KR20130110669A

KR20130110669A - 분지쇄아미노산을 함유하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR20130110669A
Application number: KR1020120032806A
Authority: KR
Inventors: 정용혁; 김현수; 연규정; 박진규
Original assignee: 주식회사 서울제약
Priority date: 2012-03-30
Filing date: 2012-03-30
Publication date: 2013-10-10
Anticipated expiration: 2032-03-30
Also published as: WO2013147451A1; KR101458670B1

Abstract

본 발명은, 분지쇄아미노산 및 다양한 약물을 유효성분으로 함유하고, 유효성분의 고미가 은폐된 약제학적 액상현탁조성물 및 제조방법에 관한 것이다.
구체적으로는, 본 발명은 분지쇄아미노산 3종 이소류신, 류신 및 발린을 유효성분으로 함유하고, 유효성분의 고미가 은폐된 약제학적 액상현탁조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
더욱 구체적으로는, 본 발명은 입도분포를 조절한 분지쇄아미노산 3종 이소류신, 류신 및 발린을 유효성분으로 함유하고, 특정의 점증제 또는 특정의 점증제의 조합, 감미제, 향료, 그리고, pH절제를 함유한 약제학적 액상현탁조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.

Description

분지쇄아미노산을 함유하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING BRANCHED CHAIN AMINO ACIDS AS ACTIVE INGREDIENTS AND THE PREPARATION METHOD THEREOF}

본 발명은, 분지쇄아미노산을 유효성분으로 함유하고, 유효성분의 고미가 은폐된 약제학적 액상현탁조성물 및 제조방법에 관한 것이다.

구체적으로는, 본 발명은 분지쇄 아미노산 3종, 구체적으로는, 이소류신, 류신 및 발린을 유효성분으로 함유하고, 유효성분의 고미가 은폐된 약제학적 액상현탁조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

더욱 구체적으로는, 본 발명은 입도분포를 조절한 분지쇄아미노산 3종, 구체적으로는, 이소류신, 류신 및 발린을 유효성분으로 함유하고, 특정의 점증제 또는 특정의 점증제의 조합을 포함하는 우수한 분산능을 갖는 액상현탁조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

나아가, 본 발명은 상기 액상현탁조성물의 상업적 이용을 위한 대량생산에서 분지쇄아미노산 3종을 특정 순서에 따라 특정한 온도조건에서 투입하는 것을 특징으로 하는 액상현탁조성물의 제조방법에 관한 것이다.

약제학적으로 허용되는 액상현탁조성물은 환자 또는 건강한 사람의 영양 상태를 개선하기 위해서 사용되는 것이고, 의료 분야 등에서 널리 이용되고 있으며, 통상 물 등의 용제에 용해 또는 현탁된 상태로 복용된다. 그러나, 분지쇄아미노산 3종을 함유하는 약제학적 액상현탁조성물은 쓴 맛이 있고, 그 때문에 이것을 복용하는 환자 등에게 부담이 되고 있다.

한편, 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 분지쇄아미노산을 포함하는 현탁제가 제안되었다.

일본 공개특허공보 제2002-114674호 (2002년 4월 16일 공개)는 분지쇄아미노산 및 산미제로서 적어도 1종의 유기산을 포함하는 의약용 현탁액을 개시하고 있다. 그러나, 단지 유기산을 첨가하는 것만으로는 쓴맛의 마스킹 효과가 충분치 않고, 따라서 상업적으로 실용화하기는 어렵다.

공개특허 10-2005-0095833 (2005년 10월 04일 공개)에서는 실제로 쓴맛이 억제된 경구용 조성물을 얻기 위해서는 분지쇄아미노산 혼합물을 용액 또는 현탁액으로 제조한 직후에 복용해야 한다고 기술하고 있으므로, 사용자가 복용시에 직접 용액 또는 현탁액을 제조해야 하므로 복용시 번거로울 뿐만 아니라 사용자에 따라 물의 양, 섞는 시간, 섞는 방법 등이 다르므로 동일하고 효과적인 약효를 기대하기 힘들다.

등록특허 10-0927254 (2009년 11월 10일 등록)에서는 3종의 분지쇄아미노산에 알로에베라, 검류 및 산미제를 혼합함으로써 분지쇄아미노산 특유의 쓴맛 등 불쾌한 맛과 느낌을 경감시키는 동시에 분지쇄아미노산을 액상현탁조성물로 제형화함으로써 복용상 편리성을 개선하였다고 기술하고 있다. 그러나 상업적으로 이용할 경우 현탁제는 일정한 용량 또는 중량으로 제조하여 파우치로 판매되며, 보통 5mL~20mL (액상의 비중 0.8~1.2 g/mL) 단위이다. 그러나, 이 특허 문헌에서는 분지쇄아미노산의 용량이 20mL 당 이소류신 474mg, 류신 952mg, 발린 572mg으로, 치료용 제제인 리박트 과립 (LIVACT GRANULE)의 1회 복용량 이소류신 952mg,, 류신 1,904mg, 발린 1,144mg에 비해 사용량이 현저히 적다. 이는 이 문헌의 제시하는 방법 즉, 분지쇄아미노산 3종을 50~150 메쉬로 사용할 경우에는 의약용의 분지쇄아미노산 액상현탁조성물을 제조하기가 어렵다는 것을 보여주는 사례라고 볼 수 있다. 또한 알로에베라의 쓴맛으로 아미노산의 쓴맛을 마스킹한 제제이기 때문에 불쾌한 맛을 근본적으로 감추는 것이 아니라는 기술적인 한계가 있다.

현재 분지쇄아미노산 3종을 포함하는 액상현탁 제제로서 시판중인 제품은 없는 실정이다.

이는 현탁액을 구성하는 분지쇄아미노산 3종의 1회 복용량이 많기 때문에 통상적인 방법으로는 치료용으로 적합한 액상현탁조성물의 구성을 완성하지 못하는 것으로 사료된다. 이는 또한 쓴맛은폐 뿐만 아니라, 분말에서 유래되는 구강내의 이물감, 상업적 판매를 위한 대량생산공정상의 트러블 등을 완전히 해결하지 못한 결과라고 사료된다.

이소류신, 류신 및 발린으로 이루어지는 3종의 분지쇄아미노산을 유효성분으로 함유하는 의약용 제제는 간 질환에 효과적인 치료약으로 알려져 있다. 이들 분지쇄아미노산은 간경변 환자의 혈장 아미노산의 불균형을 시정하여 질소평형을 개선시키는 효과가 있다. 또한, 간경변 환자의 복수, 피로감 등의 자각 및 타각 증상을 개선시키고, 혈장 단백질 및 알부민의 증가, 단백 영양 상태를 개선하며, 근단백 분해 및 간분비성 단백 저하를 억제하며 혈소판수의 감소를 방지하는 효과를 나타낸다.

현재 이들 3종의 분지쇄아미노산은 고형 제제인 과립제로 제형화되어 리박트 과립 (LIVACT GRANULE)으로 시판되고 있다. 그러나, 시판 중인 과립제의 경우, 복용시 아미노산 특유의 쓴맛으로 인해 불쾌감이 있고, 입 안에 과립제가 달라붙어 불편하다.

또한, 과립제는 일반적으로 함량 균일성의 확보 및 용해성 향상 등의 요구를 만족시키기 위해 유효성분을 잘게 분쇄하여 사용하는 경우가 많은데, 특히, 당해 3종의 분지쇄아미노산의 입자를 함유하는 고형 제제의 경우, 원료 아미노산 입자의 입도 (粒度)만을 감소시켜 대처하고자 하면, 이의 비용적 (specific volume)이 커져 결과적으로 1회 복용량당 용적이 커져 복용시에 입안에서 부피가 커져 삼키기가 어렵다는 난점이 있고, 액상의 현탁제로 제형화 할 경우도 동일한 문제점이 발생하게 된다.

예를 들면, 함량 균일성의 확보 및 용해성 향상 등의 요구를 만족시키기 위해서 유효성분을 50㎛ 이하로 분쇄하여 사용하는 경우, 이와 같이 제조된 과립은 통상적으로 이의 비용적 (specific volume)이 2.0mL/g 또는 그 이상이 되며, 분지쇄아미노산의 1회 용량이 4 내지 5g 정도이므로 50㎛ 이하로 분쇄하여 과립 제제를 제조하면, 이의 용적은 8 내지 10mL 정도가 되어 입안에서 부피가 커져 매우 삼키기 어렵게 된다.

현탁제로 제형화 할 경우는 복용 및 휴대의 간편성을 위해 병 또는 파우치로 포장할 경우가 많은데, 파우치 포장을 예로 들면, 통상 5mL~20mL (비중 0.8~1.2 g/mL)의 용적으로 시판되지만, 분지쇄아미노산 3종 (이소류신, 류신 및 발린) 이 미분화되면 복용 시 용이하게 먹을 수 있는 유동성 있는 액상제제가 충분한 농도로 만들어지지 않고, 복용 시 물과 함께 복용해야 하며, 이때 물을 과도하게 섭취하면 복부 팽만의 부작용을 가져올 수 있고, 분지쇄아미노산 제제가 복수 등 수분조절이 필요한 간 질환자에게 투여되는 경우 수분조절의 어려움은 환자의 증상이 오히려 악화되는 원인이 될 수 있다. 분지쇄아미노산을 포함하는 의약용 제제가 주로 장기복용을 요하는 간경변 환자에게 투여됨을 고려할 때, 이러한 복용상의 어려움은 환자들이 중도에 복용을 중단하는 원인이 될 수도 있다. 따라서, 기 판매중인 현재의 과립제가 가지고 있는 복용상 문제점에 대한 개선이 절실한 실정이다.

결론적으로 이소류신, 류신 및 발린으로 이루어지는 3종의 분지쇄아미노산은 강한 쓴맛과 특유의 아미노산 냄새가 있다는 점과 1회 적절한 유동성을 가지면서도 복용용적이 크지 않아야 한다는 점이 제제화하는데 어려움이 있어 이를 해결하는 것이 상업적 이용에 있어서 과제가 되고 있다.

일본 공개특허공보 제2002-114674호 한국 공개특허공보 제10-2005-0095833호 한국 등록특허 제10-0927254호

본 발명은 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 분지쇄아미노산을 포함하는 액상현탁조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 3종의 분지쇄아미노산에 점증제, pH조절제 및 감미제를 혼합하여 분지쇄아미노산 특유의 쓴맛 등 불쾌한 맛과 느낌을 경감시키는 액상현탁조성물을 제공함에 그 목적이 있다.

또한 상업적 판매를 위한 대량생산공정상의 트러블을 해결하여 분지쇄아미노산 3종 (이소류신, 류신 및 발린) 을 액상현탁조성물로 제형화하는 것을 또 하나의 과제로 한다.

위 과제의 해결수단으로서, 본 발명에서는, 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 분지쇄 아미노산, 점증제, pH 조절제 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 경구투여 가능한 액상현탁조성물에 있어서, 상기 분지쇄 아미노산의 입도가 35메쉬 내지 100메쉬인 것을 특징으로 하는 액상현탁조성물이 제공된다.

또한, 상기 액상현탁조성물에 있어서, 상기 점증제는 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스·카르복시메칠셀룰로오스나트륨 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 액상현탁조성물이 제공된다.

또한, 상기 액상현탁조성물에 있어서, 상기 pH 조절제는 시트르산 및 무수인산수소나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 액상현탁조성물이 제공된다.

또한, 상기 액상현탁조성물에 있어서, pH범위가 5 내지 7인 것을 특징으로 하는 액상현탁조성물이 제공된다.

또한, 상기 액상현탁조성물에 있어서, 히드록시프로필셀룰로오스를 액상현탁조성물 중량대비 0.2 내지 2.0% (w/w), 미결정셀룰로오스·카르복시메칠셀룰로오스나트륨을 액상현탁조성물 중량대비 1.0 내지 3.4% (w/w), 폴리비닐피롤리돈을 액상현탁조성물 중량대비 2.0 내지 4.0% (w/w) 를 함유하는 액상현탁조성물이 제공된다.

마지막으로, 상기 액상현탁조성물을 제조하는 방법으로서, 실온 또는 미온의 정제수에 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스카르복시메칠셀룰로오스나트륨 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 점증제를 용해 또는 현탁시키는 단계; 상기 현탁용액에 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 1종의 아미노산을 첨가하고 분산시키는 단계; 상기 현탁용액에 나머지 아미노산 2종을 50℃이하에서 첨가하고, 70 내지 90℃로 승온 및 분산시키는 단계; 상기 현탁용액에 보존제, 감미제, pH조절제를 첨가하여 용해시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 분지쇄아미노산을 포함하는 경구투여 가능한 액상현탁조성물의 제조방법이 제공된다.

본 발명의 약제학적 액상현탁조성물은 약 20mL 정도의 용적에 분지쇄아미노산 3종을 4g~5g 포함할 수 있으므로 치료목적으로 환자에게 복용이 편리한 용략과 고미가 최소화된 맛의 액상현탁조성물을 제공한다. 또한 일반적으로 고미은폐에 이용되는 주성분 코팅 등의 공정이 없어 저비용 단순화된 제법으로 쉽게 제조할 수 있다.

도 1은 본 발명의 제조방법의 제조공정도를 나타낸 도이다.
도 2는 제조공정에 따른 뭉침현상을 비교한 도이다.

본 발명의 조성물은 의약품 제조에 통상적으로 사용되는 첨가제, 예를 들면, 산미제, 감미제, 풍미제, 결합제, 소포제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 부형제, 보존제 등을 1종 이상 함유하는 액상 현탁조성물 제조에 적합한 양으로 포함할 수 있다.

분지쇄아미노산

본 발명의 약제학적 액상현탁조성물에 함유되어 있는 분지쇄아미노산은 통상적으로 의약품이나 식품 등에 사용되는 이소류신, 류신 및 발린을 들 수 있다. 종래부터, 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 아미노산으로 이루어지는 분지쇄아미노산은 단백질을 증가시키는 작용이나, 운동 시의 에너지원으로 중요한 역할을 하는 것이 알려져, 여러 가지 분지쇄아미노산을 함유하는 의약품, 식품 등이 개발되어 출시되었다.

하지만, 일반적으로, 분지쇄아미노산을 함유하는 의약품, 식품 등은 분지쇄아미노산으로부터 유래하는 특유의 쓴 맛·냄새가 있고, 또한, 1회의 복용량이 다른 의약품, 식품 등과 비교하여 다량이기 때문에, 그 복용감은 그다지 양호하다고는 하기 어려운 것이다.

한편, 아미노산은 L-체, D-체, DL-체 중 어느 것이라도 사용 가능하지만, 바람직하게는, L-체, DL-체이며, 더욱 바람직하게는, L-체이다. 또한, 아미노산은, 유리체 뿐만 아니라, 염의 형태라도 사용할 수 있고, 본 발명에 있어서, 아미노산은 유리체, 염의 양자를 포함하는 개념이다. 염의 예로서는, 산 부가염이나 염기와의 염 등을 들 수 있고, 아미노산의 의약으로서 허용될 수 있는 염을 선택하는 것이 바람직하다.

아미노산에 부가하여 의약으로서 허용될 수 있는 염을 형성하는 산으로서는, 예를 들면, 염화수소, 브롬화수소, 황산, 인산 등의 무기산; 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 푸말산, 모노메틸황산 등의 유기산을 들 수 있다. 아미노산의 의약으로서 허용될 수 있는 염을 형성하는 염기의 예로서는, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 금속의 수산화물 또는 탄산화물, 또는 암모니아 등의 무기염기; 에틸렌디아민, 프로필렌디아민, 에탄올아민, 모노알킬에탄올아민, 디알킬에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등의 유기 염기를 들 수 있다.

본 발명의 약제학적 액상현탁조성물은 이소류신, 류신 및 발린의 분지쇄아미노산 3종을 함께 함유하며, 약제학적 액상현탁조성물 중량대비 바람직하게는 19%~21% (w/w) 범위로 함유된다.

점증제

본 발명의 약제학적조성물은 점증제를 함유할 수 있다. 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등의 셀룰로오스 유도체: 옥수수 전분, 밀 전분 등의 전분류: 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 아크릴산 중합체 등의 합성 고분자류: 한천, 잔탄검, 아라비아 고무, 젤라틴 등의 천연고분자류, 미결정셀룰로오스, 셀룰로오스중합체, 미결정셀룰로오스·카르복시메칠셀룰로오스나트륨 등을 들 수 있다. 한편, 본 발명자의 연구에 의하면, 예기치 않게도, 점증제의 조합에 따라서 현택액의 품질이 일정하지 않음을 알았고, 특히, 점증제로서 폴리비닐프롤리돈, 미결정셀룰로오스·카르복시메칠셀룰로오스나트륨 및 히드록시프로필셀룰로오스를 조합하여 사용할 때 현탁상태가 우수함을 발견하였다. 또한, 점증제의 함유량은 통상의 액상현탁조성물 제조가 가능한 범위 내면 좋은데, 바람직하게는, 히드록시프로필셀룰로오스를 액상현탁조성물 중량대비 0.2 내지 2.0% (w/w), 미결정셀룰로오스·카르복시메칠셀룰로오스나트륨을 액상현탁조성물 중량대비 1.0 내지 3.4% (w/w), 폴리비닐피롤리돈을 액상현탁조성물 중량대비 2.0 내지 4.0% (w/w)포함하는 것이 좋다.

pH 조절제

본 발명의 약제학적조성물은 pH조절제를 함유할 수 있다. 대한약전 제9개정에는 pH를 조절할 수 있는 인산수소이나트륨시트르산완충액의 제조법이 개시되어 있다. 이에 한정되는 것은 아니지만, 시트르산과 무수인산수소나트륨과 같은 pH조절제를 적절히 사용하여 pH3.0 내지 pH9.0 범위, 바람직하게는 pH4.0 내지 pH8.0, 더욱 바람직하게는 pH5.0 내지 pH7.0 범위로 제조할 수 있다.

본 발명의 분지쇄아미노산 3종은 pH5.0~7.0 부근에서 안정한 경향을 보이고, 또한 같은 범위에서 쓴맛 내지는 불쾌한 맛이 최소화된다.

산미제

사용할 수 있는 산미제로서는 의약품 제조에 사용가능한 것이면 어떠한 것이라도 양호하지만, 풍미를 개선하고 쓴맛을 감소시킨다는 관점에서 아스코르브산, 시트르산 (구연산) 및 말산이 바람직하다. 산의 첨가량에는 특별한 제한은 없고, 단독으로 아미노산 혼합물에 사용될 수 있으며 다른 첨가제와 함께 첨가될 수도 있다. 사용가능한 풍미제로는 사과향 또는 딸기향 등의 냄새 개선제를 들 수 있다.

감미제

본 발명의 약제학적조성물은 감미제를 함유할 수 있다. 감미제로서는 설탕, 포도당, 말토스, 올리고당, 갈락토스, 물엿, 솔비톨, 말티톨, 전화당, 자일리톨, 에리스리톨, 수첨물엿, 만니톨, 트레할로스, 아스파탐, 아세설팜염, 슈크랄로스, 사카린염, 네오타임, 타오마틴, 토마틴혼합물, 사이클라메이트염, 타우마틴, 나한과 추출물, 감초 추출물, 스테비오사이드, 효소처리스테비오사이드, 네오헤스페리딘 및 모넬린로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 고감미 감미료일 수 있다.

소포제

소포제로서는 미리스트산, 팔미트산, 시메티콘, 실리콘 소포제 등 의약용 소포제로서 일반적으로 공지된 것 중 에서 적절히 선택할 수 있으며, 사용량은 유효성분의 조성에 따라 달라질 수 있다.

보존제

본 발명의 액상현탁조성물은 안전성을 위해 액상 제제에 통상적으로 사용되는 보존제를 포함할 수 있다. 사용할 수 있는 보존제로는 소르빈산 및 이의 염, 안식향산 및 이의 염, 및 파라옥시안식향산 및 이의 염 등을 들 수 있다.

향료

본 발명의 약제학적조성물은 또한 향료를 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적조성물은 구강을 통해 복용하는 제품이므로 적절한 향을 가할 필요가 있다. 상기 향료는 천연 향료, 인공향료 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 천연 향료는 식물의 잎, 꽃, 열매 등으로부터의 추출물, 식물의 오일 등일 수 있다. 식물의 오일은 스피어민트오일, 계피오일, 페퍼민트 오일, 레몬 오일, 정향 (clove) 오일, 베이 (bay) 오일, 백리향 (thyme) 오일, 삼나무잎 (cedar leaf) 오일, 육두구 (nutmeg) 오일, 세이지 (sage) 오일 및 아몬드 (almond) 오일 등을 포함한다. 또한 인공 향료로는 레몬, 오렌지, 포도, 라임, 딸기 등의 과일의 인공합성 과일향 및 바닐라, 초코렛, 커피, 코코아, 솔잎, 인삼, 홍삼, 시트러스와 같은 인공 합성향이 사용될 수 있다.

색소

본 발명의 약제학적조성물은 제품에 알맞은 색소를 포함할 수 있다. 색소는 필요에 따라 그 함량을 적절히 조절할 수 있으며, 일반적으로 약제학적 액상현탁조성물 중량 대비, 0.1 ~ 1.0 중량% (w/w) 첨가될 수 있다. 상기 색소는 천연 또는 합성 색소일 수 있다.

청량제

본 발명의 약제학적조성물은 또한 청량제를 추가로 포함할 수 있다. 청량제는 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, l-멘톨, WS3, WS23 또는 퀘스타이스-엘 일 수 있다. 청량제는 필요에 따라 그 함량을 적절히 조절할 수 있으며, 일반적으로 약제학적조성물 전체중량 대비, 10 중량% (w/w) 이하로 첨가될 수 있다.

구취제거제

본 발명의 약제학적조성물은 구강악취를 경감시키는 구취제거제가 추가로 포함될 수 있다. 상기 구취 제거제는 금속염일 수 있다. 상기 금속염은 예를 들어, 클로라이트의 금속염, 카퍼 글루코네이트, 징크 클로라이드, 징크 시트레이트 및 징크 글루코네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있다. 또 다른 하나의 예로는 늄 클로라이드, 홍삼 추출물, 녹차 추출물, 해조 추출물, 한방추출물, 그레이프후르트 추출물, 사과 추출물, 타임오일, 티몰, 항생제, 게라니올, 카르바크롤, 시트랄, 히노키티올, 유칼립톨, 카테콜, 메틸살리실레이트 및 과산화수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있다. 이러한 하나 이상의 구취 제거제 성분은 상기 하나 이상의 금속염과 함께 또는 독립적으로 사용될 수 있다.

이하, 본 발명의 조성물을 제조하는 방법을 하기의 비교예 및 실시예를 통해 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

점도측정:

내경 약 3cm, 50mL의 원심분리 튜브에 약제학적 액상현탁액 약 40mL을 담아 62번 스핀들을 이용하여 점도를 측정하였다. (BROOKFIELD, 모델명: DV-2+ Pro, USA, 측정법: cup and bob, 측정온도: 실온)

입도분급 :

분지쇄아미노산 3종의 입도분급에는 표준체 (TESTING SIEVE, 청계상공社, 대한민국)와 Sieve shaker (동서과학社, 모델명: CG-211-8, 대한민국)를 사용하여 5분간 흔들어 (shaking) 분급한 뒤, 각각의 표준체망 및 받침대 (pan)에 잔류하는 분말를 수거하여 사용하였다. 대량생산에서는 별도의 설비를 사용하여 수동분급을 진행하였다.

쓴 맛 평가 점수:

하기 사항에 관하여 25세~40세 남녀 10명의 평균값을 계산하였다.

1: 쓴맛이 전혀 없음 2: 쓴맛이 거의 없음

3: 쓴맛이 보통임 4: 쓴맛이 있어 약간 불쾌함

5: 쓴맛이 강하여 매우 불쾌함

이물감 평가 점수:

1: 이물감이 전혀 없음 2: 이물감이 거의 없음

3: 이물감이 보통임 4: 이물감이 있어 약간 불쾌함

5: 이물감이 강하여 매우 불쾌함

온도의 정의 (대한약전 제 9개정 통칙 인용)

1. 20℃는 표준온도 2. 15~25℃는 상온

3. 1~30℃는 실온 4. 30~40℃는 미온

분지쇄아미노산 함유 약제학적조성물의 제조

비교예1 :

정제수10g 및 D-소르비톨4.8g 의 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스200mg, 폴리비닐피롤리돈200mg 및 미결정셀룰로오스·카르복시메칠셀룰로오스나트륨 (Microcrystalline and carboxymethylcellulose Sodium)200mg 을 고르게 분산시킨 뒤, 분지쇄아미노산 3종 (L-이소류신952mg, L-류신1,904mg, L-발린1,144mg) 을 넣고 교반현탁시킨 뒤, 가온하여 70~90℃로 1시간 유지시키면서, 파라옥시벤조산메틸1.6mg, 파라옥시베조산프로필0.4mg을 투입하고, 이어서 시트르산120mg 및 무수인산수소나트륨 400mg을 넣어서 pH를 조절한 뒤, 냉각시켜 정제수로 표선하여 20g의 분지쇄아미노산 현탁액을 수득하였다.

이때의 분지쇄아미노산 3종의 입도는 별도의 분급없이 상업적으로 판매되고 있는 원료를 그대로 사용하였으며, 혼합한 3종의 분지쇄아미노산은 18mesh 이상의 굵은 입자와 100mesh 이하의 미세한 입자가 넓게 분포하였다.

상기의 공정을 통하여 제조된 현탁액은 상분리가 발생하고, 아미노산 특유의 불쾌한 쓴맛 및 오취가 있다.

비교예 및 실시예

비교예2 내지 19 , 실시예1 내지 3

분지쇄아미노산 3종 이외의 성분을 비교예1과 동일한 처방과 순서로 액상현탁조성물을 제조하되, 주성분인 분지쇄아미노산 3종의 입도분포를 표1과 같이 표준체망 (TESTING SIEVE, 청계상공사, 한국)을 사용하여 분급하여 각 입도별로 액상현탁조성물을 제조하였다. 비교예1의 경우 주성분 3종을 별도의 분급없이 상업적으로 판매되고 있는 원료를 그대로 사용하였으며, 비교예2 내지 8의 경우 L-이소류신만 분급하여 제조하였고, 비교예9 내지 12의 경우 L-류신만 분급하여 제조하였고, 비교예13 내지 17의 경우 L-발린만 분급하여 제조하였다.

비교예18, 비교예19, 실시예1 내지 3의 경우 분지쇄아미노산 3종을 각각 분급하여 L-이소류신 : L-류신 : L-발린 = 1 : 2 : 1.2 의 비율 (소수점 둘째자리 반올림) 로 각각 20g의 약제학적 액상현탁액을 제조하였다. 제조한 액에 대하여 현탁상태, 점도, 쓴 맛 및 이물감을 상기한 평가기준에 맞춰 평가하였다.

놀라웁게도, 표1에서 알 수 있는 바와 같이, 분지쇄 아미노산 3종은 35mesh 내지 100mesh의 입도를 이용하면 (실시예1 내지 실시예3), 기존의 분지쇄아미노산 3종을 이용한 현탁액제 공지기술로는 기대 할 수 없었던 제제 즉, 우수한 현탁상태를 가지고, 또한 동시에 분지쇄아미노산 자체의 쓴맛도 개선되면서 이물감도 개선되어 복용하기에 적절한 의약용 내용 현탁액제를 만들 수 있는 것을 발견하였다. 이때의 점도는 120cp 내지 400cp 임을 확인할 수 있었다.

실시예4 내지 17

비교예1과 동일한 공정 (처방은 표 2에 기재) 으로 액상현탁조성물을 제조하되, 이때의 분지쇄아미노산 3종의 입도를 표준체망 (TESTING SIEVE, 청계상공사, 한국)을 사용하여 분급하여 35mesh 통과 100mesh에 잔류한 분지쇄아미노산 3종으로 액상현탁조성물을 제조하였다. 또한 분지쇄 아미노산 현탁액을 제조하기 위하여 표2에 기재된 바와 같이 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 미결정셀룰로오스·카르복시메칠셀룰로오스나트륨(Microcrystalline and carboxymethylcellulose Sodium) 군에서 선택되는 하나 또는 둘이상의 점증제를 사용하였다. 예기치 않게도, 점증제의 조합에 따라 현탁액의 품질이 일정하지 않았고, 결과적으로는 점증제로서 PVPK30, AvicelRC591, HPC-L 조합하여 사용할 때 현탁상태가 우수함을 알 수 있었다.

실시예 18 내지 34

비교예1과 동일한 공정 (처방은 표 3에 기재) 으로 액상현탁조성물을 제조하였고, 이때의 분지쇄아미노산 3종의 입도를 표준체망 (TESTING SIEVE, 청계상공사, 한국)을 사용하여 분급하여 35mesh 통과 100mesh에 잔류한 분지쇄아미노산 3종으로 액상현탁조성물을 제조하였다. 표2에서 선정된 PVPK30, AvicelRC591 및 HPC-L 을 가지고 적절한 구성성분 비를 찾기 위하여 하기 표3에 기재된 바와 같이 제조하고, 현탁상태를 평가하였다.

시험 결과를 면밀히 관찰한 결과인 표3로부터, 점증제로서 PVPK30을 약제학적 액상현탁조성물 중량대비 2.0 내지 4.0%(w/w), AvicelRC591을 약제학적 액상현탁조성물 중량대비 1.0 내지 3.4%(w/w), HPC-L을 약제학적 액상현탁조성물 중량대비 0.2 내지 2.0%(w/w) 조합하여 사용할 때에 그 현탁상태가 우수함을 발견할 수 있었다.

비교예20 ~ 비교예23 , 실시예35

상업적 이용을 위해서는 공장에서의 대량생산이 필수적이며 생산 scale은, 제조처, 판매처의 상황 또는 허가와 관련한 별도의 scale 규정에 따를 수 있다.

일반적으로 실험실규모에서 상업적 판매를 위한 대량생산으로 scale up이 되면서 소규모 실험실규모에서 발생되지 않은 또는 예상하지 못한 공정트러블이 발생하기도 한다.

본 발명의 최종 마무리단계인 대량생산을 위한 scale up 과정에서는, 실온 또는 미온에서 용해되었던 히드록시프로필셀룰로오스가, 약제학적액상현탁조성물의 멸균을 위해 온도를 승온 시킬 때, 물질 자체의 특이적 성질에 의해 다시 뭉치는 현상이 발생하였다. (그림 2의 (a))

뭉침현상이 발생한 약제학적 액상현탁액을 그대로 제품화할 경우, 1)액상현탁조성물의 고른 점도를 유지하기가 어렵고, 2)성상 불량, 3)복용시 이물감, 4)함량불균일 발생, 5)경시적 안정성 (경화, 침전, 상분리) 문제가 발생하게 된다. 이 때문에 상품성이 뛰어난 약제학적 액상현탁조성물 제조가 불가능하여, 상업적으로 이용가능한 대량생산의 제조공정을 찾고자 하였다.

하기 표4에 기재된 바와 같이 아래에 설명하는 비교예20 내지 비교예23 및 실시예35와 같은 공정으로 분지쇄아미노산 3종을 포함하는 약제학적 액상현탁액을 제조비교하고, 이에 발생하는 문제를 가지고 평가하였다. 비교예20 내지 비교예23은 실온 또는 미온에서 용해되었던 히드록시프로필셀룰로오스가 물질자체의 특이적 성질 때문에 공정도중 다시 뭉치는 현상이 발생되었다.

비교예20 내지 23의 결과 및 히드록시프로필셀룰로오스의 고온 가열시 뭉침현상이라는 공지 사실에서는 전혀 예기치 않았음에도 불구하고, 아래의 실시예35에 기재된 제조공정으로 제조하였을 때에는, 그 문제를 해결할 뿐 아니라, 상업적으로 이용가능한 제품을 수득할 수 있음을 발견하였다. 실시예35의 제조공정을 설명하기 위하여 그림1로 도식화하여 나타내었고, 히드록시프로필셀룰로오스의 뭉침현상을 그림 2의 (a)에 나타내었고, 이를 해결한 약제학적 액상현탁조성물의 실시예35의 제조과정을 그림 2의 (b)에 나타내었다.

아래에는 비교예20 내지 비교예23 및 실시예35의 제조방법을 나타내었다. 여기에 사용한 분지쇄아미노산 3종의 입도는 35메쉬 내지 100메쉬로 분급한 원료를 사용하였다. 본 발명의 범위는 비교예 및 실시예의 범위로 한정되는 것은 아니며 35메쉬보다 큰 입자나 100메쉬보다 작은 입자가 상대적으로 소량 혼합된 것으로도 유사한 효과를 얻을 수 있다. 그러나 아미노산의 입자도 범위는 상기한 35메쉬에서 100메쉬 사이의 입자도를 가진 것을 사용하는 것이 가장 바람직하다.

비교예20

표4의 제조공정 1

세척한 조제탱크에 D-sorbitol 72kg 및 미리 승온시킨 50℃ 이상의 정제수 130kg을 넣고 교반하면서, 여기에 히드록시프로필셀룰로오스4kg, 폴리비닐피롤리돈8kg 및 미결정셀룰로오스·카르복시메칠셀룰로오스나트륨9kg를 넣고 교반한다. 상기 조제탱크 내부에서 뭉침현상이 발생하였다. 분지쇄아미노산 3종 (L-이소류신 14.280kg, 28.560kg 및 17.160kg)을 추가하여도 뭉침 덩어리가 붕해되지 않아 더 이상 공정을 진행할 수 없다. 승온과정은 덩어리 뭉침과 밀접한 관계가 있으나 멸균적 조건으로 제조해야하는 공업적 특성상 반드시 거쳐야하는 과정이다.

비교예21

표4의 제조공정 1

세척한 조제탱크에 실온 또는 미온의 정제수 130kg 및 D-sorbitol 72kg 를 넣고 교반하면서, 여기에 히드록시프로필셀룰로오스4kg, 폴리비닐피롤리돈8kg 및 미결정셀룰로오스·카르복시메칠셀룰로오스나트륨9kg를 넣고 교반한다.

표4의 제조공정 2

온도를 90±5℃로 셋팅하여 승온시킨다. 상기 조제탱크 내부의 조제액의 온도가 45~50℃ 부근에서 뭉침현상이 발생하기 시작한다. 분지쇄아미노산 3종 (L-이소류신 14.280kg, 28.560kg 및 17.160kg)을 추가하여도 뭉침 덩어리가 붕해되지 않아 더 이상 공정을 진행할 수 없다.

비교예22

표4의 제조공정 1

세척한 조제탱크에 실온 또는 미온의 정제수 130kg 및 D-sorbitol 72kg 를 넣고 교반하면서, 여기에 히드록시프로필셀룰로오스4kg 및 미결정셀룰로오스·카르복시메칠셀룰로오스나트륨9kg를 넣고 교반한다.

표4의 제조공정 2

온도를 90±5℃로 셋팅하여 승온시킨다.

표4의 제조공정 3

상기의 조제탱크에 폴리비닐피롤리돈8kg넣고 교반한다. (40℃ 부근) 상기 조제탱크 내부의 조제액의 온도가 45~50℃ 부근에서 뭉침현상이 발생하기 시작한다. 분지쇄아미노산 3종 (L-이소류신 14.280kg, 28.560kg 및 17.160kg)을 추가하여도 뭉침 덩어리가 붕해되지 않아 더 이상 공정을 진행할 수 없다.

비교예23

표4의 제조공정 1

표4의 제조공정 2

상기의 조제탱크에 분지쇄아미노산 1종을 투입하고 교반한다.

표4의 제조공정 3

온도를 90±5℃로 셋팅하여 승온시킨다.

표4의 제조공정 4

상기의 조제탱크 내의 조제액의 온도가 50~70℃인 부근에서 분지쇄아미노산 2종을 투입하고 교반한다. 상기 조제탱크 내부의 조제액의 온도가 70~90℃ 부근에서 뭉침현상이 발생하기 시작한다.

실시예35

표4의 제조공정 1

표4의 제조공정 2

상기의 조제탱크에 분지쇄아미노산 1종 (L-이소류신) 을 투입하고 교반한다.

표4의 제조공정 3

상기의 조제탱크에 분지쇄아미노산 2종 (L-류신, L-발린) 을 투입하고 교반한다. (50℃ 이하)

표4의 제조공정 4

온도를 90±5℃로 셋팅하여 승온시킨다. 상기 조제탱크 내부의 조제액의 온도가 90℃ 까지 상승해도 뭉침현상이 발생하지 않는다. 상기의 제조공정 2 및 3에 투입하는 분지쇄아미노산 3종의 순서를 상호 바꾸었을 때에도 동일한 성상의 약제학적 액상현탁조성물을 얻을 수 있다.

본 발명은, 상기한 실시례들에서 설명된 바와 같이 입도분포를 조절한 분지쇄아미노산 3종 이소류신, 류신 및 발린을 유효성분으로 함유하고, 특정의 점증제 또는 특정의 점증제의 조합, 특정의 감미제 그리고, 특정범위의 pH를 조절함으로써 쓴맛과 이물감을 은폐하면서도 환자가 복용하기에 적절한 용적으로 약제학적 액상현탁조성물을 제공한다. 또한 본 발명은, 상업적 이용을 위한 대량생산에서 발생한 점증제의 뭉침현상을 해결하여 멸균적 조건으로 상업화 가능한 약제학적 액상현탁조성물의 바람직한 제조 공정을 제공한다.

본 발명의 약제학적 조성물 및 이의 제조방법을 이용하면, 고미를 지닌 다양한 아미노산류를 함유한 액상현탁조성물을 환자에게 투여하기 용이한 맛과 용적이 개선된 우수한 약제학적 액상현탁조성물을 구성할 수 있으며, 공업적 규모로 생산할 수 있다.

Claims

이소류신, 류신 및 발린의 3종의 분지쇄 아미노산, 점증제, pH 조절제 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 경구투여 가능한 액상현탁조성물에 있어서, 상기 분지쇄 아미노산의 입도가 35메쉬 내지 100메쉬인 것을 특징으로 하는 액상현탁조성물.
제 1항에 있어서, 상기 점증제는 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스·카르복시메칠셀룰로오스나트륨 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 액상현탁조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 pH 조절제는 시트르산 및 무수인산수소나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 액상현탁조성물.
제 1항 또는 2항에 있어서, 상기 조성물의 pH범위가 5 내지 7인 것을 특징으로 하는 액상현탁조성물.
제 2항에 있어서, 히드록시프로필셀룰로오스를 액상현탁조성물 중량대비 0.2 내지 2.0% (w/w), 미결정셀룰로오스·카르복시메칠셀룰로오스나트륨을 액상현탁조성물 중량대비 1.0 내지 3.4% (w/w), 폴리비닐피롤리돈을 액상현탁조성물 중량대비 2.0 내지 4.0% (w/w) 를 함유하는 액상현탁조성물.
실온 또는 미온의 정제수에 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스·카르복시메칠셀룰로오스나트륨 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 점증제를 용해 또는 현탁시키는 단계;
상기 현탁용액에 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 1종의 아미노산을 첨가하고 분산시키는 단계;
상기 현탁용액에 나머지 아미노산 2종을 50℃이하에서 첨가하고, 70 내지 90℃로 승온 및 분산시키는 단계;
상기 현탁용액에 보존제, 감미제, pH조절제를 첨가하여 용해시키는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 이소류신, 류신 및 발린의 3종의 분지쇄아미노산을 포함하는 경구투여 가능한 액상현탁조성물의 제조방법.