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ES2601860T3 - Comprimidos efervescentes para su uso por inhalación - Google Patents

Comprimidos efervescentes para su uso por inhalación Download PDF

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ES2601860T3
ES2601860T3 ES08784529.3T ES08784529T ES2601860T3 ES 2601860 T3 ES2601860 T3 ES 2601860T3 ES 08784529 T ES08784529 T ES 08784529T ES 2601860 T3 ES2601860 T3 ES 2601860T3
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ES
Spain
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water
inhalation
effervescent tablet
active ingredient
administration
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ES08784529.3T
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English (en)
Inventor
Marco Gentile
Marco Cantarini
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Dompe Farmaceutici SpA
Original Assignee
Dompe Farmaceutici SpA
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Abstract

Comprimido efervescente para la preparación extemporánea de una suspensión adecuada para su administración por inhalación que comprende al menos un principio activo insoluble en agua y excipientes adecuados para su administración por inhalación que comprende: un compuesto ácido seleccionado de ácido cítrico, ácido tartárico, un compuesto básico seleccionado de carbonato, bicarbonato, carbonato para efervescencia y bicarbonato para efervescencia; tensioactivos iónicos o no iónicos, en el que dicho principio activo insoluble en agua se ha micronizado hasta un tamaño de partícula de entre 0,5 y 7 μm y en el que dicho comprimido efervescente, una vez añadido al agua o a una disolución acuosa, se desagrega hasta obtener dicha suspensión extemporánea adecuada para su administración por inhalación, en la que se mantiene la distribución de tamaño de partícula original de dicho principio activo insoluble en agua.

Description

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DESCRIPCION
Comprimidos efervescentes para su uso por inhalacion Breve descripcion de la invencion
La presente invencion se refiere a comprimidos efervescentes que contienen al menos un principio activo insoluble en agua micronizado para la preparacion extemporanea de una suspension adecuada para su uso por inhalacion.
Ademas, se refiere al uso de comprimidos efervescentes que contienen principios activos insolubles en agua para la preparacion extemporanea de una suspension para su uso por inhalacion.
Los comprimidos se anaden al agua o a una disolucion en la que se desagregan hasta que se obtiene una suspension fina. La suspension mantiene la distribucion de tamano de partfcula inicial del principio activo, garantizando la consecucion del margen terapeutico de la fraccion respirada.
Antecedentes de invencion
El tamano de partfcula es un factor muy importante a tener en cuenta cuando se administran preparaciones de inhalacion. Se ha notificado que el tamano de partfcula optimo para su penetracion en la cavidad pulmonar esta en el intervalo de 0,5 - 7,0 |im.
Las partfculas mas pequenas no logran fijarse en los bronquiolos y los bronquios y principalmente se exhalan, mientras que las partfculas mas grandes quedan bloqueadas en el arbol respiratorio antes de entrar en los bronquiolos.
A menudo se usan farmacos insolubles en agua tales como corticosteroides y agentes mucoltticos mediante administracion por inhalacion en forma de suspensiones para nebulizacion, en general a partir de un aerosol dosificador. Este modo de administracion tiene la ventaja de que el farmaco ejerce un efecto topico sobre los pulmones sin una actividad sistemica significativa a las dosis recomendadas.
Por ejemplo, se usan ampliamente corticosteroides tales como dipropionato de beclometasona, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida, flunisolida, betametasona, triamcinolona, mometasona, ciclesonida para la profilaxis de los smtomas de asma por inhalacion.
Sin embargo, los productos comerciales de principio activo de corticosteroides, tales como suspensiones para inhalacion de beclometasona, muestran el inconveniente de una distribucion de tamano de partfcula muy variable debido a la formacion de agregados, lo que afecta a la fraccion de farmaco que alcanza realmente las partes mas bajas de las vfas respiratorias. Ademas, la formacion de agregados produce la sedimentacion de las partfculas de principio activo, afectando asf tambien a la dosificacion del principio activo.
El documento WO 2004/022132 A2 da a conocer un portador insoluble impregnado con la sustancia activa en forma micronizada que se reconstituye antes de la administracion mediante adicion de una disolucion para inhalacion.
Sumario de la invencion
La presente invencion se define en las reivindicaciones. Los inventores actuales han encontrado sorprendentemente que el problema de la amplia dispersion granulometrica de suspensiones para inhalacion comunmente usadas puede superarse mediante la preparacion extemporanea de una suspension para inhalacion a partir de comprimidos efervescentes. De hecho, tal como se mostrara en detalle en la seccion experimental a continuacion en el presente documento, ahora se ha encontrado que suspensiones preparadas a partir de comprimidos efervescentes conservan el tamano de partfcula original de la sustancia farmacologica.
Por tanto, son objeto de la presente invencion comprimidos efervescentes que comprenden un principio activo insoluble en agua micronizado y su uso para la preparacion de una suspension para su administracion por inhalacion.
El uso de los comprimidos efervescentes de la invencion permite obtener una suspension que conserva el tamano de partfcula original de la sustancia farmacologica y, proporcionando mejores patrones de tamano de partfcula, potencia la eficacia del tratamiento topico.
La suspension, reconstituida extemporaneamente mediante la introduccion de un comprimido efervescente en un dispositivo de nebulizacion llenado previamente con una disolucion acuosa, preferiblemente una solucion fisiologica, se inhala despues de la disgregacion completa del comprimido, lo que proporciona una composicion que esta dentro el intervalo de tamano de partfcula terapeutico.
Hay otras ventajas en el uso de una formulacion solida en lugar de una disolucion o una suspension; de hecho, los medicamentos solidos tienen una mejor estabilidad ffsica y qrnmica y un uso y un transporte mas facil.
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Ademas, no necesitan conservantes en la formulacion, lo que aumenta la aceptabilidad y tolerancia del producto administrado.
Cuando se necesita la mitad de la dosis, pueden dividirse los comprimidos en dos partes y la estabilidad de la mitad del comprimido residual es mucho mayor que la mitad de la dosis de una disolucion o una suspension.
Breve descripcion de las figuras
La memoria descriptiva se acompana de las siguientes figuras:
las figuras 1A y 1B muestran una comparacion entre la distribucion de tamano de partfcula de materia dipropionato de beclometasona (BDP) y la suspension de comprimido efervescente;
las figuras 2A y 2B muestran una comparacion entre la distribucion de tamano de partfcula de materia dipropionato de beclometasona (BDP) prima y la suspension acuosa de BDP comercialmente disponible;
las figuras 3A y 3B muestran una comparacion entre la distribucion de tamano de partfcula de materia propionato de fluticasona y la suspension de comprimido efervescente.
Descripcion detallada de la invencion
Un primer objeto de la invencion es un comprimido efervescente para la preparacion extemporanea de una suspension para su administracion por inhalacion que comprende un principio activo insoluble en agua micronizado.
El principio activo presente en el comprimido de la presente invencion se ha micronizado antes de su formulacion para dar el comprimido hasta un tamano de partfcula de entre 0,5 y 7 |im.
Segun la presente invencion, el termino “principio activo insoluble en agua” indica que la solubilidad del principio activo es tal que se necesitan desde 100 ml hasta mas de 10.000 ml de agua para disolver 1 gramo de molecula.
Principios activos preferidos para su uso en el comprimido de la presente invencion son corticosteroides tales como dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida, flunisolida, betametasona, triamcinolona, mometasona, ciclesonida o agentes mucoltticos insolubles en agua tales como sobrerol. Estos principios activos pueden usarse solos o en combinacion.
Los compuestos mas preferidos que pueden transportarse en los comprimidos efervescentes son dipropionato de beclometasona y propionato de fluticasona.
La composicion de excipientes usada en el comprimido efervescente debe ser tal que el comprimido se disuelva en poco tiempo, con una rapida efervescencia que no deje restos o grumos sin disolver completamente.
Los excipientes de la composicion tienen que ser compatibles con la via de administracion en cuestion (vease Inactive Ingredient Guide, FDA, 1996 - Inhalatory route).
En detalle el comprimido de la invencion comprende los siguientes excipientes:
Compuestos acidos: acido cftrico (anhidro o monohidratado o dihidratado), acido tartarico,
Compuestos basicos: carbonato, bicarbonato, carbonato para efervescencia o bicarbonato para efervescencia.
Tensioactivos: son responsables de la humectacion de la sustancia farmacologica escasamente soluble en el medio acuoso, tras la completa disolucion del comprimido. Pueden usarse tensioactivos no ionicos (por ejemplo polisorbatos) asf como tensioactivos ionicos (por ejemplo SDS).
Otros excipientes opcionales son los siguientes:
Aglutinantes: si se elige la granulacion por via humeda, es necesaria una disolucion aglutinante para formar los granulos. Pueden usarse PVP y otros aglutinantes comunes, dependiendo de la tecnica escogida.
Adsorbentes: pueden ser utiles para adsorber el exceso de humedad de los granulos.
Lubricantes: tienen que ser compatibles con la via de inhalacion. Benzoato de sodio o sustancias similares pueden ser eficaces en la lubricacion de las mezclas antes del prensado.
Diluyentes: es necesario alcanzar un peso final adecuado del comprimido. Pueden usarse lactosa, manitol, almidon y otros diluyentes para este fin.
Los excipientes no tienen que empeorar el sabor y olor general del comprimido; en algunos casos tienen que corregir algunas propiedades organolepticas desfavorables de la sustancia farmacologica.
prima de prima de prima de
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Para este fin, podna ser necesario un agente modificador del gusto para enmascarar el mal gusto de los farmacos. De hecho, debe recordarse que el vapor suministrado por el nebulizador se condensa en la garganta o en la nariz, fomentando por tanto la deteccion de amargor, acidez, etc.
Los metodos de produccion de comprimidos efervescentes pueden ser diferentes, segun las necesidades especiales de la sustancia farmacologica que tiene que formularse.
La produccion puede tener lugar por compresion directa de la sustancia farmacologica y los excipientes o tras una etapa de granulacion.
Las sustancias farmacologicas pueden o bien granularse con los excipientes o bien anadirse como polvos a los excipientes granulados, pero las pruebas mostraron que los mejores perfiles de tamano de partfcula se obtuvieron mediante granulacion de la sustancia farmacologica con al menos algunos de los excipientes.
Los siguientes son ejemplos de tecnicas de granulacion:
la. Granulacion por via humeda/granulacion en lecho fluido
Habitualmente, hay un compuesto carbonico basico y uno acido en la mezcla. Estos excipientes son responsables de la efervescencia de los comprimidos, cuando se ponen en un entorno acuoso. Cuando se elige una tecnica de granulacion en lecho fluido o via humeda, es importante mantener el compuesto acido y basico bien separados (por ejemplo se granula el compuesto acido con la sustancia farmacologica y/o algunos otros excipientes, mientras se anade el compuesto basico a los granulos secos, antes de prensar el comprimido), para evitar el inicio del proceso de efervescencia durante las produccion.
Los siguientes son ejemplos de granulacion por via humeda/granulacion en lecho fluido:
a. Mezclado en caliente en un bano de aceite o un calentador de arena.
Los polvos se mezclan con calor. Cuando se usan excipientes que contienen moleculas de agua unidas, el agua actua como un agente de granulacion en la masa, mientras se libera de la estructura cristalina. La etapa de mezclado ayuda a la distribucion del agua, proporcionando por tanto una mezcla homogenea de granulos humedos.
Entonces se tamizan los granulos y se secan hasta el contenido en agua deseado.
b. Granulacion en lecho fluido.
Parte de la masa (excipientes y/o la sustancia farmacologica) se granula con agua y una disolucion aglutinante (por ejemplo polivinilpirrolidona). Entonces se secan los granulos en el lecho fluido hasta que se alcanza la humedad residual deseada.
lb. Granulacion por via seca
Se mezclan los polvos secos y se prensan para obtener cintas o grumos grandes. Entonces se trituran estos aglomerados para obtener granulos mas pequenos hasta el tamano de partfcula deseado.
La mezcla de polvos original de sustancia farmacologica y excipientes tiene que ser compresible y fluir para comprimirse facilmente. Tampoco debe tender a apelmazarse en los alimentadores y las herramientas de la prensa de comprimidos.
Un objeto adicional de la presente invencion es el uso del comprimido efervescente de la invencion para la preparacion extemporanea de una suspension para su administracion por inhalacion.
La suspension se prepara anadiendo el comprimido efervescente en agua o en una disolucion acuosa, en la que se disgrega. Preferiblemente, dicha disolucion acuosa o agua es esteril.
Segun una realizacion preferida de la invencion la disolucion acuosa es una solucion fisiologica.
Alternativamente tambien pueden anadirse comprimidos a una disolucion de al menos un principio activo soluble en agua. Preferiblemente dichos principios activos son agentes mucoltticos solubles en agua, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en ambroxol o sobrerol, o broncodilatadores, preferiblemente seleccionados de salbutamol o cloruro de ipratropio.
Ejemplos
Comprimidos efervescentes de dipropionato de beclometasona.
Preparacion de un comprimido efervescente que contiene 0,8 mg de dipropionato de beclometasona. La composicion del comprimido preparado para el presente estudio se notifica en la tabla 1.
Tabla 1 - Composicion de comprimidos efervescentes de dipropionato de beclometasona.
Componente
Cantidad por comprimido
Dipropionato de beclometasona
0,8 mg
Bicarbonato de sodio
31 mg
Acido cttrico anhidro
25 mg
Lactosa
8,4 mg
Polisorbato 20
2 mg
Benzoato de sodio
2,8 mg
Los componentes anteriores se mezclan usando la tecnica de granulacion en lecho fluido anteriormente descrita y entonces se prensan los granulos.
Una vez que el comprimido se pone en el recipiente del dispositivo de inhalacion, llenado previamente con solucion 5 fisiologica, se forma una suspension tras la disgregacion rapida del comprimido. Las propiedades tecnologicas del comprimido y la suspension reconstituida tras la disgregacion se resumen en la tabla 2.
Tabla 2 - Propiedades del comprimido / suspension reconstituida.
Comprimido
Peso medio
70 mg
Diametro
5 mm
Grosor
2,0 -2,2 mm
Contenido en agua
0,2 - 0,3%
Resistencia al aplastamiento media
18 N
Color
Blanco
Tiempo de disgregacion medio
150 segundos
Suspension
pH
5,0-7,0
Color
Blanco
Opalescencia
Si
Presencia de residuo o precipitado
No
Espumosidad
Si
Se realizo un analisis granulometrico con la suspension final. Se comparo la curva de distribucion con la materia prima comercial (materia que se usa para la preparacion de BDP disponible comercialmente). Como puede 10 observarse a partir de los datos mostrados en la tabla 3 y las figuras 1A-1B y 2A-2B, hay poca o ninguna diferencia entre el tamano de partfcula de la materia prima y la suspension obtenida mediante disgregacion del comprimido efervescente.
Tabla 3 - Analisis granulometrico de dipropionato de beclometasona de materia prima y suspension de comprimido
efervescente.
Materia prima
Mediana
1,638 |im
Moda
1,654 |im
100% de partfculas
< 7,62 |im
Suspension de comprimido efervescente
Mediana
1,642 |im
Moda
2,031 |im
100% de partfculas
< 6,86 |im
15 Como prueba de concepto, aqrn se notifican el analisis granulometrico y la distribucion de tamano de partfcula de una suspension para inhalacion de BDP acuosa disponible comercialmente. Como puede observarse a partir de la tabla 4 y las figuras 2A y 2B, el tamano de partfcula de la suspension acuosa es mas amplio, y los valores medios son considerablemente mayores que los de la materia prima.
Tabla 4 - Analisis granulometrico de dipropionato de beclometasona en una suspension para inhalacion de BDP 20 acuosa disponible comercialmente.
Suspension para inhalacion acuosa
Mediana
14,239 |im
Moda
18,484 |im
100% de partfculas
< 50,47 |im
Comprimidos efervescentes de propionato de fluticasona.
Preparacion de un comprimido efervescente que contiene 0,5 mg de propionato de fluticasona. La composicion del comprimido preparado para el presente estudio se notifica en la tabla 5.
Tabla 5 - Composicion de comprimidos efervescentes de propionato de fluticasona.
Componente
Cantidad por comprimido
Propionato de fluticasona
0,5 mg
Bicarbonato de sodio
22,15 mg
Acido cftrico anhidro
18,4 mg
Lactosa
26,315 mg
Polisorbato 20
0,085 mg
Benzoato de sodio
2,55 mg
Los componentes anteriores se mezclan usando la tecnica de granulacion en lecho fluido anteriormente descrita y 5 entonces se prensan los granulos.
Una vez que el comprimido se pone en el recipiente del dispositivo de inhalacion, llenado previamente con solucion fisiologica, se forma una suspension tras la disgregacion rapida del comprimido. Las propiedades tecnologicas del comprimido y la suspension reconstituida tras la disgregacion se resumen en la tabla 6.
Tabla 6 - Propiedades del comprimido / suspension reconstituida.
Comprimido
Peso medio
70 mg
Diametro
5 mm
Grosor
2,0 -2,2 mm
Contenido en agua
0,2 - 0,3%
Resistencia al aplastamiento media
28 N
Color
Blanco
Tiempo de disgregacion medio
60 segundos
Suspension
pH
5,0 -7,0
Color
Blanco
Opalescencia
Si
Presencia de residuo o precipitado
No
Espumosidad
Si
10 Se realizo un analisis granulometrico con la suspension final. Se comparo la curva de distribucion con la materia prima comercial (materia que se usa para la preparacion de BDP disponible comercialmente). Como puede observarse a partir de los datos mostrados en la tabla 7 y las figuras 3A y 3B, hay poca o ninguna diferencia entre el tamano de partfcula de la materia prima y la suspension obtenida mediante disgregacion del comprimido efervescente.
15 Tabla 7 - Analisis granulometrico de propionato de fluticasona de materia prima y suspension de comprimido
efervescente.
Materia prima
Mediana
1,664 |im
Moda
2,135 |im
100% de partfculas
< 5 |im
Suspension de comprimido efervescente
Mediana
1,89 |im
Moda
2,187 |im
100% de partfculas
< 7,5 |im

Claims (8)

  1. 10
    15 2.
  2. 3.
    20 4.
  3. 5.
  4. 6. 25
  5. 7.
  6. 8.
  7. 9. 30
  8. 10. 11.
    REIVINDICACIONES
    Comprimido efervescente para la preparacion extemporanea de una suspension adecuada para su administracion por inhalacion que comprende al menos un principio activo insoluble en agua y excipientes adecuados para su administracion por inhalacion que comprende:
    un compuesto acido seleccionado de acido cftrico, acido tartarico,
    un compuesto basico seleccionado de carbonato, bicarbonato, carbonato para efervescencia y bicarbonato para efervescencia;
    tensioactivos ionicos o no ionicos,
    en el que dicho principio activo insoluble en agua se ha micronizado hasta un tamano de partfcula de entre 0,5 y 7 |im y
    en el que dicho comprimido efervescente, una vez anadido al agua o a una disolucion acuosa, se desagrega hasta obtener dicha suspension extemporanea adecuada para su administracion por inhalacion, en la que se mantiene la distribucion de tamano de partfcula original de dicho principio activo insoluble en agua.
    Comprimido efervescente segun la reivindicacion 1, en el que dicho principio activo se selecciona de corticosteroides y agentes mucolfticos.
    Comprimido efervescente segun las reivindicaciones 1 o 2, en el que dicho principio activo se selecciona del grupo que consiste en dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida, flunisolida, betametasona, triamcinolona, mometasona, ciclesonida y sobrerol.
    Comprimido efervescente segun las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho principio activo se selecciona de dipropionato de beclometasona y propionato de fluticasona.
    Uso de un comprimido efervescente segun las reivindicaciones 1 a 4, para la preparacion de una suspension extemporanea para su administracion por inhalacion.
    Uso segun la reivindicacion 5, que comprende la etapa de disgregacion del comprimido efervescente en agua o en una disolucion acuosa.
    Uso segun la reivindicacion 6, en el que dicha disolucion acuosa es una solucion fisiologica.
    Uso segun las reivindicaciones 6 a 7, en el que dicha disolucion acuosa es una disolucion de al menos un principio activo soluble en agua.
    Uso segun la reivindicacion 8, en el que dicho principio activo soluble en agua es un agente mucolftico o un broncodilatador.
    Uso segun la reivindicacion 9, en el que dicho agente mucolftico se selecciona del grupo que consiste en ambroxol o sobrerol.
    Uso segun la reivindicacion 9, en el que dicho broncodilatador es salbutamol o cloruro de ipratropio.
ES08784529.3T 2007-06-22 2008-06-20 Comprimidos efervescentes para su uso por inhalación Active ES2601860T3 (es)

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EP07110896 2007-06-22
EP07110896 2007-06-22
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