarze cząsteczkowym około 1000000 (firmy Hercules, USA).

P r zyk ł a d 11

Analogiczny jak przykład 1, jednak jako środek leczniczy stosuje się nisoldipinę.

P r zyk ł a d 12

Analogiczny jak przykład 1, jednak jako środek leczniczy stosuje się nimodipinę, oraz HPC (MG 400000, Nippon Soda, Japonia), zaś temperatura ustnika wynosi 110°C.

P r zyk ł a d 13

Preparat o takim samym składzie jak w przykładzie 1 wytłacza się na urządzeniach do wytłaczania i granulowania dostępnych w handlu w tych samych warunkach wytłaczania a następnie granuluje sposobem z pierścieniem wodnym i suszy. Powstałe granulki są lekko zaokrąglone a przez to lepiej przetwarzalne.

P r zyk ł a d 14

Preparat o takim samym składzie jak w przykładzie 1 wytłacza się na urządzeniach do wytłaczania i granulowania dostępnych w handlu przez płytę ustnikową z otworami 40x0,8 mm lub 36x1,3 mm a następnie granuluje sposobem powietrznym i suszy. Powstałe granulki są lepiej przetwarzalne. Granulki lakieruje się jak w przykładzie 1.

P r zyk ł a d 15

Preparat o takim samym składzie jak w przykładzie 1 wytłacza się przez ustniki o średnicy 1 mm i otrzymane pasmo chłodzi sięza pomocą natrysku wodya następnie szybko granuluje i suszy. Otrzymane granulki przerabia się dalej jak w przykładzie 1.

P r zyk ł a d 16

250 części (wagowych) hydroksypropylocelulozy (MG 1000000; lepkość 1500 do 3000 cP (1% wagowy; 25°C)) granuluje się z wodną zawiesiną nifedipiny (30 części wagowych) i hydroksypropylocelulozy (2 części) o lepkości < 10 cP. Otrzymany granulat za pomocą stearynianu magnezu (1,5 części) doprowadza się do postaci zdolnej do poślizgu i sprasowuje do postaci minitabletek o wielkości 2 mmi 6,5 mg. Minitabletki lakieruje się w zwykły sposób wodną dyspersją Eudragit NE 30 D, stearynianu magnezu, Tween 20®, hydroksypropylometylocelulozy 3 cP i wody. Na 1 kg minitabletek natryskuje się 0,6 kg zawiesiny lakieru. Lakierowane minitabletki zakapsułkowuje się do postaci zawierającej ilość nifedipiny równoważną 30 mg.

P r zyk ł a d 17

Hydroksypropylocelulozę taką jak w przykładzie 16 (42,6 części) miesza się z preparatem Eudragit® RS PO (40,8 części) i granuluje z zawiesiną nifedipiny (30 części) i hydroksypropylocelulozy (2 części) o lepkości < 10 cP. Otrzymanemu granulatowi nadaje się własności poślizgowe za pomocą stearynianu magnezu i prasuje w minitabletki o wymiarach 2 mm, 6,5 mg. Minitabletki (średnica 2 mm) lakieruje się analogicznie jak w przykładzie 16.

PL 195 543 B1

Przykład 18 kg 2-cyklopentylo-2-[4-(2,4-dimetylo-pirydo[2,3-b]indol-9-ilo-metylo)-fenylo]N-(2-hydroksy-1-fenyloetylo)acetamidu miesza sięz2kg HPC (MG 250000-400000, Nippon Soda, Japonia). Mieszaninę przerabia się za pomocą wytłaczarki dwuślimakowej z dwoma ustnikami wyjściowymi o średnicy 2 mm. Materiał wytłacza się przy temperaturze ustnika 215°C. Wytłaczany materiał tnie się na wałeczki o długości około 2 mmi lakieruje we fluidyzacyjnym urządzeniu do lakierowania podobnie jak w przykładzie 1.

Jeżeli nie podano wyraźnie inaczej, określenie „części” w niniejszym zgłoszeniu należy rozumieć zawsze jako „części wagowe”.

Claims (9)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania wielojednostkowych preparatów do podawania doustnego, o przedłużonym uwalnianiu dawek, z kontrolowanym uwalnianiem, niezależnym od pobudzania, znamienny tym, że łączy się hydrofilowy polimer hydroksypropylocelulozę, HPC, o przeciętnym ciężarze cząsteczkowym 250000 do1200000 w ilości 40 do 95% wagowych w przeliczeniu na mieszaninę substancja czynna - polimer i o molowym stopniu podstawienia przynajmniej 3, jako materiałem ulegającym erozji, nadającym przedłużone działanie z co najmniej jedną substancją farmaceutycznie czynną i tę kombinację substancja czynna - polimer przeprowadza się w małe cząsteczki o średnicy 0,2 do 3,0 mm, a te cząsteczki, w skutecznej dawce, umieszcza się w kapsułkach.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że hydroksypropylocelulozę, HPC, wprowadza się w ilości 45 do 90% wagowych.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wprowadza się hydroksypropylocelulozę, HPC, o przeciętnym ciężarze cząsteczkowym od 350000 do 1150000.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kombinację substancja czynna - polimer przeprowadza się w małe cząsteczki o średnicy maksymalnej od 0,5 do 2 mm.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że cząsteczki z kombinacji substancja czynna polimer wytwarza się przez wytłaczanie ze stopu i granulowanie.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że cząsteczki z kombinacji substancja czynna polimer dodatkowo lakieruje się.
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną stosuje się nifedipinę.
8. 8. Zastosowanie cząsteczek określonych w zastrz. 1 do wytwarzania gotowych preparatów w postaci kapsułek.
9. 9. Wielojednostkowe preparaty do podawania doustnego, o przedłużonym uwalnianiu dawek, z kontrolowanym uwalnianiem, niezależnym od pobudzania, znamienne tym, że są w postaci kapsułek zawierających małe cząsteczki o średnicy 0,2-3,0 mm, składające się z mieszaniny hydrofilowego polimeru hydroksypropylocelulozy, HPC, o przeciętnym ciężarze cząsteczkowym 250000 do 1200000 w ilości 40do95% wagowych w przeliczeniu na mieszaninę substancja czynna - polimer i o molowym stopniu podstawienia przynajmniej 3 i substancji farmaceutycznie czynnej.