PL164133B1 - Method for manufacturing new benzonitrile derivatives - Google Patents
Method for manufacturing new benzonitrile derivativesInfo
- Publication number
- PL164133B1 PL164133B1 PL28016189A PL28016189A PL164133B1 PL 164133 B1 PL164133 B1 PL 164133B1 PL 28016189 A PL28016189 A PL 28016189A PL 28016189 A PL28016189 A PL 28016189A PL 164133 B1 PL164133 B1 PL 164133B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- choh
- atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 16
- -1 ethoxyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DUPRFZGZOUOFDM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(ethylamino)-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound CCNCC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 DUPRFZGZOUOFDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 2
- JHKNIJPJKGVCNR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(benzenesulfinyl)propyl-ethylamino]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1OCC(O)CN(CC)CCCS(=O)C1=CC=CC=C1 JHKNIJPJKGVCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical group O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 239000005977 Ethylene Chemical group 0.000 abstract description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical group Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical group F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 5
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- BJVPBQFEKHPWSD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-propylsulfanylpropane Chemical compound CCCSCCCBr BJVPBQFEKHPWSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWORRXABYPYNRU-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropylsulfanyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(SCCCCl)=C1 BWORRXABYPYNRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AXDWMJHIUHARNH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropylsulfanyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1SCCCCl AXDWMJHIUHARNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- SBRLITLVSMPPFI-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropylsulfanylbenzene Chemical compound ClCCCSC1=CC=CC=C1 SBRLITLVSMPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDEUGINAVLMAET-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=CC(S)=C1 ZDEUGINAVLMAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIXGJGXYPWKWHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropylsulfanyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(SCCCCl)C=C1 BIXGJGXYPWKWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PREWYBOCGHYTNS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(ethylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile Chemical compound CCNCC(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 PREWYBOCGHYTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZRCSVUPCJXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[ethyl(3-propylsulfanylpropyl)amino]-1-hydroxyethyl]benzonitrile Chemical compound CCCSCCCN(CC)CC(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CZRCSVUPCJXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAHPGOCXNSFTAF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[ethyl-[3-(3-fluorophenyl)sulfanylpropyl]amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1OCC(O)CN(CC)CCCSC1=CC=CC(F)=C1 YAHPGOCXNSFTAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UABAKTSCNQYOPE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[ethyl-[3-(4-hydroxyphenyl)sulfanylpropyl]amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1OCC(O)CN(CC)CCCSC1=CC=C(O)C=C1 UABAKTSCNQYOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOIGSPOLWBZTFN-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[ethyl(3-propylsulfinylpropyl)amino]-2-hydroxypropyl]amino]benzonitrile Chemical compound CCCS(=O)CCCN(CC)CC(O)CNC1=CC=C(C#N)C=C1 SOIGSPOLWBZTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000037024 effective refractory period Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu albo grupę CH2, CHOH, CO, CONH lub NH, n oznacza 0, 1 lub 2, Y oznacza grupę (CH2)m, CHOH, CHOCH3, CHNHR lub CHF, przy czym m oznacza 0 lub 1, a R oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, Z oznacza atom wodoru albo nasyconą lub nienasyconą, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 3 atomach węgla, Ra oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę hydroksyalkilową albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 5 atomach węgla, ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą atomów fluoru, Rc oznacza nasyconą lub nienasyconą prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą atomów fluoru, grupę cykloalkilową lub alkilocykloalkilową o 3 - 5 atomach węgla w pierścieniu albo grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą jednakowych lub różnych podstawników, takich jak atom fluoru albo grupa hydroksylowa, metoksylową, etoksylowa lub CN, p oznacza 1 lub 2, a s oznacza 2,3,4 lub 5, przy czym gdy X oznacza atom tlenu, to wówczas Rc oznacza grupę cykloalkilową lub alkilocykloalkilową o 3 - 5 atomach węgla w pierścieniu albo grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą podstawników, takich jak atom fluoru albo grupa hydroksylowa, metoksylową, etoksylowa lub CN, ewentualnie w postaci racematu lub stereoizomeru, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków.The subject of the invention is a process for the preparation of new benzonitrile derivatives of the general formula I, in which X is an oxygen atom or a CH2, CHOH, CO, CONH or NH group, n is 0, 1 or 2, Y is a (CH2) m , CHOH, CHOCH3 group , CHNHR or CHF, where m is 0 or 1 and R is hydrogen, methyl or ethyl, Z is hydrogen or a saturated or unsaturated, straight or branched alkyl group with 1 - 3 carbon atoms, Ra is a straight or branched group hydroxyalkyl or a straight or branched alkyl group of 1-5 carbon atoms, optionally substituted with one or more fluoro atoms, Rc is a saturated or unsaturated straight or branched alkyl group of 1-4 carbon atoms optionally substituted with one or more fluoro atoms, a cycloalkyl group or an alkylcycloalkyl of 3-5 carbon ring atoms or a phenyl group optionally substituted with one or more identical or different substituents such as fluoro or and hydroxy, methoxy, ethoxy or CN, p is 1 or 2, and s is 2,3,4 or 5, whereby when X is oxygen then Rc is cycloalkyl or alkylcycloalkyl group with 3-5 carbon atoms in the ring or a phenyl group optionally substituted with one or more substituents such as a fluorine atom or a hydroxyl, methoxy, ethoxy or CN group, optionally in the form of a racemate or stereoisomer, as well as the pharmacologically acceptable salts of these compounds.
164 133164 133
Związki te są użyteczne w leczeniu ostrej, jak i przewlekłej niemiarowości serca o różnorodnej etiologii.These compounds are useful in the treatment of acute as well as chronic cardiac arrhythmia of various etiologies.
Z brytyjskiego opisu patentowego nr 1 433 920 znane są związki o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę alkilową, cykloalkilową lub arylową, R2 oznacza np. atom chlorowca albo grupę CN lub NO2, A oznacza grupę alkilenową o 2 - 6 atomach węgla, a X oznacza atom siarki albo grupę -SO- lub -SO2-. Związki te mają działanie blokujące receptory β adrenergiczne. Należą one do blokerów receptorów β adrenergicznych klasy II (według klasyfikacji przedstawionej przez Vaughana Williamsa na sympozjum na temat niemiarowości serca w Danii, Elsinore, 1970) i wykazują działanie przeciw niemiarowości poprzez inhibitowanie działania układu współczulnego na serce. Takie działanie za pośrednictwem układu współczulnego może obejmować bezpośrednie zmiany elektrofizjologiczne oraz wtórne działanie powodujące niemiarowość wskutek zmian hemodynamicznych i metabolicznych.British patent specification No. 1 433 920 describes compounds of general formula 2, in which R 1 represents an alkyl, cycloalkyl or aryl group, R 2 represents e.g. a halogen atom or a CN or NO 2 group, A represents an alkylene group of 2 - 6 atoms carbon and X is sulfur or -SO- or -SO2-. These compounds block β adrenergic receptors. They belong to the class II β adrenergic receptor blockers (according to the classification presented by Vaughan Williams at the symposium on cardiac arrhythmia in Denmark, Elsinore, 1970) and have anti-arrhythmic activity by inhibiting the action of the sympathetic nervous system on the heart. Such sympathetic-mediated effects may involve direct electrophysiological changes as well as secondary arrhythmias due to hemodynamic and metabolic changes.
Z brytyjskiego opisu patentowego nr 1457 876 znane są między innymi związki o wzorach 3 i 4, mające działanie blokujące receptory β adrenergiczne.British Patent Specification No. 1,457,876 discloses, inter alia, compounds of formulas 3 and 4, which have β-adrenergic blocking activity.
W europejskim opisie patentowym nr 245 997 ujawniono N- podstawione p-aminoetylosulfonanilidy o wzorze Ra-fenyl-Y-N(R)- alk-N-fenyl (R2)(Rb), w którym Ra oznacza NHSO2(Ci-C4)alkil, Rb oznacza NHSO2(Ci-C4)alkil lub CoNRt5, X oznacza 0, S lub wiązanie bezpośrednie, Y oznacza etylen lub metyloetylen, alk oznacza etylen, trój- lub czterometylen, R oznacza Ci-C4-alkil, a r2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, CF3 lub Ci-C4-alkil. Związki te mają działanie przeciw niemiarowości typu działania związków klasy III (według klasyfikacji wspomnianej powyżej).EP 245,997 discloses N-substituted p-aminoethylsulfonanilides of formula R α -phenyl-YN (R) -alk-N-phenyl (R 2 ) (R b), wherein R a is NHSO 2 (C 1 -C 4) alkyl, R b is NHSO2 (C1-C4) alkyl or CoNRt5, X is 0, S or a direct bond, Y is ethylene or methylethylene, alk is ethylene, tri or tetramethylene, R is C1-C4-alkyl and r2 is hydrogen or halogen, CF3 or C1-C4-alkyl. These compounds have anti-arrhythmia activity for class III compounds (according to the classification mentioned above).
Środki przeciw niemiarowości klasy III wywierają działanie przeciw niemiarowości poprzez bezpośrednie wydłużenie potencjału czynnościowego mięśnia sercowego i w następstwie wydłużenie tak zwanego okresu refrakcji (niewrażliwości na bodziec), które to działanie według wszelkiego prawdopodobieństwa występuje wskutek interferencji z przenoszeniem jonów potasowych przez błonę komórkową mięśnia sercowego. Taka interferencja z kanałami potasowymi jest najpowszechniej opisanym mechanizmem działania leków przeciw niemiarowości klasy III (patrz Supplement to Circulation, Vol. 80, nr 4, październik 1989, Abstract 2411 i 2412).Class III anti-arrhythmia agents exert their anti-arrhythmia activity by directly prolonging the action potential of the myocardium and consequently extending the so-called refractory period (insensitivity to stimulus), which effect is in all probability due to interference with potassium ion transport across the myocardial cell membrane. Such interference with potassium channels is the most widely described mechanism of action of class III anti-arrhythmia drugs (see Supplement to Circulation, Vol. 80, No. 4, October 1989, Abstract 2411 and 2412).
Celem wynalazku było otrzymanie nowych środków przeciw niemiarowości, mających słabsze działanie uboczne niż istniejące leki przeciw niemiarowości. Nowe związki nie powinny wykazywać negatywnego działania inotropowego, lecz mogłyby mieć pozytywne działanie inotropowe. Ponadto związki te powinny działać przeciw niemiarowości, nie oddziaływując na ośrodkowy układ nerwowy i układ żołądkowo-jelitowy.The object of the invention was to provide new anti-arrhythmic agents having lower side effects than the existing anti-arrhythmic drugs. The new compounds should not have a negative inotropic effect, but could have a positive inotropic effect. Moreover, these compounds should act against arrhythmia without affecting the central nervous system and the gastrointestinal system.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe związki o wzorze 1, należące do środków przeciw niemiarowości klasy III, spełniają te wymagania. Mają one słabsze działanie uboczne niż znane środki przeciw niemiarowości, a ponadto nie oddziaływują na ośrodkowy układ nerwowy i układ żołądkowo-jelitowy. Tak więc mają one lepsze działanie farmakologiczne, co jest ich cenną zaletą w porównaniu ze związkami znanymi.It has surprisingly been found that the new compounds of the formula I belonging to class III anti-arrhythmia meet these requirements. They have weaker side effects than the known anti-arrhythmia agents and, moreover, have no effect on the central nervous system and the gastrointestinal system. Thus, they have a better pharmacological action, which is a valuable advantage over the known compounds.
Należy nadmienić, że zgodnie z informacją podaną w publikacji Principles of Medicinal Chemistry Williama O. Foye’a, str. 384, N,N-dwupodstawione związki są nieaktywne jako blokery receptorów β adrenergicznych. To stwierdzenie jest w pełni prawdziwe w przypadku działania nowych trzeciorzędowych amin wytwarzanych sposobem według wynalazku.It should be noted that according to William O. Foye's Principles of Medicinal Chemistry, page 384, the N, N-disubstituted compounds are inactive as β adrenergic receptor blockers. This finding is entirely true for the action of the new tertiary amines according to the invention.
Określenia stosowane w definicji związków o wzorze 1 objaśniono poniżej.The terms used in the definition of compounds of Formula 1 are explained below.
Grupą alkilową, która jest prosta i nasycona, jest np. metyl, etyl, n-propyl lub n-butyl.An alkyl group which is straight and saturated is, for example, methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl.
Grupą alkilową, która jest prosta i nienasycona, jest np. winyl, allil, propenyl, -C=CH, -CH2-OCH lub -C=CCH3.An alkyl group which is simple and unsaturated is e.g. vinyl, allyl, propenyl, -C ,CH, -CH2-OCH or -C lubCCH3.
Grupą alkilową, która jest rozgałęziona i nasycona, jest np. izopropyl, Π-rz.butyl, izobutyl lub III-rz.butyl.An alkyl group which is branched and saturated is, for example, isopropyl, tert-butyl, isobutyl or tert-butyl.
Grupą alkilową, która jest rozgałęziona i nienasycona, jest np. grupa -C=CH2(-CH3), -CH=C(-CH3)2 lub -CH2-C=CH2(-CH>).An alkyl group which is branched and unsaturated is e.g. -C = CH2 (-CH3), -CH = C (-CH3) 2 or -CH2-C = CH2 (-CH>).
Grupą alkilową podstawioną atomem fluoru jest prosta i nasycona lub rozgałęziona i nasycona grupa alkilowa, w której np. 1 - 3 atomy wodoru zostały zastąpione atomami fluoru, np. grupa CH2CHFCH3, CH2CH2CF2, CH2CF2CH3 itp.The alkyl group substituted with a fluorine atom is straight and saturated or branched and saturated alkyl group, wherein for example. 1 - 3 hydrogen atoms are replaced by fluorine, for example. CH2CHFCH3 group, CH 2 CH 2 CF 2 CH 2 CF 2 CH 3, etc.
164 133164 133
Grupą alkilową podstawioną grupą hydroksylową jest np. grupa CH2- OH, CH2-CH2-OH, CH(-OH)-CH3, CH(-OH)-CH2-CH3, CH2-CH(-OH)-CH3, CH2-CH2-CH2-OH, CH(-OH)-CH2CH2-CH3, CH2-CH(-OH)-CH2-CH3, CH2- CH2-CH(-OH)-CH3 lub CH2-CH2-CH2-CH2-OH.An alkyl group substituted with a hydroxyl group is e.g. CH2-OH, CH2-CH2-OH, CH (-OH) -CH 3 , CH (-OH) -CH2-CH3, CH2-CH (-OH) -CH3, CH2- CH2-CH2-OH, CH (-OH) -CH2CH2-CH3, CH2-CH (-OH) -CH2-CH3, CH2-CH2-CH (-OH) -CH3 or CH2-CH2-CH2-CH2-OH.
Grupą cykloalkilową jest np. grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa lub cyklopentylowa.A cycloalkyl group is, for example, a cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl group.
Grupą alkilocykloalldlową jest np. grupa cyklopropylometylowa, cyklobutylometylowa lub cyklopentylometylowa.An alkylcycloallyl group is, for example, a cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl or cyclopentylmethyl group.
Podstawioną grupą fenylową byłaby grupa fenylowa mająca jeden podstawnik w pozycji orto, meta lub para albo dwa podstawniki, jednakowe lub różne, w pozycjach 2 i 3, 2 i 4, 2 i 5, 2 i 6, 3 i 4 lub 3 i 5 albo trzy podstawniki, jednakowe lub różne, w pozycjach 2, 3 i 4, 2, 3 i 5, 2, 3 i 6 lub 3,4 i 55.A substituted phenyl group would be a phenyl group having one substituent at the ortho, meta, or para position, or two substituents, identical or different, at positions 2 and 3, 2 and 4, 2 and 5, 2 and 6, 3 and 4 or 3 and 5, or three substituents, identical or different, at positions 2, 3 and 4, 2, 3 and 5, 2, 3 and 6, or 3,4 and 55.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu albo grupę CH2, CHOH, CONH lub NH, n oznacza 0 lub 1, Y oznacza grupę CHOH lub (CH2)m, przy czym m oznacza 0 lub 1, Z oznacza atom wodoru, Ra oznacza CH3, C2H5, C3H7, lub CH2CHOHCH2, s oznacza 3 lub 4, p oznacza 1, a Rc oznacza C2H5, C3H7, CH2CHFCH3, cyklopropylometyl lub fenyl ewentualnie podstawiony OH, F, OCH3 lub OC2H5.Compounds of formula I are preferred in which X is oxygen or CH2, CHOH, CONH or NH, n is 0 or 1, Y is CHOH or (CH2) m, where m is 0 or 1, Z is hydrogen, Ra is CH3, C2H5, C3H7, or CH2CHOHCH2, s is 3 or 4, p is 1 and Rc is C2H5, C3H7, CH2CHFCH3, cyclopropylmethyl or phenyl optionally substituted with OH, F, OCH3 or OC2H5.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, n oznacza 1, Y oznacza CHOH lub (CH2)m, przy czym m oznacza 1, Z oznacza atom wodoru, Ra oznacza CH3, C2H5, C3H7 lub CH2CH2OH, s oznacza 3, p oznacza 1, a Rc oznacza fenyl ewentualnie podstawiony OH, F, OCH3 lub OC2H5.Particularly preferred are compounds of formula I in which X is oxygen, n is 1, Y is CHOH or (CH2) m, where m is 1, Z is hydrogen, Ra is CH3, C2H5, C3H7 or CH2CH2OH, s is 3, p is 1 and Rc is phenyl optionally substituted with OH, F, OCH3, or OC2H5.
Korzystne są również związki o wzorze 1, w którym X oznacza CH2, n oznacza 0 lub 1, Y oznacza CHOH lub (CH2)m, przy czym m oznacza 0 lub 1, Z oznacza atom wodoru, Ra oznacza CH3, C2H5, C3H7, CH2CH2OH lub CH2CHOHCH2, s oznacza 3, p oznacza 1, a Rc oznacza C2H5, C3H7 lub CH2CHFCH3.Also preferred are compounds of formula 1 in which X is CH2, n is 0 or 1, Y is CHOH or (CH2) m, where m is 0 or 1, Z is hydrogen, Ra is CH3, C2H5, C3H7, CH2CH2OH or CH2CHOHCH2, s is 3, p is 1 and Rc is C2H5, C3H7 or CH2CHFCH3.
Korzystne są poniższe związki:The following compounds are preferred:
4-[3-(N-etylo-3-fenylosuliinylppropyloimiino)-2-hydroksypiOpoksy]benzonitryl,4- [3- (N-ethyl-3-phenylsulinylpropylimino) -2-hydroxypiOpoxy] benzonitrile,
4- [2)(N)etylO)3-prrpylrsslfinylopropyloamino)-1 -hydroksyetylo] benzonitryl,4- [2) (N) ethylO) 3-prrpylrsslfinylpropylamino) -1-hydroxyethyl] benzonitrile,
4){4-[N-(2-hyι.r·oksyetylo)-3-propylosulfmylopropyloaminr]butylr}benzonitryl,4) {4- [N- (2-hyι.r · oxyethyl) -3-propylsulfmylpropylaminr] butylr} benzonitrile,
4-[3)(N)etylo-3-prr>py]Όsulimyropropylo;mnino)-2-hydroksypropyloamlino]benzonitry<,4- [3) (N) ethyl-3-prr> py] Όsulimyropropyl; mnino) -2-hydroxypropylamlino] benzonitr <,
4){3-[N)-etylo-3((4-hddroksyeenylosuliinylo)pIΌpylomiino]-2-hydroksypropoksy}bfnz onitryl.4) {3- [N) -ethyl-3- ((4-hd-hydroxyeenylsuliinyl) poly-pylomino] -2-hydroxypropoxy} bfnitrile.
Bardziej korzystne są poniższe związki:The following compounds are more preferred:
4)[3)(N-etylo-3-fenyrosu-mmyrppropyroMim o)-2-h y (boksy propoksy] benzonitryl,4) [3) (N-ethyl-3-phenirosu-mmyrppropyroMim o) -2-h y (propoxy boxes] benzonitrile,
4){4)[N-(2-hydroksyetylo))3) propyiosulfmyloprrpylramino] butyl o} benzonitryl i 4-{3[N)etylO)3-(4-hydroksyfenylosulflnylo)propyk)amino]-2--}ydroksyproprksy}benznmtΓyl.4) {4) [N- (2-hydroxyethyl)) 3) propyiosulfmylproprpylramino] butyl} benzonitrile and 4- {3 [N) ethylO) 3- (4-hydroxyphenylsulflnyl) propic) amino] -2 -} y-hydroxyproproxy} benznmtΓyl.
Szczególnie korzystnym związkiem jest 4){4-[N-(2-hyώΌksyetylo)-3-prrpylosulfmy) lopri^^i^^<^^i^^i^o]bi^t^^l^o} benzonitryl.A particularly preferred compound is 4) {4- [N- (2-hydroxyethyl) -3-prrpylsulfmyl) poly ^^ and ^^ <^^ and ^^ and ^ o] bi ^ t ^^ 10} benzonitrile.
W wielu przypadkach związki o wzorze 1 mogą istnieć w postaci stereoizomerów wskutek występowania np. izomerii optycznej, izomerii geometrycznej i konfiguracji cząsteczek.In many cases, compounds of formula I may exist as stereoisomers due to the presence of, for example, optical isomerism, geometric isomerism, and molecular configuration.
Trzeciorzędowe aminy wytwarzane sposobem według wynalazku można przeprowadzać w związki czwartorzędowe wprowadzając niższą grupę alkilową. Związki czwartorzędowe mają takie samo działanie jak związki trzeciorzędowe.The tertiary amines of the present invention can be quaternized by introducing a lower alkyl group. The quaternary compounds have the same effect as the tertiary compounds.
Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku można stosować w terapii w postaci mieszaniny stereoizomerów lub w postaci czystych stereoizomerów.The new compounds according to the invention can be used in therapy in the form of a mixture of stereoisomers or in the form of pure stereoisomers.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu o ogólnym wzorze 1 polega na tym, że związek o ogólnym wzorze 5, w którym L oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom bromu, chloru lub jodu albo grupa mezyloksylowa lub tosyloksylowa, a X, n, Y i Z mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 6, w którym Ra, s, p i Rc mają wyżej podane znaczenie, albo związek o ogólnym wzorze 7, w którym X, n, Y, Z i Ra mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 8, w którym L oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chloru, bromu lub jodu albo grupa mezyloksylowa lub tosyloksylowa, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek w jego stereoizomer lub farm;dkologicznie dopuszczalną sól.The inventive process for the preparation of new benzonitrile derivatives of general formula I consists in that a compound of general formula 5, in which L is a leaving group, such as bromine, chlorine or iodine, or a mesyloxy or tosyloxy group, and X, n, Y and Z are as defined above, they are reacted with a compound of general formula 6 in which Ra, s, p and Rc are as defined above, or a compound of general formula 7 in which X, n, Y, Z and Ra are as defined above, is reacted with a compound of general formula 8, wherein L is a leaving group such as chlorine, bromine or iodine, or mesyloxy or tosyloxy, and optionally converting the resulting compound into its stereoisomer or pharmacy; acceptable salt.
Reakcję związku o wzorze 5 ze związkiem o wzorze 6 zazwyczaj prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl lub N,N)dwumftylofoITOa) mid. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się odpowiednią zasadę organiczną lub nieorganiczną, taką jak trójetyloaminalub węglan potasowy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 40 - 100°C aż do zakończenia reakcji, po czym można wyodrębnić i oczyścić produkt znanymi metodami.The reaction of a compound of formula 5 with a compound of formula 6 is typically carried out in a suitable organic solvent such as acetonitrile or N, N) dimphylphoITOa) amine. A suitable organic or inorganic base, such as triethylaminal or potassium carbonate, is added to the reaction mixture. The reaction mixture is heated to 40-100 ° C until completion of the reaction, then the product can be isolated and purified by known methods.
Reakcję związku o wzorze 7 ze związkiem o wzorze 8 zazwyczaj prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl, izopropanol lub N,Ndwumetyloformamid. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się odpowiednią zasadę organiczną lub nieorganiczną (akceptor kwasu), taką jak trójetyloamina lub węglan potasowy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 40 - 100°C aż do zakończenia reakcji, po czym można wyodrębnić i oczyścić produkt znanymi metodami.The reaction of a compound of formula 7 with a compound of formula 8 is typically carried out in a suitable organic solvent such as acetonitrile, isopropanol, or N, N-dimethylformamide. A suitable organic or inorganic base (acid acceptor) such as triethylamine or potassium carbonate is added to the reaction mixture. The reaction mixture is heated to 40-100 ° C until completion of the reaction, then the product can be isolated and purified by known methods.
W sposobie według wynalazku stosuje się nowe związki o wzorze 7, w którym X oznacza atom tlenu, grupę CH2, CHOH, CO, CONH lub NH, atom siarki albo grupę SO lub SO2, n oznacza 0, 1 lub 2, Y oznacza grupę (CH2)m, CHOH, CHOCH3, CHNHR lub CHF, przy czym m oznacza 0 lub 1, a R atom wodoru, metyl lub etyl, Z oznacza atom wodoru albo nasyconą lub nienasyconą, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1- 3 atomach węgla, zaś Ra oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę hydroksyalkilową lub alkilową o 1 - 4 atomach węgla, ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą atomów fluoru.In the process according to the invention, new compounds of formula 7 are used, in which X is oxygen, CH2, CHOH, CO, CONH or NH, sulfur or SO or SO2, n is 0, 1 or 2, Y is the group ( CH2) m, CHOH, CHOCH3, CHNHR or CHF, where m is 0 or 1 and R is hydrogen, methyl or ethyl, Z is hydrogen or a saturated or unsaturated, straight or branched alkyl group with 1-3 carbon atoms, and Ra is a straight or branched hydroxyalkyl or alkyl group of 1-4 carbon atoms, optionally substituted with one or more fluorine atoms.
Związki o wzorze 7 wytwarza się w reakcji związku o wzorze 9, w którym X i n mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze Ra-NH2, w którym Ra ma wyżej podane znaczenie.Compounds of formula 7 are prepared by reacting a compound of formula 9 wherein X and n are as defined above with a compound of formula Ra-NH 2 in which Ra is as defined above.
Związki wyjściowe o wzorze 6 można otrzymać w reakcji związku o wzorze 8, w którym L oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo grupę mezyloksylową lub tozyloksylową, a s, p i Rc mają wyżej podane znaczenie, z aminą o wzorze Ra-NH-P, w którym P oznacza łatwo odszczepialną grupę zabezpieczającą. Reakcję można prowadzić analogicznie, jak w przypadku reakcji związku o wzorze 7 ze związkiem o wzorze 8.The starting compounds of formula 6 can be obtained by reacting a compound of formula 8 where L is chlorine, bromine or iodine, or mesyloxy or tosyloxy, as, p and R c are as defined above, with an amine of formula Ra-NH-P, wherein P is an easily cleavable protecting group. The reaction can be carried out analogously to the reaction of a compound of formula 7 with a compound of formula 8.
Poniżej opisano badania farmidkologiczne dowodzące działania związków wytwarzanych sposobem według wynalazku przeciw niemiarowości serca.The pharmacological studies demonstrating the anti-arrhythmic activity of the compounds of the invention are described below.
Leki wywołujące opóźnienie procesu repolaryzacji, a więc przedłużające okres, podczas którego serce jest niezdolne do reakcji na nowy bodziec (tak zwany okres skutecznej refrakcji) uważa się za leki wykazujące działanie przeciw niemiarowości klasy III (Vaughan Williams, 1970, 1984). Działanie to można ocenić rejestrując przedłużenie potencjału czynnościowego komórek mięśnia sercowego i można je określić bezpośrednio na podstawie zapisów potencjału mierzonego poprzez błonę lub pośrednio na podstawie potencjału czynnościowego mierzonego metodą jednofazową. Stosując taką metodę pośrednią poddano badaniom związki wytwarzane sposobem według wynalazku.Drugs that delay the repolarization process, thus prolonging the period during which the heart is unable to respond to the new stimulus (the so-called effective refractory period), are considered to be class III anti-arrhythmic drugs (Vaughan Williams, 1970, 1984). This effect can be assessed by recording the extension of the action potential of myocardial cells and can be determined directly from the recordings of the potential measured through the membrane or indirectly from the action potential measured by the monophasic method. Using this indirect method, the compounds according to the invention were tested.
Świnki morskie (samce) uśpiono barbituranem i poddawano sztucznemu oddychaniu z użyciem powietrza atmosferycznego, kontrolując poziom gazu we krwi. Chirurgicznie otwarto klatkę piersiową odsłaniając serce i przecięto nerwy błędne. Sporządzono standardowy elektrokardiogram przy użyciu elektrod dotykających skóry i zarejestrowano potencjał czynnościowy mierzony metodą jednofazową (MAP) na zewnętrznej powierzchni komór serca, zwykle komory lewej, za pomocą specjalnie zaprojektowanej elektrody dwubiegunowej, którą lekko przyciśnięto do zewnętrznej powierzchni serca lub przytwierdzono stosując podciśnienie. Sporządzono również elektrokardiogram miejscowy powierzchni z elektrodą do pomiaru MAP (pomiędzy elektrodą obwodową a elektrodami na skórze jako elektrodami odniesienia). Zmierzono tętnicze ciśnienie krwi poprzez cewnik umieszczony w żyle udowej i dołączono przewody dożylne dla infuzji barbituranu i badanej substancji. Ponieważ czas trwania depolaryzacji komórek serca (czas trwania MAP) zależy od częstotliwości, oceny działania leku trzeba dokonać przy stałej częstotliwości. W tym celu do lewego przedsionka przytwierdzono elektrodę synchronizującą, stwarzając możliwość elektrycznego stymulowania serca przy stałej częstotliwości nieco powyżej normalnej częstotliwości rytmu zatokowego.Male guinea pigs were anaesthetized with barbiturate and subjected to artificial respiration with atmospheric air, controlling blood gas levels. The thorax was surgically opened revealing the heart and the vagus nerves were cut. A standard electrocardiogram was performed using skin contact electrodes and the monophasic action potential (MAP) was recorded on the outer surface of the ventricles, usually the left ventricle, with a specially designed bipolar electrode that was lightly pressed against the outer surface of the heart or held under vacuum. A local surface electrocardiogram was also made with the MAP electrode (between the peripheral electrode and skin electrodes as reference electrodes). Arterial blood pressure was measured via a femoral catheter and intravenous lines were attached for infusion of barbiturate and test substance. Since the duration of cardiac cell depolarization (MAP duration) is frequency dependent, evaluation of drug effect must be made at a constant frequency. For this purpose, a synchronization electrode was attached to the left atrium, making it possible to electrically stimulate the heart at a constant frequency slightly above the normal sinus rate.
W pierwszych próbach brano pod uwagę czas trwania potencjału czynnościowego mierzonego metodą jednofazową przy 75% repolaryzacji. Wszystkie doświadczenia wykonano w stanie blokady receptorów (i -adrenergicznych, osiągniętym przez uprzednie podanie propanololu w dawce 0,5 mg/kg.In the first trials, the duration of the action potential measured by the monophasic method at 75% repolarization was taken into account. All experiments were performed in a state of receptor blockade (and -adrenergic receptor blockade), achieved by prior administration of propanolol at a dose of 0.5 mg / kg.
Badane substancje podawano dożylnie przez 30 sekund we wzrastających dawkach w dokładnych, z góry ustalonych odstępach czasu i rejestrowano wyniki w dokładnych odstępach czasu po podaniu dawki badanej substancji, z użyciem rejestratora Mingograph, jak i taśmy dla późniejszej analizy sygnałów za pomocą programu komputerowego opracowanego na zamówienie.Test substances were administered intravenously over 30 seconds in incremental doses at precise, predetermined intervals, and results were recorded at exact intervals after administration of the test substance dose using a Mingograph recorder as well as a tape for subsequent signal analysis using a custom computer program .
Krzywe zależności dawka - reakcja sporządzono dla różnych zmiennych i przez interpolację wyznaczono dawki potrzebne dla uzyskania 10 i 20% przedłużenia okresu trwania MAP. Dawka powodująca 20% wzrost okresu trwania MAP (D20MAP) była miarą siły działania leku.Dose-response curves were prepared for various variables and the doses needed to obtain 10 and 20% extensions of the duration of MAP were determined by interpolation. The dose producing a 20% increase in MAP duration (D20MAP) was a measure of drug potency.
Wybrane związki poddano dalszym próbom na uśpionych i przytomnych psach, oprzyrządowanych na stałe. Zarejestrowano ich wpływ na niewrażliwość przedsionkową i komorową.Selected compounds were subjected to further trials in anesthetized and awake dogs, permanently instrumented. Their effect on atrial and ventricular insensitivity was recorded.
Wyniki badań podano w poniższej tabeli, w której kreska oznacza, że danej próby nie przeprowadzono.The test results are given in the table below, where the dash means that the test was not performed.
TabelaTable
D 20MAP = -10g dawki (mole/kg) powodującej 20% wzrost trwania MAP u uśpionych świnek morskich.D 20MAP = -10g of the dose (mole / kg) resulting in a 20% increase in the duration of MAP in anesthetized guinea pigs.
Zmiana niewrażliwości komorowej (VERP) u uśpionych i przytomnych psów na poziomie dawek równoważnych dawkom D20MAP u świnek morskich, + = przedłużona niewrażliwość komorowa.Change in ventricular insensitivity (VERP) in anaesthetized and conscious dogs at dose level equivalent to D20MAP in guinea pigs, + = prolonged ventricular insensitivity.
W praktyce klinicznej związki wytwarzane sposobem według wynalazku podaje się doustnie, doodbytniczo lub przez iniekcję. W tym celu stosuje się preparaty farmaceutyczne zawierające jako substancję czynną związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, takiej jak bromowodorek, chlorowodorek, fosforan, siarczan, sulfonian, amidosulfonian, cytrynian, mleczan, male-inian, winian, octan itp., w połączeniu z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem. W związku z tym określenia dotyczące nowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, czy to ogólne czy szczegółowe, obejmują zarówno aminę będącą wolną zasadą, jak i sole addycyjne wolnej zasady z kwasami, chyba że kontekst, w którym użyto takich określeń, np. w przykładach, byłby niezgodny z podaną tu zasadą.In clinical practice, the compounds according to the invention are administered orally, rectally or by injection. For this purpose, pharmaceutical preparations are used which contain as active ingredient a compound of formula I in the form of a free base or a pharmacologically acceptable acid addition salt, such as hydrobromide, hydrochloride, phosphate, sulfate, sulfonate, sulfamate, citrate, lactate, maleate, tartrate. , acetate and the like in combination with a pharmacologically acceptable carrier. Accordingly, terms relating to the novel compounds of the invention, whether general or specific, include both the free base amine and the free base acid addition salts, unless the context in which such terms are used, e.g., in the examples, would be inconsistent with the principle given here.
Nośnik może być stałym, półstałym lub ciekłym rozcieńczalnikiem albo kapsułką. Zazwyczaj substancja czynna stanowi 0,1 - 99% wagowych preparatu, a zwłaszcza 0,5-20% wagowych w przypadku preparatów przeznaczonych do iniekcji i 2 - 50% wagowych w przypadku preparatów odpowiednich do podawania doustnego.The carrier can be a solid, semi-solid or liquid diluent, or a capsule. Typically, the active ingredient will constitute 0.1-99% by weight of the preparation, in particular 0.5-20% by weight in the case of preparations intended for injection and 2-50% by weight in the case of preparations suitable for oral administration.
W celu wytworzenia preparatów farmaceutycznych zawierających związek o wzorze 1, mających postać dawkowaną do podawania doustnego, wybrany związek można zmieszać ze stałym sproszkowanym nośnikiem, np. laktozą, sacharozą, sorbitem, mannitem, skrobią, taką jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna, pochodne celulozy, żelatyna i innymi odpowiednimi zaróbkami dla tabletek oraz ze środkiem poślizgowym, takim jak stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, stearynian sodowy, woski na osnowie glikolu polietylenowego itp. i następnie sprasować w tabletki. Jeśli potrzebne są tabletki powlekane, to rdzenie wytworzone w powyższy sposób można powlec cukrem lub powłoką ze znanych polimerów powłokotwórczych. Do tych powłok można dodać barwniki w celu łatwego rozróżnienia tabletek zawierających różne substancje czynne lub różne ilości substancji czynnej.To prepare pharmaceutical preparations containing a compound of formula I in an oral dosage form, the selected compound can be mixed with a solid powdery carrier, e.g., lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch such as potato starch, corn starch or amylopectin derivatives. cellulose, gelatin and other suitable tablet excipients and with a lubricant such as magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearate, polyethylene glycol based waxes and the like and then compressed into tablets. If coated tablets are required, the cores prepared in the above manner can be sugar coated or coated with known film-forming polymers. Dyes can be added to these coatings in order to readily distinguish tablets containing different active ingredients or different amounts of active ingredient.
W celu wytworzenia miękkich kapsułek żelatynowych (zamkniętych kapsułek o kształcie perły) z żelatyny i np. gliceryny lub podobnych zamkniętych kapsułek substancję czynną można zmieszać z olejem roślinnym. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulowaną substancję czynną w połączeniu ze stałym sproszkowanym nośnikiem, takim jak laktoza, sacharoza,The active ingredient may be mixed with a vegetable oil to prepare soft gelatine capsules (pearl-shaped closed capsules) from gelatin and, for example, glycerin or similar closed capsules. Hard gelatine capsules may contain the granular active ingredient in combination with a solid powdered carrier such as lactose, sucrose,
164 133 sorbit, mannit, skrobia (np. skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna), pochodne celulozy lub żelatyna albo inne odpowiednie farmakologicznie dopuszczalne składniki.164 133 sorbitol, mannitol, starch (e.g., potato starch, corn starch or amylopectin), cellulose derivatives or gelatin, or other suitable pharmacologically acceptable ingredients.
Postaci dawkowane do podawania doodbytniczego można wytwarzać jako czopki zawierające substancję czynną w mieszaninie z obojętną podstawą tłuszczową albo jako kapsułki żelatynowe zawierające substancję czynną w mieszaninie z olejem roślinnym lub parafinowym.Dosage forms for rectal administration can be prepared as suppositories containing the active ingredient in admixture with a neutral fatty base or as gelatin capsules containing the active ingredient in admixture with vegetable or paraffin oil.
Ciekłe preparaty do podawania dosutnego mogą mieć postać syropów lub zawiesin, np. roztworów zawierających około 0,2 - 20% wagowych substancji czynnej, a jako resztę alkohole pochodzące z cukrów i wodę, ewentualnie z dodatkiem etanolu, gliceryny lub glikolu propylenowego. Takie preparaty ciekłe mogą zawierać środki barwiące, środki smakowe, sacharynę i jako środek zagęszczający karbolosjnmetylocelulozę, hydroksypropylometyl(x;elulozę itp.Liquid preparations for oral administration may take the form of syrups or suspensions, e.g. solutions containing about 0.2-20% by weight of the active ingredient with the remainder sugar alcohols and water, optionally with addition of ethanol, glycerin or propylene glycol. Such liquid preparations may contain coloring agents, flavoring agents, saccharin, and as a thickening agent carbolosynmethylcellulose, hydroxypropylmethyl (x; elulose, etc.)
Roztwory do podawania pozajelitowego przez iniekcję można wytwarzać jako roztwór wodny rozpuszczalnej w wodzie fa^^i^^ogicznie dopuszczalnej soli będącej substancją czynną, korzystnie zawierający ją w stężeniu około 0,5 -10% wagowych. Roztwory te mogą również zawierać środki stabilizujące i/lub buforujące i mogą być dostarczane jako różne postaci dawkowane w ampułkach.Solutions for parenteral administration by injection may be prepared as an aqueous solution of a water-soluble ph fa and ^ generally acceptable salt of the active ingredient, preferably containing it at a concentration of about 0.5-10% by weight. These solutions may also contain stabilizing and / or buffering agents and may be presented as various dosage forms in ampoules.
Odpowiednia dawka substancji czynnej w przypadku podawania doustnego wynosi 1 300 mg 1-4 razy dziennie, korzystnie 20 - 80 mg 1 - 4 razy dziennie.A suitable dose of the active ingredient in the case of oral administration is 1,300 mg 1-4 times a day, preferably 20-80 mg 1-4 times a day.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.The following examples illustrate the invention.
Przykład L4-[3(Nϊ-Etylo-3ffenylopΓOpylo<w:lmo)-2- hdrroksp>ropoksy]tenzonitryl (związek o wzorze 10)Example L4- [3 (Nϊ-Ethyl-3-phenylpOpyl <w: lmo) -2-hdrroksp> ropoxy] tenzonitrile (compound of formula 10)
a) 4-(3-Ethloamino-2-hycro)ksyproprksy)benzonitryla) 4- (3-Ethloamino-2-hycro) xyproproxy) benzonitrile
86,0g 4-(okiranylometoksy)benzonitrhlu rozpuszczono w 250 ml acetonitrylu i roztwór zmieszano z 29,7g etyloaminy w autoklawie. Mieszaninę ogrzewano na łaźni z wrzącą wodą przez noc, po czym ją odparowano, a pozostałość rozpuszczono w 2m HCl. Kwaśną warstwę wodną przemyto dwukrotnie eterem, zalkalizowano lOm NaOH i wyekstrahowano 3 porcjami dwuchlorometanu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Stałą pozostałość poddano dwukrotnie rekrystalizacji z mieszaniny eteru izopropylowego i acetonitrylu (9 : 1). Otrzymano 57g 4-(3- etyloammo-2-hydrokshproprksy)benzomtrhlu.86.0 g of 4- (ociranylmethoxy) benzonitrile were dissolved in 250 ml of acetonitrile and the solution was mixed with 29.7 g of ethylamine in an autoclave. The mixture was heated in a boiling water bath overnight, then it was evaporated and the residue was dissolved in 2M HCl. The acidic aqueous layer was washed twice with ether, basified with 10m NaOH and extracted with 3 portions of dichloromethane. The combined organic layers were dried over Na2SO4 and evaporated. The solid residue was recrystallized twice from a mixture of isopropyl ether and acetonitrile (9: 1). 57 g of 4- (3-ethylammo-2-hydroxypropoxy) benzotrhyl are obtained.
Widmo 13 C NMR (CDC13): 14,88, 43,93, 51,28, 67,60, 70,77, 104,31, 115,26, 119,00, 133,93,161,93 ppm. 13 C NMR spectrum (CDCl 3 ): 14.88, 43.93, 51.28, 67.60, 70.77, 104.31, 115.26, 119.00, 133.93, 161.93 ppm.
b) 4-[3-(N-Etylo-3-fenylotiopropyloamino)-2- Ι^τοί^-γρη^ο^^^-ζαπί^b) 4- [3- (N-Ethyl-3-phenylthiopropylamino) -2- Ι ^ τοί ^ -γρη ^ ο ^^^ - ζαπί ^
5,0g 4-(3-etyloammo-2-hy(kΌksypropoksh)benzonitrhlu i 4,0g 1- chloro-3-fenylrtioprrpanu rozpuszczono w 70 ml acetonitrylu i roztwór zmieszano z 6,4g węglanu potasowego i 8,0g jodku sodowego. Mieszaninę refluksowano (to znaczy utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin) przez noc, po czym ją odparowano, a pozostałość rozpuszczono w 2m HCl. Kwaśną warstwę wodną przemyto 2 porcjami eteru etylowego, zalkalizowano 10m NaOH i wyekstrahowano 3 porcjami dwuchlorometanu. Warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Oleistą pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Otrzymano 2,1g związku tytułowego.5.0 g of 4- (3-ethylammo-2-hy (k -xypropoxy) benzonitrile and 4.0 g of 1-chloro-3-phenylthiopropane were dissolved in 70 ml of acetonitrile, and the solution was mixed with 6.4 g of potassium carbonate and 8.0 g of sodium iodide. refluxed (i.e. refluxed) overnight, evaporated and the residue dissolved in 2M HCl The acidic aqueous layer was washed with 2 portions of diethyl ether, basified with 10M NaOH and extracted with 3 portions of dichloromethane. The organic layers were dried over Na2SO4 and evaporated The oily residue was purified by column chromatography on silica gel to obtain 2.1 g of the title compound.
Widmo 13C NMR (CDCI3): 11 ,(04,25,86,31,42,47,90,52,32,56,48,65,66,70,50,104,22, 115,25,119,02,126,05,128,88,129,23,133,88,133,95,161,90 ppm.1 3 C NMR Spectrum (CDCl 3): 11. (04.25.86.31.42.47.90.52.32.56.48.65.66.70.50,104.22, 115.25,119.02,126, 05,128.88,129.23,133.88,133.95,161.90 ppm.
Przykład ll. 4-[3-(N-Etylo-3- fenhlosuffmyloprophloammr)-2-hyclrokshproprksh]benzonitΓhl (związek o wzorze 11)Example II. 4- [3- (N-Ethyl-3- penhlosuffmyloprophloammr) -2-hyclrokshproprksh] benzoniteΓhl (compound of formula 11)
4g 4-[3-(N-etylo-3ffenylotiopΓopylo;mlino--2-hy(iroksyproprksy]benzonitrylu i lg kwasu p-toluenosulfonowego zmieszano w 50 ml etanolu. Mieszaninę ochłodzono do -10°C i dodano do niej 2,1g kwasu m-chloronadbenzoesowego w małych porcjach. Mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny w -10°C i przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym ją odparowano. Pozostałość rozpuszczono w dwuchlorometanie, przemyto 3 porcjami roztworu węglanu sodowego i 2 porcjami wody, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Pozostałość (3,8g oleju) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej. Otrzymano 3,lg związku tytułowego.4 g of 4- [3- (N-ethyl-3-phenylthiopopyl; methyl-2-hy (iroxypropoxy] benzonitrile) and 1 g of p-toluenesulfonic acid were mixed in 50 ml of ethanol. The mixture was cooled to -10 ° C and 2.1 g of the acid was added to it. m-Chloroperbenzoate in small portions The mixture was stirred for 0.5 hours at -10 ° C and 1 hour at room temperature, then evaporated. The residue was dissolved in dichloromethane, washed with 3 portions of sodium carbonate solution and 2 portions of water, dried over Na2SO4, filtered and evaporated The residue (3.8 g of oil) was purified by column chromatography to yield 3.1 g of the title compound.
Widmo 13C NMR (CDCI3): 11,37,11,49,19,97,20,19,47,52,52,14,52,48,54,72,55,02, 56,25,56,32,66,08,66,14,70,55,70,62,115,26,119,03 123,84,129,19,130,92,133,87,144,03,1 3 C NMR Spectrum (CDCl 3): 11.37.11.49.19.97.20.19.47.52.52.14.52.48.54.72.55.02, 56.25.56 , 32.66.08.66.14.70.55.70.62.115.26.119.03 123.84.129.19.130.92.133.87.144.03,
144,21, 162,00 ppm.144.21, 162.00 ppm.
Przykład III. 4-[2-(N-Etylo-3-propylotioprc>pylo<imino)-1-hydiOksyetylo]benzonitryl (związek o wzorze 12)Example III. 4- [2- (N-Ethyl-3-propylthioprc> pyl <imino) -1-hydroxyethyl] benzonitrile (compound of formula 12)
Zmieszano 1,5g4-(2-etyloamino-1-hydroksyetylo)-benzonitrylu, 2,1g węglanu potasowego i 1,7g 1-bromo-3-propylotiopropanu w 50 ml acetonitrylu i mieszaninę refluksowano przez noc. Mieszaninę przesączono i odparowano, a pozostałość rozpuszczono w 2m HCl. Kwaśną warstwę wodną przemyto dwukrotnie eterem, zalkalizowano 10m NaOH i wyekstrahowano 3 porcjami dwuchlorometanu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad NaiSOą, przesączono i odparowano. Pozostały olej (2,2g) rozdzielono metodą chromatografu kolumnowej. Otrzymano 1,7g związku tytułowego.1.5 g of 4- (2-ethylamino-1-hydroxyethyl) benzonitrile, 2.1 g of potassium carbonate and 1.7 g of 1-bromo-3-propylthiopropane in 50 ml of acetonitrile were mixed and the mixture was refluxed overnight. The mixture was filtered and evaporated and the residue was dissolved in 2M HCl. The acidic aqueous layer was washed twice with ether, basified with 10M NaOH and extracted with 3 portions of dichloromethane. The combined organic phases were dried over NaSO4, filtered and evaporated. The residual oil (2.2 g) was separated by column chromatography. 1.7 g of the title compound were obtained.
Widmo l3C NMR (CDCb): 11,31,13,05,22,51, 26,68,29,43, 33,92,47,04,51,81,61,85, 68,54,110,51, 118,39, 131,60,147,92 ppm. L3 C NMR spectrum (CDCl?): 11,31,13,05,22,51, 26,68,29,43, 33,92,47,04,51,81,61,85, 68,54,110,51. 118.39, 131.60,147.92 ppm.
Przykład IV. 4-[2-(N-Etylo-3- propylosulffnylopropyloaImino)-1-hydroksyetyio]benzonitrylExample IV. 4- [2- (N-Ethyl-3-propylsulfnylpropylalmino) -1-hydroxyethyl] benzonitrile
0,9g 4-[2-(N-etylo-3-propylotiopropyloamino)-1 -ydroksyetylo]benzonitrylu utleniono za pomocą 0,7g kwasu m- chloronadbenzoesowego analogicznie, jak w przykładzie II. Otrzymano 0,7g związku tytułowego.0.9 g of 4- [2- (N-ethyl-3-propylthiopropylamino) -1-hydroxyethyl] benzonitrile was oxidized with 0.7 g of m-chloroperbenzoic acid in analogy to Example 2. 0.7 g of the title compound was obtained.
Widmo 13C NMR (CDCls): 10,95, 11,07, 12,93, 15,84, 20,10, 20,22, 47,03, 49,35, 49,63, 51, 64, 51,98, 54,01, 54,11, 61,49, 68,94, 110,36, 118,42, 126,17, 131,55, 148,04, 148,14 ppm.1 3 C NMR Spectrum (CDCl 3): 10.95, 11.07, 12.93, 15.84, 20.10, 20.22, 47.03, 49.35, 49.63, 51, 64, 51 , 98, 54.01, 54.11, 61.49, 68.94, 110.36, 118.42, 126.17, 131.55, 148.04, 148.14 ppm.
Przykład V. 2-{3-[3-(4-cyjmiofenoksy)-2-hydroksypropylo]- N-etyloamrnopropylotio}benzamid (związek o wzorze 13)Example 5 2- {3- [3- (4-cymiophenoxy) -2-hydroxypropyl] - N-ethylamrnopropylthio} benzamide (compound of formula 13)
Zmieszano 5,5g 2-(3-chloropropylotio)benzamidu, 5,3g 4-(3- etyloamino-2-hydroksypropoksy)benzonitrylu, 6,6g węglanu potasowego i 7,2g jodku sodowego w 10 ml acetonitrylu i mieszaninę refluksowano przez 2 dni. Mieszaninę przesączono i odparowano, a pozostałość rozpuszczono w 1m HCl. Kwaśną warstwę wodną przemyto dwukrotnie eterem, zalkalizowano 10m NaOH i wyekstrahowano dwuchlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, zadano węglem aktywnym, przesączono i odparowano. Pozostałość (8,7g) rozdzielono metodą chromatografii kolumnowej. Otrzymano 4,5g związku tytułowego.5.5 g of 2- (3-chloropropylthio) benzamide, 5.3 g of 4- (3-ethylamino-2-hydroxypropoxy) benzonitrile, 6.6 g of potassium carbonate and 7.2 g of sodium iodide in 10 ml of acetonitrile are mixed and the mixture is refluxed for 2 days. . The mixture was filtered and evaporated and the residue was dissolved in 1M HCl. The acidic aqueous layer was washed twice with ether, basified with 10M NaOH and extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over Na2SO4, quenched with activated carbon, filtered and evaporated. The residue (8.7 g) was separated by column chromatography. 4.5 g of the title compound were obtained.
Widmo 13C NMR (CDCl3): 11,10, 26,W, 41,48,47,37,50,28,58,04,66,07,70,38,103,56, 114,99,118,81,120,09, 124,22,125,17,126,15,131,45,133,49,139,72,161,79,164,98 ppm.1 3 C NMR Spectrum (CDCl 3 ): 11.10, 26, W, 41.48.47.37.50.28.58.04.66.07.70.38, 103.56, 114.99, 118.81, 120, 09, 124,22,125,17,126,15,131,45,133.49,139.72,161.79,164.98 ppm.
Przykład VI. 4-{3-[N-Etylo-3((4-hydroksfeenyloilo)propylomimo]-2-hydroksypropoksy} benzonitryl (związek o wzorze 14)Example VI. 4- {3- [N-Ethyl-3 ((4-hydroxyphenylyoyl) propylimimo] -2-hydroxypropoxy} benzonitrile (compound of formula 14)
5,0g 4-(3-etylo^lino-2-hydroksypropoksy)benzomtryiu i 4,0g 4-(3-chloropropylotio)fenolu rozpuszczono w 70 ml acetonitrylu i roztwór zmieszano z 6,4g węglanu potaowego i 8,0g jodku sodowego. Mieszaninę refluksowano przez noc, po czym ją przesączono i odparowano, a pozostałość rozpuszczono w 2m HCl. Kwaśną warstwę wodną przemyto 2 porcjami eteru etylowego, zalkalizowano 10m NaOH i wyekstrahowano 3 porcjami dwuchlorometanu. Połączone warstwy wodne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Otrzymano 3,0g związku tytułowego.5.0 g of 4- (3-ethyl-lino-2-hydroxypropoxy) benzomtrium and 4.0 g of 4- (3-chloropropylthio) phenol were dissolved in 70 ml of acetonitrile, and the solution was mixed with 6.4 g of potassium carbonate and 8.0 g of sodium iodide. The mixture was refluxed overnight, then it was filtered and evaporated and the residue was dissolved in 2M HCl. The acidic aqueous layer was washed with 2 portions of diethyl ether, basified with 10M NaOH and extracted with 3 portions of dichloromethane. The combined aqueous layers were dried over Na2SO4 and evaporated. 3.0 g of the title compound were obtained.
Widmo 13C NMR (CDCb): 11,56,26,46, 33,1^, 47,60,51,94,55,90,65,90,70,52,103,95, 115,33,116,15,118,97,125,46, 133,32,134,08,155,71,162,07 ppm.1 3 C NMR spectrum (CDCl b): 11.56.26.46, 33.1%, 47.60.51.94.55.90.65.90.70.52.103.95, 115.33.116.15.118, 97.125.46, 133.32.134.08.155.71.162.07 ppm.
Przykład VII. 4-{4-[N-(2-Hydroksyetyio)-3-propyloiiopropyloamino]butylo}benzonitryl (związek o wzorze 15)Example VII. 4- {4- [N- (2-Hydroxyethyl) -3-propyliiopropylamino] butyl} benzonitrile (compound of formula 15)
5,0g 4-[4-(2-hydroksyetylo^ino)butyio]benzonitrylu i 4,9g 1- bromo-3-propylotiopropanu rozpuszczono w 50 ml izopropanolu. Po dodaniu 6,3g węglanu potasowego mieszaninę refluksowano przez noc, po czym ją przesączono i odparowano. Oleistą pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej. Otrzymano 4,3g związku tytułowego.5.0 g of 4- [4- (2-hydroxyethyl] -no) butyio] benzonitrile and 4.9 g of 1-bromo-3-propylthiopropane were dissolved in 50 ml of isopropanol. After adding 6.3 g of potassium carbonate, the mixture was refluxed overnight, then filtered and evaporated. The oily residue was purified by column chromatography. 4.3 g of the title compound were obtained.
Widmo13C NMR (CDCb): 13,17, 22,64, 26,45, 26,76, 28,35, 29,64, 34,04, 35,59, 52,44, 53,32,55,52,58,40,109,32,118,69,128,67,131,80,147,77 ppm. 13 C NMR Spectrum (CDClb): 13.17, 22.64, 26.45, 26.76, 28.35, 29.64, 34.04, 35.59, 52.44, 53.32.55, 52,58,40,109,32,118.69,128.67,131.80,147.77 ppm.
Przykład VIII. 4-{4-[Ni-(2-Hydroksyetylo)-3- propylosufinylopropyloamino]butylo} benzonitryl (związek o wzorze 16)Example VIII. 4- {4- [Ni- (2-Hydroxyethyl) -3-propylsufinylpropylamino] butyl} benzonitrile (compound of formula 16)
3,1g 4-{4-[N-(2-Hydroksyetylo)-3- propyiotiopropyioamino]butylo}benzomtryiu utleniono za pomocą 2,2g kwasu m-chloronadbenzoesowego analogicznie, jak w przykładzie Π. Otrzymano 0,8g związku tytułowego.3.1 g of 4- {4- [N- (2-Hydroxyethyl) -3-propyiotiopropylamino] butyl} benzotrythium was oxidized with 2.2 g of m-chloroperbenzoic acid in the same way as in Example 11. 0.8 g of the title compound was obtained.
164 133164 133
Widmo 13C NMR (CDCla): 13,27,16,18, 20,45,26,48,28,52, 35,75, 50,01, 52,84,53,48, 54,57, 55,82, 58,70, 109,54, 118,88, 129,02, 132,01,147,84 ppm.Spectrum of 13 C-NMR (CDCl): 13,27,16,18, 20,45,26,48,28,52, 35,75, 50,01, 52,84,53,48, 54.57, 55, 82, 58.70, 109.54, 118.88, 129.02, 132.01, 147.84 ppm.
Przykład IX. 4-[3-(N-Etylo-3-propylosulfinylopropyloamino)-2-hydroksypropyloamino]benzonitryl (związek o wzorze 17)Example IX. 4- [3- (N-Ethyl-3-propylsulfinylpropylamino) -2-hydroxypropylamino] benzonitrile (compound of formula 17)
Roztwór 2,0g (5,9 mmole) 4-|3-(N^etty'k-3-p^i^c^^y'lotic^{)ropylc^a^mi^no)-2--liy^c^roksypropyloamino] benzonitrylu i 2,3g (11,9 mmola) kwasu p- toluenosulfonowego w 50 ml etanolu mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej. Po ochłodzeniu mieszaniny do -10°C dodano do niej przez 0,5 godziny stały kwas 3-chloronadbenzoesowy. Roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Po dodaniu l,2g (16,4 mmola) stidego Ca(OH)2 mieszanie kontynuowano przez 15 minut. Po przesączeniu i odparowaniu uzyskano oleistą pozostałość, którą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. OtrzymanoSolution 2.0 g (5.9 mmol) 4- | 3- (N ^ etty'k-3-p ^ i ^ c ^^ y'lotic ^ {) petroleum ^ a ^ minno) -2 - liy N-Cl-oxypropylamino] benzonitrile and 2.3 g (11.9 mmol) of p-toluenesulfonic acid in 50 ml of ethanol were stirred for 0.5 hours at room temperature. After the mixture was cooled to -10 ° C, solid 3-chloroperbenzoic acid was added thereto over 0.5 hours. The solution was stirred for 1 hour at room temperature. After adding 1.2 g (16.4 mmol) of stid Ca (OH) 2, stirring was continued for 15 minutes. After filtration and evaporation, an oily residue was obtained, which was purified by column chromatography on silica gel. Received
1,0g związku tytułowego.1.0 g of the title compound.
Widmo 13C NMR (CDCla): 11,17,11,34,13,1^, 16,09,20,47,46,58,46,64,47,52,47,60, 13 C NMR spectrum (CDCl): 11.17.11.34.13.1%, 16.09.20.47.46.58.46.64.47.52.47.60,
49,79, 50,00, 52,21, 52,40, 54,40, 54,46, 57,40, 57,43, 65,96, 66,02, 97,98, 112,13, 120,33, 133,33,151,56 ppm.49.79, 50.00, 52.21, 52.40, 54.40, 54.46, 57.40, 57.43, 65.96, 66.02, 97.98, 112.13, 120, 33, 133.33.151.56 ppm.
Przykład X. 4-Cyjano-N-[N’-izopropylo-N’-(3-propylotiopropylo)aminoetylo]benzamid (związek o wzorze 18)Example X. 4-Cyano-N- [N'-isopropyl-N '- (3-propylthiopropyl) aminoethyl] benzamide (compound of formula 18)
a) N-Acetylo-N’-izopropylo-N’-benzylodwuaminoetana) N-Acetyl-N'-isopropyl-N'-benzyldiaminoethane
Roztwór 19,2g (0,1 mola) N-acetylo-N’-benzylodwuaminoetanu i 12,3g (0,1 mola) 2-bromopropanu w 150 ml acetonitrylu oraz 15g drobno zmielonego K2CO3 refluksowano przez noc. Roztwór przesączono i odparowano do sucha. Otrzymano 23,5g (0,1 mola, 100%) żółtego oleju.A solution of 19.2 g (0.1 mol) of N-acetyl-N'-benzyldiaminoethane and 12.3 g (0.1 mol) of 2-bromopropane in 150 ml of acetonitrile and 15 g of finely ground K2CO3 was refluxed overnight. The solution was filtered and evaporated to dryness. 23.5 g (0.1 mol, 100%) of a yellow oil were obtained.
Widmo 13C NMR (CDCb) : 17,89, 23,03 , 37,40, 48,06, 49,87, 53,69, 126,85, 128,29, 128,48, 140,75, 169,71 ppm. 13 C NMR spectrum (CDCl?): 17.89, 23.03, 37.40, 48.06, 49.87, 53.69, 126.85, 128.29, 128.48, 140.75, 169, 71 ppm.
b) N-Acetylo-N’-izopropylodwuaminoetanb) N-Acetyl-N'-isopropyl diaminoethane
Do roztworu 23,5g (0,1 mola) N-acetylo-N’-izopropylo-N’- benzylodwuaminoetanu w 200 ml etanolu dodano 1,5g Pd/C (5%) i roztwór uwodorniono pod ciśnieniem atmosferycznym (2,3 litra H2 uległo wchłonięciu). Roztwór przesączono i odparowano do sucha. Otrzymano 14,5g (0,1 mola, 100%) jasnożółtego oleju.1.5 g of Pd / C (5%) was added to a solution of 23.5 g (0.1 mol) of N-acetyl-N'-isopropyl-N'-benzyldiaminoethane in 200 ml of ethanol and the solution was hydrogenated under atmospheric pressure (2.3 liters). H2 was absorbed). The solution was filtered and evaporated to dryness. 14.5 g (0.1 mol, 100%) of a light yellow oil were obtained.
Widmo 13 C NMR (CDCb): 21,07, 23,23, 38,09,45,67,49,74, 171,09 ppm.13 C NMR spectrum (CDCl b): 21.07, 23.23, 38.09.45.67.49.74, 171.09 ppm.
c) N-Acetylo-N’-izopropylo-N’-(3-propylotiopropylo)-dwuaminoetanc) N-Acetyl-N'-isopropyl-N '- (3-propylthiopropyl) -diaminoethane
Roztwór 14,5g (0,1 mola) N-acetylo-N’-izopropylodwuaminoetanu i 19,8g (0,1 mola) l-bromo-3-propylotiopropanu oraz 18g (0,13 mola) K2CO3 w 200 ml acetonitrylu refluksowano przez noc. Roztwór przesączono i odparowano do sucha. Otrzymano 15,0g (58 mmoli, 58%) brązowo-żółtei oleistej cieczy.A solution of 14.5 g (0.1 mol) of N-acetyl-N'-isopropyl diaminoethane and 19.8 g (0.1 mol) of 1-bromo-3-propylthiopropane and 18 g (0.13 mol) of K2CO3 in 200 ml of acetonitrile was refluxed by night. The solution was filtered and evaporated to dryness. 15.0 g (58 mmol, 58%) of a brownish yellow oily liquid are obtained.
Widmo 13C NMR (CDCla): 13,44,17,89,22,93,23,25, 28,60, 29,90,34,41,37,54,48,00, 48,54,49,54,169,85 ppm.1 3 C NMR spectrum (CDCl): 13.44.17.89.22.93.23.25, 28.60, 29.90.34.41.37.54.48.00, 48.54.49 , 54.169.85 ppm.
d) N-Izopropylo-N-propylotiopropylodwuaminoetand) N-Isopropyl-N-propylthiopropyl diaminoethane
Roztwór 15,0g (58,0 mmoli) N-acetylo-N’-izopropylo-N’-(3-propylotiopropylo)dwuaminoetan i 3,83g (58 mmoli, 85%) KOH w 100 ml n-butanolu refluksowano przez 20 godzin. Butanol odparowano, a pozostałość rozpuszczono w wodzie. Roztwór wodny wyekstrahowano eterem (4 x 50 ml). Fazę eterową , wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do sucha. Otrzymano 10,2g (47,0 mmoli, 81%) żółtego oleju.A solution of 15.0 g (58.0 mmol) N-acetyl-N'-isopropyl-N '- (3-propylthiopropyl) diaminoethane and 3.83 g (58 mmol, 85%) KOH in 100 ml n-butanol was refluxed for 20 hours . The butanol was evaporated and the residue was dissolved in water. The aqueous solution was extracted with ether (4 x 50 ml). The ethereal phase was dried over Na2SO4 and evaporated to dryness. 10.2 g (47.0 mmol, 81%) of a yellow oil are obtained.
Widmo nC NMR (CDCla): 13,35,17,94,23,11,28,97,29,72,34,11,40,53,48,85,49,96, 52,58 ppm. N C NMR spectrum (CDCla): 13.35.17.94.23.11.28.97.29.72.34.11, 40.53.48.85.49.96, 52.58 ppm.
e) 4-Cyjano-N-[N’-izopropylo-N’-(3-propylotiopropylo)aminoetylo]bznzrmiye) 4-Cyano-N- [N'-isopropyl-N '- (3-propylthiopropyl) aminoethyl] bznzrmiy
Do ochłodzonej do -5°C zawiesiny 6,8g (46,2 mmola) kwasu 4-cyjanobenzoesnwego w 100 ml octanu etylu dodano przez 0,5 godziny 6,32g (46,2 mmola) chloromrówczanu izobutylu. Zawiesinę mieszano przez 0,5 godziny, po czym dodano do niej 10,lg (46,2 mmola) Nizopropyln-N-propylotlnpropylodwuammnetanu w-5°C i mieszano przez 1 godzinę. Przejrzysty roztwór wlano do wody i mieszaninę wyekstrahowano eterem (4 x 50 ml). Roztwór eterowy wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę CHCk/CHaOH (9 : 1) jako eluent. Otrzymano 10,lg (29,1 mmola, 63%) bladożółtej oleistej cieczy.To a suspension of 6.8 g (46.2 mmol) of 4-cyanobenzoic acid in 100 ml of ethyl acetate, cooled to -5 ° C, 6.32 g (46.2 mmol) of isobutyl chloroformate were added over 0.5 hours. The suspension was stirred for 0.5 hours then 10.1 g (46.2 mmol) of N-isopropyln-N-propyltrimyl diammonium was added to it at -5 ° C and stirred for 1 hour. The clear solution was poured into water and the mixture was extracted with ether (4 x 50 ml). The ethereal solution was dried over Na2SO4 and evaporated. The product was purified by chromatography on silica gel using a mixture CHCl / CHaOH (9: 1) as the eluent. 10.1 g (29.1 mmol, 63%) of a pale yellow oily liquid was obtained.
Widmo 13 C NMR (CDCb): 13,37,17,82,22,82,28,30,29,90,34,39,31,67,41,55,48,45, 49,46, 114,74, 117,99, 127,52, 132,31, 138,65,165,23 ppm.13C NMR Spectrum (CDCb): 13.37.17.82.22.82.28.30.29.90.34.39.31.67.41.55.48.45, 49.46, 114, 74, 117.99, 127.52, 132.31, 138.65.165.23 ppm.
Przykład XI. 4-{3-[N-Etylo-3-(4- hydroksydenylosulfinylo)propyloamino]-2hydroksypropoksy} benzonitryl (związek o wzorze 19)Example XI. 4- {3- [N-Ethyl-3- (4-hydroxydenylsulfinyl) propylamino] -2-hydroxypropoxy} benzonitrile (compound of formula 19)
a) 4-{3-[N-Etylo-3-(4-acetoksyeenyloiio)propyloamino-2-hydroksypropoksy}benzonitryla) 4- {3- [N-Ethyl-3- (4-acetoxyeenoyloyl) propylamino-2-hydroxypropoxy} benzonitrile
Do roztworu 0,9g NaOH w 25 ml dioksanu dodano 3,4g (8,8 mmola) 4- {3-[N-etylo-3-(4hydroksyfenylotio)propyloamino]-2- hydroksypropoksy }benzonitrylu i wodorosiarczan czterobutyloamoniowy. Do uzyskanego roztworu wkroplono roztwór 0,78g (10 mmoli) chlorku acetylu w 10 ml dioksanu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej, przez 2 godziny, po czym przesączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, zadano węglem aktywnym i przesączono przez celit, a następnie odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 3,8g związku tytułowego.To a solution of 0.9 g of NaOH in 25 ml of dioxane were added 3.4 g (8.8 mmol) of 4- {3- [N-ethyl-3- (4-hydroxyphenylthio) propylamino] -2-hydroxypropoxy} benzonitrile and tetra-butylammonium bisulfate. A solution of 0.78 g (10 mmol) of acetyl chloride in 10 ml of dioxane was added dropwise to the resulting solution. The solution was stirred at room temperature for 2 hours, then filtered and evaporated. The residue was dissolved in methylene chloride, treated with activated carbon and filtered through celite, then the solvent was evaporated. 3.8 g of the title compound were obtained.
b) 4-{3-[N-Etylo-3-(4-hydroksyeenylosulfinyio--rropyloMπno--2-hddroksypropoksy} benzonitrylb) 4- {3- [N-Ethyl-3- (4-hydroxyeenylsulfinyrropylMπno-2-hd-hydroxypropoxy} benzonitrile
Roztwór 3,80g (8,8 mmola) 4-{3-[N-etyio-3(44-aceioksyfenyioiio)pΓopyloammo]-2hydroksypropoksy}benzonitrylu i 1,67g (8,8 mmola) kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml etanolu mieszano i chłodzono do -15°C. Do ochłodzonego roztworu dodano roztwór 2,05g (8,8 mmola) kwasu m-chloronadbenzoesowego w 10 ml etanolu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po dodaniu 8,8g (0,22 mola) NaOH roztwór mieszano przez 1 godzinę. Odczyn roztworu doprowadzono do pH około 7 za pomocą HCl i roztwór odparowano. Pozostałość potraktowano 2m HCl i przemyto eterem etylowym. Kwaśną warstwę wodną potraktowano NaOH do uzyskania pH = 9 i wyekstrahowano 3 porcjami octanu etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Oleistą pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Otrzymano 0,9g związku tytułowego.A solution of 3.80 g (8.8 mmol) 4- {3- [N-ethyl-3- (44-aceioxyphenyoyl) pylammo] -2-hydroxypropoxy} benzonitrile and 1.67 g (8.8 mmol) p-toluenesulfonic acid in 100 ml ethanol stirred and cooled to -15 ° C. A solution of 2.05 g (8.8 mmol) of m-chloroperbenzoic acid in 10 ml of ethanol was added to the cooled solution. The solution was stirred at room temperature for 2 hours. After adding 8.8 g (0.22 mol) of NaOH, the solution was stirred for 1 hour. The pH of the solution was adjusted to about 7 with HCl and the solution was evaporated. The residue was treated with 2m HCl and washed with diethyl ether. The acidic aqueous layer was treated with NaOH until pH = 9, and extracted with 3 portions of ethyl acetate. The combined organic layers were dried over Na2SO4 and evaporated. The oily residue was purified by column chromatography on silica gel. 0.9 g of the title compound was obtained.
Widmo nC NMR (CDCb): 11,29,11,40,20,34,20,52,47,53, 52,09, 52,37,54,47,54,72, 56,06, 66,21, 70,42, 70,46, 104,09, 115,28, 116,70, 119,08, 126,35, 131,68, 131,82, 133,94, 160,41,161,98,186,69 ppm. N C NMR Spectrum (CDClb): 11.29.11.40.20.34.20.52.47.53, 52.09, 52.37.54.47.54.72, 56.06, 66, 21, 70.42, 70.46, 104.09, 115.28, 116.70, 119.08, 126.35, 131.68, 131.82, 133.94, 160.41.161.98.186.69 ppm .
Przykład XII. 4-{3-[N-Etylo-3-(3- fluorofenylotiopropyloamino]-2-hydroksypropoksy} benzonitryl (związek o wzorze 20)Example XII. 4- {3- [N-Ethyl-3- (3-fluorophenylthiopropylamino] -2-hydroxypropoxy} benzonitrile (compound of formula 20)
a) 1 -Chloro-3-(3-fluorofenylotio)propana) 1-Chloro-3- (3-fluorophenylthio) propane
Zawiesinę 6,5g (41 mmoli) l-bromo-^-chooropropanu, 5,3g (41 mmoli) 3-merkaptofluorobenzenu i 11,3g K2CO3 w 60 ml acetonitrylu refluksowano przez noc, po czym ją przesączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, przemyto roztworem NaOH, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Otrzymano 8,4g związku tytułowego.A suspension of 6.5 g (41 mmol) of 1-bromo-2 -chooropropane, 5.3 g (41 mmol) of 3-mercaptofluorobenzene and 11.3 g of K2CO3 in 60 ml of acetonitrile was refluxed overnight, then filtered and evaporated. The residue was dissolved in methylene chloride, washed with NaOH solution, dried over Na2SO4 and evaporated. 8.4 g of the title compound were obtained.
Widmo 13C NMR (CDCb): 30,29,31,55,43,12,112,76,112,84,113,01,115,44,115,63, 124,36,130,15,130,21,138,32, 138,90,161,89,162,88 ppm.13C NMR spectrum (CDClb): 30.29.31.55.43.12.112.76.112.84.113.01.115.44.115.63, 124.36.130.15.130.21.138.32, 138.90.161.89.162.88 ppm.
b) 4- {3-[N-Etylo-3-(3-fluorofenylotio)propyloamino]-2- hydroksypropoksy} benzonitrylb) 4- {3- [N-Ethyl-3- (3-fluorophenylthio) propylamino] -2-hydroxypropoxy} benzonitrile
Zawiesinę 5g (23 mmole) 4-(3-etyloammo-2-hy(hOksypropoksy)benzonitrylu i 4,65g (23 mmole) l-chloro-3-(3- fluorofenylotio)propanu i 6,35g K2CO3 w 70 ml acetonitrylu refluksowano przez noc, po czym ją przesączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 2m HCl, przemyto eterem etylowym i wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 75 ml). Ekstrakt potraktowano 2m NaOH, fazy rozdzielono, a fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i odparownao. Otrzymano 6,85g związku tytułowego.A suspension of 5 g (23 mmol) 4- (3-ethylammo-2-hy (hOxypropoxy) benzonitrile and 4.65 g (23 mmol) 1-chloro-3- (3-fluorophenylthio) propane and 6.35 g K2CO3 in 70 ml acetonitrile was refluxed overnight, it was filtered and evaporated. The residue was dissolved in 2M HCl, washed with diethyl ether and extracted with methylene chloride (3 x 75 ml). The extract was treated with 2M NaOH, the phases separated and the organic phase dried over Na2SO4 and evaporated. 85g of the title compound.
Widmo 13C NMR (CDCb): 11,43,26,22,30,77,47,48,52,13,56,05,65,94,70,43,103,87, 112,27,112,44,114,74,114,93,115,08,118,88,122,78,129,22,129,82,133,64,138,99,161,87, 163,58 ppm.13C NMR spectrum (CDCb): 11.43.26.22.30.77.47.48.52.13.56.05.65.94.70.43,103.87, 112.27.112.44, 114.74, 114.93, 115 , 08, 118.88, 122.78, 129.22, 129.82, 133.64, 138.99, 161.87, 163.58 ppm.
Wzór 3Formula 3
ΌΟΝΗ2 ΌΟΝΗ 2
WzórPattern
164 133164 133
X- (CH2)n-Y-CH-LX- (CH 2 ) n -Y-CH-L
CNCN
Wzór 5 |_|N-(CH2X-Ś-Rc Formula 5 | _ | N- (CH 2 X-Ś-R c
Wzór 6 z BaFormula 6 from Ba
X-(CH2)n-Y-CH-N-HX- (CH 2) n -Y-NH-CH
VV
CNCN
0?λ>0? Λ>
Wzór 7 L-CCH^-S-Rc Wzór 8Formula 7 L-CCH ^ -S-Rc Formula 8
ΛΛ
X-fcH2)n-CH2-CH2 X-fCH 2 ) n -CH 2 -CH 2
CNCN
Wzór 9Formula 9
164 133164 133
CC.
IIIIII
Wzór 12Formula 12
164 133164 133
Wzór 17Formula 17
CNCN
Wzór 19Pattern 19
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 złPublishing Department of the UP RP. Circulation of 90 copies. Price: PLN 10,000
Claims (9)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL28016189A PL164133B1 (en) | 1989-06-22 | 1989-06-22 | Method for manufacturing new benzonitrile derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL28016189A PL164133B1 (en) | 1989-06-22 | 1989-06-22 | Method for manufacturing new benzonitrile derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL164133B1 true PL164133B1 (en) | 1994-06-30 |
Family
ID=20047684
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL28016189A PL164133B1 (en) | 1989-06-22 | 1989-06-22 | Method for manufacturing new benzonitrile derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL164133B1 (en) |
-
1989
- 1989-06-22 PL PL28016189A patent/PL164133B1/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4234595A (en) | 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| EP0424525B1 (en) | Novel amines and their use | |
| IE51179B1 (en) | Pyridoxine derivatives,process for preparing them and use in therapeutics | |
| PL116437B1 (en) | Process for preparing novel phthalazine derivatives | |
| EP0322389B1 (en) | Novel antiarrhythmic agents ii | |
| US4067904A (en) | Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives | |
| PL101099B1 (en) | METHOD OF MAKING NEW TRIPLOROACETAMIDINES | |
| CS275840B6 (en) | Process for preparing benzamides | |
| FI69835C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 3-NDOLYL-TERTIAERBUTYLAMINOPROPANOLDERIVAT | |
| CS241511B2 (en) | Method of 2- (2-hydroxy-3-)1,1-dimethylpropylamino (propoxyl)-beta-phenylpropiophenon production | |
| PL164133B1 (en) | Method for manufacturing new benzonitrile derivatives | |
| FI61484C (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF Z-3- (4-BROMOPHENYL) -N-METHYL-3- (3-PYRIDYL) -ALLYLAMINE WITH ANTIDEPRESSIVE OCH | |
| PL84226B1 (en) | ||
| FI61871B (en) | ANALOGIFICANT FARING FOR ANALYTICAL PRESSURIZATION OF TRIFLUORMETHYL SUBSTITUTES ARALKYLESTRAR AV ALANIN | |
| JPH02258749A (en) | Polyhydroxybenzyloxypropanolamine | |
| FI62065C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA ALYLSULFONYLFENOXIPROPANOLAMINER OCH DERAS SYRA-ADDITIONSSA LTR | |
| US4119729A (en) | Alkylsulfonylphenoxypropanolamine therapeutic process | |
| GB2044251A (en) | Phenoxypropanolamine derivatives | |
| KR820001235B1 (en) | Process for the preparation of alkylthiophenoxypropanolamines | |
| FI64353B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV E-3- (4-BROMOPHENYL) -N-METHYL-3- (3-PYRIDYL) -ALLYLAMINE TILL ANVAENDNING SOM LAEKEMEDEL | |
| JPH0637479B2 (en) | Novel pyrimidine derivative, production method thereof and antiarrhythmic agent containing the same | |
| NZ229588A (en) | 4-(substituted) benzonitrile derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions |