KR900007781B1

KR900007781B1 - 융합된 벤즈아제핀

Info

Publication number: KR900007781B1
Application number: KR1019870700836A
Authority: KR
Inventors: 길버트 버거 조엘; 콩 창 웨이; 허만 골드 엘리쟈; 웰치 클래다 존
Original assignee: 쉐링 코포레이션; 스테이나 브이. 칸스태드
Priority date: 1986-01-16
Filing date: 1987-01-14
Publication date: 1990-10-20
Also published as: HU199805B; EP0230270A2; OA08660A; ES2031834T3; DK164161B; DK479087A; GR3000994T3; JPH0681745B2; FI874006A0; AU6892087A; IE870112L; PT84109A; CS414091A3; FI874006L; AU588080B2; IE59651B1; SG128692G; HUT48600A; EP0254737A1; DK164161C

Abstract

내용 없음.

Description

융합된 벤즈아제핀

본 발명은 2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀계를 포함하는 융합된 환 핵을 함유하는 화합물의 융합된 유도체, 그의 제조방법, 그의 제조시 유용한 중간체 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명 화합물은 정신병, 우울증, 동통 및 고혈압 치료에 유용한 약학적 특성을 갖는다.

치환된 1-페닐-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀은 본 분야에 기술되어 있다. 예를 들면, 미합중국 특허 제3,393,192호, 3,609,138호, 4,011,3l9호, 4,284,555호 및 4,477,378호 및 영국 특허 제1,118,688호에 기술되어 있다. 상기 특허에 기술된 화합물의 활성에는 항균 효과, 중추 신경계에 대한 효과 및 혈압강하 효과가 포함된다.

본 발명은 일반식(I)의 화합물, 그의 모든 이성체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

_

상기식에서, R은 수소, 알킬, -CH₂CH=CH₂또는

이고, R¹, R¹¹및 R¹²는 같거나 다르며 각각 수소 또는 알킬이며, Q는 메틸렌, -O- 또는 -S-이고, m 및 n은 각각 다를 수 있으며, 0,1또는 2이고, 단, m 및 n의 합은 3이하이며, Q가 -O- 또는 -S-인 경우 m은 0이 아니고, Q가 -CH₂-인 경우에, X가 OCH₃이고, Y가 OH이며, Z가 H이고 R¹이 H이며 R이 CH₃인 경우를 제외하고 m 및 n은 각각 0이 아니며, X는 수소, 할로, 알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 하이드록시, 알콕시 또는 트리플루오로메틸이고, Y는 수소, 하이드록시, 알콕시,

또는

(여기에서 R은 상술한 바와 같다)이며, W는 수소, 하이드록시 또는 알콕시이고, 환ⓣ는 융합된 티오펜 환이거나 하기 정의되는 치환체 Z로 임의로 치환될 수 있는 융합된 벤젠 환이며, R²및 R³는 각각 독립적으로 수소(단, R²및 R³가 둘다 수소일 수는 없다), 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 아릴, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고 ; R²및 R³중 하나가 상기 정의된 바와 같을 때 나머지 하나는 -R⁴NR⁵R⁶[여기에서, R⁴는 알칸디일이고, R⁵는 수소 또는 알킬이며, R⁶는 알킬이거나, R⁵및 R⁶가 질소원자와 함께 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(4-알킬피페라지닐), 4-모폴리닐 또는 1-헥사하이드로아제피닐 그룹을 형성한다]이거나 ; R²및 R³가 질소원자와 함께 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-페피리디닐, 4-모폴리닐, 1-(4-알킬피페라지닐), 1-(4-알콕시알킬피페라지닐), 1-(4-하이드록시알킬피페라지닐), 1- (3- 하이드록시아제티디닐), 1- (3-알콕시아제티디닐), 1- (3-하이드록시피롤리디닐), 1-(3-알콕시피롤리디닐), 1-(3- 또는 4-하이드록시피페리디닐), 1-(3- 또는 4-알콕시피페리디닐), 1-(4-옥소피페리디닐) 또는 1-(3-옥소피롤리디닐)환을 형성하거나 ; R²가 수소이면 R³는 -CHR⁷CO₂R⁸(여기에서, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이다)일 수 있고, R⁹은 알킬, 아르알킬, 아릴, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시카보닐알킬, 사이클로알킬, 1-아다만틸, 사이클로알콕시알킬, 알콕시, 아르알콕시, 사이클로알콕시, 아릴옥시 또는 -CHR⁷NHR⁸(여기에서, R⁷및 R⁸은 상기에서 정의한 바와 같다)이며, Z는 전술된 X의 정의에서와 같거나, 아미노, 알킬아미노 또는

(여기서, R¹⁰은 수소, 알킬 또는 아릴이다)이다. 바람직한 본 발명 화합물은 하기 일반식(Ia)로 표시된다 :

상기식에서 R, R¹,X, Y, Z, Q, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다두번째의 바람직한 일반식(I) 화합물은 Y가

(여기서, R²및 R³는 각각 알킬이거나 R²및 R³중 하나는 수소이고 나머지 하나는 알킬이다),-NHR¹(여기서, R¹은 수소 또는 메틸이다),

(여기서, R¹은 수소 또는 메틸이다),

(여기서, R⁹은 상기에서 정의한 바와 같다), 아미노 또는 하이드록시인 화합물이다.

W는 바람직하게는 수소이다. X는 수소, 알킬, 할로겐 또는 알콕시이고 Z는 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다. R은 메틸이고 R¹은 수소 또는 메틸이다. 환ⓣ는 할로, 알킬 또는 -OR¹으로 임의로 치환된 융합된 벤젠환을 나타낸다.

세번째의 바람직한 본 발명의 화합물은 R이 메틸이고 R¹이 수소이며 Q가 메틸렌이고 m 및 n의 합이 1이며 X가 수소, 메틸, 메톡시, 클로로 또는 브로모이고, Y가 하이드록시, 아미노,

(여기서, R⁹은 상기에서 정의한 바와 같다),

또는 -NHCH₃이며, Z가 수소, 할로, 알킬 또는 -OR¹(여기서, R¹은 수소 또는 알킬이다)인 일반식(Ia)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.

바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물에는 (1) 6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-메톡시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 ; (2) 6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-하이드록시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2, 1-b]아제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 ; (3) 6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-3-클로로-2-하이드록시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 ; (4) 6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-하이드록시-3,7 디메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 ; (5) 6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-아미노-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 ; (6) 6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-아미노-3-클로로-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 ; (7) 6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-아미노-3,7 디메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 ; (8) 6, 6a, 7, 8, 9, 13b-헥사하이드로-12-메톡시-7-메틸-[1]벤조피라노[4,3-a][3]벤즈아제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 ; (9) 6, 6a, 7, 8, 9, 13b-헥사하이드로-3-하이드록시-2-메톡시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 ; (10) 2-하이드록시-3-메톡시-7-메틸-5, 6, 7, 7a, 8, 9, 10, 14b-옥타하이드로-벤조[d]벤조[3,4]-시클로헵타[1,2-b]아제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는염 ; 및 (11) 3-하이드록시-2-메톡시-7-메틸-5, 6, 7, 7a, 8, 9, 10, 14b-옥타하이드로-벤조[d]벤조[3,4]-시클로헵타[1,2-b]아제핀, 그의 기하이성체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다.

특히 바람직한 화합물은 하기와 같다.

트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-3-클로로-2-하이드록시-7-메틸-5H-벤조[b]나프트[2,1-b]아제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 ; (-)-트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-3-클로로-2-하이드록시-7-메틸-5H-벤조[b]나프토[2,1-b]아제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 ; (+)-트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-3-클로로-2-하이드록시-7-메틸-5H-벤조[b]나프토[2,1-b]아제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 ; 트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-메톡시-7-메틸-5H-벤조[b]나프토 [2,1-b]아제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 ; 및 트랜스-6, 6a, 7, 8, 9, 13b-헥사하이드로-12-하이드록시 -7-메틸-[1]벤조피라노[4,3-a][3]벤즈아제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.

본 발명의 다른 측면은 전술된 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 측면은 정신병, 동통 및/또는 우울증 치료제로 유용한 약제학적 조성물 제조시 일반식(I) 화합물의 용도에 관한 것이다.

또한 본 발명의 다른 측면은 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합시켜 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 면은 일반식(I) 화합물 제조시 유용한 하기 일반식(II),

및

의 중간체 화합물에 관한 것이다 :

상기식에서 R은 수소, 알킬, -CH₂CH=CH₂또는

이고, R¹, R¹¹및 R¹²는 같거나 다르며, 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Q는 메틸렌, -O- 또는 -S-이고, m 및 n은 각각 독립적으로 0,1 또는 2인데, 단, m 및 n의 합은 3이하이고, Q가 -O- 또는 -S-인 경우 m은 0이 아니며, Q가 CH₂인 경우에, X가 OCH₃이고, Y가 OH이며, Z는 H이고, R¹이 H이며 R이 CH₃인 경우를 제외하고 m및 n은 각각 0이 아니고, X는 수소, 할로, 알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 하이드록시, 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며, Y는 수소, 하이드록시, 알콕시,

또는

이고, W는 수소, 하이드록시 또는 알콕시이며, 환ⓣ는 융합된 티오펜 환이거나 하기 정의되는 또는 치환제 Z로 임의로 치환될 수 있는 융합된 벤젠 환이고, R²및 R³는 각각 독립적으로 수소(단, R²및 R³는 둘다 수소일 수 없다), 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 아릴, 하이드록시 알킬 또는 알콕시알킬이고 ; R²및 R³중 하나가 상기 정의된 바와 같을 때 나머지 하나는 -R⁴NR⁵R⁶[여기서, R⁴는 알칸디일이고, R⁵는 수소 또는 알킬이며 R⁶는 알킬이거나 R⁵및 R⁶가 질소 원자와 함께 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피레리디닐, 1-(4-알킬피페라지닐), 4-모폴리닐 또는1-헥사하이드로아제피닐 그룹을 형성한다]이거나 ; R²및 R³가 질소 원자와 함께 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모폴리닐, 1-(4-알킬피페라지닐), 1-(4-알콕시알킬피페라지닐), 1-(4-하이드록시알킬피페라지닐), 1-(3-하이드록시아제티디닐), 1-(3-알콕시아제티디닐), 1-(3-하이드록시피롤리디닐), 1-(3-알콕시피롤리디닐), l-(3-또는 4-하이드록시피페리디닐), 1-(3- 또는 4-알콕시피페리디닐), 1-(4-옥소피페리디닐) 또는 1-(3-옥소피롤리디닐)환을 형성하거나 ; R²가 수소이면 R³는 -CHR⁷CO₂R⁸[여기에서, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이다]일 수 있고, R⁹은 알킬, 아르알킬, 아릴, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시카보닐알킬, 사이클로알킬, 1-아다만틸, 사이클로알콕시알킬, 알콕시, 아르알콕시, 사이클로알콕시, 아릴옥시 또는 -CHR⁷NHR⁸(여기에서 R⁷및 R⁸은 상기에서 정의한 바와 같다)이며, Z는 전술된 X의 정의중 하나이거나 아미노, 알킬아미노 또는

(여기서, R¹⁰은 수소, 알킬 또는 아릴이다.

본 발명의 다른 측면은 하기(A), (B) 또는 (C)의 방법을 수행함을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다 :

상기식에서 R은 수소, 알킬, -CH₂CH=CH₂또는

이고, R¹, R¹¹및 R¹²는 같거나 다르며 각각 수소 또는 알킬이며, Q는 메틸렌, -O- 또는 -S-이고, m 및 n은 각각 다를수 있으며, 0,1 또는 2이고, 단, m 및 n의 합은 3이하이며, Q가 -O- 또는 -S-인 경우 m은 0이 아니고, Q가 -CH₂-인경우에, X가 OCH₃이고, Y는 OH이며, Z는 H이고, R⁴이 H이며 R이 CH₃인 경우를 제외하고 m 및 n은 각각 0이 아니며, X는 수소, 할로, 알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 하이드록시, 알콕시 또는 트리플루오로메틸이고, Y는 수소, 하이드록시, 알콕시,

또는

(여기에서 R은 상술한 바와 같다)이며, W는 수소, 하이드록시 또는 알콕시이며, 환ⓣ는 융합된 티오펜 환이거나 하기 정의되는 치환제 Z로 임의 치환될 수 있는 융합된 벤젠 환이며, R²및 R³는 각각 독립적으로 수소(단, R²및 R³가 둘다 수소일 수는 없다), 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 아릴, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고 ; R²및 R³중 하나가 상기 정의된 바와 같을 대 나머지 하나는 -R⁴NR³R⁶[여기서, R⁴는 알칸디일이고 R⁵는 수소 또는 알킬이며 R⁸는 알킬이거나, R⁵및 R⁶가 이 둘이 결합된 질소원자와 함께 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(4-알킬피페라지닐), 4-모폴리닐 또는1-헥사하이드로아제피닐 그룹을 형성한다]이거나, R²및 R³가 질소원자와 함께 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1- 피페리디닐, 4 -모폴리닐, 1-(4-알킬피페라지닐 ), 1- (4 -알콕시알킬피페라니질 ), 1-(4-하이드록시알킬피페라지닐), 1-(3-하이드록시아제티디닐), 1-(3-알콕시아제티디닐), 1-(3-하이드록시피롤리디닐), l-(3-알콕시피롤리디닐), 1-(3- 또는 4-하이드록시피페리디닐), 1-(3- 또는 4-알콕시피페리디닐), 1-(4-옥소피페리디닐) 또는 1-(3-옥소피롤리디닐)환을 형성하거나 ; R²가 수소이면 R³는 -CHR⁷CO₂R⁸(여기서, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 아르알킬이다)일 수 있고, R⁹은 알킬, 아르알킬, 아릴, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시카르보닐알킬, 사이클로알킬, 1-아다만틸. 사이클로알콕시알킬, 알콕시, 아르알콕시, 사이클로알콕시, 아릴옥시 또는 -CHR⁷NHR⁸(여기에서, R⁷및 R⁸은 상기에서 정의한 바와 같다)이며, Z는 전술된 X의 정의에서와 같거나, 아미노, 알킬아미노 또는

(여기서, R¹⁰은 수소, 일킬 또는 아릴이다)이다.

(A) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 분자내 축합

일반식(I)의 화합물은 탈수 촉매 존재하에 일반식(II)의 화합물을 분자내 축합시켜 제조할 수 있다. 효과적인 탈수 촉매에는 황산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 인산 및 무수 플루오르화 수소산이 포함된다.

상기 분자내 축합 반응은 다양한 온도 및 압력, 예를 들면 0℃ 내지 100℃ 및 감압, 대기압 또는 승압하에 수행할 수 있다. 또한 상기 반응은 비활성 용매를 사용하거나 용매 부재하에 수행할 수 있다. 목적 생성물을 수득하는데 필요한 시간은 반응온도, 압력 및 배취 크기에 따라 약간 변하지만 일반적으로 24시간내에 완결된다.

ⅰ) 일반식(II)의 화합물은 일반식(V)의 아민을 일반식(VI)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅶ)의 화합물을 제조한 다음 생성된 일반식(Ⅶ) 화합물의 카보닐 그룹을 하이드록시 그룹으로 환원시켜 수득할 수 있다.

상기식에서 L은 통상 "이탈 그룹"으로 알려진, 용이하게 치환될 수 있는 기를 나타낸다. 본 분야에 숙련된 사람들에게 사용되는 적합한 이탈 그룹에는 할라이드(예 : 염소, 브롬 또는 요오드) 및 OSO₂R[여기서, R은 수소, 알킬, 아릴알킬 또는 아릴이며 OSO₂R의 예를 들면 p-톨루엔설포닐이다]이 포함되나 이들에만 제한되는 것은 아니다. 환원 단계에 사용되는 바람직한 환원제에는 NaBH₄, LiAlH₄BH₃및 NaAlH₂(OCH₂CH₂OCH₃)₂가 포함된다. l 내지 10기압하의 수소 및 탄소상 팔라듐(Pd/C) 또는 라니 니켈과 같은 촉매를 사용하는 촉매적 환원 또한 효과적이다.

ⅱ) 일반식(II)의 화합물은 환원 단계를 제외하고 전술한 i)의 조건하에 일반식(Ⅷ)의 아민을 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시켜 수득할 수도 있다.

iii) 일반식(II)의 화합물은 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 적절한 환원제의 존재하에 pH 4 내지 7에서 일반식(X)의 알데히드(R¹=H) 또는 캐톤(R¹=알킬)을 일반식(Ⅷ)의 아미노 알코올과 반응시켜 제조할 수 있다 :

ⅳ) 일반식(II)의 화합물은 일반식(Ⅷ)의 화합물을 일반식(X)의 알데히드 또는 케톤과 반응시키고 축합수를 제거한 다음 생성된 중간 축합 생성물을 NaBH₄또는 NaCNBH₃와 같은 환원제로 환원시키거나 1 내지 10기압하의 수소하에 Pd/C 또는 라니 니켈과 같은 촉매를 사용하는 촉매적 환원으로 환원시켜 제조할수도 있다.

(B) 일반식(I)의 화합물은 일반식(XI)의 화합물을 적합한 환원제와 반응시켜 제조할 수도 있다.

바람직한 환원제에는 수소 및 촉매가 포함되며 PtO₂이 특히 바람직한 촉매이다.

일반식(XI)의 화합물은 예를 들면 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 및 알칼리 금속 아이오다이드, 바람직하게는 요오드화 칼륨과 같은 촉매 존재하에 일반식(XII)의 화합물을 1-할로-2,2-디알콕시에탄과 반응시켜 일반식(XIII)의 화합물을 생성시킴으로써 제조할 수 있다.

일반식(XIII)의 화합물을 약 0 내지 25℃에서 트리플루오로메탄설폰산 또는 황산과 같은 강산과 반응시켜 일반식(XI)의 화합물을 제조할 수 있다.

(C) 일반식(I)의 화합물은 일반식(XⅣ)의 화합물을 LiAlH₄또는 BH₃, 바람직하게는 BH₃와 같은 환원제와 약 0℃ 내지 70℃에서 반응시켜 제조할 수도 있다.

일반식(XⅣ)의 화합물을 제조하는 방법중 하나는 하기와 같다. 이 방법은 Y가 OH 또는 알콕시인 경우에 특히 유용하다. 한편 Y가 그외의 다른 치환체일 경우에는 하기 기술되는 반응외에 본 분야에 공지되어 있는 추가의 반응단계가 필요할 수 있다. 일반식(XⅣ)의 화합물은 일반식(XV)의 화합물을 일반식(XVa)의 화합물과 반응시켜 일반식(XⅥ)의 화합물을 생성한 후, 약 20℃ 내지 120℃에서 계속적으로 수분을 제거하면서 톨루엔 설폰산 또는 포르포러스 옥시클로라이드/피리딘과 같은 산 촉매를 사용하여 일반식(XⅦ)의 화합물로 탈수시킨다.

생성된 일반식(X)의 화합물은 약 0 내지 20℃에서 m-클로로퍼벤조산을 사용하고 이어 수산화 나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물과 접촉시킨 다음 강한 무기산과 접촉시켜 하기 일반식(XⅧ)의 화합물로 산화시킬 수 있다.

다음에 일반식(XⅧ)의 화합물을 계속적으로 수분을 제거하면서 알킬 아민과 반응시켜 하기 일반식(XIX)의 화합물을 생성한 다음 아연분 및 아세트산과 같은 촉매 존재하에 환원시켜 하기 일반식(XX)의 화합물로 환원시킨 후, 디메탈설폭사이드(DMSO) 또는 DMSO와 극성 비양성자성 용매(예 : 디메틸포름아미드, DMF)를 함유하는 혼합 용매중에서 강염기로 처리하여 일반식(XXI)의 화합물을 생성한다.

상기에 사용되는 강염기는 칼륨 3급 부톡사이드 또는 나트륨 하이드라이드가 바람직하다.

일반식(XXI)의 화합물은 할로아세틸 할라이드와 접촉시켜 하기 일반식(XXII)의 화합물을 생성한 다음 광에 노출시켜 일반식(XIV)의 화합물을 생성한 후, 일반식(I)의 화합물로 환원시킬 수 있다.

전술한 공정(A) 내지 (C)에 있어서, 반응동안 특정한 R, R¹, R¹¹, R¹², W, X, Y 및 Z 그룹을 보호하는 것이 바람직하고/하거나 필요할 때가 가끔 있다. 이때 통상의 보호그룹을 사용할 수 있다. 예를 들면 하기 표의 첫번째 칼럼에 수록된 그룹은 두번째 칼럼에 표시된 바와 같이 보호될 수 있다.

물론, 본 분야에 공지되어 있는 그외의 보호 그룹을 사용할 수 있다. 반응후 표준방법에 의해 보호 그룹을 제거할 수 있다.

일반식(I)화합물의 또한 R, R¹,R¹¹,R¹², W, X, Y 및 Z그룹은 출발물질을 적절히 선택하거나 일반식(I)의 화합물을 적합한 시약과 반응시켜 바람직한 다른 R, R¹, R¹¹, R¹², W, X, Y 및 Z그룹으로 전환시킴으로써 변화시킬 수 있다. 치환체 X를 변화시키기 위해서는 후자의 방법이 특히 유용하다. 예를들면, 비반응성 용매중에서 설퍼릴클로라이드와 같은 염소화제와 반응시켜 수소 대신 염소로 치환시킬 수 있다. 디메틸옥시에탄 및 수성 수산화칼륨으로 이루어진 혼합 용매계와 같은 적합한 용매계 중에서 바람직하게는 승온에서 포름알데히드와 반응시켜 X위치의 수소 대신 하이드록시메틸 치환체로 치환시킬 수 있다. 하이드록시메틸 치환체는 가압하의 수소대기 중에서 수산화 팔라듐과 같은 촉매와 반응시켜 메틸 그룹으로 환원시킬 수 있다. 메톡시 치환체는 예를 들면 나트륨 하이드라이드, DMF 및 에탄티올의 혼합물 중에서 환류시키거나 농 브롬화수소산과 반응시켜 하이드록시 그룹으로 전환시킬 수 있다. 그외의 치환은 표준기법을 이용하여 수행할 수 있다.

별도의 언급이 없는 한 본 명세서 및 청구범위에서 언급되는 하기 용어는 다음 범위의 의미를 갖는다 :

할로-플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 :

알킬(예 : 알킬티오, 알콕시, 아르알킬, 알콕시알콕시 등의 알킬부위 포함)-C₁내지 C₆의 직쇄 또는 측쇄 탄소쇄 :

사이클로알킬 그룹(사이클로알콕시 그룹의 사이클로알킬 부위 포함)-C₃내지 C₇의 포화 카보사이클환 :

알칸디일-C₁내지 C₆의 2가 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄를 나타내며 두개의 결합은 같은 탄소원자 또는 다른 탄소원자에 존재한다(예 : 메틸렌, 에틸렌, 에틸리덴, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CHCH₃, =CHCH₂CH₃등) :

아릴(예 : 아르알킬 또는 아르알콕시 그룹의 아릴기 포함)-비치환 페닐 및 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸로 일치환된 페닐.

본 발명의 일반식(I)의 화합물은 진통, 콜린 효능차단, 공격억제 및 전신적 진정 작용을 나타낸다. 그러므로 본 발명은 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합한 약제학적 조성물 및 유효량의 일반식(I) 화합물을 포유동물에 투여하여 포유동물의 정신병, 정신분열증 또는 우울증을 포함하는 정신질환을 치료하거나, 동통 또는 불안을 경감시키는 방법을 포함한다. 또한 일반식(I)의 화합물은 작용 지속시간이 길다.

X 및 Y가 각각 하이드록시이고 R이 수소인 일반식(I)의 화합물은 신장 혈관확장제로도 유효하다. 그러므로 이들 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합한 약제학적 조성물 및 신장 혈관확장 유효량의 화합물을 포유동물에 투여하여 고혈압을 조절하는 방법에 사용할 수 있다.

일반식(II)의 화합물은 부분입체이성체로 존재할 수 있다. 특히, 하이드록실 그룹을 함유하는 탄소에 결합된 수소 및 인접한 포화 탄소원자에 결합된 수소는 서로 시스 또는 트랜스일 수 있다. 축합되면 일반식(I)의 융합된 환 시스템은 시스(일반식 III) 또는 트랜스(일반식 Ⅳ)로 결합될 수 있으며, 따라서 부분입체이성체이다 :

일반식(I)화합물의 트랜스형, 즉, 일반식(Ⅳ)의 화합물이 바람직한 화합물이다. 또한 R¹및/또는 W가 수소가 아닌 경우 및 R¹¹및 R¹²가 다른 경우에, 하나 이상의 다른 비대칭 중심이 본 발명 화합물에 존재한다. 이와 같은 이성체 모두와 그의 혼합물 또한 본 발명의 범위내에 포함된다. 별도의 언급이 없는 한, 본 명세서에 기술된 제조방법으로 반응을 수행하여 수득뇐 생성물에는 가능한 구조 이성체 모두가 포함되며, 이들의 생리학적 효과는 입체화학적 구조에 따라 변할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 수득된 이성체는 분별결정 또는 HPLC와 같은 통상의 방법으로 분리할 수 있다.

환 ⓣ는 융합된 티오펜환을 나타낼 수 있다. 융합된 티오펜환의 황 원자는 이 환의 비융합 위치중 어느곳에도 위치할 수 있다.

일반식(I) 및 (II)의 화합물은 수화된 형태를 포함하는 용매화 형태 및 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 물, 에탄올 등의 약제학적으로 허용되는 용매와의 용매화 형태는 본 발명의 목표상 비용매화 형태와 동등하다.

본 발명의 일반식(I) 및 (II)의 화합물은 유기 및 무기산과 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 염을 형성하기 위한 적합한 산의 예를들면 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르빈산, 말레산, 메탄설폰산, 본 분야에 공지되어 있는 그외의 무기산 및 카복실산이다. 전술한 염은 유리염기형을 통상의 방법으로 염을 형성하려는 충분량의 목적산과 접촉시켜 제조한다. 또한 유리 염기형은 염을 묽은 수성의 수산화나트륨, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨과 같은 적합한 묽은 수성의 염기용액으로 처리하여 재생할 수 있다. 극성용매에 대한 용해도와 같은 특정의 물리적 특성에 있어서 유리 염기형은 염형태와 다르지만, 본 발명에서는 이점을 제외하고 염은 그의 유리 염기형태와 동등한 것으로 간주한다.

본 발명의 일반식(I)의 화합물은 항정신병 및 항우울 작용을 확인하기 위해 고안된 시험에서 약물학적 활성을 나타낸다. 또한 본 발명의 일반식(l)화합물은 약학적 치료 용량에서 무독성이다.

래트에 있어서 조건도피반사 억제

임상적으로 활성인 정신병 치료약물은 도피반사를 억제하지 않는 용량에서 개별적 자극 도피행동을 억제시키는 것으로 알려져 있다[참조 : Ann.N.Y.Acad.Sci.66,

740(1957)]. 래트에 있어서 본 발명 화합물이 조건도피반사 반응을 억제하는 능력을 평가하기 위한 일련의 시험을 수행하였다.

실험물질 및 방법

래트를 10초간의 발바닥 쇼크(0.6ma)를 피하기 위하여 5초간의 소리에 따라 실험실의 격자 바닥에서부터 6.75인치(17.15cm)높이에 위치한 단으로 뛰어오르도록 한다. 1회 실험기간은 30초 간격으로 행해지는 20회의 상기와 같은 동작으로 구성된다. 정상의 조건도피반사[CAR, conditioned avoidance response]는 래트가(발바닥 쇼크를 주기전)5초 동안의 소리가 나는 동안 단으로 뛰어오를 때로 한다. 또한 도피반사는 래트가 쇼크를 주는 동안 단으로 뛰어오를때로 한다. 반사 실패는 10초 쇼크 기간 동안 도피반사를 나타내지 않는 것으로 정의한다.

6 내지 8마리의 래트로 구성된 실험군을 2일간 연속(총 40회의 상기 기술된 동작)훈련시킨다. (정상의 CAR은 16 또는 20회 이상의 동작에서 얻어짐). 2일째 되는 날에 실험기준에 도달한 래트를 3일째 되는 날에 시험약물 또는 담체로 처리한다. 스튜던트의 t-테스트법을 이용하여 약물처리 래트와 담체처리 래트의 실험결과를 비교하여 CAR억제를 통계학적으로 분석한다. 각 약물에 대한 최소 유효용량(minimal effective dose,MED)은 도피반사를 유의적으로(p＜0.05)감소시킨 최저 용량으로 정의한다.

결과

본 발명의 대표적 화합물을 사용하여 상기와 같은 방법으로 실험한 결과는 하기 표 I의 칼럼 8에 기재되어있다.

다람쥐 원숭이의 조건도피반사(CAR)시험

본 시험은 약제로 사용할 부호 화합물의 효과 지속시간을 측정하기 위해 고안된 것이다.

우리당 체중 800 내지 1200ｇ인 숫컷 또는 암컷 다람쥐 원숭이를 사육하여 사용한다. 시험 우리의 격자바닥을 통해 전달된 3mA전기 쇼크를 종결하고 우리의 지렛대를 낮춤으로써 소리가 중첩되도록 각 시험 원숭이를 훈련시킨다. 연속된 3일간 매일 60회의 시험기간의 75% 이상에서 쇼크 동안 지렛대를 낮추지 않으면 시험 원숭이를 시험 2기에 접어들지 못하도록 한다.

시험 2기에 있어서, 쇼크를 주기전 10초간의 소리를 틀어준다. 소리가 나는 동안 지렛대 누름동작이 소리를 멈추게 하고 쇼크가 발생되지 않게할때 이것을 "도피"로 표시한다.

시험 원숭이가 연속된 5일 동안 85% 이상의 정상적 도피를 나타낼 때까지 화합물에 대한 시험은 하지 않는다.

재시험 3일 후 화합물에 대한 시험을 시작한다. 처음 시험동물에 담체만을 주사하거나 경구투여하고, 담체는 시험동물의 반사에 영향을 주지 않음을 확인하기 위해 재시험한다. 약물시험을 시작하기 전에 시험동물은 85% 이상의 정상 도피를 나타내야 한다. 85% 이상의 정상 도피를 나타내면, 그 다음날 적합한 담체중에 가한 시험 화합물을 경구투여하거나 주사하고 도피수를 기록한다. 담체만을 구사했을 때에 비해 50%의 도피 경향의 감소가 있으면 임의의 동물을 약물처리에 의해 "영향을 받음"으로 정의한다. 또한 최소 유효용량(MED)은 시험동물의 50% 이상의 약물의 효과를 나타내는 용량으로 정의한다.

공지 화합물인(d)-7-클로로-8-하이드록시-3-메틸-1-페닐-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀 말리에이트[화합물 B로 명명, SCH 23390]와 비교한 본 발명 화합물인 6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-3-클로로-2-하이드록시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀[화합물 A로 명명]의 효과 지속시간을 측정하는 시험을 수행한다.

시험하기 60분 전에 투여한 화합물 A의 ED₅₀(약 1.6mg/kg경구)은 시험하기 30분 전에 투여한 화합물 B의 ED₅₀(2.4mg/kg, 경구)과 거의 같은 것으로 나타났다. 각 화합물의 효과 지속시간은 시험하기 6시간 전에 10mg/kg을 경구투여하여 측정한다. 주입하고 6시간 후 도피수를 유의적으로 감소시키는 능력을 2시간에 시험 화합물이 활성입을 나타내기 위해 사용한다. 본 시험에서 화합물 A는 도피수에 있어 현저한 감소를 나타냈으나(p＜0.05), 화합물 B는 비활성이었다. 결과는 하기 표 II에 나타내었으며, N은 시험 원숭이 수를 표시한다

[표 2]

상경적 결합 억제 분석

신경 조직에서 재생성할 수 있는 생리적 변화에 효과를 줄수 있는 다수의 화합물은 하나 이상의 수용체 부위에서 결합함으로써 작용을 나타내는 것으로 믿어진다. 표적 기관 또는 구조의 호모지네이트를 사용하는 시험관내 시험에 있어서 이를 수용체 부위와 강하게 상호작용하는 화합물은 생체내 투여시에도 유사한 특성을 나타낼 것으로 기대되며, 따라서 계속되어온 연구에서 강력한 치료약 및/또는 진단약으로 사용될 수 있을 것으로 여겨진다.

시험관내에서 화합물의 수용체 부위에 대한 결합은 결합특성 및 이용부위의 포화가능성에 의해 확인된다. D-1 및 D-2수용체 결합의 확인방법 및 데이타의 이해방법은 빌라드 등에 의해 기술되었는데, 이 문헌에서 도파민 D-1수용체에 대한 벤즈아제핀 (R)-(+)-8-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-3-메틸-5-페닐-1H-3-벤즈아제핀-7-온 헤미말리에이트(SCH 23390)의 결합이 확인되었다[참조 : Billard et al., Life Sciences 35, 1885(1984)]. D-2수용체 결합과 비교할때, D-1수용체 결합 선택성은 D-2수용체 점유와 관련된 효능적으로 비가역적인 신경학적 부작용을 피할수 있도록 하는 치료적 이점을 부여하는 것으로 믿어진다.

시험물질 및 방법

전술한 빌라드 등에 의해 기술된 바와 같이 삼중수소화 SCH 23390 및 삼중수소화 스피페론(강력한 D-2수용체 리간드)을 수득한 다음 필요한 바와 같이 pH 7.4의 0.05M 트리스 완충액으로 계열 희석한다. 본 발명 화합물을 본 명세서에 기술된 바와 같이 합성하고 pH 7.4의 0.05M 트리스 완충액으로 희석한다.

조직 제조

찰스 리버 브리딩 라보라트리[Charles River Breeding Laboratories, Mass. ]의 숫컷 스프레이그-돌레이래트(200 내지 250g)을 사용하여 뇌 조직을 수득한다. 래트를 고통을 주지않고 치사시켜 뇌를 적출한 다음 얼음상에 보관한다. 25℃에서 및 pH 7.4인 l00배(중량/용적)의 빙냉 500mM 트리스 완충액 중에서 선조체 조직을 절제하여 보관하고 호모지나이즈(Brinkman Polytron, 10초)한다. 수득된 호모지네이트를 20,000g으로 l0분간 원심분리 시킨다. 생성된 펠릿을 트리스 완충액에서 재호모지나이즈시키고 다시 원심분리시킨다. 최종 생성된 펠릿을 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl₂및 1mM MgCl₂를 함유하는 pH 7.4의 50mM 트리스 완충액에 재현탁시킨다.

분석

폴리프로필렌 배양튜브에, 4mg/ml 메틸셀룰로즈를 함유하는 pH 7.4의 0.05M 트리스 완충액에 용해시키거나 현탁시킨 다양한 농도의 100μl의 시험 화합물, 트리스 완충액중³H-SCH 23390용액 l00μl(최종 반응 혼합물 농도=0.3mM) 또는 트리스 완충액중³H-스피페론 용액 100μl(최종 농도=0.2mM) 및 800μl의 조직 현탁액(약 3mg/분석 1회)을 공급한다. 튜브를 37℃에서 15분간 배양시킨 후 와트만 GF/B여과기를 통해 신속하게 진공여과하고 pH 7.4의 빙냉 50mM 트리스 완충액 4ml로 4회 세척한다. 25℃에서 16시간 동안 10ml의 신틸런트(Scintosol, Isolab, Inc.)로 평행시킨 신틸레이션 바이알에 여과물을 옮기고 액체 신틸레이션 계수기로 방사능을 측정한다. K₁=IC₅₀/(1+([L]/K_D))관계를 이용하여 빌라드 등에 의해 기술된 바에 따라 K₁치를 계산하는데, 여기서, IC₅₀은 선택적으로 결합된³H-SCH 23390을 50% 치환시키기위해 필요한 시험 약물의 농도이고 [L]은 분석에 사용된 라디오 리간드의 농도이며 K_D는 해리 상수이다.

결과

일련의 본 발명 화합물에 대한 분석 결과 얻어진 억제상수(K₁)는 표 1의 칼럼 6 및 7에 제시된 바와 같다.

[표 1]

SCH 23390을 함께 사용한 상경적 결합 분석에서 본 발명 화합물의 K₁치가 비교적 낮은 것은 일반식(I)의 화합물이 D-1수용체 부위와 강하게 결합함을 나타낸다. 스피페론이 아주 선택적으로 결합하는 D-2부위에 대한 K₁치가 비교적 높은 것은 본 발명 화합물이 D-2수용체 부위와 선택적으로 결합하지 않음을 나타낸다.

본 발명의 항우울 작용 측정법은 예를들면 마우스에 있어서 테트라베나진(TBZ)으로 유도된 안검하수증에 대한 화합물의 효과 또는 후술되는 바와 같이 래트에 있어서 살서작용에 대한 화합물의 효과를 측정하는시험법에 의해 확인한다.

우울증 방지효능 '

마우스에 있어서 테트라베나진(TBZ)으로 유도된 안검하수에 대한 효과

임상적으로 활성인 항우울 약물은 마우스에 있어서 TBZ-유도성 안검하수를 억제하는 것으로 알려져 있다[참조 : Psychosomatic Medicine, Nodine and Moyer,Eds., Lea and Febiger, Philadelphia,1962,pp683-90]. 본 시험에서 측정된 활성은 인체에 있어서 항우을 작용을 예측하기 위해 사용한다.

시험방법 및 시험물질

5마리의 마우스로 구성된 시험군에 시험 약물을 투여하고 30분후 30mg/kg의 테트라베나진을 복강내 주사한다. 30분 후 안검하수도를 평가한다. 각 처리군의 억제 %를 사용하여 마우스의 안검하수를 50% 억제하는 용량으로 정의된 ED₅₀을 측정한다. 예비 분석에 의해 ED₅₀및 95% 신뢰구간을 계산한다.

래트에 있어서 살서작용에 대한 효과

래트에 있어서 살서작용의 억제효과를 약물의 항우을 작용의 평가 기준으로 사용한다[참조 : Int.J.Neuro-Pharmacol.,5,405-11(1966)].

시험방법 및 시험물질

5마리의 래트로 구성된 시험군에 시험약물을 복강내 투여하고 30분 및 60분 후에 살서작용의 유무를 측정한다. 두 시점에서 얻어진 데이타를 사용하여 각 처리군의 억제 %를 계산하고 용량-반응 데이타를 사용하여 ED₅₀을 각각 구한다. ED₅₀은 50%의 처리 래트에 있어서 살서작용을 억제하는 용량으로 정의하며 예비분석법을 사용하여 계산한다.

일반식(I)화합물의 진통효과 및 진통작용을 발현하는 방법은 후술되는 바와 같이 마우스에 있어서 아세트산 비틀림 시험으로 설명할 수 있다.

마우스에 있어서 아세트산 비틀림 시험

아세트산을 복강내 주사하여 유도된 비틀림을 차단하는 시험법은 동통의 감지 또는 전달을 억제하는 약물의 선별을 위한 승인된 시험동물 모델이다[참조 : Hendershot et al.,J.Pharmacol.Exp.Terap.125 : 237,(1959)and Koster et al., Fed.Proc.18 : 412,(1959)].

시험방법 및 시험물질

시험 화합물을 수성의 0.4% 메틸셀룰로즈 담체에 용해시키거나 현탁시킨다. 경구투여하기 위해 총 용량20mg/kg(체중)으로 특정량의 약물이 전달되도록 용량을 정한다. 피하 또는 복강내 투여시에는 10ml/kg(체중)의 용적으로 특정량의 화합물이 전달되도록 용량을 정한다.

시험방법은 페닐퀴논 대신 아세트산을 사용하는 점을 제외하고 상기 언급된 헨드쇼트 등에 의해 기술된 문헌을 참조한다. 5마리의 숫컷 CF1마우스(20 내지 26g)로 구성된 시험군에 시험약물을 경구투여하고 15분후 0.5% 수성 아세트산(10mg/kg)을 주사한다. 마우스를 큰 관찰용 비이커에 넣고 아세트산을 주사하고 3분 후를 시작으로 하여 10분 간격으로 각 시험동물에 대한 비틀림 수를 측정한다. 비틀림은 등을 구부리고 골반을 회전시키며 뒷발을 뻗는 연속동작으로 정의한다. 30mg/kg용량으로 초기 선별시험을 수행한다. 이용량에서 대조군에 비해 비틀림 수가 50% 이상 감소되면 시험동물은 보호된 것으로 간주하여 보다 저용량의 대수적 서열을 이용하여 용량 반응곡선을 얻고 보간법에 의해 ED₅₀을 구한다.

X 및 Y가 각각 하이드록시이고 R이 수소(그외의 치환체 R¹,Q,m 및 n은 전술한 바와 같다)인 일반식(I)의 화합물의 신장 혈관확장 효과는 맥네이 등에 의해 기술된 바와 같은 신장동맥 혈류 측정법[McNayet et al.,J.Pharmacol.and Expt1.Therap .151,23(1966)] 또는 와인스토크 등에 의해 기술된 바와 같은 신장혈관 저항도 측정법[Weinstock et al.,J.Med.Chem.23,973(1980)]에 의해 확인할 수 있다.

본 발명의 일반식(I)화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해 비활성이고 약제학적으로 무독한 담체를 활성 화합물과 혼합한다. 약제학적으로 무독한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제애는 산제, 정제, 과립제, 캅셀제, 캐쉬 및 좌제가 포함된다. 고형 담체는 부형제, 향미제, 가용화제, 활제, 현탁화제, 결합제 또는 정제 붕해제로 작용할 수도 있는 한가지 이상의 물질일 수 있으며 캅셀층진 물질일 수도있다.

액상 제제에는 억제, 현탁액제 및 유제가 포함된다. 비경구 주사용으로 수용액 또는 수-프로필렌 글리콜 용액을 예로들 수 있다.

사용하기 바로 전에 경구 또는 비경구 투여용 액상 제제로 전환될 수 있도록 만든 고형 제제도 포함된다. 상기와 같은 액상 제형에는 액체, 현탁액제 및 유제가 포함된다. 전술한 특정 고형제제는 단위 용량형으로 가장 편리하게 제공되며, 그 자체가 단일 액체 용량단위를 제공하기 위해 사용된다.

본 발명의 제제는 경피투여와 같은 약물 전달계에 의한 투여방법도 고려할 수 있으나 이 방법에만 한정되는 것은 아니다. 경피투여 조성물은 크림제, 로션제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 본 분야에서 통상의 제형으로 알려져 있는 기질 또는 저장형의 겅피용 패취 중에 포함될 수 있다.

약제학적 제제는 단위 용량형으로 제조하는 것이 바람직하다. 이와 같은 제형에 있어서, 적절한 용량의 활성성분을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 용량형은 포장된 정제, 캅셀제 및 바이알 또는 앰푸울내에 포장된 파우더와 같이 개별 용량을 함유하는 포장의 제제일 수 있다. 또한 단위 용량형은 캅셀, 캐쉬 또는 정제 자체일 수 있으며, 적절한 수의 이들 제형을 포장한 형태일 수 있다.

단위 용량 제형 중 활성 화합물의 양은 투여방법, 활성성분의 효능 및 치료법에 따라 1 내지 100mg까지 변화시킬 수 있다. 상기 용량은 1일 1회 내지 3회 분할 투여할 수 있으므로 약 0.02 내지 2.0mg/kg의 용량과 일치한다. 필요하면 본 발명 조성물에 다른 치료제를 포함시킬 수도 있다.

투여용량은 환자의 약물 필요도, 상태의 정도 및 사용하는 특정 화합물에 따라 변할 수 있다. 특정한 상황에 대한 적합한 용량의 결정은 의학분야의 숙련가에 의해 행해진다. 편의상 1일 총 투여량을 분할하여 1일 동안에 걸쳐 분할 투여하거나 계속적으로 전달되게 하는 방법으로 투여할 수 있다.

본 발명은 하기 제조 실시예에 의해 설명되나, 본 발명의 범위가 여기에만 한정되는 것은 아니다. 본 분야의 숙련가에게는 다른 반응경로 및 유사 구조가 명백히 알려져 있을 수 있다.

(a) 시스/트랜스-N-메틸-N-(β-3,4-디메톡시페닐에틸)-2-아미노-1, 2, 3, 4테트라하이드로-1-나프톨

94.0g의 N-메틸호모베라트릴 아민 및 70g의 무수 탄산칼륨을 600ml의 무수 디메틸포름아미드(DMF)에 용해시켜 교반한 용액에 30분에 걸쳐 108g의 2-브로모-α-테트랄론을 100ml의 무수 DMF에 용해시킨 용액을 가샤한다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨후 5

의 빙수를 가하여 희석한다. 800ml의 에테르로 2회 추출한 후 에테르 추출물을 합쳐 500ml의 물로 2회 세척한다. 에테르 층을 증발 건고시켜 수득된 잔사를 800ml 무수에탄올에 용해시키고 냉각시키면서 14.0g의 나트륨 보로하이드라이드로 처리하고 다시 18시간 동안 교반시킨다. 용매를 제거한 후 잔사를 500ml의 물중에 취하고 증기욕상에서 30분간 가열한다. 냉각시킨후 수성 혼합물을 1

의 에테르로 추출한다. 에테르층을 700ml의 1N HCl으로 추출하고 산추출물에 수산화나트륨을 가하여 약염기성으로 만든 다음 1

의 에테르로 추출한다. 에테르를 증발시키고 실리카겔 상에서 잔사를 크로마토그라피시켜 시스/트랜스-N-메틸-N-(β-3,4-디메톡시페닐에틸)-2-아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-1-나프톨을 점성의 고무상 물 질로 수득한다.

(b) 시스/트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b,-헥사하이드로-2,3-디메톡시-7-메틸-5H-벤조[B]나프토[2,1-b]아제핀

53.7g의 시스/트랜스-N-메틸-N-(β-3,4-디메톡시페닐에틸)-2-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프톨에 냉각 및 교반시키면서 400ml의 무수 메탄설폰산을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 더 교반시키고 2

의 빙수로 희석한 다음 50% 수산화나트륨을 가하여 염기성으로 만든다. 염기성 용액을 20℃로 냉각시킨후 500ml의 메틸렌 클로라이드로 추출하고 이어 500ml의 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 증발시켜 수득된 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피(에틸아세테이트 : 에탄올 : 수산화 암모늄,100 : 3 : 1)시켜 시스 이성체(융점 114 내지 116℃) 및 무색 고무상 물질의 트랜스 이성체(그의 말리에이트 유도체의 융점 149 내지 152℃)를 수득한다.

실시예 2

트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b,-헥사하이드로-2-하이드록시-3-메톡시-7-메틸 -5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀 및 트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b,-헥사하이드로-3-하이드록시-2-메톡시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀

6.1g의 50% 나트륨 하이드라이드를 75ml의 무수 DMF중에 가한 다음 교반시킨 현탁액에 7.8g의 에탄티올을 100ml의 무수 DMF에 용해시킨 용액을 서서히 가한다. 20분간 교반시킨 후, 5분 동안에 걸쳐 75ml의 DMF중 16.2g의 트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b,-헥사하이드로-2,3-디메톡시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 환류온도까지 서서히 가열하고 45분간 환류온도로 유지한다. 열원을 제거한 다음 반응 혼합물을 50℃까지 냉각시키고 교반시키면서 1.5kg의 빙수에 추가한다. 아세트산을 적가하여 용액의 pH를 8로 조절하고 여과하여 침전을 제거한다. 클로로포름-에탄올로 분별결정시킨 후 아세토니트릴로 분별결정화시켜 트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b,-헥사하이드로-3-하이드록시-2-메톡시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀(융점 229 내지 231℃) 및 트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b,-헥사하이드로-2-하이드록시-3-메톡시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀(융점 194 내지 196℃)을 수득한다.

실시예 3

(a) 트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b,-헥사하이드로-2-메톡시-7-메틸-3-[5-(1-페닐-1H-테트라졸릴)옥시]-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀

5.2g의 트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b,-헥사하이드로-3-하이드록시-2-메톡시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀을 40ml의 무수 DMF에 현탁시킨 현탁액에 850mg의 50% 나트륨 하이드라이드를 소량씩 가한 다음 실온에서 20분간 더 교반시킨다. 3.18g의 5-클로로 페닐-1H-테트라졸을 10ml의 DMF에 용해시킨 용액을 적가한다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 350ml의 빙수에 주가한다. 생성된 고체를 에테르로 재결정화하여 트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-메톡시-7-메틸-3-[5-(1-페닐-1H-테트라졸릴)옥시]-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]-6-아제핀(융점 190 내지 192℃)을 수득한다.

(b) 트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-메톡시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀

6.8g의 트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-메톡시-7-메틸-3-[5-(1-페닐-1H-테트라졸릴)옥시]-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀을 100ml의 아세트산에 용해시킨 용액에 750mg의 20% 수산화팔라듐/탄소를 가한다. 다음에 생성된 혼합물을 60psi 및 55℃에서 5.5시간 동안 수소화한다. 촉매 및 용매를 제거한 후, 잔사를 150ml의 에테르 및 50ml의 1N 수산화나트륨으로 처리한다. 에테르 층을 건조 증발시켜 수득된 잔사를 에테르로 재결정화하여 트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-메톡시-7-메틸-5H-밴조[d]나프토[2,1-b]아제핀(융점 96 내지 98℃)을 수득한다.

실시예 4

트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-하이드록시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2.1-b]아제핀

2.0g의 트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-메톡시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀에 20ml의 48% 브롬화수소산을 가한 다음 유욕상에서 교반시키면서 4.5시간 동안 130℃로 가열한다. 과량의 브롬화수소산을 증류제거한 후, 잔사를 200ml의 비등수에 용해시킨다. 증탄산나트륨을 가하여 열 수용액의 pH를 8로 조절한 다음 용액을 l0℃로 냉각시킨다. 침전된 고체를 아세토니트릴로 재결정화하여 트랜스-6,7,7a,8,9,13b-헥사하이드로-2-하이드록시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀(융점 209 내지 211℃)을 수득한다.

실시예 5

트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-3-클로로-2-하이드록시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀

0.45g의 트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-하이드록시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀 및 0.45g의 실리카겔(60 내지 200메쉬)을 30ml의 테트라하이드로푸란에 현탁시켜 교반한 용액에 0.14ml의 설퍼릴 클로라이드를 가한다. 실온에서 20분간 교반시킨 후 25℃에서 진공 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 10ml의 물 및 30ml의 클로로포름으로 처리하고 중탄산나트륨 고체를 가하여 pH를 8로 조절한다. 유기층을 건조시키고 여과시킨 후 증발시켜 고무상의 잔사를 수득한 다음 실리카겔 상에서 크로마토그라피(클로로포름 : 에탄올 : 수산화 암모늄, 100 : 4 : 1.5)시켜 트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-3-클로로-2-하이드록시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀(아세토니트릴로 재결정화 후의 융점 215 내지 216℃)을 수득한다.

실시예 6

(a) 트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-하이드록시메틸-7-메틸-5H-벤조[d]나프토-[2,1-b]아제핀

515mg의 트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-하이드록시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀을 7.0ml의 디메톡시에탄 및 7.0ml의 3.3%수성 수산화칼륨에 용해시킨 용액에 0.6ml의 37% 포름알데히드를 가한 후 80℃에서 3.5시간 동안 반응을 교반시킨다. 증발시켜 용매를 제거한 다음 생성된 잔사를 20ml의 물에 용해시킨다. 아세트산을 적가하여 수용액의 pH를 8로 조절한 다음 25ml부의 클로로포름으로 2회 추출한다. 유기층을 증발시켜 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그라피(클로로포름 : 에탄올 : 수산화 암모늄, 50 : 3 : 1)시켜 정제하여 트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-하이드록시메틸-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀을 무색 고무상 물질로 수득한다.

(b) 트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-하이드록시-3,7-디메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀

500mg의 트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-하이드록시메틸-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀 및 0.6g의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트를 20ml의 빙초산에 용해시킨 용액에 60mg의 20% 수산화팔라듐/탄소를 가한 후 60psi(약 4.2kg/㎠)의 수소대기하에 60℃까지 18시간 동안 가열한다. 촉매 및 용매를 제거한 다음 잔사를 3ml의 DMF에 용해시킨 후 75ml의 3% 중탄산나트륨 교반용액에 주가한다. 고체를 여과한 다음 실리카겔 상에서 크로마토그라피(클로로포름 : 에탄올 : 수산화암모늄, 50 : 3 : 1)시켜 정제하여 트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-메틸-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀(융점 235 내지 237℃)을 수득한다.

상기 화합물의 입체화학은 NMR에 의해 확인하고 X-선 결정학에 의해 트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-메톡시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀으로 확인된 부분을 취한다.

실시예 7

(+)-트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-3-클로로-2-메톡시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀

35ml의 에틸 아세테이트 중 2.70g의 트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, l3b-헥사하이드로-2-메톡시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀 및 3.18g의 디-p-톨릴-d-타타르 산의 혼합물을 증기욕상에서 가열한다. 초기 용해가 끝나면 고체가 생성된다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 침전된 고체를 여과한다. 습윤성의 침지시킨 후 냉각시키고 고체를 여과한다. 생성물을 가열하면서 75ml의 95%에탄올에 용해시킨다. 수득된 용액을 비이커에 주가하고 실온에서 용적이 50ml로 될때까지 서서히 증발시킨다. 고체를 여과하고 냉 에탄올로 세척하여 융점 173 내지 175℃인 2.5g의 생성물을 수득한다. 생성물을 l00ml의 95% 에탄올에 재용해시키고 부분적으로 서서히 증발시킨다. 생성된 고체를 여과하여 타타레이트 염으로 462mg의 표제 화합물을 수득한다. 융점 188 내지 189℃.

수득된 물질을 물에 용해시키고 수성 NaOH로 처리하여 시럽상의 유리 염기로 표제 화합물을 수득한다. [

]_D ²⁵209.1(C 1.25,C₂H₅OH).

실시예 8

(+)-트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-3-클로로-2-하이드록시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀

190mg의 (+)-트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-하이드록시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀을 2ml의 48% HBr 및 2ml의 아세트산 혼합물중에서 5½시간 동안 가열한다. 혼합물을 진공하에 120℃에서 거의 건조 상태로 될때까지 증발시킨 다음 5ml의 물을 잔사에 가하고 5분간 증기욕상에서 가열한다. 다음에 수용액을 40ml의 H₂O중 2g의 NaHCO₃용액에 주가한다. 불용성 잔사를 열 디메틸포름아미드(DMF)중에 취하고 NaHCO₃액에 가한다. 침전물을 여과제거하고 수세한 다음 건조시킨다.

아세토니트릴로 재결정화하여 130mg의 표제 화합물을 수득한다. 융점 239 내지 241℃. [

]_D ²⁵220.5(CO.29,DMF)

실시예 9

(-)-트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-3-클로로-2-메톡시-7-메틸-5H -벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀

실시예 7에 기술된 바 거의 같은 방법으로 디-p-톨릴-L-타타르산을 사용하여 융점 188 내지 189℃인 타타레이트 염으로 표제 화합물을 수득하며, 수성 NaOH로 처리하면 오일상으로 된다. [

]_D ²⁵-204.9(C 1.17, C₂H₅OH)

실시예 10

(-)-트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-3-클로로-2-하이드록시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀

실시예 8에 기술된 바와 유사한 방법으로 (-)-트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-메톡시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀으로부터 표제 화합물을 수득한다. 융점 239 내지 241℃. [

]_D ²⁵-235/1℃ 0.295, DMF)

실시예 11

(a) 1-(3-메톡시페닐)-3,4-디하이드로나프탈렌

200ml의 무수 THF중 50g(0.27몰)의 3-브로모아니솔로부터 유도된 그리너드 시약 용액을 내부 온도가 15 내지 25℃로 되도록 유지하면서 1시간에 걸쳐 100ml의 THF중

-테트랄론 용액으로 처리한다. 철야 교반시킨 후 500ml의 에테르를 가하여 희석하고 200ml의 20% 수성 염화암모늄을 가하여 반응을 종결시킨다. 수층을 200ml의에테르로 추출한다. 유기층을 합하여 MgSO₄상에서 건조 증발시켜 66.5g의 오일성 알코올을 수득한다. 0.020g의 p-톨루엔설폰산을 함유하는 무수 톨루엔 450ml에 생성물을 용해시키고 딘-스타크 장치중에서 철야 환류시킨다. 냉각시킨 후 100ml의 5% 중탄산나트륨, 100ml의 물 및 100ml의 염수의 순으로 차례로 세척한다. MgSO₄상에서 건조 증발시킨다. 감압하에 잔사를 증류시켜 비점 158 내지162℃(0.5mm)인 표제 화합물을 수득한다.

(b) 1-(3-메톡시페닐)-2-옥소-1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프탈렌

25.1g(0.106몰)의 1-(3-메톡시페닐)-2-옥소-1, 2, 3, 4-테트라하이드로 나프탈렌, 20g(0.238몰)의 중탄산 나트륨, 200ml의 물 및 400ml의 메틸렌 클로라이드로 이루어진 2상 혼합물에 5℃에서 l5분간에 걸쳐 24.4g의 80 내지 85%의 m-클로로퍼벤조산을 조금씩 가한다. 내부 온도가 10℃로 상승한다. 0 내지 5℃에서 2시간 동안 혼합물을 교반한다. 층을 분리하고 수층을 100ml의 메틴렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 합하여 200ml의 10% 탄산나트륨 및 100ml의 물의 순서로 추출한 다음 MgSO₄상에서 건조증발시켜 오일을 수득한다. IR, NMR 및 TLC에 의해 에폭사이드 및 1,2-디올 모노에스테르의 혼합물이 존재함을 확인한다. 조 혼합물을 실온에서 3시간 동안 5 : 1 에탄올-물 중 1M 수산화나트륨 용액 중에서 교반한다. HCl으로 pH를 8로 조절한 다음 용매 대부분을 증발시킨다. 잔사를 500ml의 에테르 중에 취하고 50ml의 물로 세척한 다음 MgSO₄상에서 건조 증발시킨다. 오일성 잔사를 0.050g의 p-톨루엔설폰산을 함유하는 300ml의 무수 톨루엔에 용해시킨 후 딘-스타크 장치중에서 3시간 동안 환류시킨다. 생성된 용액을 50ml의 5% 중탄산 나트륨 및 50ml의 물의 순서로 세척한 다음 MgSO₄상에서 건조증발시켜 25.1g의 표제 화합물을 수득하는데, 2,4-디니트로페닐 하이드라존 유도체로 확인되며 융점은 161 내지 161.5℃(에탄올)이다.

(c) 1-(3-메톡시페닐)-2-(N-메틸아미노)-3,4-디하이드로나프탈렌

딘-스타크 장치내에서 300ml의 톨루엔 중 18.0g의 1-(3-메톡시페닐)-2-옥소-l,2,3,4-테트라하이드로 나프탈렌의 환류 용액에 무수 메틸아민 가스를 통해준다. 1.5시간 후 혼합물을 냉각시키고 증발시켜 반고체 엔아민으로 표제 화합물을 수득하며 NMR에 의해 확인한다. δ2.70(S, 3H), 2.3-3.0(M, 4H), 3.80(S, 3H), 6.7-7.5(M, 8H).

(d) 시스-1-(3-메톡시페닐)-2-(N-메틸아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프탈렌

아연 분(21g, 0.321몰)을 1M HCl, 물, 메탄올 및 에테르의 순서로 세척하여 활성화시킨 다음 진공하에 건조시킨다. 300ml의 빙초산 중 아연 분의 현탁액에 17.0g의 1-(3-메톡시페닐)-2-(N-메틸아미노)-3,4-디하이드로나프탈렌을 가하고 100℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 생성된 혼합물을 냉각시키고 여과한 다음 증발건조시킨다. 잔사를 100ml의 0.5M HCl에 용해시킨 후 100ml의 에테르로 추출한다. 수층에 고체KOH를 가하여 강염기성으로 만든 후 300ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 MgSO₄상에서 건조증발시켜 오일을 수득하고 에테르성 HCl을 가하여 HCl염으로 변형시켜 표제 화합물을 그의 하이드로클로라이드 염으로 수득한다. 융점 172 내지 174℃

(e) 트랜스-1-(3-메톡시페닐)-2-(N-메틸아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프탈렌.

실시예 11(d)에서 제조된 시스-아민을 300ml의 무수 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시킨다. 30분간에 걸쳐 15g(0.134몰)의 칼륨 3급-부톡사이드를 조금씩 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 더 교반시킨 후 300ml의 10%중탄산나트륨에 주가한다. 수득된 혼합물을 300ml의 에테르로 3회 추출한다. 에테르층을 300ml의 물로 3회 세척하여 MgSO₄상에서 건조증발시키면 시스-아민(＜3%)으로 약간 오염된 13.1g의 표제 화합물이 수득된다. 생성물을 NMR에 의해 확인하면 결과는 다음과 같다 :

PPM

시스 트랜스

2.55 (S,3H) 2.32 (S,3H)

2.8-3.8 (M,5H) 2.6-3.2 (M,5H)

3.80 (S,3H) 3.70 (S,3H)

4.36 (D,1H,J=5Hz) 3.82 (D,1H,J=Hz)

6.5-7.3 (M,3H) 6.5-7.5 (M,8H)

(f) 트랜스-1-(3-메톡시페닐)-2-(N-클로로아세틴-N-메틸아미노)-1, 2, 3, 4

-테트라하이드로나프탈렌

실시예 11(e)의 트랜스 화합물 8.7g(0.032몰)을 100ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 30ml의 물중 4.9g(0.036몰)의 탄산칼륨을 가하고 5분간에 걸쳐 격렬히 교반하면서 2.9ml(0.036몰)의 클로로아세틸 클로라이드를 적가한다. 2시간 후 300ml의 에틸 아세테이트를 가하여 희석한다. 수층을 50ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하여 50ml의 1M HCl 및 50ml의 물의 순서로 세척한 다음 MgSO₄상에서 건조증발시켜 크로마토그라피 및 분광학적 분석상 순수한 오일로서 표제 화합물을 수득하며 IR에 의해 확인한다. IR : 1665cm^-1.

(g) 트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-메톡시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,l-b]아제핀

400ml의 60 : 40 에탄올-물 중 실시예 11(f)의 화합물 2.8g용액을 실온 및 질소 대기하에 3시간 동안 바이커(Vycor)여과기 상에서 400W 하노비아 램프를 조사한다. 수성 탄산나트륨을 가하여 용액의 pH를 8로 조절하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 300ml의 에틸 아세테이트 중에 취하고 50ml의 물로 세척한 다음 MgSO₄상에서 건조증발시켜 반고체를 수득한다. 30% 에틸 아세테이트-헥산을 용출제로 실리카겔 상에서 크로마토그라피시켜 300mg의 9-메톡시 유도체[상기 구조식(A)] 및 370mg의 목적 7-메톡시 유도체[상기구조식(B)]를 수득한다.

구조식(B)의 7-메톡시 화합물 일부를 과량의 보란-THF로 처리하여 표제화합물을 수득하며, 생성물의 NMR 및 TLC동향은 다른 경로로 제조된 완전히 확인된 시료의 동향과 일치한다.

실시예 12

(a) 4-(3-메톡시페닐) -△^3.4-크로덴

150ml의 테트라하이드로푸란(THF)중 마그네슘 터닝(3.6g)의 현탁액에 27.7g의 m-브로모아니솔을 1시간에 걸쳐 적가함으로써 3-메톡시페닐 마그네슘 브로마이드 용액을 제조한다. 생성된 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 생성된 용액을 5℃로 냉각시킨 후, 50ml의 무수 THF중 4-크로마논(20.0g) 용액을 15℃에서 2시간에 걸쳐 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 철야 교반시킨 후 10℃로 냉각시키고 pH 7로 될때까지 1N HCl으로 처리한다. 혼합물을 물로 희석하고 500ml의 에테르로 2회 추출한 다음 추출물을 합쳐 MgSO₄상에서 건조시킨다. 여과 및 증발시켜 29.6g의 표제 화합물을 오일로 수득한다.

NMR(CDCl₃) : δ3.81(S, 3H), 4.80(d, J=4Hz, 2H), 5.76(t, J=4Hz, 1H), 6.7-7.4(M, 8H)

(b) 4-(3-메톡시페닐) -크로만-2-온

m-클로로퍼벤조산(25.2g, 순도 80.85%)을, 5 내지 10℃에서 200ml의 H₂O, 23g의 NaHCO₃및 400ml의 CH₂Cl₂중에 실시예 12(a)의 표제 화합물(29.6g)을 가하여 교반시킨 혼합물에 3분간에 걸쳐 조금씩 가한다. 5 내지 10℃에서 3시간 동안 교반을 계속하고 유기층을 분리한 다음, 수층을 200ml의 CH₂Cl₂로 추출한다. 추출물을 유기층과 합하여 MgSO₄상에서 건조시킨다. 여과 및 용매를 증발시켜 수득된 생성물을 3 : 1에탄올-물 중의 200ml의 1M NaOH에 용해시키고 실온에서 2시간동안 교반시킨다. HCl을 가하여 pH를 9로 만들고 대부분의 용매를 증발시킨다. 수성의 잔사를 200ml부의 에테르로 3회 추출한다. 추출물을 합하여 MgSO₄상에서 건조시키고 여과 및 증발시킨다. 0.5g의 p-톨루엔설폰산을 함유하는 400ml의 톨루엔 중에 오일성 잔사를 취하고 환류하에 2시간 동안 가열한다. 용액을 냉각시킨 후 100ml의 0.5M NaHCO₃

로 세척하고 MgSO₄상에서 건조증발시킨다. 톨루엔을 용출제로 사용하여 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피시켜 10.3g의 표제 화합물을 오일로 수득한다.

NMR(CDCl₃) : δ3.73(S, 3H), 4.49(Br, S, 2H), 4.70(Br, S, 1H), 6.65-7.66(M, 8H)

(c) 4-(m-메톡시페닐)-3-메틸아미노-△^3.4-크로멘

200ml의 무수 톨루엔 중 5.4g의 실시예 12(b)의 표제 화합물을 용해시킨 환류 용액에 수분이 방출되지 않을 때까지 1 1/2시간 동안 무수 메틸아미노 가스를 통해준다. 냉각 및 증발시켜 5.45g의 표제 화합물을 오일로 수득한다.

NMR(CDCl₃) : δ2.63(S, 3H), 3.77(S, 3H), 4.83(S, 2H), 6.40-7.62(M, 8H)

(d) 트랜스-4-(m-메톡시페닐)-3-메틸아미노-크로만

400ml의 무수 알코올 중 실시예 12(c)의 표제 화합물(5.4g)을 가한 혼합물에 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.27g)를 가하고 이어서 1.2ml의 빙초산을 가한다. 실온에서 질소 대기하에 철야 교반시킨 후, 60ml의 1M HCl을 가하고 30분간 교반을 계속한다. 다음에 용매의 대부분을 증발시킨 후, 잔사를 300ml의 에테르 및 300ml의 물간에 분배시킨다. 수층을 분리하고 100ml의 에테르로 세척한다. 고체 KOH를 가하여 pH를 8 내지 10으로 조절한다. 다음에 생성된 혼합물을 300ml부의 에테르로 3회 추출하고, 추출물을 합친후 건조증발시켜 4.35g의 오일성 생성물을 수득한다.

4.0g의 수득된 생성물을 100ml의 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 25ml의 디메틸포름아미드(DMF)의 혼합물에 용해시킨 후 약 0℃로 냉각시키고 5분 이상에 걸쳐 칼륨 3급-부톡사이드(5.0g)를 조금씩 가한다. 다음에 100ml의 빙수를 가하여 희석하고 이어서 5.0g의 고체 NaHCO₃를 가한다. 생성된 혼합물을 400ml의 에테르에 주가하고 유기층을 분리한다. 수층을 400ml의 에테르로 추출하고 상기의 에테르 층과 합하여 100

ml부의 물로 2회 세척한다. MgSO₄상에서 건조시키고 여과한 다음 용매를 증발시켜 3 .9g의 표제 화합물을 오일로 수득한다.

NMR스펙트럼(CDCl₃) δ2.48(S, 3H), 3.05(M, 1H), 3.77(S, 3H), 3.96(dd,

1H, J=7Hz, 11Hz), 4.26(dd, 1H, J=3Hz, 11Hz), 6.65-7.30(M, 8H)

(e) 트랜스-3-[N-(2,2-디에톡시에틸)-N-메틸아미노]-4-(3-메톡시페닐)-크로몬

실시예 12(d)의 표제 화합물(3.54g), 브로모 아세트알데히드 디에틸아세탈(4 .0ml), KI(0.33g), K₂CO₃(4.0g) 및 무수 디메틸포름아미드(150ml)의 혼합물을 질소 대기하에 155℃에서 10시간 동안 가열한 후 실온에서 철야 정치시킨다. 다음에 생성된 혼합물에 700ml의 에테르를 가하여 희석하고 150ml부의 물로 3회 세척한다.

MgSO₄상에서 유기층을 건조시키고 여과한 다음 고도의 진공하에 증발시켜 5. 1g의 표제 화합물을 오일로 수득한다.

NMR스펙트럼(CDCl₃) : δ1.11(M, 6H), 2.43(S, 3H), 2.69(d. J=6Hz, 2H), 3.1

1(M, 1H), 3.3-3.7(M, 4H), 3.76(S, 3H), 4.05-4.30(M, 3H), 4.35(t, 1H, J=6Hz), 6 .65-6.90(M, 6H), 7.05-7.25(M, 2H).

(f) 트랜스-6, 6a, 7, 8, 9, 13b-헥사하이드로-12-메톡시-7-메틸-[1]벤조피라노[4,3-a]벤즈아제핀

0℃에서 250ml의 18N 황산에 실시예 12(e)의 표제 화합물 5.0g을 가한다. 불균일 혼합물을 실온으로 되게 하면서 철야 격렬하게 교반한다. 생성된 균일 혼합물을 분쇄한 얼음에 주가한다. 계속하여 격렬히 교반시키고 빙욕으로 냉각시키면서 3시간에 걸쳐 50% NaOH를 서서히 가하여 pH를 8 내지 10으로 상승시킨다. 생성된 혼합물을 500ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 황산 마그네슘 상에서 건조 증발시켜 3.6g의

조 오일을 수득한다. 수득된 오일을 200ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고 5% Pd/C상에서 50psi로 수소화시킨다. 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트를 용출제로 사용하여 실리카겔 상에서 HPLC함으로써 분리시켜 219mg의 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) : δ2.45(S, 3H), 2.49-2.98(M, 4H), 3.14(M, 1H), 3.59(S, 3H),

3.7(dd, J=10Hz, 11Hz, 1H), 4.39(cd, 1H, J=10Hz, 5Hz), 4.74(d, 1H-J=7.6Hz), 6 .02(d, 1H, J=1.6Hz), 6.56(dd, 1H, J=8Hz, 2.6Hz), 6.83-7.31(M, 5H).

실시예 13

트랜스-6,6a,7,8,9,13b-헥사하이드로-7-메틸-[1]벤조피라노[4,3-a][3]벤즈아제핀-12-올

15ml의 CH₂Cl₂중 실시예 12(f)의 표제 화합물(330mg)을 용해시킨 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, 1분간에 걸쳐 BBr₃(132μl)를 적가한다. 생성된 혼합물을 실온으로 되게 한 다음 질소 대기하에 23시간 동안 교반한다. 다음에 에탄올(5ml)을 가하고 10분간 교반시킨 후 증발 건조시킨다. 메탄올 처리를 반복한 다음 고도의 진공하에 수득된 혼합물을 증발시켜 400mg의 고체를 수득한다. 수득된 고체를 에탄올에 용해시키고 환류하에 탈색탄으로 처리한다. 여과 및 증발시켜 융점 223 내지 226℃인 240mg의 표제 화합물을 수득한다.

전술한 방법 및 본 분야의 숙련가들에게 알려져 있는 관련된 방법에 의해 하기 표 II에 제시된 화합물도 합성할 수 있다.

[표 2]

주 : * = -OCON(CH₃)₂

Claims

일반식(I)의 화합물, 그의 이성체 및 약제학적으로 허용되는 염.

상기식에서, R은 수소, 알킬 또는 -CH₂CH=CH₂이고, R¹은 수소이며, R¹¹및 R¹²는 수소 또는 알킬이고, Q는 메틸렌이며, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, 단, X가 OCH₃이고, Y가 OH이며, R이 CH₃인 경우를 제외하고는 m 및 n이 모두 0일 수는 없으며, X는 수소, 할로, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이고, Y는 수소, 하이드록시, 알콕시, 아미노, OCO알킬 또는 OCO₂알킬이며, W는 수소이고, 환 ⓣ는 융합된 벤젠환을 나타낸다.
제1항에 있어서, R¹¹및 R¹²가 수소인 화합물.
제1 또는 2항에 있어서, Y가 하이드록시, 아미노, OCO알킬 또는 OCO₂알킬이고, R은 메틸인 화합물.
제1항 또는 2항에 있어서, Y는 하이드록시, 아미노, OCO알킬 또는 OCO₂알킬이고, X는 수소, 메틸, 메톡시, 클로로 또는 브로모이며, R은 메틸이고, m 및 n의 합은 1인 화합물.
제1항에 있어서, (1) 6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-메톡시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 : (2) 6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-하이드록시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 : (3) 6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-3- 클로로-2-하이드록시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 : (4) 6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로--2-하이드록시-3-메틸-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 : (5) 6, 6a, 7, 8, 9, 13b-헥사하이드로-3-하이드록시-2-메톡시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
제1항에 있어서, 트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-3-클로로-2-하이록시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 : 또는 (-)-트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, l3b-헥사하이드로-3-클로로-2-하이드록시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 : 또는 (+)-트랜스-6, 7, 7a, 8, 9, l3b-헥사하이드로-3-클로로-2-하이드록시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀 또는 그의 약제학적으로 히용되는 염 : 또는 트랜스-6, 7

, 7a, 8, 9, 13b-헥사하이드로-2-하이드록시-3-메톡시-7-메틸-5H-벤조[d]나프토[2,1-b]아제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 제1항 내지 6항중 어느 한 항의 화합물을 함유함을 특징으로 하는 정신병, 우울증 및 고혈압 치료에 유용한 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, Q가 메틸렌이고, m 및 n이 모두 0이며, X가 메톡시이고, Y가 하이드록시이며, R이 메틸인 화합물.