[go: up one dir, main page]

PL157747B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu PL PL PL

Info

Publication number
PL157747B1
PL157747B1 PL1988276698A PL27669888A PL157747B1 PL 157747 B1 PL157747 B1 PL 157747B1 PL 1988276698 A PL1988276698 A PL 1988276698A PL 27669888 A PL27669888 A PL 27669888A PL 157747 B1 PL157747 B1 PL 157747B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
benzonitrile
amino
propyl
ethyl
Prior art date
Application number
PL1988276698A
Other languages
English (en)
Other versions
PL276698A1 (en
Inventor
Kunt O S Almgren
Bernt G D Duker
Gert C Strandlund
Original Assignee
Hass E Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hass E Ab filed Critical Hass E Ab
Publication of PL276698A1 publication Critical patent/PL276698A1/xx
Publication of PL157747B1 publication Critical patent/PL157747B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu wykazujących aktywność przeciw niemiarowości i przydatnych w leczeniu ostrych i przewlekłych przypadków niemiarowości o różnej etiologii.
Z brytyjskiego opisu patentowego nr 1433 920 znane są związki o wzorze 14, w którym R1 oznacza przykładowo grupę alkilową lub cykloalkilową albo grupę arylową, R2 oznacza przykładowo atom chlorowca, grupę CN lub NO2, A oznacza grupę alkilenową o 2-6 atomach węgla a X oznacza -S-, grupę -SO lub -SO2-. Związki te mają aktywność blokowania /3-adrenergicznego.
Z brytyjskiego opisu patentowego nr 1 457 876 znane są między innymi związki o wzorze 15 i o wzorze 16, które jak się przypuszcza, mają aktywność blokowania /3-adrenergicznego.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne w leczeniu ostrych i przewlekłych stanów chorobowych niemiarowości serca o różnej etiologii. Związki te charakteryzują się słabszymi skutkami ubocznymi niż znane obecnie leki tego typu. Przykładowo, nie wykazują one ujemnego skutku inotropowego, a nawet mogą być dodatnio inotropowe. Ponadto powinny one oddzielać skutek przeciw niemiarowości od skutków wywieranych na ośrodkowy układ nerwowy i na przewód żołądkowo-jelitowy.
Nowe związki wytwarzania sposobem według wynalazku określone są wzorem 1, a w przypadkach gdy jest to potrzebne mają postać mieszaniny racemicznej, związku stereoizomerycznego lub dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 n jest liczbą całkowitą 1 lub 2, Y oznacza grupę o wzorze (Cl-ł2)m, w którym m jest 0 lub 1, albo Y oznacza grupę CHOH, A oznacza grupę o wzorze 2, w którym Ra oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę hydroksyalkilową lub alkilową zawierającą 1-5 atomów węgla, Rc oznacza nasyconą lub nienasyconą, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1-4 atomów węgla i ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluoru, p jest liczbą całkowitą 1 lub 2, a s jest liczbą całkowitą 2, 3, 4 lub 5.
Grupami alkilowymi we wzorze 1, które są proste i nasycone, są na przykład metyl, etyl, n-propyl i n-butyl.
Grupami alkilowymi we wzorze 1, które są proste i nienasycone, są na przykład winyl, allil, propenyl oraz grupy -C=CH, -CH2-C=CH i -C=CCHb.
Grupami alkilowymi we wzorze 1, które są rozgałęzione, nasycone są na przykład izopropyl, Il-rz.-butyl, izobutyl i Ill.-rz.-butyl.
157 747 3
Grupami alkilowymi we wzorze 1, które są rozgałęzione i nienasycone, są na przykład grupy o wzorze 3, o wzorze 4 lub o wzorze 5.
Grupami alkilowymi we wzorze 1, które są podstawione fluorem, są na przykład takie grupy, w których 1-3 atomów wodoru jest wymienionych na atomy fluoru w grupach alkilowych, prostych i nasyconych lub rozgałęzionych i nasyconych, na przykład są to grupy -CH2CHFCH3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CH3 itd.
Grupami alkilowymi we wzorze 1, które są podstawione grupą hydroksylową, są na przykład -CHz-OH, -CH2-CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH(0H)-CH2-CH3, -CH2-CH(OH)-CH3, -CHzCH2-CH2(OH), -CH(OH)-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(OH)-CH2-CH3, -CH2-CH2-CH(0H)-CH3, -CH2-CH2-CH2-OH.
Korzystne grupy związków o wzorze 1 otrzymuje się sposobem według wynalazku wtedy, gdy n oznacza 1, Y oznacza grupę CHOH lub grupę o wzorze (CHz)m, w którym m jest 1, A oznacza grupę o wzorze 2, w którym Ra oznacza grupę -CH3, -C2H5, -C3H7 lub -CH2CH2OH, CH2CHOHCH3, Rc oznacza grupę -C2H5, -C3H7, -CH2CHFCH3, sjest 3 lub 4.
Szczególnie korzystnymi związkami są sulfotlenki, czyli związki o wzorze 1, w którym p jest 1.
Następujące związki z tej grupy są szczególnie korzystne. Są to związki o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę CHOH lub grupę o wzorze (CH2)m, Ra oznacza grupę -C2H5 lub -CH2CH2OH, sjest 3, p jest 1, a Rc oznacza grupę -C3H7.
Korzystnymi związkami są:
4-/3-{etylo[3-/propylosulfinylo/propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitryl,
4-/3-{etvIo[3-/propylosulfonylo/propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitryl,
4-/3-{etylo[3-/metylosulCϊ nylo/propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzomtryl,
4-/--{etylo[3-prooylo[ulfίnnlo/propylo[amino[-2/R/-hydroksypropoksy/benzonitryl,
4-/3-{etylo[3-/propyIosulfinylo/propylo]amino}-2/S/-hydroksypropoksy/benzonitryl,
4-/3-{etylo[4-/etylosulfinylo/butylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitryl,
4-/3-{/2-hydroksyetylo[3-propylosulfinylo/propylo]amino}-propoksy/benzonitryl,
4-/3-{/2-hydroksyetylo/[3-/propylosulfonylo/propylo]amino}propoksy/benzomtryl,
4-/3-{/2-hydroksyetylo/[3-/metylosuIfinylo/propylo]amino}propoksy/benzonitryl, sól addycyjna z kwasem chlorowodorowym 4-/3-{etylo[3-/propylosulfinylo/propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitrylu, sól addycyjna z wodorofosforanem bifenylodiylowym-2,2' 4-/3-{etylo[3-/propylosulfinylo/propyIo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitrylu,
4-[3-/etylo{3--/2-fluoropropylo/sulfinylo]propylo}amino/-2-hydroksypropoksy]benzonitryl,
4-/3-{etylo[3-/propylosulflnylo/prΌpylo]amlno}-2-fluoropropoksy/benzonitryl.
Bardziej korzystnymi związkami są:
4-/3-{etylo[3-/propylosulfinylo/propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitryl,
4-/3-{^tt^!c^[[^-/propylosulfonylo/propylo]amino}-2-hyidroksypropoksy/benzonitr^yI,
4-/3-{etylo[3-/propylosulfinylo/propylo]amino}-22R/-hydroksypropoksy/benzonitryl,
4-/3-{etylo[3-/propylosulfinylo/propylo]amino}-2/S/-hydroksypropoksy/benzonitryl,
4-/3-{etylo[4-/etylosulfinylo/butylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitryl,
4-/3-{/2-hydroksyetylo/[3-/propylosulfinylo/propylo]amino}-2-propoksy/benzonitryl,
4-/3-{/2-hydroksyetylo[3-propylosulCίnylo0propylo]amino}-propoksy/benzonitryl,
4-[3-/etylo{3--/2-lfluoropropylo/sulfinylo]propylo}amino/-2-hydroksypropoksy/benzonitryl,
4-/3-{etylo[3-/propylosulfinylo/propylo]amino}-2-fluoropropoksy/benzonitryL
Najkorzystniejszymi związkami są:
4-/3-{etylo[3-/propylosulfϊnylo/propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitryl,
4-/3-{etylo[3-propylo[ulCinnlo/propylo[amino[}22R/-hydroksypropoksy/benzonltryl,
4-/3-{etylo[3-/propylosulfinylo/propylo]amino}-2/S/-hydroksypropoksy/benzomtryl,
4-/3-{etylo[4-/etylosulfinylo/butylo]amlno}-2-hydroksypropoksy/benzonltryl,
4-/3-{/2-hydroksyetylo/[/3-/p[opy[osulfinylo/propylo]amino}propoksy/benzonitry[,
4-[3-etylo{3--/2-fluo[opropylo/sulfinylo]-C-propylo}amino/-2-hydroksypropoksy]benzonitryl,
4-/3-{etylo[3-/propylosulfinylo/propylo]amino}-2-fluoropropoksy/benzonitΓyl.
157 747
Szczególnie korzystnymi związkami są:
4-/3-{etylo[3-/propyIosulfinylo/propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitryl,
4-/3-{etylo[3-/propylosulfinylo/propylo]amino}2/R/-hydroksypropoksy/ł)enzonitryl,
4-/3-{etylo[3-/propylosulfinylo/prcpylo]amino}2/S/-hydroksyprcpcksy/benzonitryl,
4-/3-[//-hydroksyetylo/[3-/propylosulfinylo/propylo]amino}-propoksy/benzonitryl.
W wielu przypadkach związki o wzorze 1 występują w postaciach stereoizomerycznych, a postaci te są izomerami optycznymi, geometrycznymi lub konformacjami cząsteczek.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu według wynalazku polega na utlenieniu związku o wzorze 1, w którym p oznacza 0 a η, Y, Z i A mają wyżej podane znaczenie.
Jeżeli substratem jest amina, to można ją zobojętnić odpowiednim kwasem, np. kwasem p-toluenosulfonowym, w rozpuszczalniku, w którym sól jest rozpuszczalna, np. etanolu. Jeżeli chce się otrzymać sulfotlenek (p = 1), to temperaturę należy utrzymywać w zakresie -/0°C do 0°C, natomiast jeżeli chce się otrzymać sulfon (p — /), to stosuje się temperaturę w zakresie /0-80°C.
Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być użyteczne w leczeniu w postaci mieszaniny stereochemicznej lub w postaciach czystych izomerów przestrzennych.
W praktyce klinicznej związki wytwarzane sposobem według wynalazku będą zwykle podawane drogą doustną, doodbytniczą lub przez wstrzykiwanie w postaci preparatów farmaceutycznych zawierających składnik czynny albo jako zasadę albo jako dopuszczalną farmaceutycznie, nietoksyczną, kwasową sól addycyjną np. bromowodorek, chlorowodorek, fosforan, siarczan, sulfonian, sulfoamonian, cytrynian, mleczan, maleinian, winian, octan i podobne, w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem. Zgodnie z tym, jeżeli mówi się o związkach wytwarzanych sposobem według wynalazku, czy to ogólnie, czy też konkretnie, to zamiarem jest łączne określenie zarówno wolnej zasady, jak i kwasowych soli addycyjnych tej zasady, chyba że kontekst, w którym używane są te określenia, na przykład szczegółowe przykłady, byłyby niezgodne z takim określeniem.
Nośnikiem może być rozczynnik stały, półstały lub ciekły albo kapsułka. Preparaty farmaceutyczne zawieraką zwykle 0,1-99% wagowych substancji czynnej, bardziej szczegółowo preparaty do wstrzykiwania zawierają 0,5-/0% wagowych substancji czynnej, a preparaty do podawania doustnego zawierają /-50% wagowych substancji czynnej.
W celu otrzymania preparatów farmaceutycznych zawierających związek o wzorze 1 w postaci dawek jednostkowych do podawania doustnego wybrany związek miesza się ze stałym, sproszkowanym nośnikiem, np. laktozą, sacharozą, sorbitem, mannitem, skrobią, taką jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna, pochodnymi celulozy, żelatyną lub z innymi odpowiednimi rozczynnikami do tabletek, i ze środkiem smarującym, takim jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, stearylofumaran sodu, woski pclietylencglikclcwe i podobne, a następnie prasuje się otrzymaną mieszaninę w tabletki. Jeżeli potrzebne są tabletki powlekane, to rdzeń takiej tabletki otrzymany w opisany wyżej sposób może być powleczony cukrem lub błoną powlekającą wykonaną ze znanych powłok polimerycznych.
Do takich powłok można dodawać barwniki w celu łatwiejszego rozróżniania tabletek zawierających różne substancje czynne lub różne ilości związku czynnego.
Dla wytworzenia miękkich kapsułek żelatynowych (kapsułek zamkniętych w kształcie kulek) złożonych z żelatyny i na przykład gliceryny lub podobnych kapsułek zamykanych, składnik czynny można mieszać z olejem roślinnym. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki substancji czynnej w połączeniu ze stałym, sproszkowanym nośnikiem, takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobie (np. skrobię ziemniaczaną, skrobię kukurydzianą lub amylopektyną), pochodne celulozy lub żelatynę albo inne, stosowane składniki dopuszczalne farmaceutycznie.
Dawki jednostkowe do podawania doodbytniczego można wytwarzać w postaci czopków zawierających substancję czynną w mieszaninie z naturalnym podłożem tłuszczowym lub żelatynowych kapsułek doodbytniczych zawierających stabstancję czynną w mieszaninie z olejem roślinnym lub olejem parafinowym.
Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą mieć postać syropów lub zawiesin, na przykład roztworów zawierających od około 0,/ do około /0% wagowych substancji czynnej,w których pozostałość stanowią alkohole cukrowe i woda ewentualnie zmieszana z etanolem, gliceryną lub propylenogliceryną. W razie potrzeby takie preparaty ciekłe mogą zawierać środki
157 747 5 barwiące, środki zapachowe, sacharozę i, jako składnik zagęszczający, taki składnik jak karboksymetylocelulozę, hydroksypropylometyloceluloza lub podobne.
Roztwory do podawania pozajelitowego przez wstrzykiwanie wytwarza się w postaci roztworów wodnych rozpuszczalnych w wodzie, dopuszczalnych farmakologicznie soli substancji czynnej, korzystnie o stężeniu w zakresie od około 0,5 do około 10% wagowych. Roztwory takie mogą również zawierać środki solubilizujące i/lub buforujące i mogą być dla wygody przygotowane w ampułkach zawierających różne dawki jednostkowe.
Odpowiednie dawki do podawania doustnego związków wytwarzanych sposobem według wynalazku są zawarte w zakresie 1-300 mg podawanych 1-4 razy dziennie, korzystnie 20-80 mg podawanych 1-4 razy dziennie.
Działanie farmakologiczne związków, wytwarzanych sposobem według wynalazku, wykazano w następujących próbach farmakologicznych.
Uważa się, że leki powodujące opóźnienie procesu repolaryzacji a przez to przedłużające okres, w którym serce nie może reagować na nowy bodziec (tak zwany skuteczny okres refrakcji), wywierają działanie przeciw arytmii sklasyfikowano w klasie III (Vaughan Williams, 1970,1983). Efekt ten można rejestrować jako przedłużenie potencjału działania komórek mięśnia sercowego i można go mierzyć bezpośrednio przez rejestrowanie potencjału transmembranowego lub bezpośrednio w jednofazowym potencjale działania. Tym ostatnim sposobem badano związki wytworzone sposobem według wynalazku.
Męskie osobniki świnek morskich znieczulono barbituranem i prowadzono im oddech, kontrolując zawartość gazu w krwi. Eksponowano serce przez chirurgiczne otwarcie klatki piersiowej i przecinano nerwy błędne. Za pomocą elektrod przymocowanych do skóry rejestrowano standardowy elektrokardiogram, i z nasierdziowej powierzchni komór, zwłaszcza lewej komory, rejestrowano jednofazowy potencjał działania (MAP) za pomocą dwubiegunowej elektrody specjalnej konstrukcji, łagodnie dociśniętej do powierzchni nasierdziowej lub przymocowanej za pomocą przyssawki. Otrzymuje się także miejscowy elektrokardiogram z obszaru elektrody MAP (pomiędzy elektrodą peryferyjną i elektrodami przymocowanymi do skóry jako elektrodami odniesienia). Rejestrowano ciśnienie tętnicze poprzez cewnik tętniczy w jednej tętnicy udowej, i dożylnie podawano barbituran i badany związek. Ponieważ czas trwania depolaryzacji komórek serca (czas trwania MAP) zależy od częstotliwości, ocenę działania leku należy dokonywać przy stałej częstotliwości. W tym celu do lewego przedsionka przymocowuje się elektrodę kroczącą i serce może być stymulowane elektrycznie przy stałej częstotliwości, nieco powyżej wierzchołka sinusoidy normalnej częstotliwości.
Do pierwotnego skriningu stosowano czas trwania jednofazowego potencjału działania przy 75% repolaryzacji.
Wszystkie próby wykonywano w warunkach blokady β-adrenoreceptorów, osiągniętej przez wcześniejsze potraktowanie zwierzęcia propanololem w dawce 0,5 mg/kg.
Badane związki podawane dożylnie w ciągu 30 sekund we wzrastających dawkach w ściśle ustalonych wcześniej odstępach czasu, a wyniki rejestrowano w ściśle ustalonych odstępach czasu po podaniu, zarówno na urządzeniu rejestrującym Mingograph jak i na taśmie, w celu późniejszej analizy sygnałów za pomocą odpowiedniego programu komputerowego. Krzywe zależności dawka - reakcja skonstruowano dla różnych zmiennych, a dawka potrzebna dla osiągnięcia 10 i 20% przedłużenia trwania MAP uzyskano przez interpolację. Dawkę, dającą 20% wzrost czasu trwania MAP (DioMAP) stosowano jako miarę mocy działania.
Wybrane związki poddano dalszym próbom na znieczulonych i chronicznie operowanych przytomnych psach, w których rejestrowano także wpływ na refrakcję przedsionkową i komorową.
Najkorzystniejszą postacią sposobu według wynalazku jest sposób wytwarzania 4-/3-{etylo-[3-/propylosulfinylo/propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitrylu i jego soli.
Następujące przykłady ilustrują bardziej szczegółowo sposób według wynalazku.
Przykład 14-/3-{etylo[3-/propylosulfinylo/propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitryl (związek o wzorze 6). 2,45 g 4-/3-{etylo[3-/propylotio/propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitrylu i 1,4 g kwasu toluenosulfonowego zmieszano w 50 ml etanolu. Mieszaninę ochłodzono do -10°C, po czym dodano małymi porcjami 1,7 g kwasu m-chloronadbenzoesowego.
157 747
Mieszaninę mieszano w ciągu 0,5 godziny w temperaturze -10°C i jedną godzinę w temperaturze pokojowej, po czym odparowano. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto trzema porcjami węglanu sodu i dwukrotnie wodą, po czym wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano. Pozostałość 2,3 żółtego oleju oczyszczano drogą chromatografii kolumnowej.
Wydajność tytułowego związku l,4g.
NMR: 13C w CDCU: 11,21, 11,33, 13,11, 20,30, 20,43,47,41,47,45,49,69,49,95, 52,18,
52,41, 54, 29, 54,41, 56,06, 56,09, 66,08, 70,41, 70,49, 103,76, 115,09, 118,83, 133,62, 161,88 ppm.
Tabela
Związek z przykładu nr DajMAP VERP
I 6,7 nie badano
II 7,3 4-
III 6,8 nie badano
+ - przedłużony VERP
D20MAP - log dawki (mg/kg) dającej 20% wzrost czasu trwania MAP u znieczulonych świnek morskich (patrz metoda skaningowa).
Zmiana w oporności komorowej (VERP) u znieczulonych i przytomnych psów przy poziomach dawek równoważnych dawce D20-MAP dla świnki morskiej.
Przykład II. 4-/3-{etylo[/propylosulfonylo/propylo]aminoj-2-hydroksypropoksy/benzonitryl (związekowzorze 7).7,3 g4-/3-{etylo[3-/propylotlo/propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitrylu zmieszano z 4,2 g kwasu p-toluenosulfonowego w 75 ml etanolu. Do mieszaniny tej dodano małymi porcjami 10,1 g kwasu m-chloronadbenzoesowego. Podczas dodawania pozwolono na wzrost temperatury do 45°C. Mieszaninę mieszano następnie w temperaturze pokojowej w ciągu trzech godzin. Po zakończeniu reakcji odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto trzykrotnie węglanem sodu i dwukrotnie wodą. Warstwę organiczną odparowano a pozostałość rozpuszczono w 2M kwasie chlorowodorowym i przemyto trzykrotnie eterem. Wodną warstwę zalkalizowano IM roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano dichlorometanem. Roztwory organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano. 5,4g surowego produktu oczyszczano drogą chromatografii kolumnowej. Wydajność tytułowego związku 3,2 g.
NMR: 13C w CDCU: 11,41, 12,88, 15,64, 19,57,47,44, 50,15,51,88,54,68,56,04,66,19,70,45, 104,0, 115,2, 118,94, 133,79, 161,91 ppm.
Przykład III. 4-/3-{etylo[3-/metylosulfinylo/propylo]amino--2-hydroksypropoksy/benzonitryl (związek o wzorze 8). Związek tytułowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie I i II.
NMR: „C w CDCU: 11,16, 11,27, 20,18, 20,31,38,39, 38,50, 47,40, 51,87, 52,11,52,17, 52,35, 56,02, 66,09, 70,37, 70,44, 103,68, 115,05, 118,79, 133,58, 161,83 ppm.
Przykład IV. 4-/3-{ety lo[3-/propylosulfί ny yoZ-propy lojam ino}-2/R/-hydroksypropoksy/benzonitryl (związek o wzorze 9).
Utlenianie 4-/3-ίetylo[3-/propylotio/propylo]amino--2/R/-hydr[[ksypropoksy/benzonitrylu kwasem m-chloronadbenzoesowym przeprowadzono tak jak w przypadku racematu w przykładzie I. [σ]^ -18,6° (c 1,0, CH3OH).
NMR: 13C w CDCU: 11,35, 11,47, 13,30, 16,24, 20,47, 20,62,47,59,47,63,49,83, 50,12, 52,30, 52,57, 54,53, 54,66, 56,28, 56,31, 66,13,70,52, 70,60, 104,08, 115,24, 119,02, 133,85, 162,0ppm.
Przykład V. 4-/3-{etylo[3-/propylosulflnylo/-propylo]amino}-2/S/-hydroksypropoksy/benzonitryl (związek o wzorze 9a).
Związek tytułowy wytworzono analogicznie metodą opisaną w przykładzie IV i w przykładzie II. [a]D“ +18,0° (c 1,0, CH3OH).
NMR: 13C w CDCU: 11,31, 11,43, 13,26, 16,18, 20,41,20,57, 47,53, 47,58, 49,8,50,08,52,26, 52,53, 54,48, 54,61, 56,22, 56,24, 66,09, 70,48, 70,57, 104,0, 115,20, 118,97, 133,79, 161,96ppm.
Przykład VI. 4-/3-{[etylo[4-/etylosulfinylo/-butylo]ammo--2-l^ydroksypropoksy/benzonitryl (związek o wzorze 10).
1,68 g 4-/3-{etylo[4-/etylotio/bulylo]amino--/-hydroksypropoksy/benzonitrylu utleniano
1,1 g kwasu m-chloronadbenzoesowego analogicznie jak w przykładzie I. Wydajność tytułowego związku 0,7 g.
NMR: 13C w CDCU: 6,66, 11,52, 20,41,26,39,45,67, 47,75, 51,25, 53,12, 56,24, 65,85, 70,54,
115,24, 119,0, 133,84, 104,0, 162,0ppm.
Przykład VII. 4-/3-{/2-hydroksyetylo/[3-/propylosulfinylo/propylo]amino}propoksy/benzonitryl (związek o wzorze 11).
4g 4-/3-{/2-hydroksyet;^yi^//[3-/pi^c^pyloto/^{DoD{^>io:)aimin^o!{^i^c^p^oksy/t^enzonitrylu utleniano 2,1 g kwasu m-chloronadbenzoesowego analogicznie jak w przykładzie I. Wydajność, po chromatografii kolumnowej tytułowego związku 2,5 g.
NMR: ldC w CDCU: 13,37, 16,28, 20,69,26,66, 50,03, 50,42, 52,92, 54,63, 55,94, 59,09,66,29, 103,88, 115,21, 119,12, 133,94, 162,18ppm.
Przykład VIII. 4-/3-{/2-hydroksyetylo/[3-/metylosulfinylo/propylo]amino}propoksy/benzonitryl (związek o wzorze 12).
1,1 g 4-/3-{/2-hydroksyetylo/[3-/metylotic/pcopylo]amino}propoksy/benzonitrylu utleniano 0,87 g kwasu m-chloronadbenzoesowego analogicznie jak w przykładzie I. Wydajność tytułowego związku 0,7 g.
NMR: 13C w CDCU: 20,42, 26,48, 38,56, 50,28, 52,09, 52,74, 55,75, 58,94, 66,08, 103,67, 115,03, 118,98, 133,77, 161,98 ppm.
Przykład IX. 4-[3-/etylo{3-[/2-fIuoΓopropylo/sulfinylo]propylo}amino/-2-hydΓoksypropoksyjbenzonitryl (związek o wzorze 13).
Roztwór 4-[3-etylo{[/2-fluoΓopΓopylo/tio]-pcopylo}amino/-2-hddcoksypcopoksy]benzonitrylu (5,18, 14,4mmola) i kwasu ^tol^enosuIfonow^ego (2,73 g, 14,4mmola) w etanolu (100 ml) mieszano i oziębiono do temperatury -15°C. Do mieszaniny dodano roztwór kwasu 3-chlcrcnadbenzoesowego (4,5 g, 14,4mmola) w etanolu (10 ml). Powstały roztwór mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, dodano stały wodorotlenek wapnia (2,66 g, 36 mmoli) i zawiesinę mieszano w ciągu 15 minut, przesączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując oleistą pozostałość. Pozostałość tę rozpuszczono w 2m kwasie solnym i przemyto eterem. Kwaśny roztwór traktowano 2m roztworem wodorotlenku sodu do pH 12 i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt suszono nad siarczanem sodowym i odparowano do sucha, otrzymując oleistą pozostałość, którą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 3,2g tytułowego związku.
Widmo NMR: 13C w CDCU: 11,07,11,09,11,20,20,11,20,25,20,43,20,52,20,62,20,66,20,84, 47,44, 47,50,49,87, 50,11,50,65, 50,92, 51,32, 52,10, 52,35, 56,12, 56,82, 56,99, 59,39, 59,55, 59,71,
66,08,70,00, 70,44,83,48,83,67,84,83, 85,01, 103,76, 115,09, 118,84, 136,48, 161,86ppm.
OCH2CHOHCH2NH -A-X-R’
Wzór 1ά
NH2COCH2-{3yoCH2CHOHCH2NHCH2CH2NHSO2^3)
Wzór 11 f^CH2CHOHCH2NHCH2CH2NHSO2CH2CH2CH3 conh2
Wzór 11
Ο
Wzór 7
ΛΙ I ιι
OH k O
c
Ii
N M OH k O
Wzór 8
c
III
N
O-(CH2)n-Y-CH2-A
CN
Wzór 1
Ra (O)p
I , ,11
-n-(ch2)s- s-rc
Wzór 2
-ch=c;
ΧΗ3 ch
-c
-CH-C
Wzór 9
III Wzir Sa.
N ^CH'CH3
Wzór 3 <CHCH3
C
III
N
Wzór 6
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 5000 zł.

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu o wzorze 1 ewentualnie w postaci mieszaniny racemicznej związku stereoizomerycznego lub dopuszczalnej farmakologicznie soli, w któiym to wzorze 1 n jest liczbą całkowitą 1 lub 2, Y oznacza grupę o wzorze (CHzjm, w którym m jest 0 lub 1, albo Y oznacza grupę CHOH, A oznacza grupę o wzorze 2, w którym Ra oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę hydroksyalkilową lub alkilową zawierającą 1-5 atomów węgla, Rc oznacza nasyconą lub nienasyconą, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1-4 atomów węgla i ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluoru, p jest liczbą całkowitą 1 lub 2, a s jest liczbą całkowitą 2,3,4 lub 5, znamienny tym, że związek o wzorze 1, w którym p oznacza 0, a n, Y i A mają wyżej podane znaczenie, utlenia się i ewentualnie otrzymany związek przekształca się w dopuszczalną farmakologicznie sól lub wyodrębnia się z niego izomer przestrzenny.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 4-/3-{etylo[3— /propylosulfinylo/-propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitrylu4-/3-{etylo[3-/propylotio/propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitryl poddaje się reakcji z kwasem m-chloronadbenzoesowym w obecności kwasu p-toluenosulfonowego i w rozpuszczalniku, w którym rozpuszczalna jest sól, takim jak etanol, w temperaturze pomiędzy -20°C i 0°C.
PL1988276698A 1987-12-23 1988-12-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu PL PL PL PL157747B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8705150A SE8705150D0 (sv) 1987-12-23 1987-12-23 Novel antiarrhythmic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL276698A1 PL276698A1 (en) 1989-08-07
PL157747B1 true PL157747B1 (pl) 1992-06-30

Family

ID=20370706

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988276698A PL157747B1 (pl) 1987-12-23 1988-12-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu PL PL PL
PL1988287936A PL159551B1 (pl) 1987-12-23 1988-12-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988287936A PL159551B1 (pl) 1987-12-23 1988-12-23 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu PL PL PL

Country Status (33)

Country Link
US (2) US5034411A (pl)
EP (2) EP0322390B1 (pl)
JP (2) JPH0637458B2 (pl)
KR (2) KR900700441A (pl)
CN (3) CN1033804A (pl)
AR (1) AR247729A1 (pl)
AT (2) ATE82257T1 (pl)
AU (4) AU2824489A (pl)
DD (2) DD277274A5 (pl)
DE (2) DE3875600T2 (pl)
DK (2) DK404789A (pl)
EG (1) EG18681A (pl)
ES (2) ES2045189T3 (pl)
FI (2) FI893937A7 (pl)
GR (2) GR3006241T3 (pl)
HU (3) HU913679D0 (pl)
IE (2) IE883860L (pl)
IL (2) IL88749A (pl)
IS (1) IS1558B (pl)
LT (4) LTIP1688A (pl)
LV (1) LV10250A (pl)
MX (1) MX174084B (pl)
MY (1) MY103945A (pl)
NO (2) NO171724C (pl)
NZ (1) NZ227381A (pl)
PH (2) PH26828A (pl)
PL (2) PL157747B1 (pl)
PT (2) PT89312B (pl)
RU (3) RU1836342C (pl)
SE (1) SE8705150D0 (pl)
WO (3) WO1989005795A1 (pl)
YU (2) YU47580B (pl)
ZA (2) ZA889424B (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8705150D0 (sv) * 1987-12-23 1987-12-23 Haessle Ab Novel antiarrhythmic agents
SE8902235D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel cyclodextrin inclusion complexes
SE9003902D0 (sv) * 1990-12-07 1990-12-07 Astra Ab Solid dosage forms of a drug
SE8902236D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel polystyrenesulfonate
SE8902237D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel stereoisomers
US5084463A (en) * 1989-12-11 1992-01-28 American Home Products Corporation N-quinolinyl alkyl-substituted 1-aryloxy-2-propanolamine and propylamine derivatives possessing class III antiarrhythmic activity
US5619274A (en) * 1990-09-10 1997-04-08 Starsight Telecast, Inc. Television schedule information transmission and utilization system and process
UA26190C2 (uk) * 1992-07-28 1999-07-19 Сейфтек Ай Лімітед Шприц
US5679706A (en) * 1994-09-30 1997-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a potassium channel activator and an antiarrhythmic agent
US6143569A (en) * 1998-08-31 2000-11-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Chelators exhibiting triple fluorescence
DE19947457A1 (de) * 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
GB0123961D0 (en) 2001-10-05 2001-11-28 Astrazeneca Ab Process and intermediates
US7465738B2 (en) 2003-06-16 2008-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as promoters of SMN2
WO2005007215A2 (en) * 2003-07-09 2005-01-27 Glucolight Corporation Method and apparatus for tissue oximetry
RU2631231C1 (ru) * 2016-12-01 2017-09-19 Научно-производственная ассоциация "Технопарк Авиационных Технологий" Способ получения заготовки лопатки газотурбинного двигателя для линейной сварки трением
CN115417973B (zh) * 2022-11-03 2023-03-24 广东粤港澳大湾区黄埔材料研究院 抗菌聚氨酯材料及其制备方法和应用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149147A (en) * 1961-03-16 1964-09-15 Smith Kline French Lab Novel substituted phenylalkylamines
FR152F (pl) * 1962-01-24
GB1069345A (en) * 1963-07-19 1967-05-17 Ici Ltd New alkanolamine derivatives
DE1593771A1 (de) * 1967-04-06 1970-04-30 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von 1-Phenoxy-2-amino-alkanen
BE757005A (fr) * 1969-10-02 1971-04-02 Bristol Myers Co Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation
GB1457876A (en) * 1972-12-15 1976-12-08 Ici Ltd Alkanolamine derivatives device for use in
SE404793B (sv) * 1973-05-25 1978-10-30 Boehringer Sohn Ingelheim Forfarande for framstellning av vissa angivna nitrilsubstituerade 1-fenoxi-2-hydroxi-3-lagalkylaminopropaner
GB1433920A (en) * 1973-10-01 1976-04-28 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
FR2280376A1 (fr) * 1974-08-02 1976-02-27 Sogeras Nouveaux derives du piperidine-4 ethanol
DE2503222A1 (de) * 1975-01-27 1976-07-29 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung von 1-aryl- oxy-3-n-substituierten aminopropanderivaten
SE421123B (sv) * 1976-08-25 1981-11-30 Boehringer Sohn Ingelheim Forfarande for framstellning av vissa angivna nitrilsubstituerade 1-fenoxi-2-hydroxi-3-alkylaminopropaner
US4283534A (en) * 1979-04-11 1981-08-11 Basf Aktiengesellschaft Reductive alkylation of nitrogen heterocycles
US4544654A (en) * 1984-03-20 1985-10-01 Schering A.G. Substituted sulfonamidobenzamides, antiarrhythmic agents and compositions thereof
US4614746A (en) * 1985-03-21 1986-09-30 American Cyanamid Company 5-fluorobenzonitrile derivatives for increasing the lean meat to fat ratio and/or enhancing the growth rate of warm-blooded animals
FI862343A7 (fi) * 1985-06-17 1986-12-18 Warner Lambert Co Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 1,4-dihydropyridinfoereningar.
EG18188A (en) * 1986-05-01 1992-09-30 Pfizer Ltd Process for preparation anti-arhythmia agents
SE8705150D0 (sv) * 1987-12-23 1987-12-23 Haessle Ab Novel antiarrhythmic agents
SE8902236D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel polystyrenesulfonate
SE8902237D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel stereoisomers

Also Published As

Publication number Publication date
IS3425A7 (is) 1989-06-24
ES2043891T3 (es) 1994-01-01
WO1989005794A1 (en) 1989-06-29
EP0322390A2 (en) 1989-06-28
LTIP1687A (en) 1995-07-25
PH26828A (en) 1992-11-05
FI92192B (fi) 1994-06-30
NO171724B (no) 1993-01-18
IS1558B (is) 1994-10-05
ES2045189T3 (es) 1994-01-16
CN1097736A (zh) 1995-01-25
FI893937L (fi) 1989-08-22
LTIP1688A (en) 1995-07-25
PL276698A1 (en) 1989-08-07
RU1836343C (ru) 1993-08-23
FI92192C (sv) 1994-10-10
US5034411A (en) 1991-07-23
NO893376L (no) 1989-08-22
NO171784C (no) 1993-05-05
EG18681A (en) 1993-10-30
PT89312A (pt) 1989-12-29
WO1989005795A1 (en) 1989-06-29
NO893376D0 (no) 1989-08-22
KR900700441A (ko) 1990-08-13
AR247729A1 (es) 1995-03-31
HU913679D0 (en) 1992-02-28
YU47580B (sh) 1995-10-24
DD295353A5 (de) 1991-10-31
EP0322389A3 (en) 1989-09-06
IE883860L (en) 1989-06-23
MX174084B (es) 1994-04-20
HUT54346A (en) 1991-02-28
RU1836342C (ru) 1993-08-23
HUT54345A (en) 1991-02-28
YU234088A (en) 1990-06-30
ATE81848T1 (de) 1992-11-15
RU2024503C1 (ru) 1994-12-15
JPH02502725A (ja) 1990-08-30
NO893375D0 (no) 1989-08-22
NO171724C (no) 1993-04-28
WO1989005806A1 (en) 1989-06-29
SE8705150D0 (sv) 1987-12-23
ZA894441B (en) 1990-02-28
YU19690A (en) 1992-05-28
HU205895B (en) 1992-07-28
FI893937A0 (fi) 1989-08-22
EP0322390B1 (en) 1992-11-11
AU625872B2 (en) 1992-07-16
EP0322389B1 (en) 1992-10-28
FI893937A7 (fi) 1989-08-22
AU2824489A (en) 1989-07-19
EP0322390A3 (en) 1989-09-06
DE3875934D1 (de) 1992-12-17
LV10250A (lv) 1994-10-20
LTIP1752A (en) 1995-07-25
US5155133A (en) 1992-10-13
NZ227381A (en) 1992-07-28
FI893936A0 (fi) 1989-08-22
AU2824189A (en) 1989-07-19
AU2910389A (en) 1989-07-19
DK404889D0 (da) 1989-08-17
PH25526A (en) 1991-07-24
PT89311B (pt) 1993-08-31
DE3875600T2 (de) 1993-03-11
GR3006912T3 (pl) 1993-06-30
CN1033804A (zh) 1989-07-12
NO171784B (no) 1993-01-25
DE3875934T2 (de) 1993-03-25
ZA889424B (en) 1989-08-30
IL88749A (en) 1994-04-12
PT89311A (pt) 1989-12-29
PT89312B (pt) 1993-08-31
DK404889A (da) 1989-10-19
ATE82257T1 (de) 1992-11-15
IE883859L (en) 1989-06-23
IL103741A (en) 1994-04-12
GR3006241T3 (pl) 1993-06-21
AU625774B2 (en) 1992-07-16
JPH02502726A (ja) 1990-08-30
DK404789A (da) 1989-10-19
DK404789D0 (da) 1989-08-17
MY103945A (en) 1993-10-30
CN1048214A (zh) 1991-01-02
KR900700442A (ko) 1990-08-13
PL159551B1 (pl) 1992-12-31
JPH0637458B2 (ja) 1994-05-18
FI893936A7 (fi) 1989-08-22
NO893375L (no) 1989-08-22
DD277274A5 (de) 1990-03-28
MX14310A (es) 1993-10-01
DE3875600D1 (de) 1992-12-03
EP0322389A2 (en) 1989-06-28
LTIP1720A (en) 1995-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL157747B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu PL PL PL
US3466376A (en) Ortho - alkenylphenoxy - hydroxyalkyl derivatives in the treatment of cardiac and vascular diseases
US4051141A (en) Thieno[3,2-c]pyridine derivatives
PL168044B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu, benzotiofenu, indolu lub indolizyny PL PL PL
IE51179B1 (en) Pyridoxine derivatives,process for preparing them and use in therapeutics
PT100602A (pt) Uso de derivados de tetra-hidrobenzazepinas, derivados de tetra-hidrobenzazepinas,sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
FR2479825A1 (fr) Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments
JPS6340784B2 (pl)
US3959272A (en) Aminoalkyl esters of 2-anilino-nicotinic acids
US4044150A (en) Antihypertensive 4&#39;-[1-hydroxy-2-[(1-phenoxy ethyl)-amino]ethyl]methanesulfonanilide and salts thereof and therapeutic use
PL96042B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych aminopochodnych azydofenoli
US4833162A (en) Substituted benzeneacetonitriles and their use as calcium channel blockers
FI70894C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar n-/2-(5-dimetylaminometylfuran-2-ylmetyltio) etyl/-3-pyridinkarboxamid-1-oxid och dess salter
US4100280A (en) 1,3-Dialkyl-6,7-methoxy-1H-1,2,4-benzothiadiazine-1-oxides
US4351848A (en) 1-((1-Methylethyl)amino)-3-(((4-alkylthio)1-naphthalenyl)oxy)-2-propanol
PL164133B1 (en) Method for manufacturing new benzonitrile derivatives
KR840001671B1 (ko) 4-히드록시페닐 알칸올아민 유도체의 제조방법
KR820001235B1 (ko) 알킬티오페녹시프로파놀아민의 제조방법
IE43424B1 (en) Trifluoromethyl phenyl-alkyl 2-amino-propionates, methods for their preparation and compositions containing them
KR820001447B1 (ko) 3-인돌릴-3급 부틸아미노프로판올의 제조방법
JPH041128A (ja) 抗不整脈薬
JPH0526777B2 (pl)
JPS6325591B2 (pl)
JPH04247077A (ja) トロポロン誘導体およびそれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤
SE443782B (sv) Vissa nya terapeutiskt aktiva alkyltiofenoxipropanolaminer