Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-fenoksy-1-karbony- loaminoalkiloaminopropanolu-2# Zwiazki te dzialaja blokujaco na receptory /& i sa korzystne w leczeniu zaburzen sercowych takich, jak nadcisnienie samoistne i dusznica bolesna. Ogól¬ nie, nowe zwiazki mozna stosowac w leczeniu przy wszystkich wskazaniach, w przypadku któ¬ rych stosuje sie zwiazki blokujace receptory^-adrenergiczne.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania nowych zwiazków dzialajacych blo¬ kujaco na receptory^-adrenergiczne, charakteryzujacych sie wybitnie selektywnym powinowac¬ twem do receptorów ^-adrenergicznych i wykazujacych w pewnym stopniu aktywnosc istotna wo¬ bec sercowych receptorów/£-adrenergicznych. Uwaza sie, ze kardioselektywna czesciowa aktyw¬ nosc agonisty w polaczeniu z kardioochronnym wplywemy^-blokujacym jest leczniczo korzystna w sytuacjach zwiazanych z przewidywana niewydolnoscia serca. Za odpowiedni w tym wzgledzie uwaza sie efekt kardiostymulujacy na poziomie 10-4096 efektu mozliwego do osiagniecia przy maksymalnej stymulacji izoprenalina.Poza tym, pozadany jest czas dzialania wynoszacy co najmniej 2-3 godziny oraz dobra przyswajalnosc po podaniu doustnym.Liczne zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym grupy R i R oraz liczba calkowita p mo¬ ga zmieniac sie w szerokim zakresie, znane sa jako zwiazki dzialajace blokujaco na receptory y^-adrenergiczne, wskutek czego stosuje sie je w leczeniu nuin. dusznicy bolesnej, arytmii sercowych, nadcisnienia i jaskry. Np. z polskiego opisu patentowego nr 119 287 znane sa tego typu zwiazki, w których pierscien fenylowy jest podstawiony grupa hydroksylowa, a przy ato¬ mie azotu znajduje sie ugrupowanie o wzorze /O^/^NHCON/R /O^C^OR, w którym R oznacza atom wodoru albo grupe metylowa lub etylowa, a R oznacza grupe metylowa lub etylowa albo grupe o wzorze -C^C^OR, w k^rym R ma wyzej podane znaczenie, wzglednie R i R razera tworza gru¬ pe -CH2CH2~* Zwiazki te maja zrównowazone wlasciwosci kardioselektywnego stymulanta/^-adre- nergicznego, przy czym ich aktywnosc stymulujaca powinna wynosic 45-60# aktywnosci izopre- naliny.2 139 609 Obecnie stwierdzono, ze zwiazki o ogólnym wzorze 2 okreslonym ponizej oraz ich far¬ makologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami sa zwiazkami silnie selektywnie bloku¬ jacymi receptory'A-adrenergiczne, wykazujacymi w pozadanym stopniu aktywnosc istotna (15- 35%)m We wzorze 2 R oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-6 atomach wegla lub grupe cykloalkiloalkilowa o 4-6 o atomach wegla* R oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub fluoru, n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, RM R sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o 2-4 atomach we¬ gla, albo R^ i R razem z sasiednim atomem azotu tworza grupe morfolinowa.Jezeli we wzorze 2 R oznacza grupe alkilowa, grupa ta zawiera do 5 atomów wegla i moze byc prosta lub rozgaleziona, Moze to byc np. grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izo- propylowa, n-butylowa, izobutylowa lub n-pentylowa. Jezeli R oznacza grupe cykloalkilowa, zawiera ona 3-6 atomów wegla i moze to byc np. grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklo- pentylowa lub cykloheksylowa. Jezeli R oznacza grupe cykloalkilowa, zawiera ona 4-6 atomów wegla i moze to byc grupa cyklopropylometylowa, 2-cyklopropyloetylowa lub 2-cyklobutyloety- lowa.Jezeli R^ i R oznaczaja grupe alkilowa, zawiera ona do 4 atomów wegla i moze byc pros¬ ta lub rozgaleziona. Moze to byc np. grupa metylowa, etylowa lub n-propylowa. Jezeli R^ i R oznaczaja grupe hydroksyalkilowa, moze to byc jedna z grup alkilowych wymienionych powyzej, zawierajaca grupe hydroksylowa. Jezeli R* i R oznaczaja grupe alkoksyalkilowa, zawiera ona do 3 atomów wegla w kazdej grupie alkilowej, która to grupa moze byc prosta lub rozgaleziona.Moze to byc np. grupa metoksyetylowa, metoksypropylowa lub etoksyetylowa.Korzystnie podstawniki R*^ i R we wzorze 2 sa inne niz grupa hydroksymetylowa i alko- ksymetylowa, poniewaz grupy te latwo odszczepiaja sie i ulegaja zastapieniu atomem wodorui Jezeli w wyniku odszczepienia tych grup powstaja inne zwiazki, takie zwiazki moga byc równiez ..stosowane.Korzystne sa zwiazki o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru, grupe etylowa, izopro- p pylowa lub cyklopropylowa, R korzystnie oznacza atom wodoru, n korzystnie oznacza 2, ko¬ rzystne sa równiez zwiazki o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru, grupe etylowa, izo- 2 ^4 propylowa lub cyklopropylowa, R oznacza atom wodoru, n oznacza 2, a grupa NR^R oznacza gru¬ pe N,N-dwumetyloaminowa lub morfolinowa, a ponadto zwiazki o wzorze 2, w których R oznacza 2 atom wodoru, grupe etylowa, izopropylowa lub cyklopropylowa, R oznacza atom wodoru, n ozna¬ cza 2, a grupa NR^R oznacza grupe N-metoksyetylowo-N-metyloaminowa, N,N-dwumetyloksyetylo- aminowa, N-metylo-N-etyloaminowa lub N,N-dwuetyloaminowa.Szczególnie korzystne sa nastepujace zwiazki: N-2-<[ 2-hydroksy-3-Z^-/2-metoksyetoksy/fenoksy7propyloaminoJ etylo/morfolinokarbonamid-4 o wzorze 3, N-/2- £ 2-hydroksy-3-/4-/2-cyklopropylometoksyetoksy/fenoks^Z-propyloaminoJ etylo/morfolino- karbonamid-4 o wzorze 4, N-/2- £2-hydroksy-3- f4-^2-/2-metylopropoksy/etoksy7fenoksyj -propyloaminoj etylo/morfolino¬ karbonamid-4 o wzorze 5$ N-/2- [2-hydroksy-3-/L-/2-propoksyetoksy/fenoksy7-propyloamino-Tetylo/morfolinokarbonamid-4 o wzorze 6, N,N-dwumetylo-N'-/2-/2-hydroksy-3- [4-/2-/2-metylopropoksy/etoksy7fenoksy? propyloaminowety- lo/mocznik o wzorze 7« Innymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku saj N-2- [2-hydrokay-3-/4-/2-etoksyetoksy/fenoksx7propyloaminoj etylo/morfolinokarbonamid-4, N-/2- ^2-hydroksy-3-/^-/2-cyklobutylometoksyetoksy/fenoksx7-propyloaminoJ etylo/morfolino¬ karbonamid-4, N-/2-/2-hydroksy-3- [ 4-/2-/2,2-dwumetylopropoksy/etoksx7-fenoksy V -propyloamino/etylo/mor- folinokarbonamid-4,139 609 3 N-/2- £ 2-hydroksy-3-/2-bixiiK)-4-/2-etoksyetoksy/fenoksx7-propyloamino % etylo/morfolinokar- bonamid-4, 2-/ £ 2-hydroksy-3-Z^-/2-propoksyetoksy/fenoksy7propyloaminoj -etylo/mocznik, N,N-dwumetylo-N*-/2- l 2-hydroksy-3-A-/2-cyklopropylometoksyetoksy/fenoksx7propyloaminoJ» etylo/mocznlk 9 N-/2-/2-hydroksy-3- £ 4-/2-/2—metylopropoksy/etoksy/fenoksyj —propyloaminq7etylo/-N *-2-me- toksyetylo-N'-metylo-mocznik.N-N-dwuetylo-N'-/2- f 2-hycroksy-3-/^-/2-metoksyetoksy/fenoksx7-propylo-aminoJ etylo/- mocznik, N,N-dwu/2-metoksyetylo/N *-/2- f 2-hydroksy-3-/4-/2-metoksyetoksy/fenoksy7propyloaminoj- etylo/mocznik.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w leczeniu przypadków okreslonych powyzej • Moga one równiez sluzyc jako zwiazki posrednie do wytwarzania innych cennych zwiazków farmakologicznych* Do wytwarzania farmakologicznie dopuszczalnych soli mozna stosowac kwasy tworzace sole. Takimi kwasami sa kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azoto¬ wy, kwas nadchlorowy, alifatyczne, alicykliczne, aromatyczne lub heterocykliczne kwasy kar¬ boksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolo- wy, mlekowy, jablkowy, szczawiowy, cytrynowy, askorbinowy, m JLeinowy, hydroksymaleinowy lub pirogronowy, kwas fenylooctowy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy, antranilowy, p-hydroksyben- zoesowy, p-aminosalicylowy, embonowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfono¬ wy, etylenosulfonowy, chlorowcobenzenosulfonowy, toluenosulfonowy, naftylenosulfonowy lub sulfanilowy albo metionina, tryptofan, lizyna lub arginina.W dalszej czesci opisu, dla wygody, wystepujace we wzorze 2 ugrupowanie o wzorze -/CH~/ -NHC/=0/-N/-R-V/R / oznaczono jako R , a ugrupowanie o wzorze -CH^CH^OCH^R oznaczono u NO 1 "5 4 jako R . W ugrupowaniach R i R grupy R , R^, R i n maja wyzej podane znaczenie. J"esli nie p zaznaczono inaczej, R ponizej ma wyzej podane znaczenie.Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-fenoksy-1-karbonyloamino- alkiloaminopropanolu-2 polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 8 lub o ogólnym wzorze 9t A w których to wzorach X oznacza grupe hydroksylowa, Z oznacza grupe hydroksylowa lub reaktyw- 1 OT na, zestryfikowana grupe hydroksylowa albo X" i Z razem tworza grupe epoksydowa, a Ar ozna¬ cza R lub X i a oznacza grupe zawierajaca jedno lub wieksza liczbe nienasyconych wiazan wegiel-wegiel i dajaca sie przeksztalcac w grupe R przez nasycenie kazdego takiego wiazania N nienasyconego, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze F^NR , przy czym grupa hydroksylo¬ wa X w zwiazku o wzorze 8 lub jeden lub wieksza liczba atomów azotu i/lub grupa hydroksylo¬ wa w zwiazku o wzorze HgNR ewentualnie maja przylaczona odszczepialna grupe benzylowa, po czym odszczepia sie ewentualnie obecna grupe benzylowa lub grupy benzylowe z jednej lub wiek¬ szej liczby grup hydroksylowych i/lub jednego lub wiekszej liczby atomów azotu i nasyca sie ewentualnie wystepujace nienasycone wiazania wegiel-wegiel w grupie X01 i ewentualnie otrzy¬ mane mieszaniny izomerów rozdziela sie na czyste izomery i/lub otrzymane racematy rozdziela sie na antypody optyczne i/lub otrzymane wolne zasady przeprowadza sie w ich farmakologicznie dopuszczalne sole lub otrzymane sole przeprowadza sie w wolne zasady.Zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymac droga katalitycznego uwodornienia zwiazku o wzorze 2 zawierajacego jeden lub dwa podstawniki w pierscieniu aromatycznym, które mozna odszczepiac droga katalitycznego uwodornienia. Takimi podstawnikami sa atom fluoru, bromu, chloru i jodu* Zaleznie od warunków reakcji i substancji wyjsciowych, które mozna stosowac w postaci soli, produkty koncowe otrzymuje sie w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnych z kwasa¬ mi, które równiez objete sa zakresem wynalazku. Mozna wiec np. otrzymac sole zasadowe, obo-4 139 609 jetne lub mieszane, jak i pólaminy, póltora lub wielowodziany. Sole addycyjne nowych zwiazków z kwasami mozna w znany sposób przeprowadzac w wolne zwiazki, np. przy uzyciu takich srodków zasadowych jak alkalia lub wymieniacze jonowe* Z drugiej strony, otrzymane wolne zasady moga tworzyc sole z organicznymi i nieorganicznymi kwasami* Przy wytwarzaniu soli addycyjnych z kwasami korzystne jest stosowanie takich kwasów, które tworza sole farmakologicznie dopusz¬ czalne. Przyklady takich kwasów podano powyzej.Te lub inne sole nowych zwiazków, jak np. pikryniany, moga sluzyc jako srodki do oczysz¬ czania otrzymanych wolnych zasad, przy czym wolne zasady przeprowadza sie w sole, które wy¬ dziela sie, po czym uwalnia sie zasady z soli. Ze wzgledu na scisle pokrewienstwo pomiedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej i w postaci soli, nalezy rozumiec na podstawie powyzszego i ponizszego tekstu, ze jesli jest to mozliwe i jesli tego nie zaznaczono inaczej, uwagi od¬ noszace sie do wolnego zwiazku, nalezy przyjmowac jako uwagi dotyczace odpowiednich soli.Poniewaz nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku posiadaja co najmniej jeden asymetryczny atom wegla, wynalazek obejmuje wszystkie mozliwe izomery tych zwiazków. Nowe zwiazki moga wiec, w zaleznosci od doboru zwiazków wyjsciowych, wystepowac jako antypody optyczne lub racematy albo, jezeli zawieraja co najmniej dwa asymetryczne atomy wegla, moga one wystepowac jako mieszanina izomerów (mieszanina racemiczna).Mieszaniny izomerów (mieszaniny racemiczne) mozna w zaleznosci od fizyko-chemicznych róznic skladników, rozdzielac na oba stereoizomeryczne (diastereoizomeryczne) czyste racema¬ ty, np. za pomoca chromatografii i/lub frakcjonowanej krystalizacji.Otrzymane racematy mozna rozdzielac znanymi metodami, np. przez rekrystalizacje z roz¬ puszczalników optycznie czynnych, przy uzyciu drobnoustrojów, albo przez reakcje z optycznie czynnymi kwasami, wytwarzajac sole zwiazków i rozdzielajac tak otrzymane sole, np. na podsta¬ wie róznej rozpuszczalnosci diastereoizomerów, a nastepnie uwalniajac zwiazki z soli, przy uzyciu odpowiednich srodków.Takimi optycznie czynnymi kwasami sa np. postaci D i L kwasu winowego, kwasu dwu-o-to- lilo-winowego, kwasu jablkowego, kwasu migdalowego, kwasu kamforosulfonowego lub kwasu chini¬ nowego. Korzystnie, wyodrebnia sie aktywniejszy skladnik dwóch antypod. Poza tym, mozna wy— odrebniac jeden z dwóch enancjomerów przez azymetryczna redukcje odpowiedniego zwiazku keto¬ nowego.Korzystnie, stosuje sie takie zwiazki wyjsciowe do prowadzenia reakcji wedlug wynalazku^ które prowadza do otrzymania szczególnie korzystnych grup produktów koncowych. Takie zwiazki wyjsciowe sa znane, wzglednie jesli sa nowe, moga byc one otrzymane znanymi sposobami.Dzialanie biologiczne Eksperyment A Wplyw zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku na receptory/^-adrenergiczne ser¬ ca i naczyn oceniono stosujac nastepujaca metode doswiadczalna.Koty obu plci potraktowano wstepnie rezerpina (5 mg/kg), która wstrzyknieto dozylnie na 16 godzin przed znieczuleniem sola sodowa pentobarbitalu (30 mg/ml). Zapewniono sztuczne oddychanie przez kaniule tchawiczna i przecieto oba nerwy bledne. Czestotliwosc skurczów ser¬ ca rejestrowano na podstawie oscylacji cisnienia krwi. Wprowadzono kaniule w obydwu kierunkach do tetnicy udowej, w jednej z tylnych nóg i krew z czesci blizszej przepompowywano ze stala szybkoscia przeplywu do dalszej czesci tetnicy. Zmiany cisnienia przy perfuzji wskazywaly na zmiany w oporze w naczyniach obwodowych.Okreslono dozylna dawke izoprenaliny podnoszaca czestotliwosc skurczów serca o okolo 80# w stosunku do maksymalnego dzialania izoprenaliny. Tego rodzaju dawka izoprenaliny wywo¬ lywala rozszerzenie naczyn w tylnej nodze wynoszace takze okolo 80# odpowiedzi maksymalnej.Po otrzymaniu tych kontrolnych odpowiedzi eksperymenty prowadzono w cyklach po 30 minut. Kaz¬ dy cykl zaczynal sie dozylna infuzja jednego z badanych zwiazków przez 10 minut. W ciagu na-139 609 5 stepnych 10 minut infuzje leku zatrzymywano i podawano kontrolna izoprenaline. Dla kazdej dawki zwiazku badanego szczytowe zmniejszenie odpowiedzi w postaci czestotliwosci skurczów serca pobudzonego izoprenalina (HR) i cisnienia w perfuzji (PP) wyrazono jako procent blo¬ kady wedlug wzoru: Zmniejszenie odpowiedzi na pobudzenie izoprenalina (HR ; skurcze serca/min; PP ; mm Hg) Kontrolna odpowiedz na pobudzenie izoprenalina (HR : skurcze/min : PP : Hg) Najnizsza dawka badanego zwiazku wynosila 0,05 yumola/kg. W kazdym cyklu podnoszono na¬ stepnie dawke czterokrotnie. Obliczono procent blokady odpowiedzi na Izoprenaline w postaci skurczów serca i cisnienia w perfuzji i wykreslono w skali póllogarytmicznej w odniesieniu do kumulatywnych dawek zwiazków badanych. Za wskaznik skutecznosci zwiazków w blokowaniu przy¬ jeto wartosci EDcq obliczone z tych krzywych.Eksperyment 3 Sympatykomimetyczna aktywnosc istotna badanych zwiazków oceniano u kotów obu plci po¬ traktowanych wstepnie rezerpina (5 mg/kg, dozylnie, na 16 godzin przed podaniem) znieczulo¬ nych (sól sodowa pentobarbitalu, 30 mg/kg) i z przecietnymi nerwami blednymi. Czestotliwosc skurczów serca rejestrowano po wprowadzeniu katetera do tetnicy szyjnej na podstawie oscy¬ lacji cisnienia krwi.Po ustaleniu odpowiedzi na izoprenalin w postaci maksymalnej czestotliwosci skurczów serca, zwiazek badany powoli wstrzykiwano dozylnie (w ciagu 2 minut) co 12 minut w dawkach stopniowo wzrastajacych. Liczbe skurczów serca rejestrowano po uplywie 5 minut od podania kaz¬ dej dawki zwiazku badanego, az do chwili, kiedy nie obserwowano dalszego wzrostu czestotli¬ wosci skurczów serca po dodatkowym podaniu. W koncu ponownie ustalono maksymalna odpowiedz na izoprenaline i sympatykomimetyczna aktywnosc istotna badanych zwiazków wyrazone jako pro¬ cent maksymalnego efektu dzialania izoprenaliny wedlug wzoru: Maksymalny efekt zwiazku badanego (skurcze na minute) x Polekowy maksymalny efekt izoprenaliny (skurcze na minute) Efekty dzialania badanych zwiazków ocenione wedlug eksperymentów A i B byly nastepujace: Skutecznosc blokowania receptorów fi ^-adrenergicznych (BR) przez zwiazki badane, ozna¬ czona u znieczulonych kotów, wyrazona jako ED , znajdowala sie w zakresie 0,03-1,2 umola/kg, podczas gdy skutecznosc blokowania receptorów ^9-adrenergicznyeh (PP) znajdowala sie w zakre¬ sie 12- 50 ^umola/kg, a stosunek okreslajacy selektywnosc (ED^PP/ED^HR) znajdowal sie w zakresie okolo 50- 1000. Zwiazek z przykladu V, a szczególnie zwiazek z przykladu III wykazy¬ wal wysoka, bardzo ostra skutecznosc A-selektywna* Sympatykomimetyczna aktywnosc istotna, rejestrowana jako dodatni wplyw chronotropowy, znajdowala sie w zakresie okolo 15-35#t na ogól 25-35# maksymalnego zwiekszenia czestotliwosci skurczów serca.Przeprowadzono badania porównawcze oceniajac skutecznosc blokowania receptorów/^. iy#2 oraz sympatykomimetyczna aktywnosc istotna przy uzyciu zwiazków nowych i znanych* Stosowano nowe zwiazki nr nr 1, 2, 3t to jest zwiazki o wzorach 3f 5, 4, które mozna tez okreslic ogól¬ nym wzorem 10, w którym R oznacza odpowiednio grupe 2-metoksyetoksylowa, 2-/2-metylopropoksy/- etoksylowa lub 2-cyklopropylometoksyetoksylowa, zwiazek nr 4 o zblizonej budowie, to jest zwiazek o wzorze 10, w którym R oznacza grupe hydroksylowa, znany z polskiego opisu patento¬ wego nr 119 287 (przyklad I) oraz zwiazek nr 5, to jest zwiazek o wzorze 11, znany z opisu patentowego KF8 nr 2 362 568 (przyklad 26), wybrany ze wzgledu na obecnosc trzeciorzedowego atomu azotu w ugrupowaniu mocznika.6 139 609 Skutecznosc blokowania receptorów/^ i ^ przez badane zwiazki oznaczano na wyizolowanym prawym przedsionku serca szczura (czestotliwosc A - srednia) i macicy szczura (odprezenie^ - srednie)* Skutecznosc blokowania (stala dysocjacji K^ ) wynika ze stopnia antagonizmu do efektów dzialania izoprenaliny w tych tkankach, a stosunek skutecznosci dzialania (prawy przedsionek/ma¬ cica) uznano za miare Aj - selektywnosci badanych zwiazków. Skutecznosc dzialania fiy - stymulu¬ jacego badanych zwiazków oznaczano na wyizolowanym prawym przedsionku serca szczura, podajac ba¬ dany zwiazek w coraz wiekszym stezeniu az do uzyskania efektu maksymalnego* Sympatykomimetyczna aktywnosc istotna (ISA) badanych zwiazków wyrazono w procentach maksymalnej odpowiedzi tkanki wy¬ wolanej przez pelnego agoniste (izoprenallna)* Wyniki podane w tabeli wykazuja, ze nowe zwiazki wykazuja znacznie wyzsza/^ - selektyw¬ nosc i bardziej umiarkowana ISA niz zwiazki znane z polskiego opisu patentowego nr 119 287 i opisu patentowego RFN nr 2 362 368* Znany zwiazek nr 4 wykazuje zbyt wysoka wartosc ISA (65#)» natomiast nowe zwiazki nr nr 1, 2, 3 wykazuja ISA wynoszaca 37,20 i 16& Znany zwiazek nr 3 nie jest ^ - se¬ lektywny i wykazuje wysoka wartosc ISA* Tabela Zwiazek nr I 1 2 | 3 k 5 | Skutecznosc blokowania receptorów A /*1 gjA- /Sz 9,0 6,2 7,4 5,1 8,0 5,3 7,7 6,0 7,0 7,0 ^ Selektywnosc 631 200 501 56 1 ISA I 37* | 20* | 16* | 65* | 46* Badania wykazaly, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa zwiazkami blokujacymi receptory fi -adrenergiczne z silna selektywnoscia w blokowaniu receptorów^ i wykazujacymi w wy¬ sokim stopniu sympatykomimetyczna aktywnosc istotna wobec sercowych receptorów fi-adrenergicznych, pozadana w leczeniu zaburzen sercowych, W zastosowaniu klinicznym, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podaje sie zwykle doustnie, doodbytniczo lub przez wstrzykniecie w postaci preparatów farmakologicznych, zawieraja¬ cych substancje czynna albo w postaci wolnej zasady albo w postaci farmakologicznie dopuszczalnych, nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami, np. chlorowodorku, mleczanu, octanu, amidosulfonianu, lub tym podobnej, w polaczeniu z nosnikiem farmakologicznym.Nosnik moze byc stalym, pólstalym lub cieklym rozcienczalnikiem albo kapsulka* Zazwyczaj ilosc zwiazku czynnego wynosi 0,1-99# wagowych preparatu, korzystnie 0,5-20# wagowych w prepara¬ tach do wstrzykiwania i 2-5096 wagowych w preparatach do podawania doustnego.W celu sporzadzenia preparatów farmakologicznych zawierajacych zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku, w postaci dawek jednostkowych do podawania doustnego, wybrany zwiazek mozna mie¬ szac ze stalym, sproszkowanym nosnikiem, takim jak np» laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia jak np* ziemniaczana, kukurydziana, amylopektyna, pochodne celulozy lub zelatyna oraz z czynnikiem przeciwdzialajacym tarciu, takim jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, woski polietylenogli- kolowe lub tym podobne i prasowac w tabletki. Jesli pozadane sa tabletki powlekane, mozna powyzej otrzymany rdzen powlec stezonym roztworem cukru, który to roztwór moze zawierac gume arabska, ze¬ latyne, talk, dwutlenek tytanu lub tym podobne* Tabletki mozna powlekac lakierem rozpuszczalnym w lotnym rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników* Przy powlekaniu mozna do¬ dac barwnik w celu latwego rozróznienia tabletek zawierajacych rózne zwiazki czynne albo tez róz¬ ne ilosci zwiazku czynnego*139609 7 W celu sporzadzenia preparatów w postaci miekkich kapsulek zelatynowych (zamkniete kap¬ sulki o ksztalcie perelek)9 skladajacych sie z zelatyny i np* gliceryny, lub podobnych zamknie¬ tych kapsulek, zwiazek czynny miesza sie z olejem roslinnym* Twarde kapsulki zelatynowe moga za¬ wierac granulki zwiazku czynnego w polaczeniu ze stalym sproszkowanym nosnikiem, takim jak lakto¬ za, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia (np. ziemniaczana, kukurydziana lub amylopektyna), pochod¬ ne celulozy lub zelatyna* Dawki jednostkowe do podawania doodbytniczego mozna przygotowywac w postaci czopków, zawierajacych substancje czynna w mieszaninie z obojetna podstawa tluszczowa, albo w postaci ze¬ latynowych kapsulek doodbytniczych, zawierajacych substancje czynna w mieszaninie z olejem ro¬ slinnym, takim jak olej parafinowy.Ciekle preparaty do podawania doustnego moga byc przygotowane w postaci syropów lub za¬ wiesin, np* roztworów zawierajacych 0,2-2096 wagowych substancji czynnej, przy czym pozostalosc sklada sie z cukru, etanolu, wody, gliceryny i glikolu propylenowego. Jesli jest to pozadane, takie ciekle preparaty moga zawierac srodki barwiace, srodki zapachowe, sacharyne i karboksymetylocelu¬ loze jako czynnik zageszczajacy.Roztwory do podawania pozajelitowego przez wstrzykniecie mozna przygotowywac jako wodne roztwory rozpuszczalnej w wodzie farmakologicznie dopuszczalnej soli zwiazku czynnego, korzystnie w stezeniu okolo 0,5-1096 wagowych. Roztwory te moga równiez zawierac srodki stabilizujace i/lub. srodki buforujace i moga odpowiednio byc dostepne w ampulkach zawierajacych rózne dawki Jed¬ nostkowe* Tabletki do podawania doustnego przygotowuje sie znanymi metodami.Dzienna dawka substancji czynnej jest rózna, w zaleznosci od rodzaju podawania, ale na ogól wynosi 20 mg - 500 mg/dzien przy podawaniu doustnym i 10 mg - 200 mg/dzien przy podawaniu dozylnym.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. Wytwarzanie N-/2- 12-hydroksy-3-i£4-/2-metoksyetoksy/fenoksy7-propy- loamino] etylo/-morfolinokarbamidu-4. 4 g 3-/^-/2-metoksyetoksy/fenoksy7-1,2-epoksypropanu, 5t8 g siarczanu N-2-aminoetylo- morfolinokarbonamidu-4 i 5,8 g weglanu potasu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w propa- nolu-2 w ciagu 2 dni. Mieszanine przesaczono i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto woda. Faze organiczna osuszono nad siarczanem sodu, przesaczono i odparowano. Produkt przekrystalizowano z octanu etylu. Wydajnosc 2,3 g. Temperatura topnienia 69°C (zasada). Strukture okreslono na podstawie magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) i ciezaru czasteczkowego.Przyklad Iii Wytwarzanie N-/2- f2-hydroksy-3-A-/2-etoksyetoksy/fenoksy7propylo- amino j etylo/-morfolinokarbonamidu-4. 12,0 g obojetnego siarczanu N-2-aminoetylo-morfolinokarbonamidu-4, 2,16 g wodorotlenku sodowego i 100 ml bezwodnego etanolu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny.W ciagu ogrzewania, dodano malymi porcjami 8,6 g 3-/4-/2-etoksyetoksy/fenoksx7-1,2-epoksypropanu, rozpuszczonego w 50 ml bezwodnego etanolu* Otrzymana mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, przesaczono i odparowano. Pozostalosc rozpuszczono w 200 ml octanu etylu i ekstrahowano dwukrotnie woda* Do fazy wodnej dodano chlorek sodu i ekstrahowano ja dwukrotnie octa¬ nem etylu. Faze octanu etylu osuszono, przesaczono i odparowano* Pozostalosc wykrystalizowano z eteru i przekrystalizowano z octanu etylu* Wydajnosc 1,1 g. Temperatura topnienia 75-77°C (zasada).Strukture okreslono na podstawie analizy NMR* Przyklad III. Wytwarzanie N-/2- f 2-hydroksy-3-Z^-/2-cyklopropylometoksyetoksy/fe- noksy/propyloamino J etylo/-morfolinokarbonamidu-4. 26,2 g chlorowodorku N-2-aminoetylomorfolinokarbonamidu-4 i 5,0 g wodorotlenku sodowego w 175 ml etanolu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny* Nastepnie dodano roztwór 22 g 3-Z^-/2-cyklopropylometoksyetoksy/fenoksy7-1,2-epoksypropanu w 100 ml etanolu i otrzy¬ mana mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, a nastepnie przesa-8 139 609 czono i odparowano. Pozostalosc rozpuszczono w 300 ml octariu etylu i przemyto trzykrotnie wodai Faze organiczna ekstrahowano nastepnie 230 ml wody o pH 5 (zakwaszonej kwasem solnym) i Faze wod¬ na zalkalizowano i ekstrahowano chlorkiem metylenu* Faze chlorku metylenu osuszono nad siarczanem sodu9 przesaczono 1 odparowano. Do pozostalosci dodano eteru 1 przekrystallzowano z octanu etylu* wydajnosc 8f0 g* Temperatura topnienia 80-81°C (zasada)* Strukture okreslono na podstawie ana¬ lizy NMR* Przyklad IV. Wytwarzanie N-/2- { 2-hydroksy-3-A-/2-cyklobutylometoksyetoksy/fe- noksy/propyloamino J etylo/-morfolinokarbonamidu-4* 12f0 g obojetnego siarczanu N-2-aminoetylo-morfolinokarbonamidu-4 i 2916 g wodorotlenku sodowego w 100 ml etanolu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny* Nastepnie dodano roztwór 10 g 3-A-/2-cyklobutylometoksyetoksy/fenoksy/-1,2-epoksypropanu w 30 ml etanolu i mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin, a nastepnie przesaczo¬ no 1 odparowano* Pozostalosc rozpuszczono w 173 ml octanu etylu i przemyto dwukrotnie woda* Na¬ stepnie produkt wykrystalizowano z fazy octanu etylu* Krysztaly odsaczono i przemyto eterem* Wy¬ dajnosc 7,1 g. Temperatura topnienia 91-93°C (zasada).Przyklad V. N-/2-/2-hydroksy-3- f4-/W3-metylopropoksy/etoksx7*enoksy ? propylo- aminq7etylo-inorfolinokarbonamld-4 wytworzono wedlug sposobu opisanego w przykladzie IV, przy uzy¬ ciu 10.1 g obojetnego siarczanu N-2-aminoetylomorfolinokarbonamidu-4 i 9,3 g 3-{4-/2-/2-metylopro- poksy/etoksy/fenoksy j-1,2-epoksypropanu Jako substancji wyjsciowych* Wydajnosc 3,9 g* Temperatu¬ ra topnienia 95-96°C (zasada)* Strukture okreslono na podstawie analizy NMR* Przyklad VI* 26f4 g 3-^4-/2-metylo-2-propenyloksy/etoksy7fenoksyJ -1,2-epoksy- propanu i 26,3 g N'-benzylo-N-2-amlnoetylomorfolinokarbonamidu-4 w 300 ml etanolu utrzymywano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna* Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano N-/2-/2-hy- droksy-3- {4-^2-/3-metylopropyloksy/etoksx7*enoksyJ propylo-/N *-benzylo/amino7etylo/-morfolino- karbonamid-4. 3,3 g tego zwiazku rozpuszczono w 130 ml etanolu. Dodano 0,2 g 3tf-owego katalizato¬ ra palladowego na weglu i mieszanine uwodorniono, dopóki wodór byl absorbowany. Katalizator od¬ saczono, a przesacz zatezono* Pozostalosc zadano octanem etylu, otrzymujac N-/2-/2-hydroksy-3- -f4-/2-/5-metylopropoksy/-etoksy7fenoksy ? propyloamino ^etylo/^morfolinokarbonamid-4* Temperatu¬ ra topnienia 95-96°C (zasada)* Przyklad VII. Wytwarzanie N-/2-/2-hydroksy-3- f 4-/2-/2-metylopropoksy/etoksx7fe- noksyl propyloaminq/etylo/-N#-metylomocznika. 10,6 g 3- f4-/2-/2-metylopropoksy/etoksy7fenoksyj -1,2-epoksypropanu i 14 g N-2-amino- etylo-N '-metylomocznika w izopropanolu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu 40 go¬ dzin. Po zakonczeniu ogrzewania produkt wykrystalizowal. Produkt przekrystalizowano z izopropano¬ lu. Wydajnosc 8 g. Temperatura topnienia 121°C (zasada). Strukture okreslono na podstawie anali¬ zy NMR.Przyklad VIII* Wytwarzanie N,N-dwumetylo-N'-/2-/2-hydroksy-3- (4-/2-/2-metylo- propoksy/etoksyfaenoksy? propyloamino yetyloZ-mocznika. 8 g 3- f 4-/£-/2-metylopropoksy/etoksx7*enoksy X -1,2-epokaypropanu i 14 g N-2-aminoetylo- -N*,N#-dwumetylomocznika w 150 ml izopropanolu ogrzewano w temperaturze 60-70°C przez noc. Mie¬ szanine odparowano i pozostalosc rozpuszczono w octanie etylu* Faze octanu etylu przemyto dwu¬ krotnie woda, a nastepnie dodano nowa porcje wody i dodano kwas solny do uzyskania pH 5,0. Do fa¬ zy wodnej dodano nowa porcje octanu etylu 1 pH doprowadzono do 9,5* Faze organiczna oddzielono, osuszono i odparowano* Pozostalosc przekrystalizowano z malej ilosci octanu etylu* Wydajnosc 3 g* Temperatura topnienia 75°C (zasada)* Strukture okreslono na podstawie analizy NMR* Przyklad IX. N-/2-^5-hydroksy-3- f4-/2-/2-propokay/etoks^fenoksy ?- propyloa- mlno/etylo/-N'-m*tylomecznlk wytworzono wedlug sposobu opisanego w przykladzie VII. Temperatura topnienia 105°C (zasada)*139 609 9 Przyklad X. N-/2-/5-hydroksy-3-/4-/2-2-metoksy/etoksy/fenoksy/propylo/amino/ -etylo/-N*-metylomocznik wytworzono wedlug metody opisanej w przykladzie VII* Temperatura topnie¬ nia 116°C (zasada).Przyklad XI. Chlorowodorek N-/2-/2-hydroksy-3- f4-/2-/2-metylopropoksy/etoksy7 -fenoksy \ propyloamino yetylo/N^^-metoksyetylomocznika wytworzono wedlug sposobu opisanego w przykladzie VII. Temperatura topnienia 105°C (chlorowodorek).Przyklad XII. N-/2-f 2-hydroksy-3-/4-/2-propoksyetoksy/fenoksy7-propyloamino J etylo/-morfolinokarbonamid-4 wytworzono wedlug sposobu opisanego w przykladzie IIIi Temperatura topnienia 88°C (zasada).Przyklad XIII. N-/2-/2-hydroksy-3 £-4^2-/2,2-dwumetylopropoksy/-etoksy7fenoksy^ propyloamino ./etyloZ-morfolinokarbonamid-^ wytworzono wedlug sposobu opisanego w przykladzie III.Produkt poddano chromatografii na zelu krzemionkowym. Temperatura topnienia 90°C (zasada).Przyklad XIV. N-/2- f 2-faytooksy-3-/5-bromo-4-/2-etoksyetoksy/-fenoksx7propylo~ aminoj etylo/-morfolinokarbonamid-4 wytworzono wedlug sposobu opisanego w przykladzie III. Tempe¬ ratura topnienia 98°C (zasada).Przyklad XV. 2- |2-hydroksy-3-/4-/2-propoksyetoksy/fenoksy7-propyloamino J ety- lomocznik wytworzono wedlug sposobu opisanego w przykladzie Uli Temperatura topnienia 115 C (za¬ sada).Przyklad XVI. N,N-dwumetylo-N*-/2- f2-hydroksy-3-/4-/2-cyklopropylometoksyetoksyA -fenoksy7propyloamino X etylo/mocznik wytworzono wedlug sposobu opisanego w przykladzie VIII.Temperatura topnienia 86°C (zasada).Przyklad XVII. N-/2-/2-hydroksy-3- {4-/£-/2-metylopropoksy/etoksy7fenoksy ^pro¬ pyloamino ^etylo/-N'-2-metoksyetylo-N'-metylomocznik wytworzono wedlug sposobu opisanego w przy¬ kladzie VIII. Temperatura topnienia 60-63°C (zasada).Przyklad XVIII. N,N-dwuetylo-N'-/2-f 2-hydroksy-3-/4-/2-metoksyetylo/fenoksy7pro- pyloamino } etylo/mocznik wytworzono wedlug sposobu opisanego w przykladzie VIII< Temperatura topnienia 104°C (1/2 H2S04).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-fenoksy-1-karbonyloaminoalkiloaminopropanolu-2 o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-6 atomach wegla lub grupe cykloalkiloalkilowa o 4-6 ato- mach wegla, R oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub fluoru, n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, R-' i R sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o 2-4 atomach wegla, albo r iR razem z sasiednim atomem azotu tworza grupe morfolinowa, przy czym wystepujace we wzorze 2 ugru¬ powanie o wzorze -/CH~/ -NHC/=0/-N/R*//R v oznaczono ponizej jako RN, a ugrupowanie o wzorze -CH2CH20CH2R oznaczono jako R , a w tych wzorach R1, R-5 i Ra maja wyzej podane znaczenie i R ma wyzej podane znaczenie, o ile nie podano inaczej, oraz farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 8 lub o ogólnym wzorze 9, w których to wzorach X1 oznacza grupe hydroksylowa, Z oznacza grupe hydroksylowa lub reaktywna, zestryfikowana grupe hydroksylowa albo X1 i Z razem tworza grupe epoksydowa, a X01 oznacza R° lub r i X° oznacza grupe zawierajaca Jedno lub wieksza liczbe nienasyconych wiazan wegiel-wegiel i dajaca sie przeksztalcac w grupe R° przez nasycenie kazdego takiego wiazania nienasyconego, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze H2NR , przy czym grupa hydroksylowa X w zwiazku o wzo¬ rze 8 lub Jeden lub wieksza liczba atomów azotu i/lub grupa hydroksylowa w zwiazku o wzorze HgNR1^ ewentualnie maja przylaczona odszczepialna grupe benzylowa, po czym odazczepia sie ewentualnie10 139 609 obecna grupe benzylowa lub grupy benzylowe z jednej lub wiekszej liczby grup hydroksylowych i/lub jednego lub wiekszej liczby atomów azotu i nasyca sie ewentualnie wystepujace nienasycone wiaza¬ nia wegiel-wegiel w grupie X i ewentualnie otrzymane mieszaniny izomerów rozdziela sie na czyste izomery i/lub otrzymane racematy rozdziela sie na antypody optyczne i/lub otrzymane wolne zasady przeprowadza sie w ich farmakologicznie dopuszczalne sole lub otrzymane sole przeprowadza sie w wolne zasady* (RX)r OH Wzórl 0 R* OCH2CHCH2NH(CH2)^- NHC-N^ OCHjCHjOC^R1 Wzór 2 OH CH2 CHCH2 NHCH2 CH2NHC0- N 0 OCH2CH2OCH3 Wzór3 9H / 0CH2 CHCH2 NHCH2CH2 NHCO-N OCH2CH2OCH2CH | VAtor 4 ^CHj139 609 OH i OCH2CHCH2NHCH2CH2NHCO-NN ¦Oj ch3 OCH2CH2OCH2 CH i Wzór 5 OH CH3 / \ €H2CHCH2NHCH2CH2NHCO-N O \_ / OCH2CH2OCH2CH2CH3 Wz6r6 OH OCH2CHCH2NHCH2CH2 NHCON(CH3), 'Ol OCH2CH2OCH2 CH Wair7 CH3139 609 XOIO^O^OCH2CHCH2Z Wzór 8 Z XOI0 ^OV0CHzCHCH2X1 R2 Wzór 9 OH O R^^OCHpHCH^HCHpHjNHÓ-fO) Wzór 10 OH CH3 HO^O^-OCHpHCH^HCHpH^NHCN ÓXCH3 Wzór 11 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl T PL PL PL PL PL PL PL