PL116527B1 - Process for manufacturing novel substituted 2-phenyliminoimidazolidines - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych 2-fenyloiminoimidazolidyn 0 wartosciowych wlasciwosciach terapeutycznych, znajdujacych zastosowanie w chorobach naczyn wiencowych, zwlaszcza w arytmii serca.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym R oznacza grupe 2-bromo-4,5-dihydroksy- fenylowa, 3-chloro-4-hydroksyfenylowa, 4-bromo- -2,5-dihydroksyfenylowa, 3,5-dihydroksyfenylowa, 5-chloro-2,4-dihydroksyfenylowa, 3-hydroksy-4-niety- lofenylowa lub 3,4,5-trihydroksyfenylowa. 2-fenyloiminoimidazolidyny wskutek ich wyróz¬ niajacych sie wlasciwosci farmakologicznych i tera¬ peutycznych wzbudzaly juz od dawna silne zaintere¬ sowanie. Stad zwiazki tego rodzaju sa juz w litera¬ turze wielokrotnie opisane, np. w belgijskich opi¬ sach patentowych nr 623 305, 653 933, 687 656, 687 657 i 705 944, wraz z podaniem najwazniejszych sposo¬ bów ich wytwarzania.W brytyjskich opisach patentowych nr 1230 583, 1 230 482, 1 229 993 i 1 180 766 oraz w opisie RFN nr 2 259 160 omówione sa zwiazki, których wzór ogólny jest taki, jak wzór ogólny 1 obejmujacy zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku. Zwiazki te stanowia przy tym wyselekcjonowana grupe i choc objeta wzorem ogólnym z cytowanych wyzej patentów, charakteryzuja sie jednak odmiennymi wlasciwosciami farmakologicznymi. Nie zostaly one w wyzej wymienionych patentach opisane ani scha¬ rakteryzowane. Znane fenyloaminoimidazolidyny wy- 10 15 20 25 do kazuja tylko dzialanie obnizajace cisnienie krwi, uspokajajace i rozszerzajace naczynia. W odróznie¬ niu od nich wyselekcjonowana grupa zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku posia¬ da bardzo silne dzialanie zmniejszajace" czestotli¬ wosc bicia serca. Wlasciwosc ta jest zupelnie nie¬ oczekiwana i ze znanego stanu techniki byla zupelnie niemozliwa do przewidzenia.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez poddanie zwiazku o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R2 oznacza grupe 2-brómo-4,5-dimetoksyfenylo- wa, 3-chloro-4-metoksyfenylowa, 4-bromo-2,5-dime- toksyfenylowa, 3,5-dimetoksyfenylowa, 5-chloro-2,4- ^dimetoksyfenylowa, 3-metoksy-4-metylofenylowa lub 3,4,5-trimetokfeyfenylowa, eterowemu rozszczepie¬ niu za pomoca mocnych kwasów.Rozszczepienie eterowe przeprowadza sie korzyst¬ nie w stezonym kwasie bromowodorowym w podwyzszonej temperaturze. Mozna je równiez przeprowadzic przez dzialanie kwasami Lewis'a, w warunkach znanych z literatury. Zamiana grupy metoksylowej na hydroksylowa powoduje otrzyma¬ nie zwiazków o nieoczekiwanych wlasciwosciach.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 wytwarza sie przez reakcje izotiomoeznika o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, lub jego soli addy¬ cyjnych z kwasem, z etylenodiamina lub jej sola addycyjna z kwasem.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku 2-feny¬ loiminoimidazolidyny o wzorze ogólnym 1, mozna 116 52710 15 20 25 ¦ :-:N ¦":'¦'... 3 I W- W'vA" . v:?^'"^ w znany sposób przeprowadzic w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Do wy¬ tworzenia soli odpowiednimi kwasami sa, np. kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodówodorowy, kwas fluorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosfo¬ rowy, kwas azotowy, kwas octowy, kwas propiono- wy, kwas maslowy, kwas kapronowy, kwas wale¬ rianowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas malonowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas jablkowy, kwas benzoesowy, kwas p-hydro- ksybenzoesowy, kwas p-aminobenzoesowy, kwas ftalowy, kwas cynamonowy, kwas salicylowy, kwas askorbinowy, kwas metanosulfonowy, 8-chloroteofi- lina itp.Nowe 2-fenyloiminoimidazolidyny o wzorze ogól¬ nym 1 i ich sole addycyjne z kwasami posiadaja wartosciowe wlasciwosci terapeutyczne. Dzialaja one isilnie zwalniajac tentno i przeto nadaja sie w terapii chorób wiencowych. Wplyw na czestotli¬ wosc bicia serca badano na królikach jak i na rdze¬ niu kotów. Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie dojelito- wo lub pozajelitowe Dawka wynosi od okolo 0,1 do 80 mg, zwlaszcza 0,5—30 mg.Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole addycyjne z kwa¬ sami mozna stosowac równiez z innymi substancja¬ mi czynnymi. Odpowiednimi galenowymi formami uzytkowymi sa, np. tabletki, kapsulki, czopki, roz¬ twory lub proszki, przy czym do ich wytwarzania uzywa sie zwykle stosowane galenowe srodki po¬ mocnicze, nosniki, srodki rozkruszajace lub nadajace poslizg lub substancje powodujace osiagniecie prze¬ dluzonego dzialania.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynala¬ zek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Bromowodorek 2-(24romo-4,5- -dihydroksyfenyloimino)-imidazolidyny o wzorze 5, podanym na schemacie 1. 3,60 g zasady 2-(2-bromo-4,5-dimetoksyfenyloimi- no)-imidaizplidyny o wzorze 4 (0,012 mola) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna razem ze 100 ml 48% HBr w lazni olejowej podczas mieszania przez 8 godzin. Nastepnie HBr odciaga sie w prózni i pozostalosc rozpuszcza sie CH8OH. Po oczyszczeniu za pomoca wegla aktywnego i przesaczeniu wytraca sie eterem biale krysztaly. Po wyodrebnieniu i wy¬ suszeniu otrzymuje sie 2,95 g, co odpowiada 90,35% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 203—205°C, wartosc Rf=0,4, eluent: 75 sec. butanolu, 15 kwasu mrówkowego, 10 wody, nosnik: zel krze¬ mionkowy, widzialnosc: plattynian jodu.Wytwarzanie zwiazku wyjsciowego zachodzi przez bromowanie 2-(3,4-dimetoksyfenyloimino)-imidazoli- dyny.Przyklad II. Bromowodorek 2-(3-chloro-4-hy- droksyfenyloimino)-imidazolidyny o wzorze 7 na schemacie 2. 8 g bromowodorku 2-(3-chloro-4-metoksyfenylo- imino)-imidazolidyny o wzorze 6 (0,026 mola) ogrze¬ wa sie mieszajac razem ze 125 ml 48% HBr w lazni olejowej pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin.Nastepnie HBr odparowuje sie w prózni i pozosta¬ losc rozpuszcza w metanolu. Po oczyszczeniu weglem aktywnym i przesaczeniu wytraca sie eterem bez- 40 45 55 60 otrzymuje sie 5,60 g produktu/ co oagowiada'73J6% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia: 224—225°C, wartosc Rf=0,4, eluent: 75 sec. butanolu, 15 kwasu mrówkowego, 10 wody, nosnik: zel krze¬ mionkowy, widzialnosc: promienie nadfioletowe lub platynian potasowojodowy.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie przez reakcje 3-chloro-4-metoksyaniliny do soli izotiuroniowej i jej reakcje z etylenodiamina.Przyklad III. Bromowodorek 2-{44romo-2,5- -dihydroksyfenylaimino)-imidazoliayny o wzorze 9 na schemacie3. ' 6 g bromowodorku 2-(4rbromo-2,5-dimetoksyfeny- loimino)-imidazolidyny o wzorze S (0,0157 mola) ogrzewa sie do wrzenia razem ze 100 ml 48% HBr w lazni olejowej przez 6 godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Nastepnie przezroczysta, jednorodna mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez noc w lodówce, wy¬ dzielone krysztaly odciaga sie i przemywa eterem.Po wysuszeniu otrzymuje sie 0,95 g produktu, co od¬ powiada 17,15% wydajnosci teoretycznej. Tempera¬ tura topnienia: 219—220°C, wartosc Rf=0,5 w eluen- cie: 75 sec. butanolu, 15 kwasu mrówkowego, 10 wo¬ dy, nosnik: zel krzemionkowy, widzialnosc: platy¬ nian potasowojodowy.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie przez bromo¬ wanie 2-(2,5^dimetoksyfenyloimino)-imidazolidyny.Przyklad IV. Bromowodorek 2-(3,5-dihydro- ksyfenyloimino)-imidazolidyny o wzorze 11 na sche¬ macie 4. 6,05 g bromowodorku 2-(3,5-dimetoksyfenyloimi- no)-imidazolidyny o wzorze 10 (0,02 mola) ogrzewa sie razem ze 100 ml 48% HBr mieszajac przez 2,5 godziny pod chlodnica zwrotna. Nastepnie usuwa sie w prózni HBr. Dla wyodrebnienia stalej substancji miesza sie z eterem, odciaga i po przemyciu eterem suszy. Wydajnosc wynosi 4,9 g, oo odpowiada 89,37% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 127—128°C. Wartosc Rf=0,5 w eluencie: 75 sec. buta¬ nolu, 15 kwasu mrówkowego, 10 wody, nosnik: zel krzemionkowy G z swiecacym pigmentem ZS. Wi¬ dzialnosc: nadfiolet i platynian potasowojodowy.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie przez reakcje 3,5-dimetoksyaniliny i tiocyjanianu amonu, metylo- wanie do soli S-metyloizotiuroniowej i jej konden¬ sacje z etylenodiamina.Przy kla d V. Bromowodorek 2-(5-chloro-2,4- -dihydroksyfenyloiminoj-imidazolidyny o wzorze 13 na schemacie 5. 10 g 2-(5-chloro-2,4-dimetoksyfenyloimino)Jimida- zolidyny o wzorze 12 (0,03 mola) ogrzewa sie w 150 ml 48% HBr przez 6 godzin pod chlodnica zwrotna.Homogeniczna przezroczysta mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez noc w lodówce, odciaga wy¬ dzielone krysztaly i przemywa eterem. Po wysusze¬ niu otrzymuje sie 5,6 g produktu, co odpowiada 60,5% wydajnosci teoretycznej. Wartosc Rf=0,5 w eluencie: 75 sec. butanolu, 15 kwasu mrówkowego, 10 wody.Nosnik: zel krzemionkowy, widzialnosc: platynian potasowojodowy.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie przez reakcje jodku N-(5-chloro-2,4-dimetoksyfenylo)-S-metyloizo- tiurbniowego z etylenodiamina. postaciowy produkt. Po wyodrebnieniu i wysuszeniu 65 Przyklad VI. Bromowodorek 2-(3-hydroksy-116 527 6 -4-metylofenyloimino)-imidazolidyny o wzorze 15 na schemacie 6. 6,61 g zasady 2-(3-metoksy-4-metylofenyloimino)- -imidaolidyny o wzorze 14 (0,032 mola) razem ze 100 ml 48% HBr ogrzewa sie mieszajac przez 12 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie odpedza sie HBr w prózni i pozostalosc rozpuszcza w metanolu.Po przesaczeniu wytraca sie produkt eterem. Kryis- talizat odciaga sie, przemywa eterem i suszy. Otrzy¬ muje sie 4,85 g produktu, co odpowiada 55,65% wy¬ dajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 164— —165°C, wartosc R*: 0,4 w eluencie: 75 sec. buta¬ nolu, 15 kwasu mrówkowego, 10 wody. Nosnik: zel krzemionkowy G z swiecacym pigmentem ZS.Widzialnosc: promienie nadfioletowe i platynian potasowojodowy.Przyklad VII. Bromowodorek 2-(3,4,5-trihy- droksyfenyloiminoj-imidazolidyny o worze 17 na schemacie 7. 8 g zasady 2-(3,4,5-trimetoksyfenyloimino)-imida- zolidyny o wzorze 16 (0,032 mola) razem z 150 ml 48% HBr ogrzewa sie w lazni olejowej przez 5 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie w prózni do polowy objetosci, po czym oziebia sie przez noc w lodówce. Wystepuje bezpostaciowy osad, który po wyodrebnieniu i wy¬ suszeniu wynosi 7,3 g, co odpowiada 78,6% wydaj- 10 15 20 25 nosci teoretycznej. Temperatura topnienia 204— —206°C, wartosc Rf: 0,3 w eluencie: 75 sec. butanolu, 15 kwasu mrówkowego, 10 wody, widzialnosc: platy¬ nian potasowojodowy, nosnik: zel krzemionkowy G.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie przez reakcje Nj(3,4,5-trimetoksyfenylo)-S-metyloizotiomocznika z mono-ptoluenosulfonianem etylenodiaminy.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych podstawionych 2-fe- nyloimino-imidazolidyn o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R oznacza grupe 2-bromo-4,5-dihydroksyfeny- lowa, 3-chloro-4-hydroksyfenylowa, 4-bromo-2,5^di- hydroksyfenylowa, 3,5-diliydroksyfenylowa, 5-chlo- ro-2,4-dihydroksyfenylowa, 3-hydroksy-4-metylofe- nylowa lub 3,4,5-trihydroksyfenylowa, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza grupe 2-bromo-4,5-dimetoksyfenylowa, 3-chloro-4-meto- ksyfenylowa, 4-bromo-2,5-dimetoksyfenylowa, 3,5- -dimetoksyfenylowa, 5-chloro-2,4-dimetoksyfenylo- wa, 3-metoksy-4-metylofenylowa lub 3,4,5-trimeto- ksyfenylowa, poddaje sie eterowemu rozszczepieniu za pomoca mocnych kwasów i otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w dole addycyjne z kwasami.R-N=C J N H H£0 3 V_ NH_CH2 l-LC0-fVN=c'x | A NH~CH, Br 2 HBr NH-CH2 H0-V_/"N=c( I x HBr . NhTCI-L Br L WZÓR 1 WZÓR U WZÓR 5 H o N-i R2-N^] H WZÓR 2 S-CH.Cl \-^ NH_CH2 H3C0-^J-N=C^ | NH CHj R-N=C / \ WZÓR 6 NH.SCHEMAT 1 HBr \_ NH_CH2 -Om ¦ | *HBr NH~CHo WZÓR 7 WZ0R 3 SCHEMAT 2116 527 OCH.W NH f-* NH CCH3 x Br HBr OH y-J NH^ Br-( yN=C' J *HBr ^ NH' OH WZÓR 8 WZÓR 9 SCHEMAT 3 H3CO H3CO' NH — N=C' xHBr NH HBr HO W NH_, Q-n=cQ x r^ nh HO HBr WZÓR 10 WZÓR 11 SCHEMAT 4 OCH./ NH Cl xHBr OH NH HBr HO^J^N=C; ^ x HBr / NH Cl WZÓR 12 WZÓR 13 SCHEMAT 5116 527 HP, i, *. NH-, NH HBr HO V^ NH.H3C-0'N=C(~| xHBr NH- WZÓR 14 WZÓR 15 SCHEMAT 6 H3CO H3CO- )~\\ H3CO NH_CH9 N=CN_| NH ChU HBr HO NH H0-/VN = C' ] x HBr / NH HO WZÓR 16 WZÓR 17 SCHEMAT 7 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (5)

Zastrzezenie patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 2-fe- nyloimino-imidazolidyn o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R oznacza grupe 2-bromo-4,5-dihydroksyfeny- lowa, 3-chloro-4-hydroksyfenylowa, 4-bromo-2,5^di- hydroksyfenylowa, 3,5-diliydroksyfenylowa, 5-chlo- ro-2,4-dihydroksyfenylowa, 3-hydroksy-4-metylofe- nylowa lub 3,4,5-trihydroksyfenylowa, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza grupe
2. 2-bromo-4,5-dimetoksyfenylowa,
3. 3-chloro-
4. 4-meto- ksyfenylowa, 4-bromo-2,
5. 5-dimetoksyfenylowa, 3,5- -dimetoksyfenylowa, 5-chloro-2,4-dimetoksyfenylo- wa, 3-metoksy-4-metylofenylowa lub 3,4,5-trimeto- ksyfenylowa, poddaje sie eterowemu rozszczepieniu za pomoca mocnych kwasów i otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w dole addycyjne z kwasami. R-N=C J N H H£0 3 V_ NH_CH2 l-LC0-fVN=c'x | A NH~CH, Br 2 HBr NH-CH2 H0-V_/"N=c( I x HBr . NhTCI-L Br L WZÓR 1 WZÓR U WZÓR 5 H o N-i R2-N^] H WZÓR 2 S-CH. Cl \-^ NH_CH2 H3C0-^J-N=C^ | NH CHj R-N=C / \ WZÓR 6 NH. SCHEMAT 1 HBr \_ NH_CH2 -Om ¦ | *HBr NH~CHo WZÓR 7 WZ0R 3 SCHEMAT 2116 527 OCH. W NH f-* NH CCH3 x Br HBr OH y-J NH^ Br-( yN=C' J *HBr ^ NH' OH WZÓR 8 WZÓR 9 SCHEMAT 3 H3CO H3CO' NH — N=C' xHBr NH HBr HO W NH_, Q-n=cQ x r^ nh HO HBr WZÓR 10 WZÓR 11 SCHEMAT 4 OCH. / NH Cl xHBr OH NH HBr HO^J^N=C; ^ x HBr / NH Cl WZÓR 12 WZÓR 13 SCHEMAT 5116 527 HP, i, *. NH-, NH HBr HO V^ NH. H3C-0'N=C(~| xHBr NH- WZÓR 14 WZÓR 15 SCHEMAT 6 H3CO H3CO- )~\\ H3CO NH_CH9 N=CN_| NH ChU HBr HO NH H0-/VN = C' ] x HBr / NH HO WZÓR 16 WZÓR 17 SCHEMAT 7