KR20080069234A - 에리트로마이신 화합물의 3'-다이메틸아미노기를탈메틸화시키는 방법 - Google Patents
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Abstract
에리트로마이신 화합물의 3'-다이메틸아미노기를 탈메틸화시키는 방법이 개시되어 있다.
Description
본 발명은 에리트로마이신 화합물의 3'-다이메틸아미노기를 탈메틸화시키는 방법에 관한 것이다.
위장(GI; gastrointestinal) 자동운동성은 소화기관을 통해 섭취된 물질의 질서있는 움직임을 통제하여 영양분, 전해질, 및 유체의 적절한 흡수도를 이루게 한다. 식도, 위, 소장 및 결장을 통한 GI 내용물의 적절한 이동은 관강내 압력, 및 내용물의 전방 움직임을 통제하고 역류를 방지하는 몇가지 괄약근의 국지적 조절에 의존한다. 정상 GI 자동운동성 패턴은 질병 및 수술과 같은 다양한 환경에 의해 손상될 수 있다.
GI 자동운동성 장애는 위마비 및 위식도 역류 장애(GERD; gastroesophageal reflux disease)를 포함한다. 위마비는 그 증상이 위통, 가슴쓰림, 구역질 및 구토를 포함하는데, 위 내용물을 비우는 것이 지연되는 것이다. GERD는 위 및 십이 지장 내용물이 식도로 역류함으로써 나나타는 다양한 임상적인 증상이다. 가장 통상적인 증상은 가슴쓰림 및 실어증으로, 식도 침식으로부터 혈액 손실도 발생하는 것으로 공지되어 있다. 손상된 GI 자동운동성이 관련된 GI 장애의 다른 예는 식욕부진, 담낭 저류, 수술후 마비성 장폐색, 경피증, 장 가성 폐색, 과민성 장 증후군, 위염, 구토 및 만성 변비(결장무력증)를 포함한다.
모틸린은 장 점막 안의 내분비세포에 의해 분비된 22-아미노산 펩티드 호르몬이다. GI 관에서 모틸린 수용체에 대한 그의 결합은 GI 자동운동성을 자극한다. 모틸린 작용제로서 작용하는 치료제("장운동 촉진제(prokinetic agent)")를 투여하여 GI 장애를 치료하는 방법이 제안되었다.
에리트로마이신은 악티노마이시즈 사카로폴리스포라 에리트라에(Saccharopolyspora erythraea)의 발효에 의해 제조된 마크롤라이드 항생제의 한 부류이다. 에리트로마이신 A는 통상적으로 사용되는 항생제로서 상기 부류에서 가장 풍부하고 중요한 구성원이다.
에리트로마이신 A의 부작용은 구역질, 구토 및 복부 불편함을 포함한다. 이러한 부작용의 원인은 에리트로마이신 A(1)에서 모틸린 작용제 활성이고 그의 초기 산-촉매된 분해산물(5)에서 더욱 그러하다(2차 분해산물, 즉 스피로케탈(6)은 불활성이다).
에리트로마이신 A 및 분해산물(5)에서 모틸린 작용제 활성을 발견한 것에 고무되어, 연구원들은 예의 노력하여 장운동 촉진 활성을 갖는 마크롤라이드라 불리는 신규한 모틸라이드를 발견하였다. 많은 연구원들은 자연적으로 생성된 에리트로마이신의 발효후 화학적 변형을 통해 또는 발효 방법의 변형(유전공학 변형을 포함한다)을 통해 신규한 에리트로마이신 유사체를 만드는 것에 중점을 두었다.
신규한 모틸라이드를 개발하는 데 있어서 중요한 고려사항은, 이들이 장 박테리아에 선택적 압력을 발휘하여 항생제-내성 균주의 발달을 촉진하지 않도록 항생제 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않아야 한다는 것이다. 에리트로마이신의 데소 사민 잔기에서 3'-다이메틸아미노 기는 항균 활성에 중요하다[참조: Sakakibara and Omura, "Chemical Modification and Structure-Activity Relationship of Macrolides,", Omura, ed., Macrolide Antibiotics : Chemistry , Biology , and Practice, pp. 85-89 (Academic Press 1984, Orlando, Florida)]. 또한, 메틸기를 더 큰 에틸 또는 이소프로필 기로 대체하면 장운동 촉진 활성을 갖되 항균 활성은 거의 또는 전혀 갖지 않는 화합물이 생성된다. 즉, 상기 2가지 활성이 분리된다(참조: Tsuzuki 등, Chem. Pharm. Bull. 1989, 37 (10), 2687-2700). 다이메틸아미노 기의 사급화는 유사한 결과를 낳는다(참조: Sunazuka 등, Chem. Pharm. Bull, 1989, 37 (10), 2701-2709). 이러한 관찰 결과를 토대로 모틸라이드 내의 반복 모티프로서 변형된 3'-다이메틸아미노 기를 얻었다(참조: 예를 들면, Omura 등, 미국 특허 제 US 5,008,249 호(1991); Omura 등, 제 US 5,175,150 호(1992); Harada 등, 제 US 5,470,961 호(1995); Freiberg 등, 제 US 5,523,401 호(1996); Freiberg 등, 제 US 5,523,418 호(1996); Freiberg 등, 제 US 5,538,961 호(1996); Freiberg 등, 제 US 5,554,605 호(1996); Lartey 등, 제 US 5,578,579 호(1996); Lartey 등, 제 US 5,654,411 호(1997); Lartey 등, 제 US 5,712,253 호(1998); Lartey 등, 제 US 5,834,438 호(1998); Koga 등, 제 US 5,658,888 호(1997); Miura 등, 제 US 5,959,088 호(1998); Premchandran 등, 제 US 5,922,849 호(1999); Keyes 등, 제 US 6,084,079 호(2000); Ashley 등, 제 US 6,562,795 B2 호(2003); Ashley 등, 제 US 2002/0094962 Al 호(2002); Carreras 등, 제 US 6,875,576 B2 호(2005); Ito 등, 제 JP 60-218321 호(1985) (상응하는 케미칼 어브스트랙트(Chemical Abstracts) 요약서 번호 제 no. 104:82047 호); Santi 등, 제 US 6,946,482 B2 호(2005); Carreras 등, 제 US 2005/0119195 Al 호(2005); Carreras 등, 제 US 2005/0119195 Al 호(2005); Liu 등, 제 US 2005/0256064 Al 호; Liu 등, 2006년 5월 2일자로 출원된 미국 특허 일련번호 제 11/416,519 호; Gidda 등, 제 US 4,920,102 호(1990); Omura 등, 제 US 4,948,782 호(1990); Hoeltje 등, 제 US 5,418,224 호(1995); Hoeltje 등, 제 US 5,912,235 호(1999); Omura 등, 제 US 6,077,943 (2000) 호; Ataka 등, 제 US 6,100,239 호(2000); Jasserand 등, US 6,165,985 (2000); Shimizu 등, WO 02/18403 (2002); Yoshida 등, WO 03/022289 Al (2003); Omura 등., J. Antibiotics 1985, 38, 1631-2; Faghih 등, Biorg . & Med . Chem. Lett ., 1998, 8, 805-810; Faghih 등, J. Med. Chem., 1998, 41, 3402-3408; Faghih 등, Drugs of the Future, 1998, 23 (8), 861-872; and Lartey 등, J. Med. Chem., 1995, 38, 1793-1798].
3'-다이메틸아미노 기의 변형은 2단계 방법에 의해 달성된다. 첫째, 메틸기중 하나를 제거하고(탈메틸화 단계) 이어서 생성된 모노메틸아미노기를 알킬화제 RX로 알킬화하는데(알킬화 단계), 여기서 에틸 또는 이소프로필과 같은 비-메틸 알킬기가 존재한다:
탈메틸화 단계를 수행하기 위한 종래의 방법은, 다이메틸아미노 화합물을 알칼리 하이드록사이드, 알칼리 메톡사이드와 같은 옥시 염기, 및 소듐 아세테이트, 프로피오네이트, 및 벤조에이트와 같은 카복실산의 알칼리 염의 존재하에 요오드로 처리하는 것이다[참조: Freiberg, US 3,725,385 (1973) 및 Premchandran 등, US 5,922,849 (1999)]. 그러나, 선행 기술의 방법은 아래 논의하는 바와 같이 수많은 한계를 나타낸다.
본 발명은 에리트로마이신 화합물의 3'-다이메틸아미노기를 탈메틸화시키는 개선된 방법을 제공한다.
발명의 요약
한가지 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I을 약 5 내지 약 6의 pKb를 갖는 아민의 존재하에 요오드로 처리함을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물로부터 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 
이고;
R2는 H이거나, 또는 R1과 R2는 함께 =O를 형성하고;
R3은 H 또는 하이드록실 보호기이고;
R4는 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, 또는 하이드록실 보호기이고;
R5 및 R6중 하나는 H이고 나머지는 OH이거나, R5와 R6은 함께 =0 또는 =NOR11을 형성하고;
R7은 H 또는 하이드록실 보호기이고;
R8은 H, OH, 또는 보호된 하이드록실이고;
R9는 H 또는 하이드록실 보호기이고;
R10은 H, OH, 또는 보호된 하이드록실이고;
R11은 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 또는 C2-C4 알키닐이다.
정의
"지방족"이란 특정수의 탄소원자를 갖는(예를 들면, "C3 지방족," "C1-C5 지방족" 또는 "C1 내지 C5 지방족"에서와 같이, 후자의 두개의 문구는 탄소원자수 1 내지 5의 지방족 잔기에 대한 동의어이다) 또는, 탄소원자의 수가 특정되지 않은 경우, 탄소원자수 1 내지 4의(불포화된 지방족 잔기의 경우 2 내지 4개의 탄소의) 직쇄- 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 비방향족 탄화수소 잔기이다.
"알킬"이란 포화된 지방족 잔기를 의미하고, 탄소원자의 수의 표시에 대한 상기 약정이 동일하게 적용될 수 있다. 설명하자면, C1-C4 알킬 잔기는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 1-부틸, 2-부틸 등을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 지방족 잔기를 의미하고, 탄소원자의 수의 표시에 대한 상기 약정이 동일하게 적용될 수 있다. 설명하자면, C2-C4 알케닐 잔기는 비제한적으로 에테닐(비닐), 2-프로페닐(알릴 또는 프로프-2-에닐), 시스-1-프로페닐, 트랜스-l-프로페닐, E-(또는 Z-)2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타다이에닐(부트-1,3-다이에닐) 등을 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 지방족 잔기를 의미하고, 탄소원자의 수의 표시에 대한 상기 약정이 동일하게 적용될 수 있다. 설명하자면, C2-C4 알키닐 기는 에티닐(아세틸레닐), 프로파길(프로프-2-이닐), 1-프로피닐, 부트-2-이닐 등을 포함한다.
"보호된 하이드록실" 또는 "하이드록실 보호기"에 있는 보호기는 화합물상의 하이드록실기에 선택적으로 부착되어 하이드록실기가 특정 화학적 반응 조건(여기에 화합물이 노출되고, 이러한 노출 후 선택적으로 제거될 수 있다)에 대해 불활성을 나타내게 할 수 있는 기이다. 하이드록실 보호기의 많은 예가 본원에서 참고로 인용되는 문헌[참조: 예를 들면, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, pp. 17-245 (John Wiley & Sons, New York, 1999]에 공지되어 있다. 화학식 I의 화합물과 함께 사용하기 위한 예시적인 적절한 하이드록실 보호기는 t-부틸다이메틸실릴("TBDMS" 또는 "TBS"), 트라이에틸실릴("TES") 및 트라이페닐실릴("TPS")을 포함한다.
특정 입체이성질체가 (예를 들면, 구조식중 적절한 입체중심에서 진한 선 또는 점선으로, 구조식에서 E 또는 Z 배열을 갖는 것으로 이중결합을 표시함으로써, 또는 입체화학-지정 명명을 사용하여) 구체적으로 특정되지 않으면, 모든 입체이성질체는 순수한 화합물 뿐만 아니라 그들의 혼합물로서 본 발명의 범위 안에 포함된다. 달리 명시되지 않으면, 개별적인 거울상이성질체, 부분입체 이성질체, 기하이성질체 및 그들의 조합 및 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다.
당해 기술분야의 숙련인들은 화합물들이 토토머 형태(예를 들면 케토 및 에놀 형태), 공명 형태, 본원에 기재된 구조식으로 표시된 것과 동일한 쯔비터이온 형태를 가질 수 있고, 구조식은 이러한 토토머, 공명 또는 쯔비터이온 형태를 포함한다는 것을 인식할 것이다.
화합물 및 방법
데소사민 다이메틸아미노기의 탈메틸화를 위한 선행 기술의 방법은 몇가지 단점을 갖는다. 이러한 탈메틸화 반응은 약 8 내지 9의 pH에서 최적으로 진행되지만, 반응이 진행됨에 따라 요오드화수소가 발생하고, 반응 혼합물의 pH를 떨어뜨리는 경향이 있다. 그러나, 염기성이 보다 강한 반응 조건이 요오드화수소의 발생에 의한 효과를 상쇄하기 위해 사용되면, 요오드의 불균형이 발생할 것이다. 한가지 선행 기술의 교시에 따르면, 반응 pH는 소듐 아세테이트를 사용하고 소듐 하이드록사이드 용액을 요오드와 함께 단계적으로 첨가하여 제어한다. 본 발명에 따르면, pH 조절은 약 5 내지 약 6의 범위에서 pKb를 갖는 아민을 사용하여 더욱 효과적으로 달성된다. 이러한 방식으로, 반응은 더욱 신속하고 화학량론적인 양보다 약간만 더 많은 요오드가 필요하다는 것을 발견하였다.
본 발명의 방법에 의해 제기되는 또 다른 가능한 상황은 탈메틸화 반응이 포름알데히드(Stenmark 등, J. Org . Chem ., 2000, 65, 3875-3876)를 발생시키고, 반응을 더욱 자주 불완전한 평형 상태로 만든다는 사실이다. 결과적으로, 반응은 완전히 진행되지 않고, 미반응된 출발물질을 남겨서 수율을 낮추고 생성물 정제를 복잡하게 한다. 문헌(Premchandran 등, US 5,922,849 (1999))은 반응을 두 단계로 실행하거나 포름알데히드를 제거하기 위해 불활성 기체를 뿌려 이러한 문제를 해결하였다. 본 발명의 방법에서, 아민을 포름알데히드와 반응시키고, 이에 따라 반응을 완결시킬 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 적절한 아민은 주변 온도(25℃)에서 약 5 내지 약 6의 pKb를 갖는 아민이다. 따라서 거꾸로 말하면, 이는 아민의 공액체 산(conjugate acid)(양자화 형태)이 하기 수학식의 관점에서 약 8 내지 약 9의 pKa를 갖는 것을 의미한다:
한가지 바람직한 양태에서, 아민은 1차 아민이고, 그 구체적인 예는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(pKb 5.9, TRIS, THAM 또는 트로메타민으로도 공지되어 있다)이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 아민은 2차 아민이고, 그 구체적인 예는 모폴린(pKb 5.6)이다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 바람직한 화학식 I의 화합물은 에리트로마이신 A(1), 에리트로마이신 B(2), 클라리트로마이신(하기 화학식 7, 6-O-메틸 에리트로마이신 A), 및 9-다이하이드로에리트로마이신 A(하기 화학식 8, 특히 9-S 입체 이성질체)를 포함한다.
적절한 반응 용매는 메탄올, 수성 메탄올, 다이옥산, 수성 다이옥산, THF, 수성 THF 등 또는 그들의 혼합물이다. 바람직하게는, 용매는 메탄올 또는 수성 메탄올이다. 아민의 양은 에리트로마이신 유도체의 당량당 2 내지 10당량으로 다양하다. 최적 결과는 약 5 당량의 아민으로 수득될 수 있다. 요오드(1.2-2 당량, 바람직하게는 약 1.5 당량)는 처음에 한번에 첨가한다. 이러한 반응은 일반적으로 40 내지 70℃의 온도에서 수행되고, 바람직하게는 50 내지 60℃에서 수행된다. 반응은 일반적으로 그 규모에 따라 1 내지 5시간 안에 완결된다.
본 발명의 방법은 N-데메틸 에리트로마이신 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있고, 위에서 논의한 바와 같이, 개질된 3'-다이메틸아미노기를 갖는 모틸라이드, 예를 들면 장운동 촉진제로서 유용한 모틸라이드를 제조하기 위해 추가로 유도될 수 있다.
본 발명의 실행은 다음 실시예를 참조하여 추가로 이해될 수 있고, 이는 설명을 위해 제공된 것이지 제한하고자 함은 아니다.
일반적인 절차
융점은 온도계가 보정되지 않은 멜-템프 기기 모델 1001(Mel-Temp apparatus model 1001)을 사용하여 측정하였다. 에리트로마이신 A를 나트로켐 인터내셔날(NatroChem International)로부터 구입하였다. 테트라하이드로푸란(THF)을 소듐-벤조페논상에서 증류시켰다. 모든 다른 시약은 알드리치-시그마(Aldrich-Sigma)로부터 구입하였고 정제없이 사용하였다. 1H NMR(400 MHz) 및 13C NMR(100 MHz) 스펙트럼은 브루커(Bruker) DRX 400 분광계를 사용하여 CDCl3 용액중에서 기록하였다. 화학적 이동은 1H 및 13C 스펙트럼에 대해 각각 δ7.26 및 77.0 ppm이었다. 박층 크로마토그래피 플레이트를 실리카 겔 60 F 플레이트(Silica Gel 60 F plate)를 사용하여 수행하고, 암모니아로 미리 처리하여 실리카 겔의 모든 산성을 중성화하였다. 플래시 크로마토그래피를 실리카 겔 60상에서 수행하였다. 상기 두 가지 크로마토그래피 매질은 EMD로부터 구입하였다.
실시예
1
본 실시예는 하기 화학식 9의 (9S)-다이하이드로에리트로마이신 A, 즉 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물의 제조방법을 설명한다:
기계적 교반기 및 내부 열전대쌍 탐침이 장착된 10-리터 용량 3구 둥근바닥 플라스크에 메틸 t-부틸 에터(2,400 mL) 및 에리트로마이신 A(400 g, 545 mmol, 1.0 당량)를 충전하였다. 이 현탁액에 MeOH(800 mL)을 첨가하였다. 용액을 투명해질 때까지 교반하였다(약 5 내지 15 분). 용액을 얼음욕으로 2℃의 내부 온도까지 냉각시켰다. 이어서 고형 NaBH4(30.9 g, 816 mmol, 1.5 당량)을 한번에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하는 동안 용액은 투명한 상태로 유지되었다. 0℃에서 1시간 후, 얼음욕을 제거하였다. 혼합물을 22℃까지 데우고 추가로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물은 점점 불투명해졌다. 반응은 TLC(CH2Cl2중 10% MeOH)에 의해 모니터링되면서 완결되었다. 과량의 NaBH4은 아세톤(120 mL; 발열 반응: 아세톤은 30℃ 미만의 내부 온도를 유지하기 위한 비율로 첨가된다) 및 포스페이트 완충제(5%, pH 6.0, 120 mL)를 조심스럽게 첨가하여 분해시켰다. 반응은 약간의 백색 침전물을 갖는 투명한 용액으로 변했다. 트라이에탄올아민(400 mL)을 첨가하여 에리트로마이신-붕소 착물을 분해시키는 것을 돕고 용액을 1시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO3 용액(3,200 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc(3 x 2,000 mL)로 추출하였다. 모은 추출물을 물로 한번 세척하고 염수로 다시 한번 세척하고(각각 2,000 mL), 고형 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 진공 오븐 안에서 건조하였다(16 시간, 50℃). 백색 고형물을 수득하고(416 g, mp 182 내지 185℃), 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
화학식 9의 화합물의 작은 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피(1:1 아세톤-헥산, 1% 트라이에틸아민)로 정제하였다. m/z: 737.0(MH); 13C-NMR(CDCl3): 177.1, 103.3, 96.4, 84.4, 83.2, 79.3, 77.8, 77.7, 75.1, 74.5, 72.7, 70.8, 70.7, 69.4, 66.2, 65.1, 49.4, 45.6, 41.8, 40.4(2x), 37.0, 34.9, 34.3, 32.0, 28.9, 25.2, 21.7, 21.5, 21.2, 20.1, 18.1, 16.5, 15.1, 14.8, 11.2, 9.4 ppm.
실시예
2
본 실시예는 화학식 9의 (9S)-다이하이드로에리트로마이신 A를 탈메틸화시켜 하기 화학식 10의 N-데스메틸-(9S)-다이하이드로-에리트로마이신 A를 제조하는 방법을 설명한다:
기계적 교반기 및 내부 열전대쌍 탐침이 장착된 6-리터 용량 3구 둥근바닥 플라스크에 MeOH(2,000 mL), 상기 실시예(150 g, 이론적으로 197 mmol, 1.0 당량)로부터 얻은 화학식 9의 화합물 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(119 g, 5 당량)을 충전하였다. 혼합물을 55℃ 내부 온도까지 데우는 동안 모든 물질을 분해시켰다. 요오드(75 g, 1.5 당량)를, 약간의 발열반응이 내부 온도를 60℃ 이상으로 높이는 것을 방지하는 속도로 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 5시간 동안 교반하였다. TLC(CH2Cl2중 15% MeOH)는 반응의 완결을 표시하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 포화된 소듐 티오설페이트를 사용하여 요오드 색상이 모두 사라질 때까지 임의의 과량의 요오드를 분해시켰다. 너무 많이 제거하지 않도록 주의하면서 MeOH의 약 절반을 제거하여 혼합물을 모았다(MeOH를 너무 많이 제거하면 수성 용액이 후속적으로 첨가될 때 생성물의 침전을 유발하여, 침전물이 다음 추출에서 분해되기가 어렵다). 농축물을 수성 NaHCO3(1,500 mL)으로 희석하고 CH2Cl2(3 x 1,000 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 Na2SO4상에서 건조하기 전에 물(1,500 mL)로 한번 세척하였다. 용매를 제거하고 진공 오븐중에서 건조하여(16 시간, 50℃) 화학식 10의 조질 생성물(113 g, mp 118 내지 123℃)을 수득하였다. 상기 물질은 추가의 정제없이 후속 합성 절차에 사용하기에 적절하였다.
화학식 10의 순수한 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피 후 수득하였다(다이클로로메탄중 2% 내지 10% 메탄올, 1% 트라이에틸아민). m/z: 723.0(MH); 13C-NMR(CDC13): 176.4, 104.2, 97.6, 88.4, 82.6, 80.0, 78.3, 77.4, 74.6, 73.7(2x), 72.7, 71.6, 69.3, 66.5, 60.0, 49.3, 47.7, 41.7, 37.9, 36.5, 35.0, 34.0, 33.0, 32.1, 24.5, 21.9, 21.4, 20.8(2x), 17.9, 16.8, 16.0, 15.4, 11.1, 10.0 ppm.
실시예
3
본 실시예는 상이한 아민을 사용한 하기 화학식 10의 화합물의 또 다른 합성법에 대해 기술한다.
MeOH(70 mL)중 화학식 9의 화합물(5.00 g, 이론적으로 6.79 mmol, 1.0 당량) 및 모폴린(2.96 mL, 5 당량)의 용액을 55℃ 내부 온도까지 데웠다. 요오드(2.59 g, 1.5 당량)를 한번에 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(15% MeOH/CH2Cl2)는 반응의 완결을 표시하였다. 반응을 위와 동일한 방식으로 진행하여 화학식 10의 조질 생성물(3.95 g)을 수득하였다.
본 발명의 상기한 상세한 설명은 본 발명의 특별한 일부 또는 양태와 주로 또는 배타적으로 관련된 문구를 포함한다. 이는 간결함과 편의를 위한 것이고, 특별한 특징은 단지 개시된 문구보다 더 많은 경우에 적절하고, 본원에 개시된 내용 은 상이한 문구에서 발견된 모든 적절한 정보의 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 마찬가지로, 본원의 다양한 숫자 및 기술내용이 본 발명의 특정 양태와 관련되어 있지만, 구체적인 특징이 특정 숫자 또는 양태의 내용에 개시된 경우, 이러한 특징은 또한 다른 숫자 또는 양태의 내용에 다른 특징과 조합하여, 또는 본 발명에서 일반적으로 적당한 정도까지 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
또한, 본 발명은 특정 바람직한 양태의 견지에서 특히 개시되었지만, 본 발명은 이러한 바람직한 양태에 제한되지 않는다. 오히려, 본 발명의 범위는 첨부된 청구의 범위에 의해 정의된다.
Claims (6)
- 하기 화학식 I의 화합물을 약 5 내지 약 6의 pKb를 갖는 아민의 존재하에 요오드로 처리함을 포함하는, 화학식 I의 화합물로부터 하기 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법:화학식 I화학식 II상기 식에서,R1은이고;R2는 H이거나, 또는 R1과 R2는 함께 =O를 형성하고;R3은 H 또는 하이드록실 보호기이고;R4는 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, 또는 하이드록실 보호기이고;R5 및 R6중 하나는 H이고 나머지는 OH이거나, R5와 R6은 함께 =0 또는 =NOR11을 형성하고;R7은 H 또는 하이드록실 보호기이고;R8은 H, OH, 또는 보호된 하이드록실이고;R9는 H 또는 하이드록실 보호기이고;R10은 H, OH, 또는 보호된 하이드록실이고;R11은 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 또는 C2-C4 알키닐이다.
- 제 1 항에 있어서,화학식 I의 화합물이 에리트로마이신 A, 에리트로마이신 B, 클라리트로마이신 또는 9-다이하이드로에리트로마이신 A인 방법.
- 제 1 항에 있어서,아민이 1차 아민인 방법.
- 제 1 항에 있어서,아민이 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄인 방법.
- 제 1 항에 있어서,아민이 2차 아민인 방법.
- 제 1 항에 있어서,아민이 모폴린인 방법.
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Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20100816 Patent event code: PE09021S01D |
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| E601 | Decision to refuse application | ||
| PE0601 | Decision on rejection of patent |
Patent event date: 20101020 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20100816 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |