FI75991B - Foerfarande foer framstaellning av stabil isotonisk vaetskekomposition, vilken kan anvaendas som oegonmedicinpreparat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av stabil isotonisk vaetskekomposition, vilken kan anvaendas som oegonmedicinpreparat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75991B FI75991B FI810870A FI810870A FI75991B FI 75991 B FI75991 B FI 75991B FI 810870 A FI810870 A FI 810870A FI 810870 A FI810870 A FI 810870A FI 75991 B FI75991 B FI 75991B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- composition
- isotonic
- thiomersal
- polymyxin
- trimethoprim
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 15
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 claims description 13
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 claims description 13
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 9
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methylheptanamide (6S)-N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methyloctanamide sulfuric acid Polymers OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O.CC[C@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- -1 carbohydrate compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- FJBZRBLGNUUKJS-UHFFFAOYSA-M C(C)C1=C(C(C(=O)[O-])=CC=C1)SC.[Na+] Chemical compound C(C)C1=C(C(C(=O)[O-])=CC=C1)SC.[Na+] FJBZRBLGNUUKJS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- JWHHANVGNNWIRI-UHFFFAOYSA-N methanol phosphoric acid hydrate Chemical compound O.OC.OP(O)(O)=O JWHHANVGNNWIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UILMMYFRNCCPLK-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound OS(O)(=O)=O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 UILMMYFRNCCPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960002712 trimethoprim sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 75991
Menetelmä stabiilin isotonisen nestekoostumuksen valmistamiseksi, jota voidaan käyttää silmälääkevalmisteena.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää stabiilin 5 isotonisen nestekoostumuksen valmistamiseksi, jota voidaan käyttää silmälääkevalmisteena ja joka sisältää aktiivisina aineina trimetopriimia ja polymyksiiniä, niiden kantajana nesteväliainetta, elohopeapitoisena säilöntäaineena tiomer-saalia ja isotoniseksi tekevää ainetta, ja joka koostumus 10 on oleellisesti natriumkloriditon.
Tiomersaali, natriumetyylimetkuritiosalisylaatti on tehokas sienten ja bakteerien vastainen aine, jota käytetään laajalti farmaseuttisissa koostumuksissa, erityisesti nestemäissä koostumuksissa, kuten silmätipoissa. On tun-15 nettua, että tiomersaali hajoaa vesipitoisessa väliaineessa, mutta sen biologinen teho säilöntäaineena ei sen johdosta huonone, joten hajoamiseen ei aikaisemmin ole kiinnitetty sen enempää huomiota. Viime aikoina viranomaisten määräyksiä on kuitenkin tiukennettu, joten tuotteen on 20 täytettävä nämä uudet vaatimukset ollakseen markkinoitava. Näihin vaatimuksiin kuuluu mm. vaatimus, että on ositettava tuotteen ja sen aineosien olevan ihmiselle myrkyttömiä ja stabiileja normaaliolosuhteissa varastoitaessa. Hajoamistuotteiden myrkyllisyydestä ei mahdollisesti ole tie-25 toa tai hajoamistuotteita ei ole tarkemmin tunnistettu. Sellaisten aineosien stabiilisuus, jotka mahdollisesti hajotessaan tuottavat myrkyllisiä hajoamistuotteita, on siten erittäin tärkeä; tällaisiin aineosiin kuuluvat elohopeapitoiset säilöntäaineet, kuten tiomersaali.
30 Nestemäiset farmaseuttiset koostumukset sisältävät usein aineita, jotka tekevät koostumukset isotonisiksi veren seerumin tai kyynelnesteen suhteen. Vaikka tällaisten koostumusten isotonisuus ei olekaan välttämätöntä, niin edullisesti koostumukset valmistetaan isotonisiksi, 35 jotta vältettäisiin potilaan tunteman epämukavuus, biologiset vauriot ja tehoton käsittely. Silmälääkevalmisteet, jotka eivät ole isotonisia, aiheuttavat huomattavaa silmien 2 75991 kirvelyä, mikä ei ainoastaan ole potilaalle epämukavaa, vaan myös aiheuttaa aktiivisen aineosan häviötä vaikutus-paikalta silmän kyynelehtimisen vuoksi ja siten tehotonta käsittelyä.
5 Tavallisemmin käytettyjä isotoniseksi tekeviä ainei ta ovat ioniset aineet, varsinkin natriumkloridi (ks. esim. Pharmaca Fennica, Lääkevalmisteet 1979, s. 652). Ioniset isotoniseksi tekevät aineet, kuten natriumkloridi aiheuttavat kuitenkin elohopeapitoisten säilöntäaineiden, kuten 10 tiomersaalin nopeaa hajaantumista. Hajaantumisaste on sellainen, ettei joidenkin päivien jälkeen koostumuksen valmistamisesta siinä ole lainkaan jäljellä alkuperäistä säilöntäainetta, kun taas tällaisen koostumuksen varastoin-tiaika lasketaan vuosina.
15 Nyt on yllättäen havaittu, että käyttämällä tietyis sä nestekoostumuksissa ionoitumatonta polyhydroksiyhdistet-tä isotoniseksi tekevänä aineena saadaan elohopeapitoisena säilöntäaineena käytetyn tiomersaalin hajoaminen olennaisesti estetyksi siten, että hajoaminen vastaa pelkässä 20 vesipitoisessa väliaineessa tapahtuvaa hajoamista.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle isotonisen neste-koostumuksen valmistamiseksi on tunnusomaista, että koostumuksen saattamiseksi isotoniseksi siihen lisätään riittävä määrä isotoniseksi tekevänä ainetta, joka on mannito-25 li, propyleeniglykoli tai glyseroli, jolloin koostumus sisältää: tiomersaalia 0,1-0,0001% (paino/tilavuus) isotoniseksi tekevää ainetta korkeintaan 10% (paino/tilavuus) trimetopriiniä per 1 megayksikkö polymyksiiniä.
2q Nestekoostumus sisältää joko pelkästään vettä tai veden ohella sellaista orgaanista liuotinta tai liuottimia, joita tällaisissa nestekoostumuksissa tavallisesti käytetään. Koostumus on yleensä liuoksen muodossa, mutta se voi olla myös muunlaisen nestemäisen koostumuksen muodossa. 25 Keksintöä voidaan erityisesti soveltaa injektoitavien silmälääkevalmisteiden valmistukseen, jotka sisältävät trimetopriimiä ja polymyksiiniä.
Il 3 75991
Valmiste sisältää säilöntäainetta vaikuttavan määrän, joka on tavallisesti 0,1-0,0001% (paino/tilavuus), edullisesti alle 0,01%, varsinkin noin 0,005% (paino/tilavuus) .
5 Ionoitumattomana polyhydroksiyhdisteenä (so. ionoi- tumaton yhdiste, jossa on kaksi tai useampia hydroksiryh-miä) käytetään ainetta, joka on hyväksyttävissä isotoniseksi tekeväksi aineeksi. Jotta yhdiste olisi hyväksyttävissä isotoniseksi tekeväksi aineeksi, sen tulee pystyä 10 10%:n (paino/tilavuus) tai alhaisempana pitoisuutena edul lisesti korkeintaan 5%:n (paino/talavuus) pitoisuutena pystyä tekemään liuos isotoniseksi, eikä se saa vaikuttaa haitallisesti koostumukseen eikä haitallisesti tai ärsyttävästi potilaaseen. Keksinnön käyttöön sopivia isotoni-15 seksi tekeviä aineita ovat esimerkiksi hiilihydraattiyhdis-teet, varsinkin monomeeriset yhdisteet, kuten mannitoli, ja edullisesti polyhydriset alkoholit, kuten propyleeni-glykoli ja glyseroli.
Ilmaisulla isotoninen tarkoitetaan tässä, että koos-20 tumus on isotoninen sen biologisen nesteen suhteen, jonka kanssa se joutuu kosketuksiin. Esillä oleva keksintö koskee varsinkin silmälääkevalmisteita, ja siten koostumusten tulee olla isotonisia kyynelnesteen suhteen. Isotonisen liuoksen osmottinen paine on siten noin 270-320 milliosmoolia 25 per kg vettä (mosm/kg H20), varsinkin noin 280-300 mosm/kg H2O ja erityisesti noin 290 mosm/kg H20.
Isotoniseksi tekevä aine ei saa metaboloitua helposti mikro-organismien vaikutuksesta. Lisäksi se ei saa mielellään olla mikro-organismien hyväksikäyttämä ravinto-30 aine.
Edullisia isotoniseksi tekeviä aineita ovat siten polyhydriset alkoholit, varsinkin alkoholit, varsinkin edellä mainitut, joilla joissakin tapauksissa on itsellään mikrobienvastaista aktiviteettia. Edullinen isotoniseksi 35 tekevä aine on propyleeniglykoli, joka tekee tavanomaisen silmälääkeliuoksen isotoniseksi kyynelnesteen suhteen noin 4 75991 2,0%:n (paino/tilavuus) pitoisuutena.
Keksintö voidaan soveltaa mihin tahansa isotoniseen farmaseuttiseen nestekoostumukseen, joka sisältää trimeto-priimia ja polymyksiiniä, esimerkiksi suonensisäisesti 5 annettaviin injektioliuoksiin ja korvalääkekoostumuksiin, varsinkin silloin, kun nämä ovat useampikertaisina annos-muotoina. Erityisesti keksintö soveltuu kuitenkin silmä-lääkekoostumuksiin, kuten silmätippoihin, jotka tehdään mielellään isotonisiksi ja joissa säilöntäaine on olennai-10 nen aineosa, koska koostumus valmistetaan yleensä useampia annoksia sisältäväksi, joten pakkauksen avaamisen jälkeen valmisteen steriiliyttä ei voida enää taata.
Trimetopriimi ja polymyksiini voivat sisältyä koostumuksiin missä tahansa sellaisessa muodossa, jossa niitä 15 tavallisesti käytetään tällaisissa koostumuksissa. Ne voivat varsinkin olla happoadditiosuoloina, kuten sulfaatteina. Trimetopriimin ja polymyksiinin paljoussuhde voi myös olla tällaisissa koostumuksissa tavallisesti käytettyä so. noin 0,01-1 g trimetopriimia polymyksiinin 1,000 megayksikköä 20 kohti, edullisesti noin 0,1 g trimetopriimia polymyksiinin 1,000 megayksikköä kohti. Koostumukset sisältävät sopivasti noin 1 g/1 trimetopriimia ja 10,000 megayksikköä/1 polymyksiiniä.
Keksinnön mukaisesti koostumuksia voidaan valmistaa 25 millä tahansa farmasiassa tällaisten koostumusten valmistuksessa käytetyillä menetelmillä, joissa kaikissa aktiivinen aine sekoitetaan nestemäiseen väliaineeseen.
Keksintöä valaistaan seuraavilla kokeilla ja esi-merkeillä.
30
II
Koe 1 5 75991
Natriumkloridin vaikutus tiomersaalin pysyvyyteen vesiliuoksessa 5
Tiomersaalin 0,l%:isia, 0,01%:isia ja 0,001%:isia (paino/tilavuus-%) liuoksia vedessä ja 0,8%:isessa (paino/ tilavuus) NaCl-liuoksessa pidettiin 15 vrk 5°C:ssa, 20°C: ssa ja 50°C:ssa. Liuoksissa jäljellä oleva tiomersaali määritettiin korkeasuorituskykyisellä nestekromatografial-10 la (HPLC) 8 ja 15 vrk kuluttua.
HPLC suoritettiin käyttäen Cecil CE 210 pumppua ja 250 mm:n pituista sisämitaltaan 4 mm:n ruostumattomasta teräksestä valmistettua kolonnia, joka oli pakattu 15
Spherisorb 10 ODS:llä, ja eluenttina metanoli-vesi-fosfori-happoseosta seossuhteessa 60:50:1; virtausnopeus oli 2,6 ml/min ja paine 12,5 MPa; injektoitu! tilavuus 25^ul, määritys suoritettiin huoneen lämpötilassa ja havaitsemiseen käytettiin Cecil CE 2121 UV-detektoria (vaihteleva 20 aallonpitoisuus) aallonpitoisuudella 222 nm.
Tulokset on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1 75991 6
Ticmersaali Lämpötila Aika Ticmersaalin HPLC-määritys,| alussa ( c) vesi % alkupitoisuudesta 5 -- ;____ _ pitoisuus (%) vesi 0,8 % NaCl 5 100.8 32.5 25 8 101.8 5 50 28.9 5 0.001 ______ 5 105.2 30,3 25 15 96.5 5
50 44.6 NA
5 103.3 69.1 15 25 8 99.7 50.0 0.01 50___95.1__5CL2_ 5 95.6 69.2 25 15 104.3 59.0 50 mm 5 104.7 98.6 20 25 8 97.6 96.6 0.1 50 99.9 92.0 5 88.2 89.3 25 15 79.4 72.8 _ 50_ 76.8 NA_ 2 5 N A = ei tulosta
Tulokset osoittavat, että tiomersaali hajosi jonkin verran vesiliuoksessa, mutta NaClrn läsnäollessa 30 hajoaminen oli olennaista.
Il 7 75991
Koe 2
Isotoniseksi tekevien aineiden vaikutus tiomersaa-lin pysyvyyteen silmälääkevalmisteissa (vertailukoe) 5
Valmistettiin sarja silmätippavalmisteita, jotka sisälsivät tiomersaalia (0,001%, paino/tilavuus) vedessä, trimetopriimisulfaattia ja polymyksiinisulfaattia (aktii-viaineina) sekä isotoniseksi tekevää ainetta. Koostumuk-set olivat muuten samoja kuin esimerkissä 1 paitsi, että ne sisälsivät taulukossa 2 ilmoitettua isotoniseksi tekevää ainetta. Kontrollina oli näyte, joka ei sisältänyt isotoniseksi tekevää ainetta. Isotoniseksi tekevän ainneen määrä oli sellainen, että se teki koostumuksen isotoniseksi 25 kyynelnesteen suhteen. Koostumuksia säilytettiin 25°C:ssa 6 viikkoa, ja tiomersaalipitoisuus määritettiin kokeessa 1 kuvatulla menetelmällä 3 vrksnsekä 1, 3 ja 6 viikon kuluttua. Tulokset taulukossa 2.
20 Taulukko 2
Isotoniseksi Tiomersaalipitoisuus (% lisätystä määrästä) tekevä aine määritettynä HPLCrllä ,----
Alussa 3 vrk 1 viikon 3 viikon 6 viikon kuluttua kuluttua kuluttua kuluttua 25 ei mitään 100 ---- 100 103 98
Natrium- kloridi 100 36 --- --- ---
Boorihappo 92,5 --- 86 84 82 30 Natrumede- taatti 101 ---- 97 87 84
Propyleeni- glykoli 96 ---- 94,5 93 95
Glyseroli 95 ---- 97,5 95 97 35 Mannitoli 96 ---- 97,5 96 98 X Määritetty HPLC:llä joidenkin tuntien kuluttua valmistuksesta.
8 75991
Tuloksista nähdään, että ionoituvia isotoniseksi tekeviä aineita sisältävissä valmisteissa tiomersaalin määrä 6 viikon kuluttua oli huomattavasti laskenut (15-20%), kun sensijaan polyhydroksiyhdisteitä sisältävissä koostumuk-5 sissa tiomersaalin häviö oli samaa suuruusluokkaa kuin kontrollikokeessa.
Koe 3
Tiomersaalin pysyvyys keksinnön mukaisessa silmä-lääkekoostumuksessa
Esimerkin 1 mukaisesta silmälääkekoostumuksesta otettuja näytteitä säilytettiin 25°C:ssa vuoden ajan, minkä jälkeen niiden tiomersaalipitoisuus määritettiin. Tulokset nähdään taulukossa 3.
Taulukko 3 -f Säilytysaika Tiomersaalipitoisuus (% lisätystä määrästä): 20 --- Näyte 1 Näyte 2 Näyte 3 Näyte 4
Alkuperäinen näyte 99,4;95,8 96,8:98,2 95,9;98,2 96,3,-95,5 1
II
1 vuosi 99,0 87,7 95,2 97,9 (6 kk kuluttua) 75991
Esimerkki 1
Silmälääkevalmiste 100 ml sisältää 5
Trimetopriimi 0,100 g
Polymyksiini B sulfaatti (+ 10% ylimäärä) 1,100 megayksikköä
Timersaali 0,005 g 10 0,1-m I^SO^-liuos 1,722 ml
Propyleeniglykoli (farmakopealaatu) 2,100 g 0,1-m P^SO^-liuos tai 0,2-m NaOH- pH:n säätämiseksi liuos arvoon 5,0-5,2
Injektiotarkoituksiin sopiva vesi ad 100 ml 15
Esimerkki 2
Valmistettiin silmälääkevalmiste, jonka koostumus oli muuten sama kuin esimerkin 1 mukaisella valmisteella, 2Q mutta propyleeniglykolin tilalla käytettiin vastaava määrä glyserolia.
Esimerkki 3 25 Valmistettiin silmälääkevalmiste, jonka koostumus oli muuten sama kuin esimerkin 1 mukaisella valmisteella, mutta propyleeniglykolin tilalla käytettiin vastaava määrä mannitolia.
Claims (5)
1. Menetelmä stabiilin isotonisen nestekoostumuksen valmistamiseksi, jota voidaan käyttää silmälääkeval- 5 misteena ja joka sisältää aktiivisina aineina trimetoprii-mia ja polymyksiiniä, niiden kantajana nesteväliainetta, elohopeapitoisena säilöntäaineena tiomersaalia ja isotoniseksi tekevää ainetta, ja joka koostumus on oleellisesti natriumkloriditon, tunnettu siitä, että koostumuk-10 sen saattamiseksi isotoniseksi siihen lisätään riittävä määrä isotoniseksi tekevänä ainetta, joka on mannitoli, propyleeniglykoli tai glyseroli, jolloin koostumus sisältää 0,1-0,0001% (paino/tilavuus) tiomersaalia, korkeintaan 10% (paino/tilavuus) isotoniseksi tekevää 15 ainetta ja trimetopriimiä ja polymyksiiniä suhteessa 0,01-1 g trimetopriimiä per 1 megayksikkö polymyksiiniä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesipitoinen silmälääkekoos-tumus sisältää 100 ml:ssa koostumusta 0,1 g trimetoprii- 20 mia, 1,100 megayksikköä polymyksiini B sulfaattia, 0,005 g tiomersaalia ja 2,100 g propyleeniglykolia.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pH säädetään arvoon 5,0-5,2.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen mene-25 telmä, tunnettu siitä, että koostumuksen osmoottinen paine on 270-320 mosm/kg H2O.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumuksen osmoottinen paine on 280-300 mosm/kg H20. 30 11
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8009589 | 1980-03-21 | ||
| GB8009589 | 1980-03-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810870L FI810870L (fi) | 1981-09-22 |
| FI75991B true FI75991B (fi) | 1988-05-31 |
| FI75991C FI75991C (fi) | 1988-09-09 |
Family
ID=10512277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810870A FI75991C (fi) | 1980-03-21 | 1981-03-20 | Foerfarande foer framstaellning av stabil isotonisk vaetskekomposition, vilken kan anvaendas som oegonmedicinpreparat. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0037043B1 (fi) |
| JP (1) | JPS56150012A (fi) |
| KR (1) | KR830004856A (fi) |
| AU (1) | AU542560B2 (fi) |
| CA (1) | CA1168154A (fi) |
| CS (1) | CS261206B2 (fi) |
| CY (1) | CY1361A (fi) |
| DD (1) | DD157535A5 (fi) |
| DE (1) | DE3167270D1 (fi) |
| DK (1) | DK159414C (fi) |
| EG (1) | EG15051A (fi) |
| FI (1) | FI75991C (fi) |
| GB (1) | GB2072015B (fi) |
| GR (1) | GR73038B (fi) |
| HK (1) | HK52787A (fi) |
| HU (1) | HU185630B (fi) |
| IE (1) | IE51035B1 (fi) |
| IL (1) | IL62447A (fi) |
| IN (1) | IN153498B (fi) |
| IT (1) | IT8148073A0 (fi) |
| MC (1) | MC1379A1 (fi) |
| MY (1) | MY8700517A (fi) |
| NO (1) | NO155377C (fi) |
| NZ (1) | NZ196571A (fi) |
| PH (1) | PH17800A (fi) |
| PL (1) | PL138377B1 (fi) |
| PT (1) | PT72703B (fi) |
| SG (1) | SG20787G (fi) |
| ZA (1) | ZA811896B (fi) |
| ZW (1) | ZW6481A1 (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62277323A (ja) * | 1986-02-19 | 1987-12-02 | Sankyo Co Ltd | フマル酸ケトチフエン含有点眼液の製法 |
| IL80298A (en) * | 1986-10-14 | 1993-01-31 | Res & Dev Co Ltd | Eye drops |
| FR2622112A1 (fr) * | 1987-10-27 | 1989-04-28 | Medipro | Medicament comprenant l'association de polymyxine b, de neomycine et d'amphotericine b administre par vaporisation |
| ES2012532A6 (es) * | 1988-07-15 | 1990-04-01 | Cusi Lab | Un procedimiento para la preparacion de una solucion acuosa de b-metil-4-(2' -tienilcarbonil)fenilacetato de lisina para aplicacion topica oftalmica. |
| EP0516685A4 (en) * | 1990-02-22 | 1993-03-17 | Macnaught Pty. Limited | Artificial tears |
| DE4229494A1 (de) * | 1992-09-04 | 1994-03-10 | Basotherm Gmbh | Arzneimittel zur topischen Anwendung am Auge zur Behandlung des erhöhten intraokularen Drucks |
| ES2079994B1 (es) * | 1992-10-07 | 1996-08-01 | Cusi Lab | Formulacion farmaceutica a base de polimixina-trimetoprim y un agente antiinflamatorio para su utilizacion topica oftalmica y otica. |
| CN102784386A (zh) | 2003-11-20 | 2012-11-21 | 诺沃挪第克公司 | 对于生产和用于注射装置中是最佳的含有丙二醇的肽制剂 |
| EP2195033A1 (en) * | 2007-10-08 | 2010-06-16 | Fovea Pharmaceuticals SA | Aqueous ophthalmic formulations |
| CA3082033A1 (en) | 2017-08-24 | 2019-02-28 | Novo Nordisk A\S | Glp-1 compositions and uses thereof |
| PE20221575A1 (es) | 2020-02-18 | 2022-10-06 | Novo Nordisk As | Formulaciones farmaceuticas |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2703777A (en) * | 1950-05-02 | 1955-03-08 | Iso Sol Company Inc | Ophthalmological preparations and vehicles and method of making the same |
| GB1340517A (en) * | 1969-12-01 | 1973-12-12 | Burton Parsons Chemicals Inc | Ophthalmic solution |
| US3898330A (en) * | 1973-08-01 | 1975-08-05 | Squibb & Sons Inc | Corticosteroid phosphate salts/neomycin sulfate ophthalmic |
| NL7416636A (nl) * | 1973-12-27 | 1975-07-01 | Wellcome Found | Farmaceutisch preparaat. |
-
1981
- 1981-03-20 IL IL62447A patent/IL62447A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 PH PH25391A patent/PH17800A/en unknown
- 1981-03-20 DK DK127181A patent/DK159414C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 NO NO810961A patent/NO155377C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 GB GB8108806A patent/GB2072015B/en not_active Expired
- 1981-03-20 MC MC811508A patent/MC1379A1/xx unknown
- 1981-03-20 EP EP81102132A patent/EP0037043B1/en not_active Expired
- 1981-03-20 ZW ZW64/81A patent/ZW6481A1/xx unknown
- 1981-03-20 KR KR1019810000921A patent/KR830004856A/ko not_active Ceased
- 1981-03-20 CY CY136181A patent/CY1361A/xx unknown
- 1981-03-20 IT IT8148073A patent/IT8148073A0/it unknown
- 1981-03-20 CS CS812056A patent/CS261206B2/cs unknown
- 1981-03-20 JP JP4662981A patent/JPS56150012A/ja active Granted
- 1981-03-20 PT PT72703A patent/PT72703B/pt unknown
- 1981-03-20 GR GR64460A patent/GR73038B/el unknown
- 1981-03-20 DE DE8181102132T patent/DE3167270D1/de not_active Expired
- 1981-03-20 CA CA000373477A patent/CA1168154A/en not_active Expired
- 1981-03-20 NZ NZ196571A patent/NZ196571A/xx unknown
- 1981-03-20 DD DD81228491A patent/DD157535A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 IE IE617/81A patent/IE51035B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 AU AU68567/81A patent/AU542560B2/en not_active Expired
- 1981-03-20 FI FI810870A patent/FI75991C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 PL PL1981230236A patent/PL138377B1/pl unknown
- 1981-03-20 HU HU81723A patent/HU185630B/hu unknown
- 1981-03-20 ZA ZA00811896A patent/ZA811896B/xx unknown
- 1981-03-21 IN IN306/CAL/81A patent/IN153498B/en unknown
- 1981-03-21 EG EG155/81A patent/EG15051A/xx active
-
1987
- 1987-02-26 SG SG207/87A patent/SG20787G/en unknown
- 1987-07-09 HK HK527/87A patent/HK52787A/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-30 MY MY517/87A patent/MY8700517A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4829083A (en) | Stabilization of mercury-containing preservatives in ophthalmic medicaments | |
| RU2436568C2 (ru) | Самоконсервирующиеся водные фармацевтические композиции | |
| US5185372A (en) | Stable aqueous preparation | |
| EP1016406B1 (en) | Ophthalmic compositions for soft contact lens comprising terpenoid | |
| EP2200650B1 (en) | Buffer solutions having selective bactericidal activity against gram negative bacteria and methods of using same | |
| FI75991B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av stabil isotonisk vaetskekomposition, vilken kan anvaendas som oegonmedicinpreparat. | |
| EP1666027A1 (en) | Ophthalmic composition for contact lens | |
| EP2281554A1 (en) | Eye drop composition comprising ketotifen | |
| CA3019748C (en) | Ophthalmic composition comprising pvp-i | |
| NO339109B1 (no) | Konserverende sammensetning for oftalmisk anvendelse | |
| KR101322527B1 (ko) | 잔탄 검 및 테르페노이드를 포함하는 점안제 | |
| US4415564A (en) | Pharmaceutical preparation for treating glaucoma and ocular hypertension | |
| WO2008036855A2 (en) | Self-preserved aqueous pharmaceutical compositions | |
| JPS57146723A (en) | Pharmaceutical preparation having improved absorption | |
| Anger et al. | Preservation of Dispersed Systems | |
| JP3208166B2 (ja) | アミノ酸含有輸液の安定化方法 | |
| EP1551464B1 (en) | Use of paraben comprising compositions | |
| JPS6310730A (ja) | 安定な水性液剤 | |
| HK1148675A (en) | Eye drop composition comprising ketotifen | |
| HK1027764B (en) | Ophthalmic compositions for soft contact lens comprising terpenoid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |