LT3015B

LT3015B - 4,13-dioksabiciklo£8.2.1|tridekanono dariniai, ju gavimo budas, tarpiniai produktai jiems gauti ir juos turincios farmacines kompozicijos

Info

Publication number: LT3015B
Application number: LTIP187A
Authority: LT
Inventors: Dagmar Hoeltje; Ulf Preuschoff; Christian Eeckhout
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1992-01-07
Filing date: 1992-12-22
Publication date: 1994-08-25
Also published as: DZ1652A1; NO930029D0; HUT66234A; NO179586B; LV10458A; CN1033646C; CA2086811C; ES2104808T3; RU2107070C1; KR100273937B1; CA2086811A1; NO179586C; IL104158A0; HU210216A9; EP0550895A1; JP3300084B2; TW238308B; LV10458B; FI930051A0; ATE155478T1

Description

Išradimas apima naujus N-pavaduotus [’2R, ' 3R (2R',3R'), 6R, 7S SS, 9R, 10R] -3-(2’,3'-dihidrosksipent-2’-ii)-7[ (2,- 6-didezoksi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo-.

heksopirahozil)- oksi] -9-r [ (3, 4, 6-tridežoksi-3-aminoβ-D-ksilo-heksopiranozil -oksi] -2, 6, 8, 10, 12pentamentil-4, 13~dioksabiciklo[ 8.2.1] ' tridec-12-en--5ono junginius, turinčius mo.tilin-agonįstines savybes, šių' junginių rūgštinąs druskas,' šiuos junginius turinčias farmacines kompozicijas, jų gavimo būdą bei šių junginių tarpinius produktus. Sutinkamai su .šiuo išradimu, junginiai yra iš eritrpmicino A gauti * ciklu susiaurinti N-demeti*l-N~izopropilo dariniai.

Antibiotikas, eritromicinas A be savo antibiotinio poveikio taip pat. turį nepageidaujamų antibiotikams pašalinių' poveikių į skrandžio-žarnyno sistemą, be to, sąlygoja didelį skrandžio-žarnyno sistemos susitraukimo suaktyvėjimą, pasireiškianti skrandžio ir žarnyno spazmomis, šleikštuliu, vėmimu ir viduriavimui

Čia pateikta keletas -mėginimų· modifikuoti - eritromiciną · A,* norint gauti darinius, kurių antibiotinis poveikia faktiškai · nėra ilgesnis už nemodifikuoto eritromicino įtaką virškinimo trakto patentas 0 34 9 .100 A2 kompozicijas,

A,- . bet kurie turi peristaltikai. Europos atskleidžia farmacines kurios * kaip gastroprokinetiškai veiklią medžiagą turi ciklu susiaurintą eritromicino A darinį arba jo ketvirtines · druskas, . kurios cholinergiskai peristaltikai..

stiprina skrandžio

Šio išradimo . esmė yra naujų, ciklu, susiaurintų, eritromicino darinių, neturinčių antibiotinio poveikio, bet su naudingu efektu virškinimo trakto peristaltikai, sukūrimas.

Atrasta, jog nauji eritromicino A ciklu s'usifurinti Ndemetil-N-izopropilo junginiai pasižymi geriausiomis motilinagonistinėmis savybėmis, -palankiai stimuliuoja · virškinimo trakto^ peristaltiką ir stiprina stemplės apatinio sfink'terio· tonusą. Sutinkamai su išradimu medžiagos ,dėl savo veikimo profilio yra tinkamos gydyti .virškinimo trakto peristaltikos sutrikimus ir,' be to,· yra gerai toleruotinos.

Taigi, šis išradimas apima naujus [ 2R, 3R (2R’,3R'), 6R, 7S, 8S, 9R,'-10R]-3-(2 ’ ,'3 '-dihidroksipent-2 ’-ii)-2,

8, 10, 12-pentametil-4, 13-dioksabiciklo[ 8.2.1] tridec-12-en-5-ono darinius,išreikštus bendra I formule (žiūrėti I formulę), kur R1 žymi metilą ar vandenilį, taip pat stabilias ir· fiziologiškai toleruotinas jų rūgštinei druskas.

I ' formulės junginys, kur R¹ žymi metilą, yra ypač tinkamas.

I formulės junginiai gali būti gaunami žinomu metodu, įvedant izopropilo radikalą į [ 2R, 3R (2R',3R'), 6R,

7S,8S, 9R, “ 10R] -3-(2¹3'-dihidroksipent-2'-ii)-2, 6, 8,

10, 12-pentametil-4, 13-dioksabiciklo [8.2.1] tridec12-en-5-ono darinius, išreikštus bendra II formule (žiūrėti II formulę), kur R¹ turi anksčiau minėtą 'reikšmę ir, jei ’ pageidaujama, įvedant metilo radikalą R1 į gaunamą I formulės junginį, kur R¹ žymi vandenilį, arba eliminuojant metilo radikalą R¹ gaunamame - J formulės junginyje, kur R¹ -žymi metilą- ir, jei 'pageidaujama, ’ konvertuojant laisvus I formulės junginius į jų stabilias rūgštines druskas, arba konvertuojant rūgštines druskas į laisvus I formulės junginius.

Kad- įvesti izopropilo radikalą, II formulės' junginiai gali būti. alkilinami žinomu būdu. Alkilinimas yra

geriau atliekamas kaip re’dukcinis alkilinimas žinomu· ’ . f* .būdu, -veikiant II formulės junginius acetonu, esant redukcinėms sąlygoms. Pav., II formulės -junginiai gali· būti veikiami acetonu, dalyvaujant redukciniam agentui, pav.., borhidrido. ‘ komplekso junginiams: natrio cianoborhidridui, natrio triacetoksiborhidridui ar natrio borhidridui. Pageidaujant ,alkilinimas, ypač 11' * * , * · ·. - ♦ ·· formulės.junginių, kur .R¹ žymi . metilą, gali būti taip pat atliktas, veikiant izopropilo ‘halogenidu,., ypač izopropilo jodidu, ; arba izopropilo sulfatu, arba izopropilo sulfonatu. Alkilinimas ' atliekamas organiniame tirpiklyje, kuris 'reakcijos. sąlygomis yra inertiškas. Redukciniam alkilinimui kaip tirpiklis,', pav., gali, būti naudojamas acetono perteklius. .Taip’pat kaip tirpikliai, be' to,-- tinka cikliniai eteriai, tokie kaip tetrahįdrofuranaš ar dioksanas, · aromatiniai / angliavandeniliai, tokie kaip toluolaš arba kiti žemesnieji akoholiai. Alkilinimas gali būti atliekamas, prie temperatūrų, kurios' yra ’tarpinės tarp kambario .20 temperatūros ir tirpiklio virimo temperatūros.

Alkilinimas izopropilo dariniu,' pav.,‘ izopropilo e

halogenidu, tokiu kaip izopropilo jodidas, yraatliekamas esant bazei, kaip, pav., šarminio metalo karbonatui ar tretiniam organiniam aminui.

- ' i Pageidaujant, gaunamas I formulės junginys, kur R¹ žymi vandenilį, gali būti vėliau alkilinamas žinomu būdu, kad gauti atitinkamą' N-'metilo >junginį. Alkilinimas gali būti atliekamas žinomu būdu, veikiant metilo halogenidu, arba kaip redukcinis alkilinimas; veikiant formaldehidu, esant redukcinėms sąlygoms, ir gal-i būti vykdomas, . pav.\ sąlygomis, nurodytomis II formulės junginių alkilinimui,

Vėliau, pageidaujant, metilo radikalas gali būti eliminuotas iš I formulės junginio, kur R¹ žymi metilą. Demetilinimas gali būti atliekamas žinomu būdu, junginį veikiant halogenu, ypač jodu ' ir / ; arįa bromu inertiniame tirpiklyje, esant atitinkamai bazei. Atitinkamos’ bazės yra šarminių- metalų hidroksidai ir šarminių metalų ^silpnų organinių rūgščių druskos.

Demetilinimas geriau· yra. atliekamas, esant silpnam šarminiam pH geriau žemiau 9, kad nevyktų pašalinės .hidrolizės reakcijos.I formulės -'junginiai iš reakcijos mišinio gali būti 10 išskirti ir išvalyti -žinomu būdu. Rūgštinės druskos gali būti standartiniu būdu' konvertuojamos į laisvas bazes, o pastarosios, pageidaujant, žinomu būdu gali būti konvertuojamos ’,į farmakologiškai toleruotinas .rūgštines druskas. Kad išvengti pašalinių hidrolizės 15 reakcijų, tikslinga naudoti tiktai ekvivalentinius rūgščių kiekius,' būtinus druskos sudarymui.

Atitinkamų farmakologiškai priimtinų I formulės junginių rūgštinių druskų pavyzdžiai yra jų neorganinių rūgščių druskos,-pav., angliarūgšties, hidrohalbgenlnių rūgščių, ypač druskos rūgšties, ar organinių rūgščių, pa-v., žemesniųjų -alifatinių mono- ar dikarboksilinių rūgščių, tokių, kaip maleino rūgšties, fumaro rūgšties, pieno rūgšties, vyno rūgšties, druskos.

.

Pradiniai II formulės junginiai literatūroje* iki šiol bar nebuvo aprašyti. Pagal šį išradimą II formulės junginiai yra vertingi tarpiniai produktai, gaunant farmakologiškai aktyvius junginius, pav., I formulės junginius.

II formulės junginiai gali būti gauti iš III formulės eritromicino A (žiūrėti III formulę) žinomu būdu. Tuo būdu, eritromicinas A pradžioje gali būti mono- ar di-.

demetilinamas, veikiant halogenu, pageidautina jodu, inertiniame tirpiklyje, esant atitinkamai.bazei, žinomu būdu, pav., būdu, aprašytu DE-A -21 54 032. Atitinkamų bazių pavyzdžiai: šarminių.metalų hidroksida-ί, šarminių metalų karbonatai ir . šarminių metalų silpnų karboksilinių rūgščių druskos, tokios kaip, pavšarminių metalų acetatai ar ' propionatai.

Atitinkamai nuo'- . -1 iki · 5 halogeno ekvivalentų eritromicino kiekiui pageidautina naudoti demetilinantBazės kiekį pageidautina taip parinkti, kad pH būtų 5-9 ribose, norint 'išvengti pašalinių hidrolizės -a-r alkoholizės reakcijų. Tinkami tirpikliai': metanolis, cikliniai eteriai, kaip, pav., dioksanas ar tetrahidrofuranas, dimetilformamidas . arba aukščiau minėtų tirpiklių mi iniai su vandeniu.' Atitinkamai demetilinimas atliekamas prie temperatūrų,, esančių tarp kambario ' temperatūros ir 50°C.’ Reakcja gali' būti pagreitinta, apšvitinus šviesa, pav., šviesa, kurios bangos ilgis virš 290 nm, gaunama žemo slėgimo gyvsidabrio lempos' su kvarco ar karščiui atsparaus stiklo (pav., Pyrex^Rj filtru- pagalba. Priklausomai' nuo ' . panaudoto halogeno. -.kiekio reakcijos metu' gaunamas

- monodemetilintas arba didemetįlintas produktas.

Monodemetilintas produktas dažniausiai- gaunamas, kada naudojamas vienas halogeno ekvivalentas, o didemetilintas produktas - kada naudojama 2 ar daugiau halogeno ekvivalentų. Pageidaujant, didemetilintą produktą galima gauti iš prieš tai gauto monodemetilinto produkto.

Mono- ar didemetilintas eritromicinas gali būti konvertuojamas žinomu būdu, veikiant silpna rūgštimi, į atitinkamą mono- ar didemetilintą - 8,9anhidroeritromicino A 6,9-hemiketalį, išreikštą bendra IV formule (žiūrėti IV formulę), kur R¹ žymi vandenilį ar metilą. Hemiketalis·gali susidaryti, pav., veikiant ledine acto rūgštimi ar praskiesta neorganine rūgštimi prie temperatūrų, esančių tarp kambario-temperatūros ir apytiksliai 50°C.

IV formulės eritromicino struktūros junginiuose 14-os narių laktcno žiedo ciklo susiaurinimas gali būti atliktas žinomu būdu ' intramolekulinės translaktonizacijos metodu, gaunant 12-os narių laktono žiedą ' su II formulės junginius atitinkančiu išsidėstymu. Kad tai atlikti, IV formulės junginiai yra kaitinami žinomu būdu, esant temperatūrai - 40-70°C. ribose, geriausia, prie reakcijos mišinio virimo taško. Ypatingai tinkamos bazės yra šarminių metalų karbonatai, nors organinės bazės, kaip antai, tretiniai aminai, ypač tretiniai žemesnieji alkįlaminai yra taip pat tinkami. Chirališkumo centrų konfigūracija nesikeičia siaurėjant .ciklui.

Nauji -I formulės junginiai ir jų fiziologiškai toleruotinos rūgštinės druskos pasižymi įdomiomis farmakologinėmis savybėmis, ypač motinil-agonistinėmis sayybėmis, stimuliuojančiomis virškinimo trakto peristaltiką. Jįe nepasižymi antibiotiniu poveikiu ir turi aukštą ' .selek'tyvinį giminingumą ' motilino receptoriams, tada . kai dozės ribose su motilinagonistiniu efektyvumu jie rodo iš esmės netinkamą giminingumą kitiems virškinimo trakto receptoriams, kaip antai, adrenalino, acetilcholino, histamino, dofamino bei seretonino receptoriams.

Sveikame būvyje autonominė nervų sistema ir hormonai virškinimo trakte veikia sutartinai, užtikrindami reguliuojamą suvartoto maisto virškinimą ir sukeldami kontroliuojamą .virškinimo trakto susitraukinėj imą ne tiktai netrukus po maisto įsiurbimo, bet ir tada, kai virškinimo traktas yra tuščias. Motilinas yra žinomas virškinimo trakto peptidinis hormonas, ' , kuris stimuliuoja virškinimo trakto perstaltiką ir indukųoja koordinuojamą peristaltiką visame virškinimo trakte nevalgius ir po maisto įsiurbimo.

I formulės junginiai rodo fiziologinius efektus, panašius į motilino sąlygotinuš, kadangi jie vekia kaip agon'istai motilino receptoriams. Tačiau' I formulėsjunginiai rodo ‘ ryškius stimuliuojančius efektus virškinimo trakte ' ir esant Silpnesniam stemplės -Sfinkteriui. Ypač jie padidina skrandžio išsituštinimo greiti, ir ilgai trunkančią stemplės .sfinkterio tonuso ramybės būklę. Dėl 'savo į motiliną panašių efektų profilio medžiagos yra tinkamos gydyti patalpginius būvius, -susijusius su virškinimo trakto, peristaltikos sutrikimais ir. / arba chimuso afcpylimu iš skrandžio' -į stemplę. Todėl I formulės' junginiai; yra; skiriami dauguma atvejų: skrandžio išsituštinimo sutrikimai,· skrandžio-stemplės atpylimai, dispepsija, pasitaikantys storosios žarnos peristaltikos nenormalumai, pav., storosios žarnos dirglumas ( = dirglių žarnų sindromas, sutrumpintai . DŽS) bei pooperaciniai ' peristaltikos sutrikimai, pav.., žarnų užkietėjimas (žarnų • nepraeinamumas). ' ' ²⁰ ’

Γ formulės ' junginių efektyvios ' savybės* virškinimui re’guliuoti gali būti parodytos standartiniais farmakologiniais tyrimų metodais in vivo ir in vitro.

Tyrimų metodų aprašymas

1. Tiriamųjų medžiagų - jungimosi su . motilino receptoriais galios 'nustatymas.

. I formulės junginių giminingumas motilino .receptoriams yra nustatomas in vitro, naudojant -triušio -ertmės audinių homogenato frakciją. . Yra nustatomas radioaktyviai pažymėto' jodinto motilino, -išskirto iš motilino receptoriaus, susijungusio su- tiriamomis medžiagomis, išstūmimas.

Receptoriaus jungimosi naudojantis Borman ir kt (Regulatory'Peptides 15 (1986) jodu ^χ25 žymėtą tyrimai yra metodo atliekami, modifikacija 143-153) . Norint gauti motilinas fermento motiliną, v laktoperoksidazės pagalba žinomu būdu jodinamas, pav., metodu, analogišku aprašytam Bloom ir kt. (Scand. J. Gastroenterol.il (1976), 47-52).

Norint gauti naudojamą bandyme audinių homogenato frakciją iš ' triušio .ertmės, ' ertmė, iš kurios ’ yra pašalinta· gleivinė,-- yra susmulkinama ir homogenizuojama 1'0-kartiniame atšaldyto homogenižavimo buferio tūryje (50 mM tris - HC1 buferis, 250 mM sacharozės, 25 mM KC1, 10 mMCl_z, pH 7.4), pridėjus inhibitorių (1 mM, jodacetąmido, 1 μΜ . pepstatino, 0.1 mM metilsuifonilfluorido, 0.1 g/1 tripsino inhibitoriaus, 0.25 g/1 baėitracino) homogenizatoriuje 15 sek., esant 1500 aps./min. greičiui. Tada homogenizatas 15 min. yra centrifuguojamąs prie . 1000’ g, gautos nuosėdos 4 'kartus plaunamos -su homogenizavimo buferiu ir resuspenduojamos 0.9 % koncentracijos natrio chlorido tirpale (tūryje, attekančiame S^kartinį ertmės kiekį pagal svorį). Šiuo būdu gauta - audinių frakcija, vadinama '/žaliu membranų preparatu, yra naudojama bandymams.

Jungimosi .bandymui 200 μΐ žalios membranų * frakcijos -(0.5-1 mg proteino), ištirpintos 400 μΐ A buferio (50 mM tris - HCl buferis, 1.5 % BSA, 10 mM MgCl_z, pH 8.0),' yra inkubuojama su 100 μΐ jodinto motilino, _ištirpinto B buferyje .(10 mM tris - HCl. buferis, 1 % BSA, pH

8) (galutinė koncentracija 50 mM), 60 min. prie 30°C.

Reakcija yra sustabdoma, pridėjus 3.2 ml atšaldyto B buferio, ir susijungęs bei nesusijungęs motilinai vienas nuo kito yra atskiriami centrifuguojant (1000 g,. 15 min.). Nuosėdos, gautos nucentri'f ugavus, yra perplaunamos B buferiu ir įvertinamos gama indikatoriaus- pagalba. Išstūmimo tyrimai yra atliekami, į inkubacinę terpę dedant didėjančius tiriamos , p · ' .medžiagos kiekius.. Naudojami tiriamųjų medžiagų tirpalai yra atitinkamų koncentracijų yandęreiniai' tirpalai, paruošti iš pradinių 60xl0^-4 M koncentracijos tirpalų.. Tiriamosios medžiagos, kurių tirpumas vandenyje yra ribotas, iš pradžių yra -tirpinamos. 60 % koncentracijos etanolyje, ir šis tirpalas yra tol skiedžiamas , vandeniu, kol ..etanolio koncentracija tirpale neviršija 1.6 % pagal . -tūrį.: Atskiros bandomosios medžiagos . IK₅₀ yra nustatoma iš gautų duomenų ir atitinka koncentraciją', kuri sukelia jodinto motilino specifinio jungimosi su motilino receptoriais apytiksliai 50 % inhibiciją. Iš po yra išskaičiuojama atitinkama. pIK₅₀ reikšmė. Šiuo metodu nustatyta.· I pavyzdžio medžiagai-pIK50 lygi 8.32.

2. Medžiagų poveikio į -srandžio išsituštinimo greitį nustatymas in vivo.

Skrandžio.išsituštinimo greičio nustatymas yra atliekamas naudojant skalikus, kurie prieš bandymą e

patyrė chirurginį stemplės fistulos įvedimą bei 12~ėš žarnos kanulės implantavimą. Praėjus 15 min. po bandomųjų medžiagų įvedimo į 12-ę žarną, alkani, turintys sąmonę šunys gavo 285 g pusiau kieto kaloringo maisto per stemplės fistulą. Atlaisvinti iš skrandžio mėginiai per 12-ės žarnos kanulę buvo surinkti 15 min. intervalais. Iš surinktų , skrandžio mėginių' yra išskaičiuojamas laikas, per kurį išsituština 50% skrandžio, laikas ’ pateikiamas .kaip ' ' skrandžio išsituštinimo matas.

Šiame bandymo modelyje I Pavyzdžio junginys parodė ryškų skrandžio išsituštinimo stimuliavimą,’ esant- 0.46 ųmol/kg dozei. Laikas, reikalingas ištuštinti 50 % skrandžio, sumažėjo nuo 46 min. kontrolinės grupės gyvuliams iki 27 min. gyvuliams, gavusiems tiriamąją medžiagą.

3. Medžiagų poveikio į stemplės sfinkterio ramybės būklės .tonusą nustatymas in vivo.

Šis nustatymas, yra atliekamas su paruoštais, alkanais, turinčiais sąmonę skalikais, kurięms- prieš bandymą buvo įstatyta stemplės .fistula ir 12~ės žarnos kanulė. Apatinio 'stemplės sfinkterio įtempimas .yra matuojamas perfuzuoto kateterio sistemos pagalba, kuri turi šoninę angą ir yra sujungta * su įtempimo davikliu ir automatinio užrašymo prietaisu. Kateteris yra įvestas (

per stemplės fistulą į skrandį ir, tada lėtai išimamas rankiniu būdu . (= traukimas per manometrą) . Pikas yra kada kateterio dalis iš šoninės angos apatinio stemplės sfinkterio aukšto užfiksūgjamas, praeina pro įtempimo zoną. Įtempimas, nustatomas iš šio piko.

išreikštas Hg/mm yra

Pradžioje kaip kontrolinis dydis šiuo būdu yra nustatomas stemplės sfinkterio bazinis įtempimas. Vėliau tiriamoji medžiaga yra įvedama' į 12-ę žarną ir, po.15 min. 2'min., intervalais 46 min. laikotarpyje yra matuojamas apatinio stemplės sfinkterio įtempimasYra išskaičiuojamas. įtempimo padidėjimas po tiriamosios .medžiagos įvedimo, lyginant su pirma nustatytu baziniu įtempimu.

Šiame bandyme bazinis stemplės sfinkterio tonusas buvo padvigubėjęs, davus I Pavyzdžio medžiagos 0.251 ųmol/kg dozę.- Šis efektas išliko bandymo metu 45 min.

Dėl savo poveikių į virškinimo .traktą I formulės » - J junginiai kaip farmacinės kompozicijos- yra tinkami gastroenterologijoje daugumai žinduolių, ypač žmonėms.,

Juos naudojant virškinimo' trakto ' peristaltikos sutrikimams gydyti.

Naudojamos individualios dozės .gali būti! skirtingos ir 5 natūraliai varijuoti priklaūsomai·nuo gydymo aplinkybių ir nuo vaistų skyrimo formos. Pav., parenteralinės formuluotės bendrai turės mažiau aktyvi'os medžiagos, negu oraliniu būdu vartojami prepaiataiNežiūrint, to, daugumai žinduolių, ypač žmonėms, yra tinkamos bendros vaistų .formos, turinčios nuo 5 iki 200 mg aktyvios medžiagos vienai dozei.

I formulės junginiai, kaip medicininiai -agentai, gali talpinti savyje stand.arti.nes' farmacijoje pagalbines medžiagas, kapsulių,' farmacinės sudarant farmacines kompozicijas tablečių, šupozitori jų ar tirpalų pavidalu.. Šios kompozicijos gali būti gaminamos žinomais metodais, naudojant standartinius· kietus nešėjus, tokius kaip, pav., --laktozė, . krakmolas, ' talkas arba praskiedžiančius skysčius,, kaip pav., vandenį, sočius aliejus ar' skystus .parafinus, ir -naudojant farmacijoje įprastas pagalbines medžiagas: tablečių dezintegrantus, soliubilizantus bei, apsauoines rnedžiaoas.

Sekantys pavyzdžiai yra skirti detaliam išradimo . aiškinimui, jokiu būdu nesiaurinant jo apimties.'

Pavyzdys:

[ 2R, 3R (2R', 3R'),6R, 7S, 8S, 9Ry 10R] -3-(2', 3^!dihidroksipent-2' -ii) -7~[ (2, 6~didezoksi-3~C~metil~3-0metil-a-L-riboheksopiranozil)-okši] -9-[ (3, 4, .. 6tridezoksi-3-(N-metil-N-izopropilamino)~0~D-ksiloheksopiranozil)-oksi]-2, 6, 8, 10, 12-pentametil-4, 1335 dioksabiciklo [8.2.1] tridec-12-en-5-onas (=· I formulęs junginys, R¹⁼ metilas).

A) N-demetileritromicino A paruošimas.

200 ml metanolio/vandens 8:2 mišinyje buvo ištirpinta 20 g eritromicino A { = 27.2 mmol) ir 11.2 g ( = 136.2 mmol) natrio acetato. Tirpalas buvo pašildytas^- iki 47°C. Tada, buvo pridėta '6.9 g ( - 136.2 mmol) jodo.

.Praskiesto vandeninio- natrio hidroksido tirpalo^- pagalbapH buvo palaikomas 8-9 ribose. ' Praėjus 3 vai., reakcijos mišinys buvo apdorotas, jį supilant į mišinį, kurį sudarė 1 1 . vandens ir 20 ml amonio hidroksido •tirpalo. Reakcijos^- mišinys 'buvo ekstrahuojamas etilo

-. acetatu, gautas organinis ekstraktas buvo plaunamas vandeniu, turinčiu. amonio hidroksido, ir koncentruojamas. Neapdorotas produktas,. likęs po tirpiklio pašalinimo, buvo perkristalinamas iš acetono/^monio hidroksido 50:3 tirpalo. Produkto lydymosi taškas l43~148°C.

B) N-demetil-8, 9-anhidroer'itromicino A 6, 9-hemiketalio (

- IV formulės junginys,' R¹ = metilas) paruošimas.

g produkto,.gauto A) pozicijoje, buvo ištirpinta 110 ml ledinės- acto rūgšties ir tirpalas buvo maišomas kambario temperatūroje mišinys buvo apdorotas, atšaldyto koncentruoto Reakcijos mišinys buvo organinis ekstraktas valandą. Po to reakcijos jį lašinant į leduose 400 ml amonio hidroksido* tirpalą, ekstrahuojamas etilo acetatu, buvo plaunamas vandeniu, o tirpiklis buvo pašalinamas. Neapdorotas'produktas,likęs nuosėdų pavidalų, buvo perkristalinamas pradžioje iš eterio, po to -iš metanolio. Buvo gauta 14 g švaraus produkto, kurio lydymosi taškas 145°C.

C)[ 2R, 3R {2R\ 3R’), 6R, 7S,’: 8S, 9R, .10R) -335 (2', 3^!-dihidroksipent-2'-ii)~7-[ 2, 6-didezoksi-3~Cmet.il-3~0-metil-a-L-ribo-heksopiranozil) -oksi]^- -9-[ 3, 4-,

6-tridezoksi-3-metilamino-3-D-ksilo-heksopiranozil)13 oksi]-2, 6, 8, 10, 12-pentameti’l-4, 13dioksajoici klo[ 8.2.1] tridec-12-en-5-oųo ( = II formulės junginys, R¹ =metilas) paruošimas.

5. 9.4. g ( =13.4 , mmčl.)' B) pozicijoje ' gauto produkto kartu su 1.9 g ( = 13.4 mmol) natrio karbonato metanolyje su pertraukomis buvo virinama 2.5 vai. Reakcijos mišinys buvo koncentruojamas,.< skiedžiamas vandeniu · ir ekstrahuojamas etilo acetatu. Neapdorotas .produktas, , likęs po- tirpiklio pašalinimo, b'uvo perkristalinamas iš izopropanolio. Gauta 7.1 g 'švaraus produkto, kurio lydymosi taškas 199-200°C, optinio sukimo, kampas • [ a] _D ²⁰ :-31.6° (C-l _r metanolis).

D) Pagrindinio junginio,gavimas.

g ( = 2.8 mmol) C) pozicijoje gauto produkto buvo tirpinamą metanolyje, nustatant tirpalo pH, lygų 4, praskiestos druskos .‘rūgšties pagalba. Į tirpalą· buvo dedama' 2 g molekulinio* sieto · (kalcio aliuminio silikato,· porų diametras 4 A'), acetono perteklius ir 0.¾ g· ( = 6.4 mmol) natrio cianoborhidrido. Reakcijos· mišinys buvo maišomas 12 vai. Molekulinis sietas buvo nu'filtruojamas, filtratas koncentruojamas, sumaišomas su vandeniu ir ekstrahuojamas etilo acetatu. Neapdorotas produktas,, likęs kaip nuosėdos po etilo acetato ekstrakto koncentravimo, buvo. valomas silikagelio chromatografijos pagalba (eliuentas - etilo acetatas / metanolis. , 95 :’5) . Gauta 1^4 g pagrindinio produkto, kurio lydymosi taškas l30~134°C; optinio sukimo kampas [ a] _D ²⁰ :-32.8°.

Pavyzdys:

[ 2R, 3R, (2R’, 3R'), 6R, 7S, 83, 9R, 10R]-3-(2', 3'd.ihidroksipent-2 '-ii)-7-[ 2, 6-didezoksi-3-C-metil~3~0metil- -L~ribo-heksopiranozil) -oksi] -9-[ (3, 4, 614 tridezoksi-3- (N-metil-N-izop'ropilamino) -β-D-ksiloheksopiranozil)-oksi] -2, 6, 8, 10, 12-pentametil-4, 13dioksabicįklo [ 8.2.1] tridec-:12-en~5-onas ( = . Į formulės junginys, R¹ = metilas).

A) N-demetilėritromicino A paruošimas’.

g eritromicino, ir 4.7 g natrio acetato (x 3 H₂O) buvo ištirpinama*200 ml metanolio / vandens 8:2 mišinio. Į tirpalą buvo.pridedama l,75g jodo ir reakcijos mišinys * min.· buvo •^švitinamas kvarco lempa . kambario temperatūroje. Po to buvo išgarinama pusė tirpiklio kiekio ir likęs mišinys buvo supilamas į 140 ml vandens » ir lOml amoniako mišinį. Reakcijos mišinys buvo 3 kartus ekstrahuojamas su 20. ml metilo t-butilo eteriu. Eterio 'ękstraktas buvo atskiriamas ir dalis eterio išgarinama. Reakcijos produktas buvo ’ paliekamas kristalintis ir buvo perkristalinamas iš acetono. Gauta • 2 g N-demetileritromicino A, ’

B) N-demėtil-8,9-anhidroeritromicino A 6,9-hemiketalio ( -IV formulės junginys, R¹ =metilas) paruošimui 2 g . A) pozicijoje gauto produkto buvo’ apdorojama kaip aprašyta'1B) -Pavyzdyje. Gauta 2.3 g hemiketalio kietos amorfinės medžiagos pavidalu.

C) [ 2E, 3R (2R', -3R’), 6R, 7S, 8S, 9R, 10R] -3-(2 ’, ’ 3'dihidroksipent-2’-ii)~7-[ ( 2, 6-didežoksi-3-C-metil-3O-metil-PG-L-ribo-heksopiranozil)-oksi]-9~[ (3, 4, 630 tride'zoksi-3-metil-amino-p~D~ksilo-heksopiranozil)...oksi] -2, 6, 8,. 10, 12-pentometil-4, 13-dioksabicklo [ 8.2.1] trideč-12-en-5-ono ( =11 formulės junginys,- R¹ = metilas) paruošimui 2.3 g produkto, gauto kaip aukščiau minėta, buvo apdorojama kaip aprašyta 1C).

• * ¹

Pavyzdyje. Gautas neapdorotas produktas buvo '' rekrištalinamas iš etilo acetato. Gauta 1.3 g švaraus produkto, kurio lydymosi taškas 199-202°C.

D). 1.3 g produkto, gauto kaip aukščiau minėta, buvo dedakia į 26 ml acetono ir 0.11 ml acto rūgšties mišinį.į reakcijos mišinį azoto atmosferoje dalimis' buvo dedama 0.6 g natrio' triacetoksiborhidrido ir mišinys 4 vai. buvo maišomas kambario temperatūroje. Po te buvo išgarinama 2/3 tirpiklio ir -nuosėdos buvo praskiedžiamos 40 ml' etilo acetato. Stipriai maišant buvo pridedama 65 ml sotaus natrio bikarbonato tirpalo.

Iš susidariusio skaidraus tirpalo buvo atskiriama organinė fazė, o vandeninė fazė buvo plaunama dar, kartą su 20 mi etilo acetato. Sujungtos organinės fazės buvo plaunamos su 13 ml vandens ir džiovinamos virš natrio ' ' * sulfato. Tirpiklis buvo išgarinamas, nuosėdos apdorojamos 20 ml .tolučio, o pastarasis tada išgarinamas. Gautas neapdorotas produktas buvo valomas, filtruojant per aliuminio oksido kolonėlę (25 g A1₂O₃, aktyvumo, lygis IT/.III), kaip eliuentą naudojant etilo

- acetatą. ; Tirpiklis'., buvo išgarinamas, nuosėdos ’ ištirpinamos verdančiame -etilo acetate. Po to buvo dedamas -n-heksanas ' tol, kol mišinys ' tapo drumstas. Produktas buvo paliekamas kristalinta, s šaltyje.

Susidarę kristalai vakuumo pagalba buvo nufiltruojami ir .perplaunami n-heksanu. Gauta 0.8 ,g pagrindinio junginio, kurio lydymosi taškas 128-135°C.

E) Norint konvertuoti pagrindinį junginį į jo acetatą, 1 g ( = 1.3 mmol) pagrindinio junginio buvo ištirpinama metanolyj-e ir· į tirpalą pridedama 0.08 ml ( = 1.3 mmol) ledinės acto rūgšties. .Po to ^£ tirpiklis buvo nusiurbiamas vakuumo pagalba, o susidaręs pagrindinio junginio acetatas džiovinamas. Pagrindinio junginio acetato lydymosi taškas 145-150^oC. Optinio -sukimo kampas [ a] ²⁰:-30.8° (C=l, metanolis).

Pavyzdys :

Buvo gaminamos tabletės su sekančia kompozicija (tabletei) :·[· 2R, 3R <2R’, 3R'), 6R, 7S,‘ 8S, 9R, 10R] -35 (2', 3 ’-dihidroksipėnt-2 ’-ii)-7-[ (2, 6-didezoksi-3-Cmetil-3-0-metil-a-L-ribo-heksopiranozil) -oksi] -9-[ (3, .

4, 6-tridezoksį-3- (N-metil-N-izopropilamino)'-0-D-ksiloheksopiranozil)-oksi] -2, 6, 8, 10, 12-~pentametil-4, 13dioksabicikl-o [ 8.2.1] tridec-12-en-5-onas (= I formų” ės

10	junginys, R¹ =.metilas).	20 mg
	Kukurūzų krakmolus	6 0 mg
	Laktozė .	135 -mg
	Želatina (10 % koncentracijos tirpalas)	6 mg

Aktyvi medžiaga, kukurūzų krakmolas ir laktozė 10 % koncentracijos želatinos tirpalo pagalba buvo pervestos į pastos būvį. Pasta buvo smulkinama ir gautos granulės 15 džiovinamos ant atitinkamo metalo lakšto prie 45°C.

- Išdžiovintos granulės buvo apdorojamos smulkinimo mašinoje . ir mikseryje sumaišomos su sekančiomis pagalbinėmis medžiagomis:

Talkas 5 mg

Magnio steara-tas · 5 mg

Kukurūzų krakmolas 9 mg, ir tada supresuojamos į 240 mg svorio tabletes.

Claims

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

Į. [ 2R, 3R' (2R', 3R’), 6R, 7S, -8S, 9R, 10R]-3-(2', 3'^

Dihidroksipent-2’-ii)-2, 6, 8, 10, 12-pentametil-4, 13dioksabiciklo -[8.2.1} tridec-12-en-5-ono dariniai, išreikšti, bendra I formule,

.......^J ' pj t

HO N-CHtCHj, k₃g metilą ar vandenili, bei jų kurioje R¹ reiškia stabilios ir. fiziologiškai toleruotinos rūgšties druskos.
2.. Junginiai pagal 1'punktą, kur R¹ žymi metilą.
3.' Farmacinė kompozicija, turinti standartines farmacines pagalbines medžiagas ir/arba nešėjus, b e's i s k i r i a. n t i tuo, kad turi efektyvų jungnio pagal 1 punktą kiekį.
4. [ 2R, 3R (2R', 3R'), 6R/7S, -8S, 9R, 10R] '-3- (2', 3'dihidroksipent-2’-ii)-2, 6, 8,10, 12-pentametil--4, 13dioksabiciklo [8.2.1] tridec-12-en-5-ono darinių, išreikštų bendra I formule,

P?

kurioje R¹ žymi metilą ar vandenilį 'bei jų stabilių ir fiziologiškai toleruotinų rūgščių besiskiriantis'. tūo,. kad ’ radikalą į [ 2R, 3R (2R', 3R') > 6R, (2', 3dihidroksipėnt-2'-ii)-2, pentamentil-4, 13-dioksabiciklo [ 8 ono darinius, bendros formulės II, druskų,gavimo būdas įveda izopropilo • 7S> 8S, 9R, 10R] -36, ’ 8', 10, 12.2.1] tridec-12-en-5- kurioje R¹ turi aukščiau 'nurodytą reikšmę ir, jei reikia metilo radikalą R¹ įveda į formulės I gaunamą junginį, 'kuriame R¹ žymi vandenilį- arba metilo radikalą R¹ pašalina 'iš formulės I gaunamo junginio, kuriame .R¹žymi metilą;· .ir,*’ jei reikia, laisvus I formulės jungnius paverčia jų stabiliomis rūgščių druskomis, arba stabilias rūgščių druskas paverčia laisvais I formulės junginiais.
5. [ 2R; ' 3R (2R*, 3R’),· 6R_; 7S_f 05, 9R, 10R] -3-(2 ’3 ·-dihidroksipent-2-2, ’ 6, 8, 10, 12-pentametil-4, 13dioksabiciklo [8.2.1] tridec-12~en-5~ono dariniai, išreikšti bendra II formule,