PL138377B1 - Method of stabilizing a mercury containing preservation agent - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób stabilizowania srodka konserwujacego zawierajacego rtec i stosowanego w cieklych kompozycjach farmaceutycznych zawierajacych jako substancje aktywna trimetopiym (2t4-diamino-^3filt5-trimetoksybenzyloJ-pirymidyna) i polimiksyne (kom¬ pleks antybiotyczny wytwarzany przez Bacillus polymyaca) zwlaszcza w kompozyojach izoto- nicznyoh.Sól sodowa tiosalioylanu etylorteoiowego, znana jako Thiomersal, jest skutecznym srod¬ kiem przeciwgrzybicznym i antybakteryjnym, szeroko stosowanym jako srodek konserwujacy w kompozycjach farmaoeutyoznych9 a zwlaszcza w kompozycjaoh oieklych takich jak roztwory of- talmiczne. Dawno stwierdzono, ze Thiomersal rozklada sie w srodowisku wodnym, ale ze wzgle¬ du na to, ze jego biologiczne dzialanie, tj. konserwujaoe, nie ulega oslabieniu na skutek tego rozkladu, proces ten nie byl w przeszlosci brany pod uwage* Ostatnio jednakze, zao¬ strzone zostaly wymagania stawiane przez czynniki zatwierdzajace i w oelu dopuszczenia pro¬ duktu do sprzedazy konieozne jest dostosowanie sie do tych nowych wymagan. Kryteria dopusz¬ czenia obejmuja miedzy innymi wymaganie by produkt i jego skladniki nie byly toksyozne dla ludzi oraz by produkt byl stabilny w trakcie przechowywania w normalnyoh warunkach, przy czym toksycznosc produktów rozkladu nie musi byc wykazana i moze byc jedynie slabo udoku¬ mentowana. Stabilnosc skladników, które moga stwarzac potenojalne niebezpieczenstwo zwiek¬ szenia toksycznosci przez rozklad na produkty toksyczne, jest z tego wzgledu szczególnie wazna. Posród takich skladników sa srodki konserwujace zawierajaoe rtec, takie jak Thio¬ mersal.Ciekle farmaceutyozne kompozyoje czesto zawieraja skladniki izotonizujaoe w oelu zapew¬ nienia izotonioznosoi kompozycji z surowica krwi lub wydzielina lzowa. Chociaz tego rodza¬ ju kompozyoje moga wystepowac w formie nieizotonioznej, generalnie korzystniej jest dopro¬ wadzic je do postaci izotonicznej w oelu unikniecia niewygody pacjenta, niekorzystnego od-2 138 377 dzialywania biologicznego na pacjenta lub nieskutecznego dzialania, I tak na przyklad, nie- izotoniczne oftalmiozne kompozycje wywoluja stosunkowo silne wrazenie klucia w oczaoh, co zwiazane jest nie tylko z niewygoda paojenta lecz takze ze zmniejszeniem sie ilosci aktyw¬ nych skladników w miejscu oddzialywania, na skutek lzawienia oka, a wiec z mniejsza efek¬ tywnoscia dzialania.Najczesciej stosowanymi skladnikami izotonizujacymi sa skladniki jonowe, w szczególno¬ sci chlorek sodowy. Jonowe, izotoniczne skladniki w rodzaju ohlorku sodowego powoduja jed¬ nakze szybki rozklad srodków konserwujacych zawierajacych rtec, takich jak Thiomersal. Sto¬ pien rozkladu jest taki, ze czesto oryginalny zwiazek konserwujacy zanika juz w nastepnych dniach po przygotowaniu kompozycji, podczas gdy dopuszczalny okres magazynowania takich kompozycji mierzy sie latami.Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze przy uzyciu niejonowego, wielowodoro tlenku zwiaz¬ ku jako skladnika izotonizujacego w pewnych cieklych kompozycjach, rozklad srodków konser¬ wujacych zawierajaoyoh rtec, takioh jak Thiomersal, zasadniczo nie zachodzi i jest porówny¬ walny z wystepujacym w zwyklym srodowisku wodnym.Sposób stabilizowania srodka konserwujacego zawierajacego rtec, stosowanego w cieklych kompozycjach farmaceutycznych zawierajacych jako substancje aktywna trimethoprim i polymy- xin, zwlaszcza w kompozycjaoh izotonioznyoh polega wedlug wynalazku na tym, ze srodek kon¬ serwujacy laczy sie w srodowisku cieklego nosnika, wlasciwego dla stosowanyoh substancji aktywnych, z niejonowym zwiazkiem wielowodorotlenowym stanowiacym równoczesnie srodek izo¬ tonizujacy. Niejonowy zwiazek wielowodorotlenowy stosuje sie w ilosci zapewniajacej izoto¬ nioznosc wytwarzanego roztworu, w stezeniach odpowiedni oh dla preparatów oftalmioznych.Sposób wedlug wynalazku stosuje sie w srodowisku wodnym lub w srodowisku czesciowo wodnym, W drugim przypadku - czesc niewodna moze zawierac dowolny organiczny rozpuszczal¬ nik lub rozpuszczalniki, stosowane w tego rodzaju cieklych kompozycjach. Stabilizowany sro¬ dek konserwujacy znajduje szczególnie zastosowanie w roztworach do injekcji, kompozycjach dousznych, a zwlaszcza kompozycjaoh oftalmioznych, zawierajacych trimetoprym i polimiksyne.Sposobem wedlug wynalazku stabilizuje sie srodek konserwujacy stanowiacy dowolny, od¬ powiedni do tego celu zwiazek zawierajacy rtec, taki na przyklad jak opisany w opisie pa¬ tentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki Pólnocnej nr 1 672 615. Korzystnym srodkiem konser¬ wujacym jest Thiomersal czyli sól sodowa tiosalicylanu etylorteciowego. Inne srodki konser¬ wujace obejmuja azotan fenylorteciowy i octan fenylorteciowy. Efektywna ilosc srodka kon¬ serwujacego jest zazwyczaj rzedu 0,1 - 0,0001% wagowo objetosciowych korzystnie ponizej 0,01% wagowo-objetosciowyoh zwlaszcza okolo 0,005% w/v, Dowolny niejonowy zwiazek wielowodorotlenowy (tj. zawierajacy dwie lub wiecej grup wo¬ dorotlenowych) dopuszczalny jako srodek izotonizujacy moze byc stosowany w sposobie wedlug wynalazku. Warunkiem dopuszczalnosci zwiazku wielowodoro tlenowego jako skladnika izotoni¬ zujacego jest, aby zwiazek zapewnial izotonicznosc roztworu przy stezeniu 10% wsgowo-obje- tosciowych i mniejszym, korzystnie 5% wagowo-objetosciowych i mniejszym. Nie moze on rów¬ niez wplywac niekorzystnie na kompozycje, w której zastosowany bedzie stabilizowany sposo¬ bem wedlug wynalazku srodek konserwujacy lub niekorzystnie czy drazniaco przy jej przyjmo¬ waniu. Odpowiednie skladniki izotonizujace do stosowania w sposobie wedlug wynalazku obej¬ muja zwiazki weglowodanowe, a zwlaszcza zwiazki monomeryczne takie jak dekstroza, laktoza, mannit i sacharoza, a korzystnie alkohole wielowodorotlenowe takie jak glikol propylenowy, gliceryna i glikole polietylenowe o niskim ciezarze ozasteczkowym (PEGs). Okreslenie "ni¬ ski ciezar czasteczkowy" odnosi sie do ciezaru czasteczkowego ponizej okolo 750. Uzyte tu¬ taj okreslenie "kompozycja izotoniczna" dotyczy kompozycji, które sa izotoniczne z plynami biologicznymi, z którymi te kompozycje moga wohodzic w kontakt, a zwlaszcza kompozycje of- talmiczne izotoniczne z wydzielinami lzowymi.Skladnik izotonizujacy korzystnie nie powinien brac udzialu w przemianie metabolicznej mikroorganizmów. Ponadto korzystne jest, by skladnik izotonizujacy nie stanowil pozywki dla mikroorganizmów. I tak korzystnymi skladnikami izotonizujacymi sa alkohole wielowodorotle-138377 3 nowe, szczególnie wymienione poprzednio, które w pewnych przypadkach wykazuja same aktyw¬ nosc antymikrobowa. Korzystnym skladnikiem izotonizujacym jest glikol propylenowy, który zapewnia izotonicznosc roztworów oftalmicznych z wydzielinami lzowymi przy stezenia oko¬ lo 2,0% wagowo-objetosciowyoh.Srodek konserwujacy stabilizowany sposobem wedlug wynalazku moze byc stosowany w do¬ wolnej izotonioznej cieklej farmaceutycznej kompozycji zawierajacej trimetoprym i polimik- syne, na przyklad w zastrzykaoh dozylnych czy roztworach do stosowania dousznego, szcze¬ gólnie wystepujacej w postaci wielokrotnej dawki. Jest jednak specjalnie uzyteczny do sto¬ sowania w kompozycjach oftalmicznych, takich jak krople do oczu, które powinny miec charak¬ ter izotoniczny i w których srodek konserwujacy ma bardzo wazne znaczeniejako ze kompozy¬ cja taka jest na ogól w postaci wielokrotnej dawki i raz otwarta nie moze byc utrzymywana w sterylnych warunkach* Trimetoprym i polimiksyna moga wystepowac w dowolnej postaci, w której wystepuja na ogól w tego rodzaju kompozycjach, w szczególnosci, moga wystepowac w formie soli addycyj¬ nych z kwasami takich jak siarczany. Stosunek ilosciowy trimetoprym do polimiksyny Jest równiez podobny do wystepujacego zwyczajowo w takich kompozycjach, tj. od okolo 0,01 do 1 g trimetoprymu na 1,000 Mega jednostek polimiksyny, a zwlaszcza okolo 0,1 g trimetopry- mu na 1,000 Mega jednostek polimiksyny. Kompozycje zawieraja zazwyczaj okolo 1 g/litr tri¬ metoprymu i 10,000 Mega jednostek/litr polimiksyny.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. Wplyw chlorku sodowego na stabilnosc Thiomersalu w roztworze wod¬ nym. Thiomersal przechowywano w 0,1%, 0,01% i 0,001% (wagowo-objetosciowych), roztworach wodnych i 0,9% wagowo-objetosciowyoh solanki w temperaturze 5°, 25° i 50° przez okres po¬ nad 15 dni. Ilosc Thiomersalu pozostalego oznaozano metoda cieozowej chromatografii cisnie¬ niowej (HPLC) po 8 i 15 dniach. HPLC prowadzono stosujac pompe Cecil CE 210 i kolumne ze stali kwasoodpornej o dlugosci 250 mm i srednicy wewnetrznej 4 mm. Kolumna byla wypelniona preparatem Spherisorb 10 ODS, a jako eluent uzyto mieszanine metanol-woda-kwas fosforo- wy (60 : 50 : 1) przeplywajaca z szybkoscia 2,6 ml min pod cisnieniem 12,5 MPa; objetosc wtrysku 25 jul, praca w ukladzie zwrotnym, w temperaturze otoczenia wykonywanie przy uzyciu Cecil CE 212 spektrofotometru ultrafioletu o zmiennej dlugosci fal przy 222 nm. Uzyskane wyniki przedstawiono w tablicy 1.Tablica 1 *NA - nie mierzalne i4 138 377 Wyniki wskazuja na to t te zaohodzi nieznaczny rozklad Thiomersalu w roztworze wodnym, ale ma to miejsce zaaadnioze tylko w obecnosci ohlorku sodowego.Przyklad II. Porównanie wplywu izotonizujacyoh skladników na stabilnosc Thiomersalu w kompozycjach oftalmicznyoh. Przygotowano serie kompozycji kropel do oczu za¬ wierajacych Thiomersal (0,001% wagowo-objetosciowych) w wodzie, siarczan trimetoprymu i siarczan polimiksyny (jako skladniki aktywne) oraz skladnik izotonizujacy. Kompozycje byly identyczne z opisanymi w przykladzie III z tym wyjatkiem, ze skladniki izotonizujace byly takie jak podano w ponizszej tablicy II. W jednym przypadku, dla porównania, do kompozyoji nie dodano skladnika izotonizujaoego. Ilosc kazdego ze skladników izotonizujacyoh byla wy¬ starczajaca dla osiagniecia izotonicznosoi z wydzielinami lzowymi. Kompozycje pozostawiono w temperaturze 25° na oicree ponad 6 tygodni i zawartosc Thiomersalu okreslono sposobem po¬ danym w przykladzie I po 3 dniach oraz po 1, 3 i 6 tygodniach. Wyniki przedstawiono w ta¬ blicy 2. - Tablica 2 Skladnik izotonizujacy brak chlorek sodu kwas borny wersenian sodowy glikol propylenowy gliceryna mannit Zawartosc Thiomersalu (% ilosci dodanej) okreslonej przez HPLC Poczatek z/ 100 100 92,5 101 96 95 96 3 dni - 36 - - - - - 1 tydzien 100 - 86 97 94,5 97,5 97,7 3 tygodnie 103 - 84 87 93 95 96 [ 6 tygodni 98 \ 82 | 84 95 97 | 98 1 0znaozono przy uzyciu HPLC kilka godzin po przyrzadzeniu.Otrzymane wyniki wskazuja, ze jonowe skladniki izotonizujace powoduja po okresie 6 ty¬ godni stosunkowo duze zmniejszenie sie (15 - 20%) ilosci Thiomersalu, podczas gdy przy uzy¬ ciu zwiazków wie 1 owodórotlenowy eh t stosowanyoh w sposobie wedlug wynalazku, strata ta jest bardzo nie znaozna.Przyklad III. Kompozycja oftalmiczna na 100 ml: trimetoprym 0,100 g, siarczan polimiksyny B (lacznie z 10% nadmiarem) 1,100 Mega jednostek, Thiomersal 0,005 gt 0,1 M roz¬ twór kwasu siarkowego 1,722 ml, glikol propylenowy BP 2,100 g, 0,1 M roztwór kwasu siarkowe¬ go lub 0,2 M roztwór wodorotlenku sodowego w ilosci wystarczajacej do doprowadzenia do pH 5t0 - 5,2, woda do injekcji do 100 ml.Przyklad IV. Stabilnosc Thiomersalu w kompozycji oftalmioznej stabilizowanego wedlug wynalazku. Próbki oftalmioznej kompozycji z przykladu III przechowywano w temperatu¬ rze 25 C przez okres jednego roku, a nastepnie okreslano zawartosc Thiomersalu. Wyniki przed¬ stawiono w tablicy 3.138 377 Tablica 3 Czas przechowywania Poczatkowo 1 rok Zawartosc Thiomersalu (% dodanej ilosci") Próbka 1 99,1; 95,8 99,0 Próbka 2 96,8; 98,2 87,7 Próbka 3 95,9; 98,2 95,2 Próbka 4 1 96,3; 95,5 97,9 (po 6 miesia¬ cach) Przyklad V. Trimetoprym (0,1 g) rozpuszczono w 0,1 mola kwasu siarkowego (1,722 ml) i do takiego roztworu dodano glikol propylenowy (2,1 g) i Thiomersal (0,005 g) oraz siarczan polimiksyny B (1,1 mega jedn.), a pH roztworu skorygowano do 5,0 - 5,2 przez dodatek 0,1 m kwasu siarkowego i 0,22 m wodorotlenku sodu i uzupelniono objetosc roztworu do 100 ml woda do injekcji.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób stabilizowania srodka konserwujacego zawierajacego rtec, stosowanego w ciek¬ lych kompozycjaoh farmaceutycznych zawierajacych jako substancje aktywna trimetoprym i poli- miksyne, zwlaszcza w kompozycjach izotonicznych, znamienny tym, ze srodek kon¬ serwujacy laczy sie w srodowisku cieklego nosnika, wlasciwego dla stosowanych substancji aktywnyoh, z niejonowym zwiazkiem wie 1owodorotlenowym, stanowiacym równoozesnie srodek izo- tonizujacy. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze niejonowy zwiazek wielowo- dorotlenowy stosuje sie w ilosci zapewniajacej izotonicznosc odpowiednich preparatów oftal- micznych. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie niejonowy zwia¬ zek wielowodorotlenowy wybrany z grupy obejmujacej dekstroze, laktoze, mannit, sacharoze, glikol propylenowy, gliceryne i glikole polietylenowe o oiezarze czasteczkowym mniejszym od okolo 750. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stabilizacji poddaje sie srodek konserwujacy bedacy etylorteciowym tiosalicylanem sodu. PL PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób stabilizowania srodka konserwujacego zawierajacego rtec, stosowanego w ciek¬ lych kompozycjaoh farmaceutycznych zawierajacych jako substancje aktywna trimetoprym i poli- miksyne, zwlaszcza w kompozycjach izotonicznych, znamienny tym, ze srodek kon¬ serwujacy laczy sie w srodowisku cieklego nosnika, wlasciwego dla stosowanych substancji aktywnyoh, z niejonowym zwiazkiem wie 1owodorotlenowym, stanowiacym równoozesnie srodek izo- tonizujacy.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze niejonowy zwiazek wielowo- dorotlenowy stosuje sie w ilosci zapewniajacej izotonicznosc odpowiednich preparatów oftal- micznych.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie niejonowy zwia¬ zek wielowodorotlenowy wybrany z grupy obejmujacej dekstroze, laktoze, mannit, sacharoze, glikol propylenowy, gliceryne i glikole polietylenowe o oiezarze czasteczkowym mniejszym od okolo 750.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stabilizacji poddaje sie srodek konserwujacy bedacy etylorteciowym tiosalicylanem sodu. PL PL PL PL