DD295353A5

DD295353A5 - Verfahren zur herstellung von benzonitrilderivaten

Info

Publication number: DD295353A5
Application number: DD89329730A
Authority: DD
Inventors: Kurt O Almgren; Bernt G D Duker; Gert Ch Strandlund
Original assignee: ��@��k��
Priority date: 1987-12-23
Filing date: 1989-06-19
Publication date: 1991-10-31
Also published as: IS3425A7; ES2043891T3; WO1989005794A1; EP0322390A2; LTIP1687A; PH26828A; FI92192B; NO171724B; IS1558B; ES2045189T3; CN1097736A; FI893937L; LTIP1688A; PL276698A1; RU1836343C; PL157747B1; FI92192C; US5034411A; NO893376L; NO171784C

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzonitrilderivaten, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesze Verfahren werden Benzonitrilderivate der allgemeinen Formel, Stereoisomere oder pharmazeutisch vertraegliche Salze derselben hergestellt. Formel{Verfahren; Herstellung; Benzonitrilderivate; Humanmedizin; Veterinaermedizin; therapeutische Zwecke; Praeparate}

Description

bedeutet, worin R_a CH₃, C₂H₅, C₃H₇ oder CH₂CH₂OH ist, s 3 oder 4 ist, ρ O oder 1 ist und R_c C₂H₅, C₃H₇, CH₂CHFCH₃, ein unsubstituierter Phenylrest oder ein durch OH, F, OCH₃ oder OC₂H₅ substituierter Phenylrest ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen X O ist, η 1 ist, Y CHOH oder CH₂ ist, Z Wasserstoff ist und A die Gruppe

R (O)_n

,a „ η

-N-(CH₂)_s-S-R_c

bedeutet, worin R_a CH₃, C₂H₅, C₃H₇ oder CH₂CH₂OH ist, s 3 ist, ρ O oder 1 ist und R_c ein unsubstituierter Phenylrest oder ein durch OH, F, OCH₃ oder OC₂H₅ substituierter Phenylrest ist.

4. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen X CH₂ ist, η O oder 1 ist, Y CHOH oder (CH₂)_m, worin m O oder 1 ist, bedeutet, Z Wasserstoff ist und A die Gruppe

^Ra ⁽⁰⁾o

-N-(CH₂)_s-S-R_c

bedeutet, worin R_a CH₃, C₂H₅, C₃H₇ oder CH₂CH₂OH ist, s 3 ist, ρ O oder 1 ist und R_c C₂H₅, C₃H₇ oder CH₂CHFCH₃ bedeutet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu einer der nachfolgenden Verbindungen führen: 4-[3-[Ethyl-(3-(phenylthio)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril 4-[3-[Ethyl-[3-(phenylsulfinyl)-propyl]-amino)-2-hydroxypropoxy]-benzonitril 4-(2-[Ethyl-[3-(propylthio)-propyl]-amino]-1-hydroxyethyl]-benzonitril 4-(2-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-1-hydroxyethyl)-benzonitril 2-[[3-((3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropy!]-ethylarnino)-propyl]-thio)-benzamid 4-[3-[Ethyl-[3-[(4-hydroxyphenyl)-thio]-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril 4-[4-[(2-Hydroxyethyl)-[3-(propylthio)-propyl]-amino]-butyl]-benzonitil 4-[4-[(2-Hydroxyethyl)-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino)-butyl]-benzonitril 4-([3-[Ethyl-[3-(propylthio)-propyl]-amino]-2-hydroxypropyl]-amino]-benzonitril 4-[[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-aminoJ-2-hydroxypropyl]-amino]-benzonitril 4-Cyano-N-[N -isopropyl-N'-(3-propylthio)-propyl]-aminoethylbenzamid 4-[3-[Ethyl-[3-[(4-hydroxyphenyl)-sulfinyl]-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril 4-[3-[Ethyl-[3-[(3-fluorphenyl)-thio]-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Benzonitrilderivate können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu pharmazeutischen Präparaten mit Wirkung gegen Herzarrhythmien verarbeitet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die GB-A-1433920 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel

R²

worin R¹ beispielsweise eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe oder einen Aryl rest bedeutet, R² beispielsweise ein Halogenatom, einen CN- oder NO₂-ReSt bedeutet, A einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und X-S-,-SO- oder-SOr- bedeutet. Diese Verbindungen sollen ß-adrenergische Blockerwirkung haben

Die GB-A-1457 876 beschreibt unter anderem die Verbindungen

,-/ V OCH₂CHOHCH₂NHCH₂Ch₂NHSO₂ -/

/ ^OCH₂CHOHCH₂NHCH₂Ch₂NHSO₂CH₂CH₂CH₃

CONH₂ Diese Verbindungen sollen ß-adrenergische Blockerwirkung haben.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Verbindungen, die für akute Behandlung sowie Langzeitbehandlung von Herzarrhythmien unterschiedlicher Ursache brauchbar sind.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung antiarrhythmischer Verbindungen, die weniger starke Nebenwirkungen als derzeit existierende antiarrhythmische Arzneimittel haben. Die Verbindungen sollten beispielsweise frei von negativer inotroper Wirkung sein und können sogar positiv inotrop sein. Die Verbindungen sollten weiterhin die antiarrhythmische Wirkung von Zentralnervensystemwirkungen und Magen-Darmkanal-Wirkungen trennen. Diese Verbindungen sind Benzonitrilderivate der allgemeinen Formel

X - (CH₂J_n - Y - CH - A

gegebenenfalls in der Form eines racemischen Gemisches oder in der Form einer stereoisomeren Komponente, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin

X O, CH₂, CHOH, CO, CONH, NH, S, SO oder SO₂ ist,

η 0,1 oder 2 bedeutet,

Y (CH₂)_m, CHOH, CHOCh₄, CHNHR oder CHF ist, wobei m 0 oder 1 ist und

R Wasserstoff, Methyl oder Etiiyi bedeutet, Z ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatcmenist,

A eine Gruppe

-N-[CH₂]_s-S-R_c

^Ra· ⁽⁰⁾P

_ ι a Μ f

^Ra··

/—^ -N S=(O)

-N .S

⁽⁰⁾D

ι ρ

worin R, eine geradkettige oder verzweigtkettige Hydroxyalkyl- oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mitbis 5 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sind,

R_c eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bjs 4 Kohlenstoffatomen, die

gegebenenfalls durch ein oder rrahrere Fluoratome substituiert ist,eine Cycloalkyl- oder Alkylcycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Ringkohlenstoffatomen oderein unsubstituierter Phenylrest oder ein durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Methoxy,

Ethoxy, CN, CONH₂ und NHSO₂CH₃ substituierter Phenylrest ist, R,· gleich wie R₁ und unabhängig von R,- ist, R,- gleich wie R, und unabhängig von R,- ist,

ρ 0,1 oder 2 ist,

r 0,1,2 oder 3 ist und

s 2,3,4 oder 5 ist,

wobei, wenn X O ist und A eine Gruppe

^Ra ⁽⁰⁾d ^Ra' ⁽⁰⁾n

I ^a Il P m I ^a Il P

-N-[CH₉] -S-R oder -N-[CH₉] -S-R

^Ra··

bedeutet, R_c eine Cycloalkyl- oder Alkylcycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Ringkohlenstoffatomen, ein unsubstituierter Phenylrest oderein durch einen oder mehrere Substituenten -aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, CN, CONH₂ und NHSO₂CH₃substituierter Phenylrest ist.

Halogenatome in der Formel I umfassen Fluor, Chlor, B.om und Jod. Aikylgruppen In der Formel I, die geradkettig und gesättigt sind, sind beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl und n-Butyl. Aikylgruppen in der Formel I, die geradkettig und ungesättigt sind, sind beispielsweise Vinyl, Allyl, Propenyl, -C=CH, -CH₂- CsCH und-CsCCH₃. Aikylgruppen in der Formel I, die verzweigt und gesättigt sind, sind beispielsweise Isopropyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl. Alkylgruppen in der Formel I, die verzweigt und ungesättigt sind, sind beispielsweise

/^H2 /^CH3 ^^CH2

-C , -CH=C , -CH₂

Alkylgruppen in der Formel I, die durch Fluor substituiert sind, sind beispielsweise Alkylgruppen, in denen 1 bis

3 Wasserstoffatome gegen Fluor ausgetauscht sind und die geradkettig und gesättigt oder verzweigtkettig und gesättigt sind,wie beispielsweise CH₂CHFCH₃, CH₂CH₂CF₃, CH₁CF₂CH₃ usw.

Alkylgruppen in der Formel I, die durch Hydroxy substituiert

OH

sind, sind beispielsweise CH₃-OH, CH₂-CH₂-OH, CH-CH₃, OH OH OH OH OH

I Il I

CH-CH₂-CH₃, CH₂-CH-CH₃, CH₂-CH₂-CH₂, CH-CH₂-CH₂-CH₃, CH₂-CH-

OH OH

I I

CH₃-CH₃, CH₂-CH₂-CH-CH₃, CH₂-CH₂-CH₂-CH₂.

Cycloalkylgruppen in der Formel I sind beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl. Alkylcycloalkylgruppen in der Formel I sind beispielsweise

^CH2 —C / ^CH2

Der substituierte Phenylrest in der Formel I wäre durch einen Substituenten in der ortho-, meta- oder para-Stellung oder durch zwei Substituenten (gleich oder verschieden) in der 2,3-Stellung, 2,4-Stellung, 2,5-Stellung, 2,6-Stellung, 3,4-Stellung oder 3,5-Stellung oder durch drei Substituenten (gleich oder verschieden) in der 2,3,4-Stellung, 2,3,5-Stellung, 2,3,6-Stellung oder 3,4,5-Stellung substituiert. Bevorzugte Gruppen von Verbindungen der Erfindung erhält man, wenn

X O, CH₂, CHOH, CONH oder NH ist,

η O oder list,

Y CHOH oder (CH₂)_m, worin m O oder 1 ist, bedeutet, Z Wasserstoff ist,

A eine Gruppe

^Ra ⁽⁰⁾P

, d. 11 H

-N-(CH₂)_S-S-R_c

ist, worin

R. CH₃, C₂H₆, C₃H₇, CH₂CH₂OH oder CH₂COHCH₂ ist, s 3 oder 4 ist,

ρ O oder 1 ist und

Rc C₂H₆, C₃H₇, CH₂CHFCH₃, Cyclopropylmethyl oder unsubstituiertes Phenyl oder ein durch OH, F, OCH₃ oder OC₂He substituierter Phenylrest ist. Besonders bevorzugte Verbindungsgruppen nach der Erfindung erhält man, wenn

X Oist,

Y CHOH oder (CH₂I_n, ist, worin m = 1, Z Wasserstoff ist und

A eine Gruppe

-N-(CH₉J-S-R

bedeutet, worin

R. CH₃, C₂H₆. C₃H₇ oder CH₂CH₂OH ist,

s 3 ist,

ρ O oder list und

R_c ein unsubstituierter Phenylrest oder ein durch OH, F, OCH₃ oder OC₂H₅ substituierter Phenylrest ist. Andere bevorzugte Verbindungsgruppen nach der Erfindung erhält man, wenn

X CH₂ ist,

η O oder 1 ist,

Y CHOHoder(CH₂)_mist,worinm = 1, Z Wasserstoff ist und A eine Gruppe

^Ra ⁽⁰⁾p

-N-(CH₂)_s-S-R_c

bedeutet, worin

R. CH₃, C₂H₆, C₃H₇, CH₂CH₂OH oder CH₂CHOHCH₂ ist,

s 3 ist,

ρ O oder list und

Rc C₂H₆, C₃H₇ oder CH₂CHFCH₃ bedeutet. Eine quaternäre Stickstoffverbindung kann aus den obigen Verbindungen durch Alkylierung an der Aminogruppe erhalten

werden.

Bevorzugte Verbindungen sind

4-(3-|Ethyl-[3-{phenylthio)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril

4-[3-[Ethyl-[3-(phenylsulfinyl)-propyll-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril4-|2-|Ethyl-[3-{propylthio)-propyl]-amino]-1-hydroxyethyl]-benzonitnl

4-I2-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-1-hydroxyethyl]-benzoiitril

2-[[3-[[3-(4-Cyanophenoxy)-hydroxypropyl]-ethylamino]-propyl]-thio]-benzamid4-|3-[Ethyl-l3-[(4-hydroxyphenyl)-thio]-propyl]-amino]-2-nydroxypropoxyl-benzonitril4-[2-Hydroxy-3-(4-thiomorpholinyl)-propoxy]-benzonitril

4-[2-Hydroxy-3-(4-thiomorpholinyl)-propoxy]-benzonitriI-S-oxid

4-[4-[2-Hydroxyethyl)-(3-(propylthio)-propyl]-amino)-butyl]-benzonitril

4-I4-[(2-Hydroxyethyl)-|3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-butyll-benzonitril

4-[[3-[Ethyl-[3-{propylthio)-propyl]-amino]-2-hydroxypropyl]-aminol-benzonitril4-[[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl)-amino]-2-hydroxypropyll-amino]-benzonitril4-Cyano-N-[N'-isopropyl-N'-(3-propylthio)-propyl]-aminoethylbenzamid

4-[3-[Ethyl-[3-[(4-hydroxyphenyl)-sulfinyll-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril

Stärker bevorzugte Verbindungen sind:

4-[3-[Ethyl-[3-(phenylthio)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril

4-[3-|Ethyl-[3-(phenylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxyl-benzonitnl4-[3-(Ethyl-13-[(4-hydroxyphenyl)-thio)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy)-benzonitril

4-[4-[(2-Hydroxyethyl)-[3-(propylthio)-propyi)-amino]-butyll-benzonitril

4-(4-|(2-Hydroxyethyl)-[3-{propylsulfinyl)-propyl]-amino]-butyl]-benzonitril

4-(3-[Ethyl^j[3-((4-hydroxyphenyl)-sulfinyl)-propyll-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind:

4-(4-((2-Hydroxyethyl)-[3-(propylthio)-propyl]-amino)-butyll-benzonitril

4-[4-[(2-Hydroxyethyl)-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-butyl]-benzonitril.

In vielen Fällen kommen die Verbindungen der Formel I in stereoisomeren Formen vor, wobei solche Formen beispielsweise auf

optischer Isomerie, geometrischer Isomerie und dem Bau der Moleküle beruht.

Die tertiären Amine nach dei Erfindung könnsn mit einer niedermolekularen Alkylgruppe quaternisiert werden, und die

quaternären Verbindungen haben die gleiche Wirkung wie die tertiären Verbindungen.

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können therapeutisch als ein stereochemisches Gemisch oder in den

stereochemisch reinen Formen verwendet werden.

In der klinischen Praxis worden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form

pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den Wirkstoff entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträglichesnichtgiftiges Säureadditionssalz, wie als Hydrobromid, Hydrochlorid, Phosphat, Sulfat, Sulfonat, Sulfamat, Citrat, Lactat, Maleat,

Tartrat, Acetat oder dergleichen, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten. Demnach soll

die Nennung der neuen Verbindungen nach der Erfindung, allgemein oder speziell, sowohl die freie Aminbase als auch die

Säureadditionssalze der freien Base einschließen, es sie denn, daß der Kontext, in welchem solche Bezeichnungen verwendet

werden, wie in den speziellen Beispielen, nicht mit dieser breiten Bedeutung vereinbar ist.

Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Gewöhnlich macht der Wirkstoff 0,1 bis 99Gow.-% des Präparates,

spezieller 0,5 bis 20Gew.-% bei Präparaten für Injektion und 2 bis 50Gew.-% bei Präparaten für orale Verabreichung aus.

Um pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für

orale Verabreichung herzustellen, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen pulverförmiger! Trägermaterial, wie

Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten, Gelatine

oder anderen geeigneten Tablettenbindemitteln, und einem Schmiermittel, wie Magnesiumstcarat, Calciumstearat,

Natriumstearylfumarat, Polyethylenglycolwachsen und dergleichen vermischt und dann unter Bildung von Tabletten

komprimiert werden. Wenn überzogene Tabletten erforderlich sind, können die wie oben hergestellten Kerne mit Zuckerüberzogen oder mit üblichen Filmbeschichtungspolymeren filmbeschichtet werden.

Farbstoffe können zu diesen Überzügen zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten, die unterschiedliche Wirkstoffe oder

unterschiedliche Mengen des Wirkstoffes enthalten, zu unterscheiden.

Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin

bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann der Wirkstoff mit einem Pflanzenöl vermischt werden.

Harte Gelatinekapseln können Granulate des Wirkstoffes in Kombination mit festem pulverförmigem Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, z.B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine oder

anderen geeigneten pharmazeutisch verträglichen Bestandteilen enthalten.

Dosierungseinheiten für rektale Anwendung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die den Wirkstoff im Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder als Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die den Wirkstoff im Gemisch

mit Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten.

Flüssige Präparate für orale Anwendung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,2 bis etwa 20Gew.-% des hier beschriebenen Wirkstoffes enthalten, wobei der Rest aus Zuckeralkoholen

und Wasser, gegebenenfalls im Gemisch mit Ethanol, Glycerin oder Propylenglycol, besteht. Gegebenenfalls können solcheflüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und ein Verdickungsmittel, wie Carboxymethylcellulose,

Hydroxypropylmethylcellulose oder dergleichen, enthalten. Lösungen für parenteral Verabreichung durch Injektion können als eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch

verträglichen Salzes des Wirkstoffes, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10Gew.-%, hergestellt werden.

Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und können bequem in Ampullen

unterschiedlicher Dosierungseinheit untergebracht werden.

Geeignete Dosierungen für orale Verabreichung der Verbindungen nach der Erfindung sind 1 bis 300 mg ein- bis viermal täglich,

vorzugsweise 20 bis 80mg ein- bis viermal täglich.

Die Verbindungen nach der Erfindung können nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden: A. Eine Verbindung der Formel I, worin A

?- ¹S¹P

-N-(CH₂)_S-S-R_C

bedeutet,worinX,Y,Z,n,s, p, R.und R₀wieobendefiniertsind.kanndurch eine Umsetzung einerVerbindungderallgemeinen Formel

X-(CH₂)_n-Y-CH-L

CN worin L eine austretende Gruppe, wie Cl, Br, I, Mexyloxy oder Tosyloxy ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HN-(CH-) -S-R

erhalten werden. Die Umsetzung wird typischerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Ν,Ν-Dimethylformamid durchgeführt. Eine geeignete organische oder anorganische Base, wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat, wird zugegeben. Das Gemisch wird dann auf 40 bis 100⁰C erhitzt, bis die Umsetzung vollständig ist, wonach das Produkt nach herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt werden kann. B. Die Verbindungen der Formel I, worin A

-N-(CH₂)_s-S-R_c

ist und die Symbole X, Y, Z, n, s, p, R, und R_c wie oben definiert sind, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

^{Z R}a

ι ι ^a

X-(CH ) -Y-CH-N-H JL ^n

CO) N

CN

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

⁽⁰⁾p

L-(CH₂)₈-S-R_C

worin L eine austretende Gruppe, wie Br, Cl oder I, Mesyloxy oder Tosyloxy ist, und s, ρ und R_c wie oben definiert sind, erhaltenwerden.

Die Umsetzung wird typischerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Isopropanol oder N,N- Dimethylformamid durchgeführt. Eine geeignete organische oder anorganische Base (Säureakzeptor), wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat, wie zu dem Gemisch zugesetzt. Das Gemisch wird dann auf eine Temperatur im Bereich von 40 bis 100⁰C erhitzt,

bis die Umsetzung vollständig ist, wonach die Produkte nach herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt werden können.

C. Die Verbindungen der Formel I, worin ρ 1 oder 2 ist, können durch Oxidation einer Verbindung der Formel I erhalten werden, worin ρ 0 ist.

Wenn das Substrat ein Amin ist, könnte es mit einer geeigneten Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, in einem Lösungsmittel, in welchem das Salz löslich ist, wie Ethanol, neutralisiert werden. Wenn das Sulfoxid (p = 1) hergestellt werden soll, sollte die Temperatur zwischen -20 und O⁰C gehalten werden. Wenn das Sulfon (p = 2) hergestellt werden soll, könnte eine Temperatur im Bereich von 20 bis 80°C verwendet werden.

D. Die Verbindungen der Formel I, worin

Y =CHOH,

ρ =1 oder 2,

R₁, R_c und s die obige Bedeutung haben,

können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 0-CH₉

CN mit einer Verbindung der Formel

^Ra ⁽⁰⁾p

HN-(CH ) -S-R

hergestellt werden, worin R₁, R_e, s und ρ die obige Bedeutung haben

Die Verbindungen der allgemeinen Formel

Z R

I I

X-(CH₀) -Y-CH-NH

CN

worin X O, CH₂, CHOH, CO, CONH, NH, S, SO oder SO₂ ist,

η 0,1 oder 2 ist,

Y (CH₂)_m, CHOH, CHOCH₃, CHNHR oder CHF ist, wobei

m 0 oder 1 ist und

R Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, Z Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und R, eine geradkottige oder verzweigtkettige Hydroxyalkylgruppe oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, die

gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist,

sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I nach der Methode A. Diese

Zwischenprodukte sind neu. Die Verbindungen der Formel Il werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

X-(CH₉) -CH—CH-(Ό)

CN mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

hergestellt, worin X, η und R₁ die obige Bedeutung haben

Andere wertvolle Zwischenprodukte sind

HN- (CH₂ )_S-S-R_C

worin R₁, R_c, s und ρ die obige Bedeutung haben.

Solche Zwischenprodukte können allgemein durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

L-(CH₂)_s-S-R_c

worin L Cl, Br, I, Mesyloxy oder Tosyloxy ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel

P R -NH

el

worin P eine leicht entfernbare Schutzgruppe ist, erhalten werden. Ein typisches Verfahren in Analogie zu dem Verfahren B kann angewendet werden.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1 4-[3-[Ethyl'[3-(phenylthio)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril

lit H

a) 4-[3-(Ethylamino)-2-hydroxypropoxy]-benzonltrll

86,0g 4-(Oxiranylmethoxy)-benzonitril wurden in 250ml Acetonitril gelöst und mit 29,7g Ethylamin in einem Autoklavenvermischt. Das Gemisch wurde in einem siedenden Wasserbad über Nacht erhitzt und eingedampft, und der Rückstand wurdein 2M Chlorwasserstoffsäure gelöst. Diese Säure-Wasser-Schicht wurde zweimal mit Ether gewaschen, mit 10M Natronlaugealkalisch gemacht und mit drei Anteilen Dichlormethan extrahiert.

Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wurde

zweimal aus einem Gemisch von Diisopropylether und Acetonitril (9:1) umkristallisiert. Ausbeute: 57g 4-(3-(Ethylamino)-2-hydroxypropoxyl-benzonitril.

NMR: ¹³C in CDCI₃:14,88,43,93,51,28,67,60,70,77,104,31,115,26,119,00,133,93,161,93ppm.

b) 4-[3-[Ethyl-[3-(phenylthio)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril

5,0g 4-[3-(Ethylamino)-2-hydroxypropoxy]-benzonitril und 4,0g 1-Chlor-3-(phenylthio)-propan wurden in 70ml Acetonitril gelöst und mit 6,4g Kaliumcarbonat und 8,0g Natriumjodid vermischt. Das Gemisch wurde über Nacht untei Rückfluß erhitzt, filtriert und eingedampft, und der Rückstand wurde in 2 M Salzsäure gelöst. Diese saure Wasserschicht wurde roit zwei Anteilen

Diethylether gewaschen, mit 1OM Natronlauge alkalisch gemacht und mit drei Anteilen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanschichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 2,1 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung. ^

NMR: ¹³C in CDCI₃ 11,04, 25,86,31,42,47,90, 52,32, 56,48, 65,66,70,50,104,22,115,25,119,02,126,05,128,88,129,23,123,88, 133,95,161,90ppm.

Beispiel 2 4-[3-[Ethyl-[3-(phenylsulflnyl)-propyl]-amino]-2-hydropropoxy]-bonzonitril

4g 4-[3-[Ethyl-[3-(phenylthio)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril und 1 g p-Toluolsiilfonsäure wurden in 50ml Ethanol miteinander vermischt. Das Gemisch wurde auf -10°C gekühlt, und 2,1 g m-Chlorperbenzoesäure wurden in kleinen Anteilen zugegeben. Das Gemisch wurde eine halbe Stunde bei -10°C und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit drei Anteilen Natriumcarbonat und zweimal mit Wasser gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand, 3,8g Öl, wurde durch Säulenchromatographie gereinigt und ergab 3,1 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung.

NMR: ¹³C in CDCI₃; 11,37,11,49,19,97, 20,19.47,52, 52,14, 52,48, 54,72, 55,02, 56,25,56,32,66,08,66,14, 70,55, 70,62,115,26, 119,03,123,84,129,19,130,92,133,87,144,03,144,21,162,00ppm.

Beispiel 3 4-[2-[Ethyl-[3-(propylthio)-propyl]-aniino]-1-hydroxyethyl]-benzonltril

1,5g 4-[2-{Ethylamino)-1-hydroxyethyll-benzonitril, 2,1 g Kaliumcarbonat, 1,7g 1-Brom-3-(propylthio)-propan wurden in 50ml

Acetonitril vermischt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft, und der Rückstand

wurde in 2M Salzsäure gelöst. Die saure Wasserschicht wurde zweimal mit Ether gewaschen, mit 10M Natriumhydroxidalkalisch gemacht und mit drei Anteilen Dichlormethan extrahiert.

Die vereinigte organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rückstandsöl, 2,2g,

wurde durch Säulenchromatographie getrennt. Ausbeute: 1,7g der in der Überschrift angegebenen Verbindung.

NMR: ¹³C in CDCI₃; 11,31,13,05,22,51,26,68,29,43,33,92,47,04,51,81,61,85,68,54,110,51,118,39,126,05,131,60,147,92ppm. Beispiel 4

4-[2-[Ethyl-[3-(propylsul(inyl)-propylJ-amino]-1-hydroxyethyl]-benzonitril

0,9g 4-[2-[Ethyl-[3-(propylthio)-propyl]-amino]-1-hydroxyothyl)-benzonitril wurden mit 0,7g m-Chlorperbenzoesäure in

Analogie zum Beispiel 2 oxidiert. Ausbeute: 0,7g der in der Überschrift angegebenen Verbindung. NMR: ¹³C in CDCI₃; 10,95,11,07,12,93,15,84, 20,10, 20,22,47,03,49,35,49,63,51,64,51,98,54,01,54,11,61,49, 68,94,110,36,

118,42,126,17,131,55,148,04,148,14ppm.

Beispiel 5 2-[[3-[l3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-ethylamlno]-pro|yl]-thlo]-benzamid

5,5g 2-(3-Chlorpropylthio)-benzamid, 5,3g 4-[3-(Ethylamino)-2-hydroxypropoxy]-benzonitril, 6,6g Kaliumcarbonat und 7,2g Natriumiodid wurden in 100ml Acetonitril vermischt und zwei Tage unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft, und der Rückstand wurde in 1M Schwefelsäure gelöst. Die saure Wasserschicht wurde dann zweimal mit Ether gewaschen, mit 10M Natronlauge alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand, 8,7g, wurde durch Säulenchromatographie getrennt. Ausbeute: 4,5g der in der Überschrift angegebenen Verbindung. NMR: ¹³C in CDCI₃; 11,10,26,90,41,48,47,37,50,28,58,04,66,07,70,38, 103,56,114,99,118,81,120,09,124,22,125,17,126,15, 131,45,133,49,139,72,161,79,164,98ppm.

Beispiel β

5,0g 4-[3-(Ethylamino)-2-hydroxypropoxy)-benzonitril und 4,0g 4-[(3-Chlorpropyl)-thio]-phenol wurden in 70ml Acetonitril gelöst und mit 6,4g Kaliumcarbonat und 8,0g Natriumiodid gemischt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt, filtriert und eingedampft, und der Rückstand wurde in 2 M Salzsäure gelöst. Diese saure Wasserschicht wurde mit zwei Anteilen Diethylether gewaschen, mit 10M Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit drei Anteilen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanschichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 3,6g der in der Überschrift angegebenen Verbindung. NMR: ¹³C in CDCI₃; 11,56,26,46,33,76,47,60,51,94,55,90,65,90,70,52,103,95,115,33,116,15,118,97,125,46,133,32,134,08, 155,71,162,07ppm.

Beispiel 7 4-[2-Hydroxy-3-(4-thiomorpholinyl)-propoxy]-benzonitril

Eine Lösung von 4-(Oxiranylmethoxy)-benzonitril (10g, 56,8mMol) und Thiomorpholin (7g, 67,8mMol) in 2-Propanol (100ml) wurde über Nacht bei Raumtemporatur gerührt. Lösungsmittel wurde verdampft. Der ölige Rückstand wurde in Salzsäure (2 M, 50ml) gelöst und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die saure wäßrige Lösung wurde mit Natriumcarbonatlösung behandelt. Die basische wäßrige Schicht wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahieit. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, und Lösungsmittel wurde verdampft. Das rohe Öl wurde aus Diisopropylether und Methylenchlorid (9:1) kristallisiert. Ausbeute der in der Überschrift angegebenen Verbindung: 8,85g (56%) als farblose Kristalle mit F. = 94 bis 95°C

NMR: "CJnCDCI₃; 27,80,55,17,60,81,65,11,70,35,104,15,115,18,118,90,133,81,161,84ppm.

Beispiel 8 4-[2-Hydroxy-3-(4-thlomorpholinyl)-propoxy]-benzonitrll-S-oxid

Zu einer eiskalten gerührten Lösung von 4-[2-Hydroxy-3-(4-thiomorpholinyl)-propoxy]-benzonitril (5,57g, 2OmMoI) in Methylenchlorid (50ml) wurde Toluol-4-sulfonsäure (3,80g, 2OmMoI) und nach 5min 3-Chlorperbenzoesäure (3,80g, 22mMol) zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die resultierende Suspension wurde durch Verdampfen des Lösungsmittels aufgearbeitet. Der Rückstand wurde mit Salzsäure (2 M, 20ml) behandelt und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die saure wäßrige Schicht wurde mit einer Natriumhydroxidlösung bis pH 12 behandelt und mit Methylenchlroid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 5,3g eines farblosen Feststoffes. Umkristallisation aus Methylenchlorid durch Zugabe von Diisopropylether ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung (4,7g, 80%) als farblose Kristalle mit F. = 130 bis 131⁰C

NMR: ¹³C in CDCI₃; 43,75,45,06,46,15,46,21,60,10,65,81,70,19,104,18,115,17,118,88,133,83,161,76ppm.

Beispiel 9 4-[4-[(2-Hydroxyethyl)-[3-(propylthio)-propylJ-amino]-butyl]-benzonitril

5,0g 4-[4-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-butyl]-benzonitril und 4,9g 1-Brom-3-(propylthio)-propan wurden in 50ml Isopropanol gelöst. 6,3g Kaliumcarbonat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und danach filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. Ausbeute: 4,3g der in der Überschrift angegebenen Verbindung.

NMR: ¹³C in CDCI₃; 13,17,22,64,26,45,26,76,28,35,29,64,34,04,35,59,52,44,53,32,55,52,58,40,109,32,118,69,128,67,131,80,

Beispiel 10 4-[4-[(2-Hydroxyethyl-3-(propylsulfinyl)-propyl)-amino]-butyl]-bonzonitr!l

3,1 g 4-[4-[(2-Hydroxyethyl)-|3-(propylthio)-propyl]-amino]-butyl]-benzonitril wurden mit 2,2g m-Chlorperbenzoesäure in Analogie zu Beispiel 2 oxidiert. Die Ausbeute lag bei 0,8g der Überschrift angegebenen Verbindung.

NMR: "C in CDCI₃; 13,27,16,18,20,45,26,48,28,52,35,75,50,01,52,84,53,48,54,57,55,82,58,70,109,54,118,88,129,02,132,01,

Beispiel 11 4-[[3-[Ethyl-[3-(propylthlo)-propyl]-amlno]-2-hydroxypropyl]-amlno]-benzonitril

Eine Lösung von 4-[(Oxiranylmethyl)-amino]-benzonitril (4,7g, 27mMol) und N-Ethyl-3-(propylthio)-1-propanamin (4,4g, 27 mMol) in 2-Propanol (50ml) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 3,2g der in der Überschrift angegebenen Verbindung. NMR: ¹³C in CDCI₃; 11,50,13.25,22,70,26,86,29,67,34,15,46,55,47,44,52,26,57,33,65,62,98,15,112,17,120,30,133,38,151,47.

Beispiel 12

Eine Lösung von 4-[[3-[Ethyl-[3-(propylthio)-propyl]-amino]-2-hydroxypropyl)-amino)-benzonitril (2,0g, 5.9 mMol) und Toluol-4-sulfonsäure (2,3g, 11,9mMol) in Ethanol (60ml) wurde eine halbe Stunde bei Raumtemperaturgerührt. Das Gemisch wurde auf -10°C abgekühlt, und feste 3-Chlorperbenzoesäure wurde während einer halben Stunde zugegeben. Die Lösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Festes Calciumhydroxid (1,2g, 16,4mMol) wurde zugegeben, wonach 15min gerührt wurde. Filtration und Eindampfen ergab einen öligen Rückstand. Reinigung durch Säulenchromatographie auf Kieselgel ergab 1,0g der in der Überschrift angegebenen Verbindung.

NMR: ¹³C InCDCI₃; 11,17,11,34,13,15,16,09,20,47,46,58,46,64,47,52,47,60,49,79,50,00,52,21,52,40,54,40,54,46,57,40,57,43, 65,96, 66,02,97,98,112,13,120,33,133,33,151,56.

Beispiel 13

a) N-Acetyl-N'-ieopropyl-N'-bonzyldlaminoethan

Eine Lösung von 19,2g (0,1 Mol) N-Acetyl-N'-benzyldiaminoethan und 12,3g (0,1 Mol) 2-Brompropan in 150 ml Acetonitril wurde zusammen mit 15g fein gemahlenem K₂CO₃ über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde filtriert und zur Trockene eingedampft. Ausbeute; 23,5g (0,1 Mol, 100%) sines gelben Öls

NMR: ¹³C in CDCI₃; 17,89,23,03,37,40,48,06,49,87,53,69,126,85,128,29,128,48,140,75,169,71.

b) N-Acetyl-N'-Isopropyldiamlnoethan

Zu einer Lösung von 23,5g (0,1 Mol) N-Acetyl-N'-isopropyl-N'-benzyldiaminoethan in 200ml Ethanol wurden 1,5g Pd/C (5%ig) zugegeben, und die Lösung wurde bei Atmosphärendruck (2,31 absorbiertes H₂) hydriert. Die Lösung wurde filtriert und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 14,5g (0,1 Mol, 100%) eines hellgelben Öls. NMR: "CinCDCI₃: 21,07,23,13, ?8,09,45,67,49,74,171,09.

c) N-Acetyl-N'-lsopropyl-N'-fS-propylthlol-propyldlamlnoethan

Eine Lösung von 14,5g (0,1 Mol) N-Acetyl-N'-isopropyldiaminoethan und 19.8g (0,1 Mol) 1-8rom-(3-propylthio)-propan wurde über Nacht mit 18g (0,13 Mol) K₂CO₃ in 200ml Acetonitril unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde filtriert und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 15,0g (58mMol, 58%) einer bräunlich-gelben öligen Flüssigkeit. NMR: ¹³C in CDCI₃; 13,44,17,89,22,93,23,25,28,60,29,90,34,41,37,54,48,00,48,54,49,54,169,85.

d) N-lsopropyl-N-(propylth!o)-propyldlamlnoethan

Eine Lösung von 15,0g (58mMol) N-Acetyi-N'-isopropyl-N'-(3-propylthio)-propyldiaminoethan und 3,83g (58mMol, 85%) KOH in 100ml n-Butanol wurde 20h unter Rückfluß erhitzt. Das Butanol wurde durch Verdampfen entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die Wasserlösung wurde mit 4x 50ml Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 10,2g (47mMol, 81%) eines gelben Öles

NMR: "C in CDCI₃; 13,35,17,94,23,11,28,97,29,72,34,11,40,53,48,85,49,96,52,58.

β) 4-Cyano-N-[N'"lsopropyl-N'-(3-propylthlo)-propyl]-«mlnoethylbenzam!d

Zu einom gekühlten (-5°C) Schlamm von 6,8g (46,2mMol)4-Cyanobenzoesäure in 100ml Ethylacetat wurden 6,32g (46,2mMol) Isobutylchlorformiat während einer Dauer von einer halben Stunde zugegeben. Der resultierende Schlamm wurde eine halbe weitere Stunde gerührt, und dann wurden 10,1 g (46,2mMol) N-lsopropyl-N-(propylthio)-propyldiarninoethan bei -5°C zugegeben. Nach einstündigom Rühren wurde die klare Lösung in Wasser gegossen, und das Gemisch wurde mit 4x 50 ml Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Das Produkt wurde chromatographisch goreinigt (Kieselgel, CH₂CI₂/Methanol 9/1). Ausbeute: 10,1 g (29,1 mMol, 63%) einer sehr hellgelben öligen Flüssigkeit.

NMR: ¹³C in CDCI₃; 13,37,17,82,22,82,28,30,29,90,34,39,37,67,47,55,48,45,49,46,114,74,117,99,127,52,132,31,138,65,165,23.

Beispiel 14 4-[3-[Ethyl-[3-[(4-hydroxyphenyl)-suliinyl]-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril

OB

a) 4-[3-[[3-[[4-(Acetyloxy)-phonyl)-thlo]-propyl]-ethylamino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitrll Zu einer Lösung von Natriumhydroxid (0,9g in 25ml Dioxan) wurde 4-[3-[Ethyl-|3-|(4-hydroxyphenyl)-thio]-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxyl-benzonitril (3,4g, 8,8mMol) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat zugesetzt. Zu der Lösung wurde tropfenweise Acetylchlorid (0,78g, 1OmMoI), gelöst in Dioxan (10ml), zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2h gerührt. Nach Filtration und Eindampfen wurde der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, mit Aktivkohle behandelt und durch Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Die Ausbeute der in der Überschrift angegebenen Verbindung war 3,8g.

b) ^[S-IEthyl-ia-Ct^hydroxyphenyO-sulflnylJ-prcpyll-amlnol^-hydroxypropoxyl-benzonitrilEins Lösung von 4-[3-[|3-((4-(Acetyloxy)-phenyl]-thio]-propyl]-ethylamino|-2-hydroxypropoxy]-benzonitril (3,80g, 8,8mMo!) und Toluol-4-sulfonsäure (1,67g, 8,8mMol) in Ethanol (100ml) wurde gerührt und auf -15⁰C gekühlt. Zu der gekühlten Lösung wurde eine Lösung von 3-Chlorperbenzoesäure (2,05g, 8,8mMol) in Ethanol (10ml) zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2h gerührt. Natriumhydroxid (8,8g, 0,22MoI) wurde zugegeben, und die Lösung wurde eine Stunde gerührt. Der pH-Wert wurde auf etwa 7 mit Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand mit 2 M Salzsäure behandelt und mit Diethylether gewaschen. Die saure wäßrige Schicht wurde mit Natriumhydroxidiösung bis pH 9 behandelt und mit 3 Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatfraktionen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dor ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 0,9g der in der Überschrift angegebenen Verbindung.

NMR: ¹³C in CDCI₃; 11,29,11,40,20,34,20,52,47,53,52,09,52,37,54,47,54,72, 56,06,66,21,70,42,70,46,104,09,115,28,116,70, 119,08,126,35,131,68,131,82,133,94,160,41,161,98,186,69.

Beispiel 15 4-[3-[Ethyl-[3-[(3-fluorphenyl)-thlo]-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril

CU

a) 1 -Chlor-3-[(3-f luorphenyl)-thio]-propan

Ein Schlamm von 1-Bi om-3-chlorpropan (6,5g,41 mMol), 3-Mercaptofluorbenzol (5,3g, 41 mMol) und Kaliumcarbonat (11,3g) in Acetonitril (60ml) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Der Schlamm wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit Natriumhydroxid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 8,4g der in der Überschrift angegebenen Verbindung

NMR: ¹³C InCDCI₃; 30,29,31,55,43,12,112,76,112,84,113,01,115,44,115,63,124,36,130,15,130,21,138,90,161,89,126,88.

b) 4-[3-[Ethyl-[3-[(3-fluortheny!)-thlo]-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitrll

Ein Schlamm von 4-[3-(Etnylamino)-2-hydroxy)-benzonitril (5g, 23mMol) und i-Chlor-S-lß-fluorphenyU-thiol-propan (4,65g,

23 mMol) und Kaliumcarbonat (6,35g) in Acetonitril (70ml) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Der Schlamm wurde filtriertund eingedampft. Der Rückstand wurde in 2 M Salzsäure gelöst, mit Diethylether gewaschen und mit Methylenchlorid (3x 75ml)extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 M Natronlauge behandelt, die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde über

Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 6,85g der in der Überschrift angegebenen Verbindung. NMR: ¹³C in CDCI₃; 11,43,26,22,30,77,47,48,52,13,56,05,65,94,70,43,103,37,112,27,112,44,114,74,114,93,115,08,118,88,

122,78,129,22,129,82,133,64,138,99,161,87,163,58

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen nach der Erfindung. Der Begriff

,Wirkstoff bezeichnet eine Verbindung nach der Erfindung oder ein Salz derselben.

Formulierung A - Weiche Gelatinekapseln

500g Wirkstoff wurden mit 500g Maisöl vermischt, worauf das Gemisch in weiche Gelatinekapseln gefüllt wurde, wobei jede

Kapsel 100mg des Gemisches (d.h. 50mg Wirkstoff) enthielt. Formulierung B - Welche Gelatinekapseln

500g Wirkstoff wurden mit 750g Erdnußöl vermischt, worauf das Gemisch in weiche Gelatinekapseln gefüllt wurde, wobei jede

Kapsel 125mg des Gemisches (d.h. 50mg Wirkstoff) enthielt. Formulierung C-Tabletten

50 kg Wirkstoff wurden mit 20kg Kieselsäure dor Handelsbezeichnung ,Aerosil" vermischt. 45kg Kartoffelstärke und 50kg Lactose wurden damit vermengt, und das Gemisch wurde mit einer Stärkepaste befeuchtet, die aus 5kg Kartoflelstärke und destilliertem Wasser hergestellt worden war, worauf das Gemisch durch ein Sieb granuliert wurde. Das Granulat wurde getrocknet und gesiebt, worauf 2kg Magnesiumstearat untergemischt wurden. Schließlich wurde das Gemisch zu Tabletten verpreßt, von denen jede 172 mg wog.

Formulierung D - Brausetabletten

100g Wirkstoff, 140g feinteilige Zitronensäure, 100g feinteiliges Natriumhydrogencarbonat, 3,5g Magnesiumstearat und Geschmacksstoffe (q. s.) wurden miteinander vermischt, und das Gemisch wurde zu Tabletten gepreßt, von denen jede 100mg Wirkstoff enthielt.

Formulierung E-Tabletten mK verzögerter Wirkstoff abgabe

200g Wirkstoff wurden mit 50g Stearinsäure und 50g Carnaubawachs zusammen geschmolzen. Das so erhaltene Gemisch wurde gekühlt und zu einer Teilchengröße von höchstens 1 mm Durchmesser vermählen. Das so erhaltene Gemisch wurde mit 5g Magnesiumstearat vermengt und zu Tabletten gepreßt, von denen jede 305mg wog. Jede Tablette enthält somit 200mg Wirkstoff.

Formulierung F-Injektionslösung

Wirkstoff 3,0 mg

Ν; triumpyrosulfit 0,5 mg

Dinatriümedetat 0,1 mg

Natriumchlorid 8,5 mg

Steriles Wasser für Injektion auf 1,0 ml

Formulierung G - Harte Gelatinekapseln

10g Wirkstoff wurden mit 400g Lactose vermischt, und schließlich wurden 2g Magnesiumstearat zugegeben. Das Gemisch wurde dann in harte Gelatinekapseln gefüllt, wobei jede Kapsel 206mg des Gemisches enthielt (d. h. 5mg Wirkstoff).

Formulierung H-Tabletten

50g Wirkstoff wurden mit 1500g Lactose, 200g mikrokristallin"'Cellulose und 10g Magnesiumstearat vermischt. Tabletten von 5 mg Wirkstoff mit einem Kerngewicht von 1761 ng wurden schließlich gepreßt.

Pharmakologlsche Versuche

Arzneimittel, die eine Verzögerung des Repolarisierungsverfahrens verursachen und so die Periode verlängern, während welcher das Herz nicht in der Lage ist, auf eine neue Stimulierung zu antworten (die sogenannte effektive Wiederherstellungsperiode), sollen eine antiarrhythmische Wirkung von Klasse III zeigen (Vaughan Williams, 1970,1984). Diese Wirkung kann als eine Verlängerung des Wirkungspotentials von Myocardzellen aufgezeichnet werden und kann direkt in Transmembranpotentialaufzeichnungen oder indirekt in dem einphasigen Wirkungspotential gemessen werden. Die zu dieser Erfindung gehörenden Verbindungen wurden bezüglich der letzteren Technik untersucht.

Männliche Meerschweinchen wurden mit Barbiturat anästhesiert und mit Raumluft unter Blutgaskontrolle belüftet. Das Herz wurde durch Thorakotomie freigelegt und die Vagusnerven wurden durchschnitten. Ein Standardelektrokardiogramm wurde mit Hilfe von Hautelektroden aufgezeichnet, und ein einphasiges Wirkungspotential (MAP) wurde anhand der Epikardoberfläche der Herzkammern, gewöhnlich anhand der linken, durch eine speziell konstruierte bipolare Elektrode aufgezeichnet, die leicht gegen die Epikardoberfläche gepreßt oder durch Verwendung von Saugdruck befestigt wurde. Ein örtliches Elektrokardiogramm von dem Bereich der MAP-Elektrode wurde auch erhalten (zwischen der peripheren Elektrode und der Bezugsgröße von den Hautelektroden). Arterieller Blutdruck wurde über einen Arterienkatheter in einer Oberschenkelarterie aufgezeichnet, und intravenöse Leitungen wurden für die Infusion von Barbiturat und Testsubstanz verwendet. Da die Dauer der Depolarisierung der Herzzellen (die MAP-Dauer) von der Frequenz abhängt, muß die Bewertung der Arzneimittelwirkung bei einer konstanten Frequenz erfolgen. Für diesen Zweck wurde eine Schrittmacherelektrode am linken Herzvorhof befestigt, und das Herz konnte mit einer konstanten Frequenz etwas oberhalb der normalen Sinusknotenfrequenz elektrisch stimuliert werden Die einphasige Wirkungspotentialdauer bei 75% Repolarisierung wurde für primäre Vorversuche verwendet.

Alle Experimente erfolgten unter ß-Adrenozeptorblockierung, die durch Vorbehandlung mit 0,5mg/kg Propranolol erhalten w'jrde.

Die Testsubstanzen wurden intravenös während 30sec in steigenden Dosierungen in genauen vorbestimmten Intervallen verabreicht, und Aufzeichnungen wurden in genauen Intervallen nach der Dosierung gemacht, beides auf einem Mingograph-Aufzeichner und auf Band für spätere Analyse der Signale durch ein üblich zugeschnittenes Computerprogramm aufgenommen.

Dosis-Ansprec. ikurven wurden für die verschiedenen Variablen konstruiert, und die Dosen, die erforderlich waren, um 10 und 20% Verlängerung der MAP-Dauer zu erhalten, wurden durch Interpolation entwickelt. Die Dosis, die 20% Steigerung der MAP-Dauor ergab (D₂O MAP), wurde als ein Maß für die Stärke benutzt.

Ausgewählte Verbindungen wurden weiteren Versuchen bei anästhesierten und zeitweilig mit Instrumenten versehenen Hunden bei Bewußtsein durchgeführt, wobei Wirkungen »uf die Herzvorhof- und Herzkammer-Wiederherstellung auch aufgezeichnet wurden.

Tabelle

Substanz nach

Beispiel Nr. D₂₀MAP VERP

Beispiel 2 7,2 n.t.

Beispiel 9 7,2 n.t.

D₂₀ MAP = log Dosis (Mol/Kilogramm), die 20% Steigerung der MAP-Dauer bei anästhesierten Meerschweinchen ergibt (siehe Vorversuchmethode)

Veränderung der Herzkammerwiederherstellung (VERP) be>i pnästhesierten Hunden bei Bewußtsein bei Dosen äquivalent zu D₂₀ MAP bei Meerschweinchen

+ = verlängertes VERP n.t. = nicht getestet

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Benzonitrilderivaten der allgemeinen Formel

X-(CH₂J_n-Y-CH-A

φ '

CN

gegebenenfalls in der Form eines racemischen Gemisches oder in der Form einer stereoisomeren Verbindung sowie der pharmazeutisch verträglichen Salze hiervon, worin

X O, CH₂, CHOH, CO, CONH, NH, S, SO oder SO₂ ist, η 0,1 oder 2 bedeutet, Y (CH₂)_m, CHOH, CHOCH₃, CHNHR oder CHF ist, wobei m O oder 1 ist und

R Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, Z ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,

A eine Gruppe

^Ra ⁽⁰⁾p

-N-[CH₂]_s-S-R_c

^R„- ⁽⁰⁾o

§N-[CH₂]_s-S-R_c

-N

[CH₂]_r-S-R (O)

P c

-N I _(0)p

[CH₂ ]_r-S-R_c ist,

worin R_a eine geradkettige oder verzweigtkettige Hydroxyalkyl- oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sind, R_c eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist,

eine Cycloalkyl- oder Alkylcycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Ringkohlenstoffatomen oder ein unsubstituierter Phenylrest oder ein durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, CN, CONH₂ und NHSO₂CH₃ substituierter Phenylrest ist,

R₈- gleich wie R_a und unabhängig von R₈- ist,

R_a- gleich wie R_a und unabhängig von R_a- ist,

ρ 0,1 oder 2 ist,

r · 0,1,2oder3istund

s 2,3,4 oder 5 ist,

wobei, wenn X 0 ist und A eine Gruppe

^Ra ⁽⁰⁾d ^R-' ⁽⁰⁾ _n

-N-[CH J-S-R oder -N-[CH₀] -S-R

a' '

bedeutet, R₀ eine Cycloalkyl- oder Alkylcycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Ringkohlenstoffatomen, ein unsubstituierter Phenylrest oder ein durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, CN, CONH₂ und NHSO₂CH₃ substituierter Phenylrest ist, gekennzeichnet dadurch, daß man a) eine Verbindung der Formel

X-(CH₂J_n-Y-CH-L

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H-N-(CH₂)_s-S-R_c

worin X, n, Y, Z, R₈, s, ρ und R₀ wie oben definiert sind und L Br, Cl, I, Mesyloxy oder Tosyloxy ist, umsetzt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Z R ι .a

X-(CH₂J_n-Y-CH-N-H

CN
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin X, η, Y, Z, R_a, s, ρ und R_c wie oben definiert sind und L eine austretende Gruppe, wie Cl, Br, I, Mesyloxy oder Tosyloxy, bedeutet, umsetzt oder

c) eine Verbindung derallgemeinen Formel l,worinpOist,zueinerVerbindungderFormel !,worin ρ 1 oder 2 ist, oxidiert oder

d) eine Verbindung der Formel

0-CH₂

CN

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HN-(CH₉) -S-R

worin R_a, R_c, s und ρ die obige Bedeutung haben, umsetzt,

und gegebenenfalls die gemäß a) bis d) erhaltenen Verbindungen in ein Stereoisomeres oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man von Ausgangsverbindungen ausgeht, in denen X O, CH₂, CHOH, CONH oder NH bedeutet, η O oder 1 ist, Y CHOH oder (CH₂L, worin m O oder 1 ist, bedeutet, Z Wasserstoff ist und A die Gruppe

^Ra ^{?,^]p

-N-(CH₂)_S-S-R_C